DE2461802C2 - Pyrazincarboxamidderivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Anllinogruppe,
eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamlnogruppe und eine Cyclohexylamlnogruppe, R3 ein Wasserstoffatom
und ein Halogenatom, R3 eine niedere Alkoxygruppe, A eine 1,2-Äthylengruppe, R4 eine niedere Alkylgruppe
und R5 eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyigruppe oder eine Phenyl-nieder-Alkylgruppe bedeuten,
wobei der Rest R4 auch eine mit der Äthylengruppe A verknüpfte Alkylengruppe sein und zusammen
mit dem Stickstoffatom einen S- oder öglledrlgen Ring bilden kann, und die pharmakologisch vertraglichen
nichttoxischen Salze derselben sowie quaternäre Ammoniumsalze mit N-Methyl-, N-Äthyl- und N-Benzylresten.
2. Pyrazlnderivate nach Anspruch 1, worin R1 eine Aminogruppe oder eine Ci-C4-Nlederalkylaminogruppe
bedeutet; und R1 ein Halogenatom darstellt.
3. N-U-Äthylpyrrolldln^-ylmethyO-S-äthylamlno-o-chlor-S-methoxypyrazin^-carboxamid.
4. N-d-Äthylpynolidln^-ylmethyD-S-amlno-o-chlor-S-methoxypyrazin^-carboxamid.
5. N-(2-piäthylamlnoäthyl)-5-amIno-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxamid.
5. N-(2-piäthylamlnoäthyl)-5-amIno-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxamid.
6. N-il-ÄthylpiperldinO-yD-S-cmlno-o-chlor-S-methoxypyrazln^-carboxamid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Pyrazlncarbonsüure der allgemeinen Formel I
COOH
worin R1, R2 und R' die gleiche Bedeutung wie In Formel IH haben oder Ihr reaktives Derivat mit einem
Amlnderivat der allgemeinen Formel H
R4
/
Η—Ν—Α—Ν Π
HR5
wobei R4 und Rs die gleiche Bedeutung wie In Formel III haben, umsetzt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen zur peroralen, intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Verabreichung,
die als Wirkstoff Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.
worin R1 ein Wasscrstolfatom, dnc niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Anlllnogruppe,
eine Aminogruppe. eine niedere Alkylamlnogruppe und eine Cyclohexylamlnogruppe, R1 ein Wasserstoffatom
und ein Ilalogenatom, R! eine niedere Alkoxygruppe, A eine 1,2-Äthylengruppe, R4 eine niedere Alkylgruppe
und R" eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl nleder-Alkylgruppe bedeuten, wobei
der Rest R4 auch eine mit der Äthylengruppe A verknüpfte Alkylengruppe sein und zusammen mit dem Stickstoffatom
einen 5- oder Oglledrlgen Ring bilden kann, und die pharmakologisch verträglichen nlchltoxlschcn
Salze derselben sowie quiitcrnilrc Ammoniumsalze mit N-Mcthyl-, N-Äthyl- und N-Benzylresten.
Da die Verbindungen dieser Erfindung dnc starke und selektive uiitlenicilschc Aktivität und einen lilTckl zur
Stimulierung der gastrischen Motllltät besitzen, können diese als ausgezeichnete Arzneimittel, wie antiemetische
Mittel und als Mittel zur Behandlung der akuten oder chronischen gastritischen Erkrankungen, verwendet
werden.
In den Verbindungen der Erfindung mit der Formel III bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatom
wie ein Chloratom oder Bromatom, eine niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Älhoxygruppe,
Propoxygruppe oder Butoxygruppe, eine niedere Alkylthlogruppe wie eine Methylthlogruppe, Äthylthlogruppe
oder Butylthlograppe, eine Anlllnogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkylamlnogruppe wie eine Methylamlnogruppe,
Äthylainlnogruppe, Isopropylamlnogruppe oder Butylamlnogruppe und eine Cyclohexylsnilnogruppe,
RJ 1st ein Wasseistoffatom und ein Halogenatom wie ein Chloratom oder Bromatom, R3 stellt eije
niedere Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe oder Butoxygruppe dar, R4 1st
eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropy!gruppe oder Buty!gruppe
und R5 bedeutet eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropylgruppe oder Butylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe wie eine Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe oder eine Phenyl-nleder-Alkylgruppe
wie eine Benzylgruppe oder Phenäthylgruppe. i>
Weiterhin können R4 und A, wie im Anspruch 1 angegeben einen Ring bilden. Solche stickstoffhaltigen
Ringe werden dargestellt durch einen Pyrrolldinrlng oder Piperidlnrlng.
i-Äthylpyrrolldini-2-ylmethyl,
1 -Meth jlpynOlld:ln-2-ylmethyl,
1 -Äthylpyrrolidin-3-yi,
l-CyclohexylpyrrolldIn-3-yI,
l-Äthylplperldin-3-yl,
l-CyclohexyipyiTolldln-2-ylmethyl und l-Benzylpyrrolldln-2-ylmethyl.
In den bevorzugten Ausführungsformen der Pyrazinderlvate dieser Erfindung bedeutet R1 eine Aminogruppe
oder eine niedere Alkylaminogruppe und R2 ein Halogenatom.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden N-d-Äthylpyrrolldln^-ylmethyD-o-chlcr-S-äthylamlno-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
besonders bevorzugt. »
Als pharmakologlsch verwendbare, nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III
sind Ihre Säurea^dltlonssalze mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, weiterhin die quatemären Ammoniumsalze
von diesen, erhältlich äurch Umsetzung mit Methyljodld, Äthyljodld, Methylbromld, Benzylbromld,
Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat oder Methansulfonat, geeignet.
Als Arzneimittel mit einem stimulierenden Effekt auf die gastrische Motllltät und die antlemellsche Aktivität
1st N-(Dläthylamlnoäthyl)-4-amlno-5-chlor-2-methoxybenzamId (allgemeine Bezeichnung Metoclopramid) blshe;
bekannt gewesen. Aufgrund seines Effektes der Stimulierung der gastrischen Motllltät können unangenehme
Symptome der Verdauungsorgane (z. B. ein Völlegefühl Im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit oder
Erbrechen), verursacht durch Gastritis, Magenatonle und dergleichen, bei denen angenommen wird, daß sie auf
einer Schwächung der gastrischen Motllität beruhen, beseitigt werden. Metoclopramid hat eine stärkere antlemetlsche
Aktivität als Chlorpromazln, welches bisher ei.ie weltgehende Verwendung als antiemetisches Mittel
gefunden hat und daher weit verbreitet angeboten wird. Metoclopramid ruft jedoch Katalepsie als Nebenwirkung
hervor, [vgl. Postgrad; Med. J. 49, Suppl., 4, 77-80 (1973) und Med. WELT Nr. 36, 1567-69 (1970)].
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen bei diesem Stand der Technik haben die Erfinder gefunden,
daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel III einen Effekt der Stimulierung der gastrischen
Motllltät besitzen und vollständig frei von Katalepsie sind und eine starke antiemetische Aktivität Im
Vergleich mit Metoclopramid besitzen.
Da die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere antiemetische Aktivität als Metoclopramid besitzen Und
keine Katalepsie hervorrufen, was ein Nachteil von Metoclopramid 1st, und die antiemetische Aktivität der
Verbindungen selektiv und stark ist, sind diese besser geeignet. Da weiterhin die Verbindungen dieser Erfindung
einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Aktivität liefern, können sie die unangenehmen Symptome
der Verdauungsorgam;, z. B. Völlegefühl Im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit oder Erbrechen beseitigen,
die durch Gastritis, Magenatonle und dergleichen hervorgerufen werden. Daher wird angenommen, daß
die Verbindungen als antiemetische MIttel und als Medikamente zur Behandlung akuter oder chronischer gastrischer
Erkrankungen Verwendung finden können. Da die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls eine bedingte
Reflexantwort vermelden können, besitzen sie neben der antiemetischen Aktivität eine Antlapomorphln-Aktivität.
