NO791026L - Substituerte n-iminometylpiperidiner - Google Patents

Substituerte n-iminometylpiperidiner

Info

Publication number
NO791026L
NO791026L NO791026A NO791026A NO791026L NO 791026 L NO791026 L NO 791026L NO 791026 A NO791026 A NO 791026A NO 791026 A NO791026 A NO 791026A NO 791026 L NO791026 L NO 791026L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
groups
reacts
Prior art date
Application number
NO791026A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Scott
Chris Rasmussen
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of NO791026L publication Critical patent/NO791026L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Substituerte N-iminometylpi-peridiner samt fremgangsmåter for
deres fremstilling..
Det er i U.S. patent nr. 2.615.023 beskrevet usub- . stituert N-iminometylpiperidin, men forbindelsen hemmer ikke utskillelse av mavesyre selv i doser som er fire ganger stbrre eller mer enn de doser ved hvilke de foreliggende forbindelser er aktive. Man har nå overraskende funnet at visse substituerte N-iminometylpiperidiner er effektive nemmere for utskillelse av mavesyre.
Foreliggende oppfinnelse angår således substituerte N-iminometylpiperidiner med. formel (I):
hvor
R-^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, fenyl substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy og halogen; fenyl(C^-C^)lavere-alkyl, 1-fenyl(Cy-Cg)lavere-alkyl, fenyl-(C-^-C^) lavere-alkyl og 1-fenyl(Cy-Cg)lavere-alkyl hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én gruppe ér fenyl, dif enyl (C-^-C^) lavere-alkyl, dif enyl ( C-^- C^) lavere-alkyl, hvor.
minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1 -
3 grupper, valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-.alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; difenylhydroksymetyl, difenylhydroksymetyl hvor minst én av fenylgruppene er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; ,s'amt forbindelser med formlene:
hvor n er 0, 1 eller 2 og E er H eller 0H.
. A er valgt fra' gruppen bestående av hydrogen, acetyl
og fenyl, forutsatt at når A er acetyl eller fenyl, så er R-^ valgt fra gruppen bestående av fenyl eller fenyl substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy og halogen.
R-^og A kan tilsammen være valgt fra gruppen bestående av benzhydryliden og forbindelser med formlene:
hvor n er 0,1 eller 2.
R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, difenylmetyl, difenylmetyl hvor minst én av fenylgruppene.er sub stituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; difenylhydroksymetyl, difenylhydroksymetyl hvor minst én av fenylgruppene er substituert med fra 1-3- grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; og.en forbindelse med formelen: ,f
hvor n er 0, 1 eller 2 og E.er H eller 0H;
B er hydrogen;
R-j.' og B tilsammen kan være valgt fra gruppen bestående av. benzhydryliden og en forbindelse med formelen:
hvor n er 0, 1 eller 2.
Rj" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, difenylmetyl, difenylmetyl hvor minst én av fenylgruppene er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-ralkyl, lavere-alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, for- . utsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; difenylhydroksymetyl; difenylhydroksymetyl hvor minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl, samt forbindelser med formlene:
hvor n er 0, 1 eller 2;
D er individuelt hydrogen;
R-^" og D tilsamm.en er benzhydryliden, forutsatt at når R-^" er forskjellig fra hydrogen, så er R-^, R-^<1>og A hver hydrogen, og når R-^' er forskjellig fra hydrogen, så er R-^" hydrogen, og når R^' er forskjellig fra hydrogen eller metyl, så er R-^ og A hver hydrogen;
R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-C^-lavere-alkyl; og
R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, fenyl-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy og halogen, dif eriyl(C^-C^) lavere-alkyl, dif enyl (C-^-C^)-lavere-alkyl hvor minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; alkenyl; og alkynyl; forutsatt at minst én av de nevnte gruppene R-p R^', R-^", R2og R-^ er forskjellig fra hydrogen.
