DE2912026C2 - - Google Patents

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Description

Unsubstituierte N-Iminomethylpiperidine sind aus der US-PS 26 15 023 bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte substituierte N-Iminomethylpiperidine wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion sind, während die bekannten unsubstituierten Verbindungen die Magensäure­ sekretion selbst in der 4fachen oder noch höheren Dosis nicht hemmen.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte N-Iminomethylpiperidine der allgemeinen Formel I
in der
R₁ eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, ein Phenyl-(C1-4)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, ein Diphenyl-(C1-4)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₆-Alkylrest, ein mono-, bi- oder tricyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-C₁-C₈-Alkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, oder ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung ist,
und deren nicht toxische Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind ferner folgende Verbindungen:
4-(9-Fluorenyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin;
4-Benzhydryliden-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin;
4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin;
4-Acetyl-1-(iminomethyl)-4-phenylpiperidin;
3-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)methyl]-piperidin;
3-(Diphenylmethyl)-1-(iminomethyl)-piperidin;
4-(Diphenylhydroxymethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist
R₁ eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls mindestens einer der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlen­ wasserstoffrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-C₁-C₈-alkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, oder ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppel- bzw. Dreifachbindung.
In den am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist
R₁ eine Diphenylmethylgruppe, bei der gegebenenfalls eine der Phenylgruppen in der p-Stellung durch ein Halogenatom, einen C₁-C₈-Alkylrest oder einen C₁-C₈-Alkoxyrest substituiert ist,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger bis zu 16 Kohlenstoffatomen gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein Phenyl-C₁-C₈-alkylrest.
Die C₁-C₈-Alkylreste und C₁-C₈-Alkoxyreste sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Pentoxygruppe. Die C1-4-Niederalkylreste enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und sek.-Butylgruppe. Die Bezeichnungen "Phenyl-(C1-4)-niederalkylrest" und "Diphenyl-(C1-4)-niederalkylrest" umfassen Reste, bei denen die Phenylgruppe(n) an das endständige Kohlenstoffatom eines geradkettigen niederen Alkylrestes gebunden ist, z. B. die 2-Phenäthyl-, 4-Phenylbutyl-, 4,4-Diphenylbutyl- und 3,3-Diphenylpropylgruppe.
Geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen umfassen z. B. die vorstehend genannten C₁-C₈-Alkylreste und ähnliche Reste, wie die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl- und Hexadecylgruppe. Die Bezeichnung mono-, bi- und tricyclische gesättigte und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen umfaßt z. B. die Cyclohexyl-, Adamantyl-, 1-Adamantylmethyl-, exo-Norbornyl-, endo-Norbornyl-, Noradamantyl- und anti-7-Norbornenylgruppe. Die Bezeichnungen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppel- bzw. Dreifachbindung umfassen z. B. die Allyl-, Methallyl-, 1-Propargyl- (1-Propinyl-) und 2-Pentenylgruppe. Spezielle Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man
  • a) ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit einem geeignet aktivierten Amid der Formel (III) umsetzt oder
  • b) ein geeignetes primäres Amin der Formel (VII) mit einem aktivierten N-Acylpiperidin der Formel (VI) umsetzt, wobei die Aktivierung in jedem Fall durch Behandeln des ent­ sprechenden Amids mit einem geeigneten Aktivierungsmittel erfolgen kann, z. B. mit Phosgen, Me₃O⁺BF₄⁺, Et₃O⁺BF₄-, (MeO)₂, SO₂, MeOSO₂F, POCl₃ oder PCl₅.
Die Bezeichnungen "Amid" und "N-Acylpiperidin" umfassen auch die entsprechenden Thioderivate, bei denen der Carbonylsauerstoff durch Schwefel ersetzt ist. Im Falle dieser Thioderivate können weitere Aktivierungsmittel eingesetzt werden, z. B. niedere Alkylhalogenide, vorzugsweise Methylhalogenide, Methyltosylate, Sulfonsäuremethylester, z. B. Methansulfonsäure­ methylester und Trifluormethylsulfonsäuremethylester. Die aktivierte Verbindung der Formel (III) kann entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz vorliegen.
Im folgenden sind spezielle Herstellungsverfahren angegeben:
A) Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit einem geeigneten Imidatester der Formel (III), vorzugsweise dem Methyl- oder Äthylester, umsetzt. Das substituierte Piperidin und der Imidatester (der als freie Base oder Säureadditionssalz vorliegen kann) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zusammen gerührt, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0 bis 25°C, in manchen Fällen können sogar bis zu 50°C angewandt werden. In jedem Fall darf die Reaktionstemperatur nicht so hoch liegen, daß sich nennenswerte Mengen des Imdatesters zersetzen. Das erhaltene Produkt kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Produkts in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes.