Daher wird Ihre Brauchbarkelt als psychotropes Mittel erwartet.
In der kürzlich erschienenen NL-PS 73 04 557 Ist angegeben, daß N-(l-substltulerte-3-pyrrolldlnyl)benzamld w>
oder -thlobenzamld mit der Formel
N-C ^
worin R eine Cycloalkylgruppe, Phehylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe darstellt; R' ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyigruppe bedeutet; R" ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe,
niedere Alkoxygruppe, Nltrogruppe, Monoalkylamlnogruppe, Dlalkylaminogruppe, Mercaptcmethylgruppe,
Sulfamoylgruppe, Cyangruppe, Hydroxygruppe, Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; X
ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und η null bis 3 bedeutet, eine antiemetische Aktivität
besitzt, geringe kataleptische Aktivität aufweist, das heißt es besitzt Selektivität, aber es Ist dort nichts darüber
ausgesagt, ob die Verbindung einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motilität liefert.
Es 1st bisher bekannt gewesen, daß Verbindungen mit einem Benzolring, wie Metoclopramld, und die vorstehend
erläuterte Verbindung eine antiemetische Aktivität besitzen. Jedoch war Ober Verbindungen mit einem
Pyrazlnrins bisher nur bekannt, daß sie nur eine dluretische Aktivität (wie In US-PS 36 60 400 beschrieben),
eine antientzündliche Aktivität (vgl. US-PS 37 45 161) bzw. eine hypollpämlscN; Aktivität (wie in GB-PS
68 337 angegeben) aufweisen, jedoch Ist nicht bekannt gewesen, daß sie eine antiemetische Aktivität
besitzen.
Es Ist eine überraschende Tatsache, daß die Verbindungen dieser Erfindung, die einen Pyrazlnring aufweisen,
eine starke antiemetische Aktivität besitzen und daß dies von den Erfindern erstmalig gefunden wurde.
Experiment I
a) Antiernetische Aktivität:
Jeds der Testproben wurde einem Hund durch subkutane Injektion verabfolgt, dann wurde 0,1 mg/kg
Apomorphln dem Hund durch subkutane Injektion nach 30 Minuten verabreicht und die Frequenz der
Emesls innerhalb 30 Minuten gemessen. (Jeder Hund wurde nur einmal verwendet). Aus der Frequenz der
Emesls wurde die Inhibitionsrate berechnet und aus der Beziehung zwischen der verwendeten Probenmenge
und der Inhibitionsrate wurde ED50 (pg/kg) bestimmt. Die Arzneimittelaktivität wurde durch die ED50-Werte
bestimmt.
b) Akute Toxlzltät:
Jede der Testproben wurde Intravenös einer Maus in den Schwanz In einer Rate von 0,1 m'/lOg/lOSekunden
durch eine auf und ab Methode verabfolgt. Die Mortalitätsrate wurde nach einer Woche geprüft. Aus
der Beziehung zwischen der verwendeten Probenmenge und der Mortalitätsrate wurde LD50 (mg/kg)
bestimmt.
Die Resultate sind in Tabelle I wiedergegeben.
Probe
| Aktivität EDs„(.s.c.) (Mg/kg) |
LD51, (mg/kg) |
schwelle (LD5(,/EDW) 1 1000 |
| 250 30 2 |
71,4 61 91,3 |
0,29 2,03 45,7 |
| 12 | 150 | 12,5 |
| 20 | 170 | 8,5 |
| 20 | 91 | 4,55 |
| 10 | 91 | 9,1 |
| 2,6 | 61,1 | 23,5 |
| 12 | 72,1 | 6,Oi |
| 3 | 45 | 15,0 |
Chlorpromazin
Metoclopramid
Metoclopramid
N-U-Äthylpyrrolidin^-ylmethylKS-amino-o-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
N-(2-Diäthylarr>inoäthyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
N (l-Äthylpyrrolidin^-ylmelhyD-ö-chlor-S-methoxypyrazin-2-carboxamid
N-^-DiäthylaminoäthyO-o-chlor-S-äthylaminoO-methoxypyrazin-2-carboxamid
N-^-DiäthylaminoäthyO-o-chlor^-rnethoxy-S-methylaminopyrazin-2-carboxamid
N-(l-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-c;irboxumid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-amino-6-chior-3-äthoxypyrazin-2-carboxamid
N-U-Methylpyrrolidin^-ylmethyD-o-chlor-S-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-ciirboxamid
N-(l-Äthylpiperidin-3-yl)-5-amino-6-ehlor-3-meihoxypvrazi
π -2-carliox am id
Probe
AnticmcliM.he
Aktivität
ED,„(s.c.)
(Mg/kg)
Aktivität
ED,„(s.c.)
(Mg/kg)
Tnxi/.itüt
LlX,,
(mg/kg)
schwelle
(LOm./ED.,,)
I
HX)O
HX)O
methoxypyrazin-2-carboxamid to
pyrazin-2-carboxamid
methylthiopyrazin-2-carboxamid
methoxypyrazin-2-carboxamid
pyrazin-2-carboxamid
N-(l-Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmcthyl)-6-chlor-5-äthylamino- 10
3-methoxypyrazin-2-carboxamid
methoxypyrazin-2-carboxamid
N- 2-(N-BenzyI-N-methylamino)-äthyl -o-chlor-S-äthylamino- 2
N- 2-(N-BenzyI-N-methylamino)-äthyl -o-chlor-S-äthylamino- 2
3-methoxypyrazin-2-carboxamid
Aus den In der Tabelle I dargestellten Ergebnissen Ist zu entnehmen, daß die Verbindungen dieser Erfindung
eine stärVere anUsrnstlsche Aktivität aufweisen und eine bedeutend größere Sicherheitsschwelle als
jene von Metoclopramld besitzen.
Dann wird Im nachfolgend beschriebenen Experiment II die antiemetische Aktivität und die kataleptlsche
Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung und von Metoclopramld durchgeprüft, und die Selektivität und die
Aktivitätsleistungsfähigkeit (ED50 p. o./ED50 s. c.) wurden zwischen Ihnen verglichen. ·"
a) Antiemetische Aktivität:
1. Subkutane Verabreichung: Gleichartig wie Im Experiment (I-a).
2. Orale Verabreichung: Jede der Testproben wurde mit Laktose vermischt und In Kapseln eingefüllt. Die «
Kapseln wurden oral an einen Hund verabreicht. Dann wurde 0,1 mg/kg Apomorphln dem Hund durch
subkutane Injektion nach 90 Minuten verabfolgt. Dann wurde die Frequenz der Emesls Innerhalb 30
Minuten nach der Verabfolgung gemessen. Jeder Hund wurde nur einmal verwendet.
b) Kataleptlsche Aktivität:
Gemäß Courvolsler's Methode [Courvolsler, S, Durcot, R. & Jolou, L, (1957), Psychotroplc drugs (Ed.
Garattlnl, S und Ghettl, V.), S. 373, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, London, New York,
Princeton] wurden die vier Glieder einer Ratte auf vier Gummistopfen gesetzt und wenn die Ratte die
gleiche Stellung für 30 Sekunden aufrechterhalten konnte, wurde die Ratte als positiv bestimmt. Die
Katalepsie wurde alle 30 Minuten bis zu 240 Minuten nach der subkutanen Verabreichung der Probe
gemessen. DU= Probe, die eine positive Reaktion der Ratte lieferte, wurde als positiv im kataleptlsche..
Test bezeichnet. Aus der Beziehung zwischen der positiven Antwort und der Menge der Probe wurde ED30
(mg/kg) bestimmt. Die Ergebnisse sind In Tabelle II wiedergegeben.
Probe
Antiemetische Aktivität Katalepsie Aktivitäts-ED,,(s.c.)
ED,„(p.o.) (mS/k8>
1«*™Φ-
rahlgke"
Chlorpromazin Metoclopramid
N-il-Äthylpyrrolidin^-ylmethyU-S-amino-o-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
N^-DiäthylaminoäthyD-S-amino-o-chlorO-methoxypyrazin-2-carboxamid
| 250 | 2000 | 7 | 8.1) |
| 30 | 130 | 45 | 4,3 |
| 2 | 4 | _ t | 2.0 |
70
5,8
ί. T Vl UVZ.