Med begrepene lavere-alkyl og lavere-alkoksy forstås her rette eller grenede, mettede,.alifatiske hydrokarboner med fra 1-8 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl og lignende lavere alkylgrupper, og henholdsvis de tilsvarende lavere-alkoksygrupper, dvs. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentoksy o.l. Med begrepet "C-^-C^-lavere-alkyl" forstås de lavere alkylgrupper som har fra 1-4 karbonatomer, såsom f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl o.l. Med begrepet "fenyl(C-^-C^)lavere-alkyl1'. og "difenyl(C-^-C^)lavere-alkyl" forstås bare de forbindelser hvor fenylgruppen(e) er bundet til det terminale karbonatom i en rettkjedet lavere alkylgruppe,. såsom 2-fenetyl, 4-fenylbutyl, 4,4-difenylbutyl, 3,3-difenylpropyl o.l. Med begrepet "1-fenyl(Cy-Cg)-lavere-alkyl" forstås grupper med den fSigende generelle formel:
hvor m er 5,6 eller 7. Begrepet "alkyl" inkluderer både rette og grenede, mettede, alifatiske hydrokarbongrupper med opptil 16 karbonatomer, såsom f.eks. de som er nevnt under lavere-alkylgrupper ovenfor og radikaler såsom heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, dodecyl, heksadecyl o.l. Begrepet "cykloalkyl". innbefatter mono-, di- og tricykliske, mettede og umet-tede, alifatiske hydrokarboner med opptil 10 karbonatomer, såsom f.eks. cykloheksyl, adamantyl, 1-adamantyl-metyl, ekso-norbornyl, endo-norbornyl, noradamantyl, anti-7-norbornenyl o.l. Begrepene "alkenyl" og "alkynyl" innbefatter rette og grenede hydrokarboner med fra 2-18 karbonatomer og minst én dobbelt-eller trippelbinding, henholdsvis, f.eks. allyl, metallyl, 1-propargyl (1-propynyl), 2-pentenyl o.l. Begrepet "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod.
Forbindelser med formel I kan generelt fremstilles ved at man reagerer: a) et passende substituert piperidin med formel (II) og et passende aktivert amid (formel III), eller et passende primært amin med formel (VII) og et aktivert • N-acyl-piperidin med formel (VI), hvor aktiveringen i hvert tilfelle er blitt oppnådd ved behandling av det respektive amid med et egnet aktiverende middel valgt fra gruppen f.eks." bestående av fosgen, Me^O+BF^~, Et^BF^<->, (MeO)2S02, MeOS02F, POCl^, PCl^ og lignende.
Inkludert i begrepene ''amid" og "N-acyl-piperidin" slik de brukes her er de tilsvarende tioderivater hvor kar-bonyloksygenatomet er blitt erstattet med svovel. I forbindelse med tioderivatene er der også andre egnede aktiverings-midler man kan bruke, f.eks. lavere-alkyl-halogenider (metyl-halogenid er foretrukket), metyltosylat, metylsulfonsyreestere (f.eks. metylmetansulfonat), metyltrifluormetylsulfonat og lignende.
Den aktiverte reaktant med formel (III) kan enten være i form av den frie base eller i form av et syreaddisjons-sålt.
Spesifikke synteseveier er angitt nedenfor:
A) Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles
ved å omsette et passende substituert piperidin med formel (II) og en passende imidatester med formel (III). Metyl- og etyl-estrene er foretrukne. Det substituerte piperidinet og imidatesteren (som kan være tilstede enten i form av en fri base eller i form av et syreaddisjonssalt, den sistnevnte forbindelse er vist) kan rores sammen i et egnet organisk opplosningsmiddel såsom f.eks. et halogenkarbon (f.eks. karbon-tetraklorid, kloroform, 1,2-dikloretan o.l.), en lavere-alkanol .