Diese Reaktion wird durch das folgende Schema wiedergege­ ben
Hierbei haben R₁ und R₃ die vorstehende Bedeutung, während Z ein niederer Alkoxyrest (vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe), ein niederer Alkylthiorest (vorzugsweise die Methyltiogruppe), ein Chloratom oder die Gruppe Cl₂(O)PO- und X ein Halogenid, BF₄, FSO₃ oder CH₃OSO₃ darstellen. Falls Z ein niederer Alkylthiorest ist, kann X außerdem eine (4-Methylphenyl)-SO₃-, CH₃SO₃- oder CF₃SO₃-Gruppe sein.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R₂ ein Wasserstoffatom ist, können auch auf ähnliche Weise dadurch hergestellt werden, daß man anstelle des Imidatesters der Formel (III) eine geeignete Verbindung der Formel (IIIA) oder (IIIB) verwendet. Im erstgenannten Fall wird der erhaltene Thioharnstoff anschließend z. B. mit Raney-Nickel zu der gewünschten Verbindung reduziert. Im letztgenannten Fall wird Silberchlorid als Katalysator verwendet. Diese Reaktionen sind im folgenden schematisch dargestellt:
B) Die Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignet substituiertes Piperidin der Formel (II) mit Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid oder N,N-niederalkylthioformamid (R₂=H) oder einem C1-4-Niederalkylanhydrid (R₂=C1-4-Alkyl) umsetzt, wobei das Anhydrid vorzugsweise im Überschuß eingesetzt wird. Das Piperidin und das Anhydrid oder Thioformamid werden unter Kühlen zusammengebracht und etwa 18 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird entweder ohne Zusatz von Lösungsmittel oder gelöst in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, mit einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base (z. B. Natriumbicarbonat) behandelt, bis die wäßrige Schicht neutral reagiert (im Falle des An­ hydridverfahrens) oder mit Wasser gewaschen (im Falle des Amidverfahrens). Durch Abtrennen der organischen Schicht und gegebenenfalls Abtrennen des Lösungsmittels erhält man die entsprechenden Zwischenprodukt-Amide (IV), (IVA) und (V). Das Zwischenprodukt wird entweder als solches oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines Halogenkohlenwasserstoffs, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, 2 bis 3 Stunden bei 25 bis 100°C mit einem der vorstehend genannten Aktivierungsmittel umgesetzt, um das aktivierte Derivat (VI) herzustellen, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen läßt. Durch Zugabe eines geeigneten primären Amins (VII) erhält man das gewünschte Produkt der Formel (I), das auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden kann. In dem vorstehenden Reaktionsschema haben die Reste R₁, R₂, R₃, Z und X die vorstehende Bedeutung.
Wenn Z ein niederer Alkylthiorest ist, können Verbindungen der Formel (I), bei denen R₂ ein Wasserstoffatom ist, auch dadurch hergestellt werden, daß man das aktivierte Zwischenprodukt (VI) mit einem geeigneten Isocyanat der Formel (VIII) umsetzt, vorzugsweise etwa 9 Tage bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z. B. Toluol. Diese Reaktion kann schematisch folgendermaßen dargestellt werden:
Da die Verbindungen der Formel (I) eine basische Amidingruppe aufweisen, können sie in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Diese Säureadditionssalze lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure herstellen, z. B. einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwas­ serstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Pamoa-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Pikrin-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Salicyl-, 2-Naphthalinsulfon- oder p-Aminosalicylsäure. Die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln (II), (III), (IV), (IVA), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; vgl. R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 1, Kap. 9, S. 617-77 (1950). Syntheseverfahren für die Verbindungen (II) sind z. B. bei F. Ravenna, Farmaco (Pavia) Ed. Sci., Bd. 14, S. 473-82 (1959) und E. Sury und K. Hoffman, Helv. Chim. Acta., Bd. 248, S. 2133 (1954) beschrieben. Syntheseverfahren für die Verbindungen (III) und (IV) sind z. B. bei R. Ohme und E. Schmitz, Angew. Chem. Intern. Ed., Bd. 6, S. 566 (1967), F. Snydam et al., J. Org. Chem., Bd. 334, S. 292 (1969) und K. Sechinger. Helv. Chim. Acta., Bd. 56, S. 776 (1973) beschrieben. Syntheseverfahren für die Verbindungen (V) und (VI) finden sich z. B. bei C. A. Buehler und D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Kap. 18, S. 894 (1970).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Sekretion von Magensäure, wie sich auf folgendem Test ergibt: Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die in Einzelkäfigen gehalten werden, läßt man 24 Stunden vor dem Test fasten, gibt ihnen jedoch Wasser ad libidum. Am Tag des Tests werden die Ratten gewogen und so selektiert, daß die Ratten in jedem Test ein Körpergewicht von ±20 g aufweisen.