ED,„(s.c.) ED,„(p.o.) (mg/k8) 'ei,slu,,ng.s frg/fcg) (μs/kg)
lahlßke"
methoxypyra/in^-carboxamid
ίο N-(l-Ä(hylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthyi- 2,6 6 -+ 2,3
amino-3-methoxypyra7.in-2-carboxamid
Das Symbol * bedeutet, daß Katalepsie nichl bei 100 mg/kg feststellbar war und die Menge der Probe über 100 mg/kg eine Letaldosis
ist. ED.» konnte nichl bestimmt werden
starke antiemetische Aktivität Im Vergleich zum Metoclopramld besitzen und keine kataleptlsche Aktivität * ■
aufweisen. Ferner ergibt sich, daß die Verbindungen eine selektive und starke antiemetische Aktivität vj
zeigen. Ferner Ist ersichtlich, daß N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-5-amlno-6-chlOr-3-methoxypyrazln- |j
unter den Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Aktlvltätslelstungsfählgkelt von 2,0 bzw. 2,3 ^j
besitzen und dies zeigt auch, daß diese gut absorbiert werden bei oraler Verabreichung. |i
den Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motllltät verglichen. Ά
COOH
30 mg/kg Pentobarbital wurde jede der Testproben Intravenös Injiziert und dann wurde die spontane Motllltät ||
des Magens mittels eines Polygraphen (RM-150, Hersteller: Nlhon Koden K. K.) nach der Ballonmethode [Jap. §'
l.ch wurde der Effekt der Stimulierung der gastrischen Motllltät als (+) bzw. (++) bezeichnet, wenn 10 mg/kg
bzw. 5 mg/kg von jeder Probe Intravenös Injiziert wurde und die stimulierte Motllltät des Magens länger als 20
Minuten sich fortsetzte.
Metoclopramid ++ ti]
2-carboxamid
pyrazin-2-carboxamid
methoxypyrazin-2-carboxamid
pyrazin-2-carboxamid
Aus den In Tabelle III gezeigten Ergebnissen 1st ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung einen
besseren Effekt zur Stimulierung der gastrischen Motllltät als Metoclopramld zeigen.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel HI können durch Umsetzen einer Pyrazlncarbonsäure mit
der allgemeinen Formel I
worin R1, R: und R' die gleiche Bedeutung wie In Formel III haben oder Ihrem reaktiven Derivat und einem
Amlnderlviii mit der allgemeinen Formel II
R4
/
Η —Ν—Α —Ν II
Η —Ν—Α —Ν II
H R5
worin R4, Κ' und A die gleiche Bedeutung wie In Formel III besitzen, hergestellt werden.
Als reaktive Derivate der Pyrazlncarbonsäure mit der Formel I kann ein Saurehalld wie Säurechlorld, Saurebromld;
ein Sä:reazld; ein Ester wie Methylesler, Äthylester, p-Nllrophenylester, p-Chlorphenylester; ein
symmetrisches Gäureanhydrld; ein gemischtes Säureanhydrid wie ein Alkylcarbonat-gemlschtes Säureanhydrld, in
hergestellt durch Umsetzung eines Alkylhalocarbonates, (z. B. Methylchlorcarbonat, Äthylchlorcarbonat und
Äthylbromcarbonat) und der Pyiazlncarbonsäure der Formel I und ein gemischtes Säureanhydrld. hergestellt
durch Umsetzen einer Säure (z. B. Alkylphosphorsäure, Alkylphosphorlger Säure und Schwefelsäure) oder deren
reaktivem Derivat und der Pyrazlncarbonsäure der Formel I; und einem aktiven Amid wie einem Säurelmldazo-HdId
oder Säurepyrrolldld, hergestellt durch Umsetzen von Ν,Ν'-Carbonyldllmldazol, Ν,Ν'-Thlonyldllmldazol is
oder Ν,Ν'-Carbonyldlpyrrol und der Pyrazlncarbonsäure der Formei I und einem 2,4-Dlmethylpyrazolld, hergestellt
durch Umsetzen eines Säurehydrazlds der Pyrazlncarbonsäure der Formel I und Acetylaceton, verwendet
werden.
Bei der praktischen Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung kann die Pyrazlncarbonsäure der Formel 1
oder Ihr reaktives Derivat mit einer äqulmolaren Menge oder einer leicht überschüssigen molaren Menge des
Amlnderlvates der Formel II umgesetzt werden.
Wenn die Pyrazlncarbonsäure mit der Formel I eine freie Carbonsäure Ist, kann die Pyrazlncarbonsäure der
Formel I mit dem Amlnderlvat der Formel II bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen In einem Inerten
Lösungsmittel In der Gegenwart eines Kondensationsmittels wie N.N'-Dlcyclohexylcarbodllmld oder Tltantetrachlorld,
umgesetzt werden. Weiterhin kann das Amlnderlvat der Formel Il zuerst mit einem Phosphorhalld
wie Phosphortrlchlorld, Phosphoroxychlorld, Dläthylchlorphosphlt, o-Phenylenchlorphosphlt oder Äthyldlchlorphosphlt,
In einem Inerten Lösungsmittel umgesetzt werden und dann mit der Pyrazlncarbonsäure der Formel I
umgesetzt werden. Beispielsweise, wenn die Gruppe R4 des Amlnderlvates der Formel II ein Wasserstoffatom
und das Phosphorhalld Phosphortrlchlorld Ist, wird das Amlnderlvat erst mit etwa '/j Mol Phosphortrlchlorld In
einem Inerten Lösungsmittel In der Gegenwart einer tertiären Base wie z. B. Trläthylamln, Pyrldln, N1N- »
Dlmethylanllln u. dgl., unter Kühlen oder bei Raumtemperatur umgesetzt, und dann wird mit der Pyrazlncarbonsäure
der Formel I bei Raumtemperatur oder untef Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß In einem Inerten
Lösungsmittel umgesetzt.
Wenn ein Saurehalld als das reaktive Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I benutzt wird, wird die
Umsetzung gewöhnlich In Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur In Gegenwart eines Alkalls, z. B.
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder alternativ gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel unter Kühlen
oder bei Raumtemperatur In Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Trläthylamln, Pyrldln oder N,N-Dlmethylanl-Hn,
durchgeführt. Wenn ein Säureazld als reaktives Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I verwendet
wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur In der Gegenwart von
Alkall, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ausgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat der Pyra- -to
zlncarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel bei
Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt. Weiterhin, wenn ein
symmetrisches Säureanhy^rid oder ein gemischtes Säureanhydrid als reaktives Derivat der Pyrazlncarbonsäure
der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur
oder unter Erhitzen In der Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Trläthylamin, Pyrldln oder N,N-Dlmethylanilin,
durchgeführt. Weiterhin, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat der Pyrazlncarbonsäure der
Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich In einem Inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur
oder unter Erhitzen durchgeführt. Zusätzlich kann das reaktive Derivat der Pyrazlncarbonsäure der Formel I mit
dem Amlnderlvat der Formel II umgesetzt werden, ohne daß dieses zuvor aus dem Reaktionsgemisch isoliert
worden Ist.
Als Inertes Lösungsmittel kann bei der Umsetzung gemäß der Erfindung ein solches Inertes organisches
Lösungsmittel verwendet werden, welches nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugte Beispiele für solche
Lösungsmittel sind: Benzol, Toluol, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Xylol, Dloxan, Chloroform, Dlchlormethan,
Tetrahydrofuran u. dgl., wobei diese als geeignet ausgewählt werden gemäß der Natur des verwendeten
reaktiven Derivates.
Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung mit der Forme! III werden nach üblichen chemischen
Methoden Isoliert oder gereinigt wie Extraktion, Umkrtstalllsation oder Sauienchromatographie.
Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III, In der R1 und/oder R2 ein Halogenatom
darstellt, in Verbindungen der Formel III mittels katalytischer Reduktion überführt werden, In denen
R1 und/oder R2 ein Wasserstoffatom 1st. In diesem Falle wird, wenn die Verbindung eine Gruppe besitzt, die w
reduziert werden kann, diese gleichzeitig mitreduziert. Beispielsweise wird N-{2-(N-Benzyl-N-methyI-amlnoJäthyll-o-chlor-S-äthylarnlno-S-methoxypyrazln^-carboxarnld
überführt In N-[2-(Methylamino)äthyI]-5-äthylamlno-S-methoxypyrazin^-carboxamld,
Indem die Verbindung einer katalytischer! Reduktion in der
Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladiumkohle, unterworfen wird.
Die Verbindungen der Erfindung mit der Formel III können oral beispielsweise als Tablette, Pulver, Kapseln &s
und Sirup oder parenteral beispielsweise durch lntravenCEt Injektion, intramuskuläre Injektion verabreicht
werfen. Die Dosierung der Verbindungen diese-- Erfindung beträgt etwa 1 bis 300 mg/täglich, vorzugsweise etwa
5 bis 50 mg/tägllch.
Nachfolgend wird die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sowie der Ausgangsmaterialisn zv
Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung In den folgenden Beispielen und In den Referenzbeispielen
verdeutlicht werden.
Referenzbeispiel I:
Herstellung von Methyl-S^-dlchlorO-methoxypyrazin^-carboxylat:
In 12 ml Dimethylformamid wurde 2,0 g Methyl-3-methoxy-pyrazln-2-carboxylai aufgelöst. Chlorgas wurde In
ίο die Lösung eingeleitet, wobei die Lösung auf 50 bis 60° C gehalten wurde. In diesem Fall, nachdem die exotherme
Reaktion zu Ende war, wurde noch 6 Stunden welter Chlorgas durch den Ansatz geleitet und dabei auf
70 bis 80° C durch Erhitzen gehalten, um die Reaktion zu vervollständigen.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch In 50 ml Eiswasser dlsperglert und die ausgefällten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,4 g
(Ausbeute 85,0%) Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln^-carboxylat erhalten, welches In den Referenzbelsplelen
2 bis 6 und 10 eingesetzt wird.
Referenzbelsplel 2:
Mprctpiiiino ynn Vcthw!-^-2m!no-^-ch!or-^-m2ir!oyvrtl/rsz!r!-2*"CärbGXv!st:
Mprctpiiiino ynn Vcthw!-^-2m!no-^-ch!or-^-m2ir!oyvrtl/rsz!r!-2*"CärbGXv!st:
In 12 ml Dlmethylsulfoxld wurde 2,4 g Methyl-S.o-dlchlorO-me'.hoxypyrazin^-carboxylat aufgelöst. Ammoniakgas
wurde In die Lösung eingeführt, wobei die Lösung auf 65 bis 70° C gehalten wurde. Dann wurde
Ammoniakgas für 1,5 Stunden unter Kühlung des Reaktionsansatzes auf 10° C durchgeleitet. Das Reaktlonsgemisch
wurde In 50 ml gekühltem Wasser dlsperglert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt,
mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurde !,9 g (Ausbeute 86,4%) Methyl-S-amlno-ö-chlor-S-methoxypyrazln-2-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159° C erhalten, welches In den Beispielen 1,
2 und 9 umgesetzt wird.
Elementaranalyse für C1H1N)O1CI:
C (9*) H (.%) N (96) Cl (96)
Berechnet: 38,64 3.71 19,31 16,29
Gefunden: 38,85 3.77 19,23 16,21
X Referenzbelsplel 3:
Herstellung von Methyl-S-anlllno-o-chlorO-methoxypyrazlnJ-carboxylat:
In 20 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g Anilin
aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Oas Reaktionsgemisch wurde
In 100 ml Eiswasser dlsperglert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wurden 2,5 g Methyl-S-anlllno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat mit einem
Schmelzpunkt bei 167° C erhalten, welches im Beispiel 4 eingesetzt wird.
| Elementaranalyse für Cd | Hi2N)O)Cl: | N (96) | Cl (96) |
| C (96) | H(%) | 14,31 | 12,07 |
| Berechnet: 53,16 | 4,12 | 14,17 | 11,97 |
| Gefunden: 53,35 | 4,33 | ||
so Beispiel 1
In 10 ml Toluol wurden 2,0 g Methyl-S-amlno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g 2-Amlnomethyl-l-äthylpyrrolldin
aufgelöst. Dann wurde die Lösung 17 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der
Extrakt wurde mU Chloroform gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch
öliges Material gebildet wurde. Das Ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert,
wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus !0 ml Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,2 g
flockenartlge Kristalle aus N-(I -Äthylpyirolidin^-ylmethyO-S-amlno-o-chlor-S-methoxypyrazln^-carboxamld
6" mit einem Schmelzpunkt von 155° C erhalten.
Elementaranalyse für CijH2oNsOjCI:
C (96) H (96) N (96) Cl (96)
Berechnet: 49,76 6,42 22,32 11,30
Gefunden: 50,01 6,56 22,08 11,39
Zu 5 mi Toluol wurden 1,5 g Methyl-S-amlno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylai und 1,5 g N,N-Dläthyläthylandlamln
zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des
Reaktionsgemisches wurde dieses mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und mit Chloroform gewäsehen
und dann mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet
wurde. Das Ollge Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert, wodurch
Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus 7 ml Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,16 g (Ausbeute
55,895) flockige Kristalle aus N^-DiäthylamlnoäthyO-S-amlno-ö-chlor-S-methoxypyrazln^-carboxamid mit
einem Schmelzpunkt bei 158° C erhalten.
C (*) H(SS) N (95) CK*)
Gefunden: 48,04 6,73 22,93 11,99
_ üud 20 xsl Methanol wurde eise Stunde unter Rückfluß gehauen. Das Lösungsmittel wurde abdestiiiiert. Der
Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform gewaschen
und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde. Das
Ollge Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde abdestiiiiert. Es wurde 1,7 g öliges Material erhalten, welches In absolutem Äthanol aufgelost
wurde. In die Lösung wurde trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Äthanol wurde abdestilliert. Der
Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurde 1,7 g N-d-Äthylpyrrolldln^-ylmethyO-S-chlor^-methpxypyrazin-3-carboxamid-Hydrochlorld
mit einem Schmelzpunkt bei 188° C erhalten.
C(%) H(%) N(%) Cl (95)
Berechnet: 46,58 6,01 16,71 21,15
Gefunden: 46,75 6,04 16,47 20,89
In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-S-anlllno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat und 2,0 g N1N-Dläthyläthylendlamln
aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol ·
abdestiiiiert. Der Rückstand wurde In verdünnter Chlorwasserstoffsaure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform
gewaschen und dann mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch Kristalle
gebildet wurden. Die Kristalle wurden mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen
des Extraktes wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden
aus Toluol umkrlstalllslert. Es wurden 1,8 g N-(2-Dläthylamlnoäthyl)-5-anillno-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxamld
mit einem Schmelzpunkt bei 159 bis 161° C erhalten.
Berechnet: 57,21 6,40 18,53 9,38
Gefunden: 57,43 6,28 18,25 9,47
Ein Gemisch aus 1,3 g Methyl-o-chlorO.S-dlmethoxypyrazln^-carboxylat, 1,3 g Ν,Ν-Diathyläthylendlamln
und 10 ml Toluol wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches
wurde dieses mit verdünnter Chlonvasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen
und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Hierdurch wurde öliges Material gebildet. Das
ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestiiiiert, und es wurde ein öliger Rückstand erhalten. Eine kleine Menge n-Hexan
wurde zu dem Rückstand gegeben, die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt und die n-Hexan-Mutterlauge
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, Der ölige Rückstand wurde mit wenig Petroiather «>
verrieben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Nach Umkristalllsatlon aus η-Hexan wurde 0,2 g N-<2-Dläthylamlnoäthyl)-6-chlor-3,5-dlmethoxypyrazln-2<arboxamld
mit einem Schmelzpunkt bei 88° C erhalten.