(f.eks. metanol, etanol, isopropanol o.l.), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, xylen, toluen o.l.), dimetylsulfoksyd
. og lignende. Temperaturen på reaksjonen holdes fortrinnsvis mellom 0 og 25°C, men kan i visse tilfeller utfores opp til 50°C, men i.ethvert tilfelle må temperaturen på reaksjonsblandingen ikke være så hby at man dekomponerer betydelige mengder av imidatesteren. Det resulterende produkt kan isoleres og renses på velkjent måte, f.eks. ved avdestillering av opp-losningsmidlet og omkrystallisering av det foronskede produkt enten i form av en fri base eller i form av et syreaddisjonssalt. Den ovennevnte syntesevei kan illustreres som vist neden-
for, hvor A, B, D, R-^R-^, R-^", R2og R^er som definert ovenfor, Z er valgt fra gruppen bestående av lavere-alkoksy, (fortrinnsvis metoksy og etoksy), lavere-alkyl-S- (fortrinnsvis metyltio), klor og C12(0)P0-, og X er valgt fra gruppen bestående av halogenid, BF^, FSO^ og CH^OSO^. Når Z er lavere-alkyl-S-, så kan X dessuten være valgt fra gruppen bestående av (4-metylfenyl)S0^, CH^SO^og CF^.SOj.
Forbindelser med formel (i) hvor R2 er hydrogen kan også fremstilles ved en analog måte ved å bruke en passende forbindelse med formel (HIA) eller (UIB) istedenfor imidatesteren med formel (III). Hvis forstnevnte brukes, vil det resulterende tiourea bli redusert (f.eks. med Raneynikkel) til den foronskede forbindelse. Hvis sistnevnte forbindelse brukes, kan man anvende solvklorid som katalysator. Disse synteseveier er vist nedenfor:
B) Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å reagere et egnet substituert piperidin med formel (II) med eddiksyre-maursyreanhydrid eller N,N-dilavere-alkyltioform-amid (for R ? = H) eller et C^-C^-lavere-alkyl-anhydrid (for R2= C-j^-C^-lavere-alkyl), og anhydridet brukes fortrinnsvis i et overskudd. Piperidinet og anhydridet eller tioform-amidet slås sammen og avkjbles og rbres i ca. 18 timer. Den resulterende reaksjonsblandingen e,riten opplost i et organisk opplosningsmiddel valgt fra den forannevnte gruppe bestående av halogenkarboner og alifatiske hydrokarbonopplosningsmidler, eller uten bruk av opplbsningsmidlér, blir så behandlet med en vandig opplbsning av en svak base (f.eks. natriumbikarbonat) inntil, det vandige lag er nbytralt (for anhydridsyntesen) eller vaskes med vann (for amidsyntesen). Det organiske lag blir så utskilt, og et eventuelt tilstedeværende opplosningsmiddel fjernes, hvorved man oppnår de intermediære amider (IV), (IVA) og (V). Det intermediære amid behandles enten som sådant eller i nærvær av et organisk opplosningsmiddel, f.eks.', et halogenkarbon (CHCl^, CH^C^) eller et hydrokarbon (benzen eller toluen), ved 25 - 100 C med et egnet aktiverende middel slik dette er angitt tidligere, i fra 2-3 timer, hvorved man får fremstilt det aktiverte derivat med formel (VI), hvoretter man lar reaksjonsblandingen avkjbles. Tilsetning av et passende primært amin (VII) gir det foronskede produkt med formel (I) som så kan isoleres og renses på kjent måte. Den ovennevnte syntese er vist nedenfor hvor R-^, R]_'>^2'^3'A, B, D, Z og X er som definert tidligere:
Når Z er (laveré-alkyl)-S-, så kan forbindelsene med formel I hvor R2=Hogså fremstilles ved å reagere det aktiverte mellomprodukt (VI) med et passende isocyanat med formel (VIII), fortrinnvis ved koking under tilbakelop i et passende, egnet opplosningsmiddel (f.eks. toluen) i ca. 9 dogn.. Denne syntesevei er vist nedenfor:
Ettersom de foreliggende forbindelser med formel (I) har en basisk amidingruppe, så kan de omdannes til sine tilsvarende syreaddisjonssalter.
Syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved en reaksjon med en passende syre, f.eks. en uorganisk syre såsom en hydro-halogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, svovelsyre eller salpetersyre, fosforsyre eller en organisk syre såsom eddiksyre, propionsyre,, ,?glykolinsyre, pamoinsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, pik-rinsyre, fumarsyre, eplesyre, tartarsyre, sitronsyre, benzo-syre, kanelsyre, mandelinsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p.-toluensulf onsyre, salicylsyre, 2-naftalensulfonsyre eller p-aminosalisylsyre. De terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltene av de foronskede forbindelser (i) inngår i den foreliggende oppfinnelse. -'
Utgangsforbindelsene med formlene (II), (III), (IV), (IVA), (V), (VI), VII) og (VIII) er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Se generelt R.C. Elderfield, "Heterocyclic Compounds", bind 1, kapittel 9, side 617 - 677
(1950). Preparative fremgangsmåter for forbindelser med formel (II) er f.eks. beskrevet i artikler av F. Ravenna, Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 14, 473 - 482 (1959) og E. Sury og K. Hoff-mann, Heiv. Chim. Acta, 248, 2133 (1954). Preparative fremgangsmåter for forbindelser med formel (III) og (IV) er beskrevet f.eks. i artikler av R. Ohme og E. Schmitz, Angew. Chem. Intern. Ed., 6, 566 (1967), F. Snydam, et al., J. Org. Chem., 34, 292 (1969) og K. Sechinger, Heiv. Chem. Acta, 56, 776 (1973). Preparative fremgangsmåter for forbindelser med formel (V) og (VI) er f.eks. beskrevet av CA. Buehler og D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, kapittel 18, side 894 (1970).
Provemetoder
Forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse kan brukes for å hemme sekresjonen av mavesyre slik dette kan måles ved hjelp av den fSigende prSve. Sprague-Dawley hunnrotter ble fastet i 24 timer for de ble prSvet, og ble gitt vann ad libidum mens de ble holdt i individuelle bur. På selve prove-dagen ble rottene veiet og valgt ut slik at rottene i hver
prove ikke varierte mer i vekt enn 20 gram.
Det ble utfort en operasjon under lett eterbedovelse. Så snart rottene var bedovet, ble tennene fjernet og det ble gjort et midtsnitt på buken ca. 3,75 cm i lengde, og mavesek-<*>ken og tolvfingertarmen ble eksponert. Hvis mavesekken på dette tidspunkt var fylt med mat eller fæcesmateriale, så ble rottene kastet. Hvis mavens tilstand var akseptabel, så ble det satt en rekke sting i sirkel på fundusdelen av maven ved hjelp av en nål, idet man forsiktig unngikk å gjennomhulle noen av blodkarene i området. Et lite innsnitt i maven ble så gjort i sentrum av det innsydde området, og en kanyle bestående av et lite vinylror med en flens i den ene enden ble puttet inn i mavesekken, hvoretter stingene ble dradd tett til omkring flensen. PrSveforbindelsen ble tilfort enten intraduodenalt (i.d.) umiddelbart etter operasjonen eller oralt (p.o.) 1 time for operasjonen i doser varierende fra 0,25 til 160 mg pr., kg kroppsvekt i et. volum på 0,5 ml pr. 100 g kroppsvekt. Kontrollrottene ble bare tilfort selve væsken, dvs. 0, 5% vandig metylcellulose. ;Etter operasjonen (og i forbindelse med den intra-duodenale tilfbrselen) og etter tilfbrsel av prbveforbind-elsen, ble bukveggen og huden lukket samtidig med tre eller fire 18 mm sårklyper og et oppsamlingsrbr ble plasert på kanylen. Hver rotte ble så plasert i en boks hvor det var en langsgående spalte slik at kanylen kunne henge fritt ned og slik at rotten kunne bevege seg uten for store problemer. Etter at rotten var blitt stabilisert i ca. en halv time, ;ble oppsamlingsrbret på kanaylen kastet og erstattet med et rent ror for oppsamling av mavesyren. Oppsamlingene ble • gjort i lbpet av 1 time. Etter at forsbket var