Der chirurgische Eingriff erfolgt unter leichter Äthernarkose. Sobald die Ratte anästhetisiert ist, entfernt man die Zähne und führt einen Einschnitt von etwa 3,81 cm Länge an der Bauchmittellinie durch, so daß der Magen und das Duodenum freiliegen. Falls zu diesem Zeitpunkt der Magen mit Nahrung oder Fäkalien gefüllt ist, wird die Ratte ausgesondert. Falls jedoch der Zustand des Magens zufriedenstellend ist, bringt man im Magenfundus eine Tabakbeutelnaht an, wobei darauf geachet wird, daß keine Blutgefäße in dem Bereich verletzt werden. Dann versieht man den Magen im Zentrum der Schnürung mit einer kleinen Kerbe und führt eine Kanüle, die aus einem kleinen Vinylröhrchen mit einem Flansch an einem Ende besteht, in den Magen ein. Die Tabaksbeutelnaht wird dann um den Flansch herum dicht geschlossen. Die Testverbindung wird entweder intraduodenal (i. d.) unmittelbar nach dem chirurgischen Eingriff oder oral (p. o.) 1 Stunde vor dem chirurgischen Eingriff in einer Dosis von üblicherweise etwa 0,25 bis 160 mg/kg in einem Volumen von 0,5 ml/100 g Ratte verabreicht. Kontrolltiere erhalten den Trägerstoff, nämlich eine 0,5prozentige wäßrige Methylcelluloselösung.
Nach dem chirurgischen Eingriff und (im Falle der Verabfolgung i. d.) nach Verabreichung der Testverbindung werden die Bauchwand und Haut gleichzeitig mit 3 oder 4 18 mm-Wundklammern geschlossen und ein Sammelröhrchen wird auf die Kanüle aufgesteckt. Jede Ratte wird in eine Box eingebracht, die einen Längsschlitz aufweist, damit die Kanüle frei hängen kann und die Ratte in ihrer Bewegung nicht behindert ist. Nachdem sich die Ratte 30 Minuten stabilisiert hat, wird das Sammelröhrchen auf die Kanüle verworfen und durch ein sauberes Röhrchen ersetzt, um den Magensaft aufzufangen. Das Auffangen erfolgt 1 Stunde. Am Ende der Untersuchung wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.
Die Probe des gesammelten Mageninhalts wird in ein Zentrifugenrohr eingebracht und zentrifugiert, um das Sediment abzusetzen. Man liest das Volumen ab und bringt ein 1 ml Aliquot des Überstands in ein Becherglas ein, das 10 ml destilliertes Wasser enthält. Hierauf titriert man mit 0,01 N-Natronlauge bis pH 7. Ergebnisse werden ausgedrückt als Volumen, titrierbare Säure und Gesamtsäure, wobei das Volumen den Gesamt-ml des Magensaftes minus Sediment entspricht, die titrierbare Säure (mÄq/Liter) der Menge an 0,01 N-Natronlauge entspricht, die zum Titrieren der Säure auf pH 7 erforderlich ist, und die Gesamtsäure der titrierbaren Säure mal Volumen entspricht. Die Ergebnisse werden als ED₅₀ (mg/kg, die zu einer durchschnittlichen Hemmung von 50% der Gesamtsäureproduktion im Vergleich zur Kontrollgruppe bei allen für eine bestimmte Verbindung getesteten Tieren erforderlich sind) und als prozentuale Hemmung ausgedrückt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sämtlich eine signifikante Hemmung sowohl i. d. als auch p. o. bei weniger als 80 mg/kg, wobei bevorzugte Verbindungen eine ED₅₀ p. o. von weniger als 20 kg/kg aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigt das bekannte N-Iminomethylpiperidin bei Dosen von 100 mg/kg p. o. oder 80 mg/kg i. d. keinerlei Hemmwirkung.
Bekanntlich führt übermäßige Sektretion von Magen-Salzsäure zu unnötiger Peptidaktivität und gefährdet die Magenschleimhaut. Die erfindungsgemäßen gastro-antisekretorischen Mittel eignen sich daher zur Verhinderung und Linderung von Beschwerden, die bei hohen Magensäurekonzentrationen auftre­ ten.