Hydrochloric! und 2,2 g Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten.
Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der erhaltene
feste Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurden 2,26 g gelbe Kristalle aus Methyl-o-chlor-S-athylamlno-3-methoxypyraz!n-2-carboxylat
erhalten. Wenn die Kristalle aus Benzol umkristalHslert wurden, s hauen die gelben prismatischen Kristalle einen Schmelzpunkt bei 128° C. Das erhaltene Produkt wird In den
Beispielen 7 und 12 eingesetzt.
C (96) HTO N (5B)
in Berechnet: 44.00 4,92 17,10
Gefunden: 44,08 4,91 16,90
Referenzbeisptel 5:
'S Herstellung von Methyl-o-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat:
'S Herstellung von Methyl-o-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat:
Zu 24 ml Isopropylalkoho! wurden 2,4 g Methyl-S/i-dichlorJ-methoxypyrazln^-carboxylat, 0,8 g Methylamln-Hydrochlorid
und 2,2 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehak^u. Das
Lösungsmittel wurde nach beendeter Reaktion von dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestll-Ilert.
Wenn SO ml Wasser zu dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt wurden, wurde eine Suspension erhalten.
Die Suspension wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 2,0 g
hellgelbes kristallines Methyl-o-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat erhalten. Die erhaltenen
hellgelben nadeiförmigen Kristalle besaßen nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt bei
147° C, welche in Beispiel 9 umgesetzt werden.
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-S.o-dlchlorO-methoxypyrazln^-carboxylat, 0,8 g n-Butylamln
ui:d 1,1 g Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter
Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,56 g hellgelbe
Kristalle aus Methyl-S-n-butylamlno-o-chlorO-methoxypyrazin^-carboxylat erhalten. Die erhaltenen hellgelben
nadeiförmigen Kristalle besaßen nach Umkrlstalllsallon aus η-Hexan einen Schmelzpunkt bei 92° C, welche Im
Beispiel 9 umgesetzt werden.
Berechnet: 48,27 5,89 15,35
Gefunden: 48,35 5,97 15,12
Referenzbeispiel 7:
Herstellung von Äthyl-S-amlno-ä-chlorO-äthoxypyrazin^-carboxylat:
Herstellung von Äthyl-S-amlno-ä-chlorO-äthoxypyrazin^-carboxylat:
so (a) Einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Natrlumäthylat, hergestellt aus 0,3 g metallischen Natrium
und 20 ml Äthanol, wurde eine Lösung von 4,1 g MethylO-chlorpyrazln^-carboxylat In 20 ml Äthanol tropfenweise
Im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 90 Minuten unter Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch
entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde gut mit 50 ml Wasser durch Intensives Schütteln gewasehen,
und dann wurde das Gemisch dreimal mit je 30 ml Dlchlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestllllert.
Es wurde 3,5 g hellgelbes öliges Äthyl-3-äthoxypyrazln-2-carboxylat erhalten.
(b) Bei 10 bis 30° C wurde In die Lösung von 3,5 g Äthyi-S-äthoxypyrazln^-carboxylat In 20 ml Dimethylformamid
Chlorgas für eine Stunde durchgeleitet. Dann wurde die Lösung bei 70 bis 75° C gehalten, und es
wurde weiter Chlorgas 3 Stunden durch die Lösung hlndurchgeleltet. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktlonsgemlsch
In 200 ml Eiswasser dlsperglert und die farblosen erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration
<*< abgetrennt, mit Wasser gcwnschen und getrocknet. Die Kristalle wurden dann mit 200 ml heißem n-Hexan
extrahiert. Durch Abdesillllcren des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter vermindertem Druck wurde
4.6 g Äthyl-5.6-dlchlor-3-äthoxypyrazln-2-carboxylat erhalten. Die farblosen nadeiförmigen Kristalle, durch
Umkrlstalllsallon aus n-Hcxan erhalten, besaßen einen Schmelzpunkt bei 56 bis 57° C.
in
C (%) H ('*} N (96)
Berechnet: 40,78 3,80 10,57
Gefunden: 40,60 3,69 10,66
(c) Bei 65 bis 70° C wurde die Lösung von 2,0 g Äthyl-S.o-dlchlorO-äthoxypyrazin^-caiboxylat in 20 ml
Dimethylsulfoxld gehalten, und 40 Minuten wurde Ammoniakgas durch die Lösung geleitet. Dann Heß
man die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Ansatz wurde in 300 ml Eiswasser dispergiert.
Die gebildeten gelben nadeiförmigen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 1,5 g
Äthyl-S-amlno-o-chlor-S-äthoxypyrazinJ-carboxylat erhalten. Die hellgelben nadeiförmigen, durch Umkristalllsation
aus einem Benzol und η-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei
110 bis 11Γ C, welche Im Beispiel 13 eingesetzt werden.
C(%) H (96) N(«) is
Berechnet: 44,00 4,92 17,10
Gefunden: 44,09 4,98 16,99
In 14 m! !sopsapy !alkohol wurden 1,4 g Methyl-fi-ehlor-S-äthylamlno-S-methoxypyrazln^-carboxylat und 1,4 g
Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Tage unter Ruckfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographle unterworfen. Die Säule wurde dann unter Verwendung
eines Gemisches aus Äther und η-Hexan Im 1 :1 Volumenverhältnis als ElulermltUl entwickelt. Aus der ersten
Fraktion wurde 0,7 g Methyl-S-äthylamlno-o-chlor-S-methoxypyrazin^-carboxylat als Ausgangsmaterlal wiedergewonnen
und aus der zweiten FraKtlon wurden 0,7 g farblose plättchenförmige Kristalle aus N-(2-DiäthylaminoäthyI)-6-chIor-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamld
mit einem Schmelzpunkt bei 142° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einem Benzol-n-Hexan-Gemlsch besaßen die Kristalle einen
Schmelzpunkt bei 142" C. Jo
CU) H (96) N(%)
Gefunden: 51,06 -,47 20,96
In 5 ml Äthanol wurden 1,3 g MethylO-methoxypyrazln^-carboxylat und 1,3 g N,N-Diäthy!5!.hylendiamin
aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann über Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde Äthanol unter vermindertem
Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestllllert. Der gebildete Rückstand wurde In 5 ml Chloroform aufgelöst
und zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Dann wurde nach Ansäuern der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure
die Lösung dreimal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, und nach alkalischer Einstellung
des Extraktes mit wässerigem Ammoniak wurde dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck
abdestllllert. Es wurde 1,6 g hellgelbes öliges N-(2-Dläthylamlnoäthyl)-3-methoxypyrazln-2-carboxamld erhalten.
In 35 ml Isopropylalkohol wurden 3,5 g Methyl-o-chlorO-Tiethoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxylat und
3,5 g Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter
Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktlonsgcmlsch abdestllllert, und
der gebildete Rückstand wurde In 50 ml Chloroform aufgelöst. Nach 2mallgem Waschen der Lösung mit je
30 ml Wasser wurde die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert.
(Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingeengt. Es wurden
2,4 g Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-methylamlnopyrazln-2-carboxylat als Ausgangsmaterlal wiedergewonnen). Die
wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit verdünntem wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann dreimal
mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und
dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestllllert. Es wurde 1,4 g N-(2-DläthylamlnoäthyI)-6-chlor-S-methoxy-S-methylamlnopyrazln^-carboxamld
erhalten. Die nach der Umkrlstallisation aus Benzol erhaltenen farblosen plättchenförmlgen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 1571C.
Berechnet: 49.44 7,02 22,18
Gefunden: 49,50 7,09 21,95
Il
In 30 ml Isopropylalkohol wurden 3,0 g Methyl-S-n-butylamlno-o-chlor-S-methoxypyraln^-c&rboxylat und
2,5 g Ν,Ν-Dläthyläthylendiamln aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter
Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der
Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen,
und dann wurde die Losung mit Chlorwassersioffsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert.
(Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wodurch 0,9 g
Methyl-S-n-butylamlno-o-chlorO-methoxypyrazln^-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurde).
ίο Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, neutralisiert mit verdünntem wässerigen Ammoniak und dann dreimal
mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und
dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestliliert. Es wurde 1,0 g N-(2-Dläthylaminoäthyl)-5-nbutylamIno-6-chlor-3-methoxypyiazin-2-carboxamld
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-n-Hexan-Gemlsch
wurden farblose plättchenförmlge Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 127° C erhalten.
C i%l H (*) N (9b)
Berechnet: 53,70 7,89 19,57
Gefunden: 53,67 8,00 19,44
Beispiel 10
In 5 ml Toluol wurden 500 mg MethyI-J-amino-6-chlor-3-methoxypyrazln-2-carboxyIat und 500 mg 3-Amlno-1-äthy!piperidin
aufgelöst. Die Lösung wurde 30 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wunde
das Reaktlonsgemlsch dreimal mit je 5 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die vereinigten
Extrakte wurden dreimal mit je 5 ml Chloroform gewaschen. (Hie organische Schicht wurde mit den Chloroform
Waschungen vereinigt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 300 mg Methyl-S-amlno-o-chlor-S-methoxypyrazln^-
carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurden).
Der Extrakt wurde alkalisch mit 3n wasseriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und das gebildete ölige
Material wurde zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet, und Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliger Rückstand
erhalten. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Petroläther verrieben, wodurch Kristalle abgeschieden
wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Toluol umkristaJllstert. Es wurden
90 mg N-(l-Äthylplperidin-3-yl)-5-amlno-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei
168 bis 169° C erhalten.
Berechnet: 49,76 6,42 22.32 11,30
Gefunden: 49,95 6,48 22,10 11,38
In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxypyraz!n-2-carboxylai und 2,0 g 2-Amlnomethyl-1-äthylpyrrolldin
aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen der Lösung wurde das Lösungsmittel un'er vermindertem Druck abdestliliert. Es wurde ein öliger
Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde In 30 ml verdünnter wässeriger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die
Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen. (Die Chloroformwaschungen wurden mit Wasser
gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestliliert. Es wurden 1,05 g
Methyl-o-chlor-S-äthylamino-S-methoxypyrazln^-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen). Die wässerige
Schicht wurde alkalisch mit 3n wässeriger Natriumhydroxidlosung eingestellt und das gebildete ölige Material
wurde mit 30 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdest'llle*;. Der gebildete ölige Rückstand wurde stehen
gelassen, wodurch der ölige Rückstand kristallisierte. Durch Umkrlstalllsatlon der Kristalle aus Toluol wurde
0,88 g N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxyp>razln-2-carboxamld mit einem
Schmelzpunkt bei 167 bis 169° C erhalten.
Mi C(%) H(%) N(%) Cl(%)
Berechner 52,70 7.08 20,49 10,37
Gefunden: 52,82 7,20 20,43 10,57
Beispiel 12
Zu 8 ml Toluol wurde 0,8 g Äthyl-5-amlno-6-chloc-3-üthoxypyrazln-2-carboxylat und 0,8 g N,N-Dläthyläthylendlamln
hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion
wurde das Reaktlonsgemlsch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 20 ml einer In wässerigen Chlorwas-
serstoffsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten wasserigen Ammoniaklösung unter
Eiskühlung neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdcstllllert. Durch
Waschen des erhaltenen Rückstandes mit 30 ml n-llexan wurden 0,53 g farblose Krislalle aus N-(2-Dlflthylumlm>
aihy!)-5-amlno-6-ch!or-3-Uthoxypyrazln-2-i:arbovimkl erhalten. Durch IJmkrl.sinlllstitlon aus einem Bcn/.ul-n- ·>
Ilexun-Gemlsch wurden larblosc nadcllormlge Kristalle mil einem Schmelzpunkt bei 147 bis 148" C erhallen.
CC*.) ll(%) NCa.)
Gefunden: 49.42 6.83 21,79
Referenzbeispiel 8:
Herstellung von Methyl-o-chlor-S-cyclohexylamlnoJ-methoxypyrazin^-carboxylat: \s
Herstellung von Methyl-o-chlor-S-cyclohexylamlnoJ-methoxypyrazin^-carboxylat: \s
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Melhyl-S.ö-dlchlorO-methoxypyrazin^-carboxylat, 1,1 g Cyclohexylamln
und 1,1 g Trläthylamln hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehallen. Nach
beendster P.caküon v^urds dss Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde?UH'<?r·. Her erhaltene Rückstand
wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g farblose Kristalle aus Methyl-o-chlor-S- 2υ
cyclohexylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxylat erhalten. Durch Umkrlsialllsatlon wurden farblose prismatische
Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 100° C erhalten, welche Im Beispiel 14 umgesetzt werden.
C(%) H(%) N(S.)
Berechnet: 52,09 6,05 14.02
Gefunden: 52,27 6,19 13.65
Beispiel 13
In 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-ö-chlor-S-cyclohexylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxylat und
2,0 g Ν,Ν-Diäthyläthylendlamln aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Tage unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter
Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestllllert. Dann
wurden 50 ml Äther zu dem erhaltener, öligen Rückstand hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen. Es wurden 2,5 g a
farblose prismatische Kristalle aus N-U-DläthylaminoäthyD-o-chlor-S-cyclohexylamlnoO-methoxypyrazln^-
carhoxamid erhalten. Die nach Umkrlsialllsatlon aus Toluol erhaltenen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt
bei 140° C.
C (9b) H(%) N(Sb)
Berechnet: 56,31 7,88 18,24
Gefunden: 56,33 7,94 18,04
In eine Losung von 18,7 g Natriumhydroxid In 400 ml Wasser wurde 104 g Methyl-o-chlor-S-äthylarniP.oO-methoxypyrazln-2-carboxylat
suspendiert. Die Suspension wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um 5(>
eine homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mit 80 ml wässeriger 18%lger Chlorwasserstoffsäurelbsung
angesäuert und zwei Stunden bei 5 bis 10° C stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxld unter vermindertem Druck
getrocknet. Es wurden 92,5 g ö-Chlor-S-äthylamlno^-methoxypyrazln^-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt
166,5 bis 166° C, (nach Umkrlstallisatlon aus Chloroform).
CCk) H(%) N(%)
Berechnet: 41,48 4,35 18,14
Gefunden: 41,47 4,34 17,87
Referenzbelsplel 10:
Herstellung von o-ChlorO-methoxy-S-methylthlopyrazln^-carbonsäure:
Herstellung von o-ChlorO-methoxy-S-methylthlopyrazln^-carbonsäure:
Ein Gemisch aus 3,56 g Methyl-S.o-dichlorO-methoxypyrazin^-carboxylat, 15 ml einer wasserigen 20<v.igen
Natrlummethanthlolatlösung und 30 ml Äthanol wurde 2 Stunden bei 70 bis 80° C durchgerührt. Nach Abkühlen
des Gemisches auf Raumtemperatur und Zugabe von 80 ml Wasser wurde das Gemisch mit konzentrierter
Chlorwassersiolfsäure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,55 g farblose nadeiförmige Kristalle aus 6-ChlorO-methoxy-S-methylthlopyrazln^-carbonsaure
mit einem Schmelzpunkt bei 206 bis 207°C erhalten.