ferdig, ble kanylen fjernet og rottene obdusert. ;Den prove av mavesyre som var blitt, oppsamlet ble helt over i et sentrifugerbr<p>g sentrifugert for å pakke sammen et eventuelt sediment. Volumet ble avlest, og en 1 ml prove av den overliggende væske ble fort over i et begerglass inneholdende 10 ml destillert vann og titrert til pH 7 ved hjelp av 0,01N natriumhydroksyd. Resultatene ble bestemt for volum, titrerbar syre og total syreproduksjon, hvor volum et tilsvarer det totale antall ml mavesyre minus sediment; titrerbar syre (meq/l) tilsvarer mengden av 0,01N natriumhydroksyd som var nodvendig for å titrere syren til pH 7, og total syreproduksjon er lik titrerbare syre ganger volumet. Resultatene er angitt som ED^Q-dosen (mg pr. kg kroppsvekt ;som er nodvendig for å gi et middel på 50% hemming av den totale syreproduksjonen i forhold til kontrolldyrene, i alle de dyr som ble provet for en spesi.éll forbindelse) og som prosent hemming. Forbindelsene ifblge foreliggende oppfinnelse viste alle en signifikant hemming både i.d. og p.o. ved mindre enn 80 mg pr. kg, og de foretrukne forbindelser hadde ;en ED^q p.o. på mindre enn 20 mg pr. kg. I motsetning til dette har den tidligere kjente forbindelsen N-iminometylpiperidin ingen hemming i det hele tatt ved en dose på 100 ;mg pr. kg p.o. eller ved en dose på 90 mg pr. kg i.d.;Det er velkjent at for sterk sekresjon av saltsyre;i mavesekken forer til unbdvendig peptisk aktivitet og kan være farlig for slimhinnene i magesekken. Bruken av midler som hemmer utskillelsen av mavesyre er således bnskelig for å lindre bg å hindre de skader som eventuelt kan oppstå på grunn av hbye konsentrasjoner av mavesyre. ;Foretrukne forbindelser ifblge oppfinnelsen.er de;med formel (I) hvor:;R-^er valgt fra gruppen bestående aV fenyl; fenyl substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én gruppe er fenyl; f enyl (C-^-C^) lavere-alkyl; fenyl(C-^-C^)lavere-alkyl hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra 1-3 grupper fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen; dif enyl ( C-^- C^) lavere-alkyl og difenyl(C^-C^)lavere-alkyl, hvor minst én.av fenylgruppene er substituert med fra 1-3 grupper valgt hver fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; ;R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl; ;R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; alkyl; cyckloalkyl; fenyl-lavere-alkyl; fenyl-lavere-alkyl hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen; alkenyl og alkynyl; og ;Rl'' A' B°&D er nver hydrogen. De mest foretrukne forbindelser ifblge oppfinnelsen ;er de med formel (I) hvor:;R-^er valgt fra gruppen bestående av difenylmetyl og difenylmetyl hvorav minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av . lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen; ;R2 er hydrogen; ;R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; alkyl; fenyl-lavere-alkyl; fenyl-lavere-alkyl hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra.1-3 grupper valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen; alkenyl og alkynyl; og ;R]_', R]_", A, B og D hver er hydrogen.;De mest foretrukne forbindelser er de med formel (I) hvor R-j^ er valgt fra gruppen bestående av difenylmetyl og difenylmetyl hvorav minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert i para-stillingen med en gruppe valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen; R2er hydrogen; R^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, rettkjedet alkyl og f enyl-lavere-alkyl; og R1', R]_">A» B ;og D er alle hydrogen.;Sett på bakgrunn av at de foreliggende forbindelser hemmer utskillelsen av mavesyre, så tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å hemme mavesyresekresjonen som innbefatter at man internt tilforer en pasient