Zur Behandlung von übermäßiger Magensäuresekretion kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, vorzugsweise im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, verabreichen. Die Säureadditionssalze müssen selbstverständlich pharmazeutisch verträglich und nicht toxisch sein.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die ein substituiertes N-Iminomethylpiperidin der Formel (I) oder dessen Säureadditionssalz im Gemisch mit pharmazeutischen Trägerstoffen enthalten. Die Arzneimittel werden auf übliche Weise konfektioniert, wobei in Abhängigkeit von der Applikationsart, z. B. oral oder parenteral, die verschiedensten Trägerstoffe verwendet werden. Für orale Dosierungsformen eignen sich die üblichen pharmazeutischen Medien, z. B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Färbemittel, falls flüssige orale Präparate hergestellt werden sollen, z. B. Suspensionen, Elixiere oder Lösungen. Als Trägerstoffe für feste orale Präparate, z. B. Pulver, Kapseln oder Tabletten, eigenen sich z. B. Trägerstoffe, wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierhilfsmittel, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallsbeschleuniger. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosierungsformen im Falle der Verwendung von festen pharmazeutischen Trägerstoffen. Die Tabletten können gegebenenfalls auf übliche Weise mit Zucker oder enteral beschichtet werden. Für parenterale Präparate verwendet man üblicher Weise steriles Wasser als Träger, jedoch können auch andere Bestandteile, z. B. zum Erhöhen der Löslichkeit oder für Konservierungszwecke, verwendet werden. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, für die man geeignete flüssige Träger, Suspendierhilfsmittel und dergleichen verwendet. Ferner können andere bekannte Wirkstoffe eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten pro Dosierungseinheit, z. B. als Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion oder Teelöffelmenge, etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise etwa 15 bis 250 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4-Diphenylmethyl-1-iminomethylpiperidin-hydrochlorid-hydrat
Eine Suspension von 27,39 g (0,25 Mol) Äthylformimidat-hydrochlorid (hergestellt nach dem Verfahren von Ohme et al., Angew. Chem. Intl. Ed., Bd. 6; S. 566 (1967)) und 52,71 g 0,20 Mol) Diphenyl-4-piperidylmethan in 80 ml frischem absolutem Äthanol wird über Nacht unter einem Calciumchloridrohr mit einem Magnetrührer gerührt. Hierauf filtriert man die Suspension und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und das erhaltene Öl wird aus Isopropanol kristallisiert. Durch Suspendieren des Feststoffs in siedendem Äthylacetat wird eine höherschmelzende Form erhalten. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Äther ergeben das gewünschte Produkt in reiner Form, F. 220 bis 221°C.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle von Äthylformimidat-hydrochlorid bzw. Diphenyl-4-piperidylmethan die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 3 4-(Diphenylmethyl)-1-N-äthyliminomethylpiperidin-oxalat­ hemihydrat
Ein Gemisch aus 8,00 g (0,029 Mol) N-Formyl-4-diphenylmethyl­ piperidin und 3,61 g (2,67 ml, 0,029 Mol) Dimethylsulfat wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei ein klarer, dicker Sirup entsteht. Dieser wird mit 1,38 (2,00 ml, 0,031 Mol) Äthylamin in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 1/2 Stunden bei 25°C gerührt, eingeengt, in Äther aufgeschlämmt und mit 28 ml einer 3 N-Natronlauge behandelt. Die Ätherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Hierbei erhält man 8,77 g einer gelben Flüssigkeit, die in Isopropanol mit 3,26 g Oxalsäuredihydrat umgesetzt wird. Hierbei erhält man 5,0 g eines weißen Feststoffs, F. 165 bis 175°C. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergibt die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff, F. 185 bis 187°C.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin bzw. Äthylamin die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 4A
Ein Gemisch aus 1,90 g (0,0045 Mol) 4-[(4-Methoxyphenyl)- phenylmethyl]-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin und 42 ml 47 bis 49prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf man abkühlt und die wäßrige Phase von dem dicken Öl abdekantiert. Das Öl wird in Methylenchlorid gelöst, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutral eingestellt, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin, das in das 2-Naphthalinsulfonat überführt wird, F. 177,5 bis 180°C.
Beispiel 5 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin-fumarat­ hydrat
Eine Lösung von Triäthyloxoniumfluoroborat [hergestellt aus 104,6 g (0,737 Mol) Bortrifluorid-ätherat und 56,04 g (47,37 ml, 0,606 Mol) Epichlorhydrin] wird mit 800 ml wasserfreiem Methylenchlorid vermischt, worauf man die Lösung mit 81,0 g (0,516 Mol) N-(n-Octyl)-formamid versetzt und über Nacht bei 25°C rührt. Hierauf gießt man 130 g (0,518 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin zu und rührt das Gemisch 4 Stunden. Eine geringe Menge eines weißen Feststoffes wird abfiltriert, worauf man das Filtrat mit 3 N-Natronlauge basisch macht, abtrennt, über Kaliumcarbonat trocknet und eindampft. Das entstehende gelbe Öl wird in Isopropanol gelöst und unter Erwärmen mit 60 g Fumarsäure umgesetzt. Bei Zugabe eines gleichen Volumens Aceton und anschließend Äther bildet sich ein Feststoff, der in zwei Ausbeuten abgetrennt wird, F. 152 bis 157°C. Das gereinigte Produkt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei in zwei Ausbeuten die gewünschte Verbindung erhalten wird, F. 157 bis 159°C.