5 Elementaranalysc für C1H1NjO1SCI:
C(%) H(1V) N(%)
Berechnet:. 35,83 3,01 11,94
Gefunden: 36,05 2,98 11,82
i<> Referenzbelsplel 11:
a) Zu 140 ml Methanol wurde 8,0 g Methyl-S-amlno-o-chlor-ß-methoxypyrazln^-carboxylat, 2,26 g Magne-15
slumoxld und 5,1 g 5'*,Ige Palladlumkohle(hlnzugefUgl. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem
Druck hydriert. Nach Verbrauch der theoretisch berechneten Menge (900 ml) Wasserstoff
wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt, und es wurde mit 200 ml eines heißen Gemisches
aus Isopropylalkohol und Wasser Im Volumenverhältnis 1 : I extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem
vorstehend erhaltenen Flltrat kombiniert und das Gemisch wurde auf 100 ml unter vermindertem Druck
20 eingeengt und mit Eis abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt. Es wurden 5,0 g farblose pläuchenförmlge Kristalle aus Methyl-S-amlnoO-methoxypyrazln^-
carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 225 bis 226° C (unter Zersetzung) erhalten.
| Elementaranalysc für CtI | H,N)Oi: | N (9b) |
| C(%) | H (%) | 22,94 |
| Berechnet: 45.90 | 4,95 | 22,94 |
| Gefunden: 45.76 | 4,97 | |
b) Zu 20 ml Essigsäure wurde 1,8 g Methyl-S-amlno-S-methoxypyrazln^-carboxylat hinzugegeben. Danach
Jf wurden 10 ml Essigsäure, die 0,56 ml Brom enthielt, tropfenweise zu dem Gemisch bei 50°C Im Verlaufe
von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 10 Minuten bei 25 bis 30°C durchgerührt und auf
120C abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und
aus Isopropylalkohol umkrlstalllslert. Es wurden 1,85 g gelbe prismatische Kristalle aus Methyl-5-amlno-6-brom-3-methoxypyrazln-2-carboxylai
mit einem Schmelzpunkt bei 151 bis 152° C erhalten, die Im
J5 Beispiel 18 umgesetzt wird.
C(%) H(st) N(Sb)
Berechnet: 32.08 3.08 16,03
•to Gefunden: 32,00 3.05 15,90
c) Zu 10 ml einer 0,5n wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde 1,2 g Methyl-S-amino-o-brom-S-methoxypyrazln-2-carboxylat
hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 80° C für 10 Minuten erhitzt. Das Reaktlonsgemlsch
wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei KrI-
45 stalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 1,1 g 5-Amlno-6-brom-
3-methoxypyrazln-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt bei 190 bis 195° C (unter Zersetzung) erhalten.
50 Berechnet: 29,05 2,44 16,94
Gefunden: 28,81 2.40 16,68
Referenzbelsplel 12
55 Herstellung von o-ChlorO^-dlmethoxypyrazln^-carbonsäure:
55 Herstellung von o-ChlorO^-dlmethoxypyrazln^-carbonsäure:
In 25 ml Methanol wurde 7,1 g Methyl-5,6-dlchlor-3-methoxypyrazln-2-carboxylat aufgelöst. Zu der Lösung
wurde 0,9 g metallisches Natrium In 25 ml Methanol hinzugegeben, danach wurde das Gemisch eine Stunde
unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und Methanol wurds unter
60 vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde 60 ml 0,5n wässerige Natriumhydroxidlösung
hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 80° C durchgerührt. Das Gemisch wurde dann auf
Zimmertemperatur abgekOhlt und mit Chlorwasserstoffslure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,5 g 6-Chlor-3,5-dimethoxypyrazln-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt bei 195 bis 196° C (umkristalllsiert aus Isopropyl-
Ch.) ll(%) Nh.)
Berechnet: 38,46 3,23 12,82
Gefunden: 38,05 3,04 12,39
Beispiel 14
In 400 ml Dichlormethan wurde 43,5 g o-Chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carbonsäure suspendiert
und danach 22,8 β Trläthylamln zu der Suspension hinzugefügt, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Nach
Abkühlen der Losung auf Temperaturen von -35° C bis -400C wurde 21,4 g Äthylchlorcarbonat zu der Lösung
gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen von -250C bis -30° C durchgerührt. Dann
wurde 26,5 g 2-Amlnomethyl-l-äthylpyrrolldln zu dem Gemisch hinzugefügt und der Ansatz 2,5 Stunden bei
Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann aufeinanderfolgend mit 300 ml wässeriger
4%lger Chlorwasserstoffsäure, 170 ml wässeriger l%lger Chlorwasserstoffsüure und dann mit 120 ml Wasser
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, 2,5 g Aktivkohle wurde hinzugegeben, geschüttelt und filtriert. Das
pH des Filtrates wurde auf 12 mittels wässeriger 30%lger Natriumhydroxidlösung eingestellt, wodurch Kristalle
gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und einer kleinen Menge Aceton
gewaschen und getrocknet. Es wurden 57,2g rohe Kristalle aus N-(l-Äthylpyrldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carbcxamld
erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohöl umkrl-ϊ
stalllslert. Sie hatten einen Schmelzpunkt bei io7,2= C.
j Die Infrarotabsorptionsspektra des Produktes stimmten mit jenen überein, welche gemäß Beispiel 11 erhalten
j wurden.
In 10 ml Benzol wurde 1,7 g des Produktes suspendiert. Nach Zugabe von 1 g Methyljodld zu der Suspension
wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestllllert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch, bestehend aus Äthanol und Wasser umkrlstalllslert.
Es wurden 1,8 g N-d-Äthylpyrrolidln^-ylmethyD-o-chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxamldmethjodld
mit einem Schmelzpunkt bei 204 bjs 205° C (unter Zersetzung) erhalten.
C (9b) H (9t.) N (9b)
Berechnet: 39,72 5,63 14,48
Gefunden: 39,64 5,65 14,34
Beispiel 15
In 30 ml Methanol wurde 1,7 g N-d-Äthylpyrrolldln^-ylmethyD-ö-chlor-S-äthylamlno^-methoxypyrazin^-
carboxamid aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 300 mg 5%lge Palladlumkohle hinzugefügt, und die Hydrierung
wurde unier Nörniäiicnipcraiur und Normaldruck durchgeführt. Nachdem die theoretisch errechnete
Menge Wasserstoff (120 ml) verbraucht war, wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert, und das Lösungsmute!
wurde von dem Flltrat unter vermindertem Druck abdestllllert. Der erhaltene Rückstand wurde In 10 ml Wasser -to
aufgelöst. Die Lösung wurde mit wässeriger 20%lger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch
Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkri-ialllslert.
Es wurde 1,3g N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-ca^oxamld mit einem
Schmelzpunkt bei 139 bis 1400C erhalten.
| Elementaranalyse für Ci1 | H2sNs02: | N(%) |
| C (9b) | H (9b) | 22,78 |
| Berechnet: 58,61 | 8,20 | 22,93 |
| Gefunden: 58,47 | 8,22 | |
so Beispiel 16
Zu 30 ml Toluol wurden 3,0 g Methyl-o-chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carboxylat und 3,0 g
2-Amlnomethyl-l-methylpyrrolldln gegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gehalten. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur angesäuert und dann zweimal mit je
30 ml Wasser extrahiert. Aus der Toluolschlcht wurde 0,9 g Methyl-o-chlor-S-äthylamino-S-methoxypyrazin^-
carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässerigem Ammoniak
alkalisch eingestellt und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zur
Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Äther zu dem erhaltenen Rückstand wurde 1 g kristallines N-(I-Methylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamid
erhalten. Die farblosen ω nadeiförmigen, nach UmkrlstallIsation aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen
Schmelzpunkt bei 126 bis 127° C.
C(%) H(%) N (9b)
Berechnet: 51,30 6,76 21,36
Gefunden: 51,45 6,87 21,01
ύ\<ι folgenden l'yra/indcrlvaic mit der Formel III wurden mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Methode A:
' In 30 ml Dlchlormeihan wurde 0,01 Mol Pymzlncarbonsäurederlvat der Formel I suspendiert und dann 0,011
Mol TrliUhylamln zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der I ^sung auf
Temperaturen von -20 C bis -40" C wurde 0.01 Mol Äthylchlorcarbonat zu der Lösung hinzugefügt, und das
Gemisch wurde 0,5 Stunden durchgerührt. Dann wurde 0,01 bis 0,013 Mol des Amlnderlvatcs der Formel II zu
dem Gemisch bei der gleichen Temperatur gegeben und noch 0,5 Stunden durchgerührt. Dann wurde das
i(> Gemisch noch weitere 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In
Chlorwasserstoffsäurc angesäuert und dann dreimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt
und mit In wässeriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. In dem Fall, daß Kristalle gebildet wurden,
wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und umkristallisiert,
um das reine hergestellte Pyrazlncarboxamldderlvat der Formel III zu erhalten. In dem Fall, daß sich keine
i> Kristall bildeten, wurde der neutralisierte Extrakt dreimal mit je 30 ml Dlchlormethan extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert. Durch Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Umkrlstalllsatlon oder einer Alumlnlumoxlu-
oder Sllicagelsüulcnchromatographle wurde das reine Pyrazlncarboxamldderlvat der Formel III erhalten.