Beispiel 6 (Ausgangsverbindung) 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidincarbothioaldehyd
Eine Lösung von 20,0 g (0,08 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin, 14,2 g (0,16 Mol) N,N-Dimethylthioformamid und 50 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl anfällt, das sich beim Behandeln mit Diäthyläther verfestigt. Durch Umkristallisieren des Produkts erhält man die gewünschte Verbindung als weißen kristallinen Feststoff, F. 152 bis 154°C.
Beispiel 7 (Ausgangsverbindungen)
Nach dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten Piperidins anstelle von 4-Diphenylmethylpiperidin die folgenden Verbindungen herge­ stellt:
Beispiel 8 4-(Diphenylmethyl)-1-N-(n-dodecyliminomethyl)-piperidin­ fumarat
Eine Lösung von 5,54 g (0,019 Mol) 4-(Diphenylmethyl)-1- piperidincarbothioaldehyd in 20 ml Chloroform wird mit 2,65 g (1,16 ml 0,019 Mol) Methyljodid behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 3,49 g (0,019 Mol) n-Dodecylamin versetzt, 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit wäßriger Natronlauge behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl anfällt, das mit Fumarsäure in die gewünschte Verbindung überführt wird, F. 143 bis 145,5°C.
Beispiel 9
Nach dem vorstehenden Verfahren werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen anstelle von 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidincarbothioaldehyd bzw. n-Dodecylamin die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 10 Alternative Herstellungsverfahren für 4-(Diphenylmethyl)-1- [(octylimino)-methyl]-piperidin
1) Ein Gemisch aus 2,90 g (0,01 Mol) 4-(Diphenylmethyl)-1- piperidincarbothioaldehyd, 129 g (0,01 Mol) n-Octylamin, 0,60 g (0,01 Mol) Eisessig und 20 ml Toluol wird 2 Tage unter Rühren auf 60°C erwärmt. Hierauf macht man das Reaktionsgemisch basisch und engt zu einem Öl ein, das durch Dampfphasen­ chromatographie als 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin identifiziert wird.
2) Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0068 Mol) 4-(Diphenylmethyl)-1- piperidincarbothioaldehyd, 0,9 g (0,0069 Mol) n-Octylamin, 2,16 g (0,010 Mol) Quecksilberoxid und 15 ml Isopropanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann filtriert und eingeengt. Durch Behandeln des Rückstands mit Fumarsäure erhält man 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin-fumarat (1 : 1)-hydrat, das durch Vergleich mit einer authentischen Probe dünnschichtchromatographisch identifiziert wird.
3) Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) 4-(Diphenylmethyl)-1- piperidincarbothioaldehyd, 0,59 g (0,0038 Mol) n-Octylisocyanat und 6 ml Toluol wird 9 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Dampfphasenchromatographie in Verbindung mit der Massenspektralanalyse zeigt, daß das Reaktionsgemisch 17% 4-(Diphenylmethyl)- 1-[(octylimino)-methyl]-piperidin enthält.
4) Eine Lösung von 1,0 g (0,0034 Mol) 4-(Diphenylmethyl)-1- piperidincarbothioaldehyd, 0,45 g (0,0034 Mol) n-Octylamin und 6,0 ml Isopropanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die dampfphasenchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches zeigt, daß 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]- piperidin vorhanden ist.
5) Eine Lösung von 6,0 g (0,035 Mol) n-Octylisothiocyanat wird in 25 ml Toluol gelöst, mit 8,80 g (0,035 Mol) 4-Diphenyl­ methylpiperidin behandelt und 12 Stunden bei 25°C gerührt.
Hierauf kühlt man das Gemisch, filtriert und dampft ein. Die Chromatographie des Rückstands an Silikagel mit Chloroform als Eluiermittel ergibt 4-(Diphenylmethyl)-N-octyl-1-piperidin­ carbothioamid als braunes Öl. Ein Gemisch aus 1,0 g (0,0024 Mol) dieses Produkts, 3 g Raney-Nickel und 15 ml Isopropanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man ein Öl, das in ein Fumarat überführt wird. Das Produkt wird dünnschicht­ chromatographisch als 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin-fumarat (1 : 1)-hydrat identifiziert.