X' B e i s ρ i e i i 7
Nach üer vorstehend beschriebenen Methode A wurde 2,45g W-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylthlopyrazln-2-carboxaniid
mit einem Schmelzpunkt bei 89 bis 90° C (nach Umkrlstalllsatlon
aus η-Hexan) aus 2,34g o-Chlor^-methoxy-S-niethylthlopyrazln^-carbonsäure und 1,35g 2-Amlnomethyl-l·
-5 itihylpyrrolldln erhalten.
Elementaranalyse für C14Hj1N4OjSCl:
CC*,) H(1U N(^) S(%)
Berechnet: 48.76 6.14 16,25 9,30
.'" Gefunden: 48.fcn 6.20 15,93 9,26
Beispiel 18
Nach Methode A wurde 1,1 g N-(l-ÄthylpyrroIldln-2-ylmethyl)-5-amlno-6-brom-3-methoxypyrazln-2-carbox-■"
amid mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis 154° C (nach Umkrlstalllsatlon aus einem Isopropylalkohol-n-Hexan-Gemisch)
aus 0,95 g S-Amlno-o-brom-S-methoxypyrazln^-carbonsäure und 0,52g 2-Amlnomethyl-l-äthylpyrrolidin
erhalten.
Elementaranalyse für CnlhaNtO-Br:
·»» CC'.,) HCU NCU
Berechnet: 43,59 5.63 19.55
Gefunden: 43.61 5.58 19,15
Beispiel 19
Nach Methode A wurde 2,98 g N-( l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-3,5-dlmethoxypyrazin-2-carboxamld
mit einem Schmelzpunkt bei 100 bis 101'C (umkrlsialllslert aus n-Hcxan) aus 3,28 g ö-ChlorO^-dlmethoxypyrazin-2-carbonsäure
und 2.03 g 2-Amlno-methyl-l-äthylpyrrolidin erhalten.
5'> Elementaranalyse für C14Hj1N4OiCI:
CCU HCU NCU
Berechnet: 51,14 6,44 17,04
Gefunden: 51,20 6.48 16,86
Beispiel 20
Nach Methode A wurde 1,3g N-(l-Cyclohexylpyrrolldln-2-yImethyl)-6-chlor-5-äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 164 bis 165° C (umkrlstallislert aus Toluol) aus 2,3 g 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazln-2-carbonsäure
und 1,8 g 2-Aminomethyl-l-cyclohexylpyrrolldln erhalten.
| Elemeniaranalyse für d« | CCU | H10N(OiCl: | N CU | CICU |
| 57,64 | HCU | 17,69 | 8,95 | |
| Berechnet: | 57,84 | 7,64 | 17,50 | 8,83 |
| Gefunden: | 7,80 | |||
Beispiel 2i
Nach Methode Λ wurde 2,2 g N-( l-Cyclohcxyipyrrolldin-3-yl)-(i-chlor-5-!lthylanilno-3-mclhoxypyra/in-2-
carboxamld mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 173" C (umkristalllsicrt aus Toluol). 2.3 g 6-Chlor-5-äihylamlnio-S-methoxypyrazin^-carbonsüure
und 1,7 g S-Amlno-l-cyclohexy!pyrrolidin erhalten.
C(%) H(%) N(%) CM1*.) s
Berechnet: 56,61 7,39 18,34 9,28
Gefunden: 56,55 7,44 18.25 9.21
Beispiel 22
Nach Methode A wurde 3 g N-I2-(N-BenzyI-N-methylamlno)äthylJ-6-chlor-5^thylamino-3-methoxypyrazln-2-carboxamld
mit einem Schmelzpunkt bei 119 bis 120° C (umkristallsiert aus einem Gemisch aus Benzol und
η-Hexan) aus 2,3 g o-Chlor-S-athylamlno-S-methoxypyrazln^-carbonsäure und 1,8 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamln
erhalten.
C(%) H{%) N(S.) I
Berechnet: 57,21 6,40 18,53 §
Gefunden: 57,01 6,45 18,46 S;
Beispiel 23 Π
-20° C wurden 7 ml einer Pyridlnlösung. die 0.7 g Phosphortrichlorld enthielt, tropfenweise zu der Lösung ■■'
hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde 2.32 g o-Chlor-5- 25 %
äthylamlno-3-methoxypyrazln-2-carbonsäure zu dem Gemisch hlnmeefügt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Q
80° C für 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde Pyrldln aus dem Reaktionsgemisch unter vermin- ;fj
de-lern Druck abdestllllert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde In 50 ml Wasser aufgelöst. Es wurde Aktiv- pi
kohle zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde filtriert. Dann wurde das Flltrat alkalisch durch Zugabe ||
von 1,29g Natrlumblcarbonat eingestellt. Die Lösung wurde auf etwa 20 ml eingeengt. Das pH des Konzentrates w ')
wurde auf 12 durch Zugabe einer wässerigen 20%lgen Natriumhydroxidlosung eingestellt. Dann wurde das -\
rohe Kristalle aus N-(l-Äthylpyrrolldln-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazln-2-carboxamld mit $
einem Schmelzpunkt bei 155 bis 160° C erhalten. Das Filtrat wurde zweimal mit je 20 ml Dlchlormethan extra- v:
hiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel 35 gj
wurde unter vermindertem Druck abdestllllert, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. :';
carboxamld erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, und sie besaßen in
einen Schmelzpunkt bei 167,2° C. Das Infrarotabsorptlonsspekirum und das kernmagnetische Resonanzspektrum rj
des Produktes waren identisch mit jenem, welches nach Beispiel 11 erhalten worden war. 40 'J
Beispiel 24
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 angegeben, wurden 2,92 g rohe Kristalle aus N-(2-Dläthylamlnoathyl)-6-chlor-5-athylamlno-3-methoxypyrazln-2-carboxamld
mit einem Schmelzpunkt bei 130 bis 13PC aus ■»>
2,44 g Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln und 2,32 g ö-Chlor-S-äthylamlnoO-methoxypyrazln^-carbonsäure erhalten.
Die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert und besaßen
einen Schmelzpunkt bei 142° C. Das Infrarotabsorptlonsspekirum und das kernmagnetisch^ Resonanzspektrum
des Produktes waren Identisch mit jenen, welche nach Beispiel 6 erhalten worden waren.
Lactose 200 g 55
Die vorstehende Mischung wurde !n eine Tablettiervorrichiung mit einem Tabletienstempel mit einer Krüm- *■>
mung mit dem Durchmesser 6,5 mm eingefüllt. Es wurden 10 000 Tabletten hergestellt. Falls erforderlich,
können diese in üblicher Weise mit Zucker überzogen werden.
Beispiel 26 (Injektion)
N-d-Äthylpyrrolidln-l-ylmethyD-o-chlor-S-älhylamlnoO-methoxypyrazin-
2-carboxamid Chlorwasserstoffsäure
Natriumchlorid
10 mg
erforderliche Menge (pH 3,3)
17 mg
in Ampullen 2 ml
Das vorstehende Gemisch wurde in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und in Ampullen
"u gefüllt, verschlossen und sterilisiert.
Claims (1)
1. Pyrazincarboxamldderlvate der allgemeinen Formel HI
R1 RJ
R1 RJ
R4 ΙΠ
CON—A—N
IV H R5
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