6) Eine Lösung von 40,0 g (0,143 Mol) N-Formyl-4-diphenyl­ methylpiperidin und 50 ml Methylenchlorid wird mit Phosgen behandelt, bis die Gasentwicklung aufhört. Nach 1stündigem Erhitzen unter Rückfluß entfernt man überschüssiges Phosgen unter vermindertem Druck, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Methylenchlorid und leitet 24,8 ml (0,145 Mol) n-Octylamin in 25 ml Methylenchlorid derart ein, daß ein leichter Rückschluß aufrecht erhalten wird. Anschließend gibt man langsam 28 ml Triäthylamin zu, rührt das Gemisch 10 Minuten und gießt es dann in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20prozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin-fumarat (1 : 1)-hydrat, das dünnschichtchromatographisch identifiziert wird.
7) Ein Gemisch aus 5,60 g (0,022 Mol) 4-Diphenylmethylpiperidin, 3,50 g (0,022 Mol) n-Octylisonitril, 0,26 g (0,002 Mol) Silberchlorid und 10 ml Toluol wird 48 Stunden bei 25°C gerührt, dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit 10prozentiger Natronlauge extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 4-(Di­ phenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin wird als Fumarat isoliert, das dünnschichtchromatographisch identifiziert wird.
Beispiel 11
Nach dem vorstehend beschriebenen Testverfahren werden die folgenden Verbindungen auf ihre antisekretorische Wirkung untersucht. Die ED₅₀-Werte bei der peroralen Verabreichung und die prozentuale Hemmung bei der Verabfolgung i. d. von 20 mg/kg sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Beispiel 12 N-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinyl]-methylenbenzolbutanamin­ fumarat-hydrat
Ein Gemisch aus 4,40 g (0,016 Mol) N-Formyl-4-(diphenylmethyl)- piperidin und 1,47 ml (2,00 g, 0,015 Mol) Dimethylsulfat wird 3 Stunden unter wasserfreien Bedingungen in einem Dampfbad auf 100°C erhitzt, bis es homogen ist. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, löst es in 30 ml Methylenchlorid und versetzt mit 2,50 ml (2,36 g (0,016 Mol) Phenylbutylamin. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden gerührt und unter kräftigem Rühren bei 0°C mit 6 ml 3 N-Natronlauge behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol gelöst, mit 1,84 g Fumarsäure versetzt und abgekühlt. Hierauf filtriert man den weißen kristallinen Feststoff ab, der beim Umkristallisieren aus Äthanol die gewünschte Verbindung als weißen kristallinen Feststoff ergibt, F. 207 bis 208,5°C.
Beispiel 13 (Ausgangsverbindungen) α-(4-Methylphenyl)-α-phenyl-4-pyridin-methanol
Eine Lösung von 0,05 Mol 4-Methylphenylmagnesiumbromid in 500 ml wasserfreiem Äther wird mit 4-Benzoylpyridin in 500 ml wasserfreiem Äther behandelt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid versetzt, wobei sich ein Feststoff bildet, der abfiltriert wird. Durch Umkristallisieren des Produkts aus 95prozentigem Äthanol erhält man die gewünschte Verbindung, F. 192 bis 195°C. Das entsprechende 4-Chlorphenylderivat, F. 198 bis 202°C, und 4-Methoxyphenylderivat, F. 204 bis 206°C werden nach demselben Verfahren unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt.
Beispiel 14 (Ausgangsverbindung) α-(4-Methylphenyl)-α-phenyl-4-piperidin
Eine Lösung von 25,0 g (0,09 Mol) α-(4-Methylphenyl-α-phenyl-4- pyridinmethanol, 55 ml 47 bis 51prozentiger Jodwasserstoffsäure und 180 ml Essigsäure wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in eine wäßrige Natriumsulfitlösung gegossen. Hierauf macht man die Lösung mit Natriumhydroxid basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der organischen Schicht isoliert man ein Öl, das bei 60 bis 65°C in Essigsäure bei 274 hPa über Platinoxid nach dem Verfahren der US-PS 32 67 108 reduziert wird. Anschließend entfernt man überschüssige Säure und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die als Fumarat charakterisiert wird, F. 157,5 bis 161,5°C (Hoover). Das entsprechende 4-Chlorphenylderivat, F. 175 bis 178°C (Fumarat), und 4-Methoxyphenylderivat, F. 94 bis 98°C (freie Base) werden auf dieselbe Weise unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt.
Beispiel 15 (Ausgangsverbindung) 9-(4′-Piperidinyl)-9-fluorenol
Eine Lösung von 13,0 g (0,05 Mol) 9-(4′-Pyridyl)-9-fluorenol in 200 ml Eisessig wird bei 274 mPa über 0,8 g Platinoxid hydriert. Hierauf filtriert man das Gemisch, engt ein und macht den Rückstand basisch, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Beispiel 16 (Ausgangsverbindung) 4-Fluorenylidenpiperidin
Eine Suspension von 13,0 g (0,05 Mol) 9-(4′-Piperidinyl)-9- fluorenol in 70 ml 48prozentiger Schwefelsäure wird 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Eis gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Natronlauge basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Kaliumcarbonat, Filtrieren und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 17 (Ausgangsverbindung) 9-(4′-Pyridyl)-fluoren
Eine Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) α,α-Diphenyl-4-pyridinmethanol in 18,5 ml 97prozentiger Ameisensäure wird tropfenweise mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 10 N-Natronlauge basisch gemacht, wobei sich ein Feststoff abscheidet. Durch Abfiltrieren des Produkts und Um­ kristallisieren aus Methanol erhält man die gewünschte Verbindung, F. 141 bis 143°C (Hoover).
Beispiel 18 (Ausgangsverbindung) 9-(4′-Piperidyl)-fluoren-fumarat
Eine Lösung von 54,75 g (0,225 Mol) 9-(4′-Pyridyl)-fluoren in 600 ml Essigsäure wird bei 274 mPa und 25°C über 5,0 g Platinoxid hydriert. Das Gemisch wird filtriert, eingeengt und basisch gemacht, wobei man die gewünschte Verbindung erhält, die als Fumarat kristallisiert wird, F. 228 bis 230°C (Zers.).
Beispiel 19
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele werden die folgenden N-Iminomethylpiperidine und deren Säureadditionssalze hergestellt:
4-Diphenylmethyl-1- iminomethylpiperidin durch Umsetzen von Äthylformimidat mit Diphenyl-4-piperidylmethan;
4-Diphenylmethyl-1-[(isopropylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Isopropylamin;
1-[N-(Benzyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Benzylamin;
1-[N-(Phenäthyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Phenäthylamin;
1-[N-(n-Decyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit n-Decylamin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Phosgen und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(äthylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von Äthylpropionimidat-hydrochlorid mit Diphenyl-4-piperidylmethan;
1-[N-(n-Butyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin;
4-(Diphenylmethyl)-1-[(hexylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Hexylamin;
4-Diphenylmethyl)-1-[(heptylimino)-methyl]-piperidin;
4-Diphenylmethyl)-1-[(tert.-octylimino)-methyl]-piperidin;
4-Diphenylmethyl)-1-[(nonylimino)-methyl]-piperidin;
4-Diphenylmethyl)-1-[(dodecylimino)-methyl]-piperidin;
1-[(1-Adamantylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-piperidin;
1-[(4-Chlorbenzylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit 4-Chlorbenzyl­ amin;
1-[(Allylimino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)-piperidin;
4-Diphenylmethyl)-1-[(2-propinylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von 4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinocarbothio­ aldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit 2-Propinylamin;
4-Diphenylmethyl)-1-[(9-octadecen-1-ylimino)-methyl]-piperidin;
4-Diphenylmethyl)-1-(äthyliminomethyl)-piperidin;
4-[1-(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1-iminomethylpiperidin;
4-[α-(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1-[(octylimino)-methyl]- piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-[1-(4-methoxyphenyl)- benzyl]-piperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
4-[α-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-1-iminomethylpiperidin durch Umsetzen von Äthylformimidat-hydrochlorid mit 4-[α-(4- Chlorphenyl)-benzyl]-piperidin;
4-(9-Fluorenyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von 4-(9-Fluorenyl)-1-piperidincarbothioaldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
3-[α-(4-Methylphenyl)-benzyl]-1-[(octylimino)-methyl]-piperi­ din;
4-(Diphenylmethyl)-1-[methyl-(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von Triätyloxoniumfluoroborat mit N-(n-Octyl)- acetamid und Umsetzen des Produkts mit 4-Diphenylmethyl­ piperidin;
N-[4-(Diphenylmethyl)-1-[(phenylbutylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von N-Formyl-4-diphenylmethylpiperidin mit Dimethylsulfat und Umsetzen des Produkts mit Phenylbutyl­ amin;
4-Acetyl-1-(iminomethyl)-4-phenylpiperidin;
4-Benzhydryliden-1-[(octylimino)-methyl)-piperidin durch Umsetzen von 4-Benzhydryliden-1-piperidincarbothioaldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit n-Octylamin;
3-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin durch Umsetzen von 3-(Diphenylmethyl)-1-piperidincarbothioaldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit Octyl­ amin;
3-(Diphenylmethyl)-1-(iminomethyl)-piperidin;
4-(Diphenylhydroxymethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin;
4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure;
4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidinfumarat durch Umsetzen von 4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidincarbothioaldehyd mit Methyljodid und Umsetzen des Produkts mit Octylamin;
3-(Diphenylmethyl)-1-(iminomethyl)-piperidin-fumarat-hydrat durch Umsetzen von Äthylformimidat-hydrochlorid mit Diphenyl- 3-piperidylmethan.

Claims (24)

1. Substituierte N-Iminomethylpiperidine der allgemeinen Formel I in der
R₁ eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituierte Phenylgruppe, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist, ein Phenyl-(C1-4)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, ein Diphenyl-(C1-4)-niederalkylrest, bei dem gegebenenfalls mindestens eine der Phenylgruppen durch 1 bis 3 Halogenatome, Phenylgruppen, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Substituent eine Phenylgruppe ist,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₁₆-Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, ein mono-, bi- oder tricyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-C₁-C₈-Alkylrest, bei dem gegebenenfalls die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₈-Alkylreste und/oder C₁-C₈-Alkoxyreste substituiert ist, oder ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und mindestens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung ist,
und deren nicht toxische Säureadditionssalze.
2. 4-Diphenylmethyl-1-iminomethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
3. 4-Diphenylmethyl-1-[(isopropylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
4. 1-[N-(Benzyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
5. 1-[N-(Phenäthyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
6. 1-[N-(n-Decyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
7. 4-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
8. 4-(Diphenylmethyl)-1-[(äthylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
9. 1-[N-(n-Butyl)-iminomethyl]-4-diphenylmethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
10. 1-[(4-Chlorbenzyl-imino)-methyl]-4-(diphenylmethyl)- piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
11. 4-(Diphenylmethyl)-1-[(2-propinylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
12. 4-[α-(4-Methoxyphenyl)-benzyl]-1-[(octylimino)-methyl]- piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
13. 4-[α-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-1-iminomethylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
14. 4-(9-Fluorenyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
15. 4-(Diphenylmethyl)-1-[methyl-(octylimino)-methyl]- piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
16. 4-(Diphenylmethyl)-1-[(phenylbutylimino)-methyl]- piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
17. 4-Benzhydryliden-1-[(octylimino)-methyl)-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
18. 4-[(4-Hydroxyphenyl)-phenylmethyl]-1-[(octylimino)- methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditions­ salze.
19. 4-Acetyl-1-(iminomethyl)-4-phenylpiperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
20. 3-(Diphenylmethyl)-1-[(octylimino)-methyl]-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
21. 3-(Diphenylmethyl)-1-(iminomethyl)-piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
22. 4-(Diphenylhydroxymethyl)-1-[(octylimino)-methyl]- piperidin und dessen nicht toxische Säureadditionssalze.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • A. 1. eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 50°C mist einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren Säureaddtionssalz der Formel IIIC wobei R₂ und R₃ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, Z ein Chloratom, die Gruppe Cl₂(O)PO-, einen niederen Alkoxyrest oder niederen Alkylthiorest bedeutet und X ein Halogenid, BF₄, FSO₃ oder CH₃OSO₃ darstellt, sowie, falls Z ein niederer Alkylthiorest ist, außerdem eine (4-Methylphenyl)-SO₃-, CH₃SO₃- oder DF₃SO₃-Gruppe bedeuten kann, umsetzt oder
  • A. 2. eine Verbindung der allgemeinen Formel II unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie in Stufe A. 1. mit einer Verbindung der Formel IIIA R₃N=C=S (IIIA)zu dem entsprechenden Thioharnstoff umsetzt, der dann zu einer Verbindung der Formel I reduziert wird, bei der R₂ ein Wasserstoffatom ist, oder
  • A. 3. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIB R₃N≡C (IIIB)in Gegenwart von Silberchlorid als Katalysator zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, bei der R₂ ein Wasserstoffatom ist, oder
  • B. 1. eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der Formel VIIR₃NH₂ (VII)umsetzt, wobei R₁, R₂, R₃, Z und X die vorstehende Bedeutung haben, oder
  • B. 2. falls Z in der Verbindung (VI) ein niederer Alkylthiorest und R₂ ein Wasserstoffatom ist, diese Verbindung der Formel in einem geeigneten Lösungsmittel vorzugsweise bei Rückflußtemperatur mit einer Verbindung der Formel VIIIR₃N=C=O (VIII)zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei R₂ ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht toxisches Säureadditionssalz überführt.
24. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 als Inhibitoren der Magensäuresekretion.
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