det være seg menneske eller dyr, som har for sterk utskillelse av mavesyre, en hemmende mengde av et substituert N-iminometylpiperidin med formel (I), enten i form av en base eller i form av ;et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis i blanding.med et farmasøy-tisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. Hvis man bruker forbindelsen i form av et syreaddisjonssalt, så må nevnte salt selvsagt være farmasbytisk akseptabelt og ikke-toksisk. Videre angår oppfinnelsen farmasbytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel (I). ;For å fremstille farmasbytiske preparater ifblge fore liggende oppfinnelse kan et substituert N-iminometylpiperidin med formel (I) eller et syreaddisjonssalt av denne kombineres som den aktive ingrediens i en intim blanding med et farmasøy-tisk bærestoff ifblge vanlig kjent farmasøytisk teknikk, og bærestoffet kan ha en rekke forskjellige former, alt avhengig av det preparat som er bnskelig, f.eks..oralt eller parente-ralt. Ved fremstilling av preparater i oral doseform, så kan ;man bruke forskjellige farmasøytiske media, såsom, vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserveringsmidler, ;fargestoffer o.l., og i forbindelse med orale flytende preparater såsom suspensjoner, eleksirer og oppløsninger, kan man bruke stoffer som stivelse, sukkere,. fortynningsmidler, granu-leringsmidler, smbremidler, bindemidler, nedbrytningsmidler o.l., og • orale faste preparater kan f.eks. være i form av ;pulvere, kapsler eller tabletter. På grunn av at de er så lette å tilfore, vil tabletter og kapsler representere den mest fordelaktige orale doseenhetsform, og i slike tilfeller bruker man selvsagt faste farmasøytiske bærestoffer. Hvis det er onskelig, kan tablettene belegges ved hjelp av standard-teknikk. For parenterale preparater vil bærestoffet normalt innbefatte sterilt vann, skjont man kan også bruke andre ingre-dienser for å lette opploseligheten eller for konserverende formål. Man kan også fremstille injiserbare suspensjoner, og i dette tilfellet vil man bruke flytende bærestoffer, sus-penderingsmidler o.l. De farmasbytiske preparater vil pr. dose-enhet, f.eks. i.form av en tablett, kapsel, pulver, injeksjon, ete., inneholde fra 10 - 500 mg aktiv ingrediens, fortrinnsvis fra ca. 15 - ca. 250 mg. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;4- difenylmetyl- l- iminometylpiperidin- hydrokloridhydrat;En suspensjon av 27,39 g (0,25 mol) etylformimidat-hydroklorid (fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til Ohme, et al., Angew. Chem. Intl. Ed.,6, 566(1967)) og 52,71 g (0,20 mol) difenyl-4-piperidylmetan i 80 ml nylig åpnet absolutt etanol ble rbrt magnetisk under kalsiumklorid over natten. Suspensjonen ble filtrert, og dietyleter ble tilsatt filtratet. Dette ble destillert til tørrhet, og den resulterende oljen , ble utkrystallisert fra isopropanol. Det faste stoff ble så suspendert i kokende etylacetat, hvorved man fikk en hbyere-smeltende form. To omkrystalliseringer fra etanol-eter ga ren 4-difenylmetyl-l-iminometylpiperidin-hydrokloridhydrat, smeltepunkt 220 - 221°C. ;Eksempel 2;Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved;å erstatte nevnte etylformidat-hydroklorid og difenyl-4-piperi-dylmetan med ekvivalente mengder av passende utgangsforbindelser, fikk man fremstilt de folgende forbindelser: ; ; Eksempel 5 ;4-(difenylmetyl)-1-N-etyliminometylpiperidin-oksalat-hemi-hydrat ;En blanding av 8,00 g (0,029 mol) N-formyl-4-difenylmetylpiperidin og 3,61 g (2,67 ml, 0,029 mol) dimetylsulfat ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer, hvorved man fikk en klar, tykk sirup. Denne ble så tilsatt 1,38 g (2,00 ml, ;0,031 mol) etylamin i 15 ml metylenklorid. Den resulterende oppløsningen ble rort i 1,5. timer ved 25°C, avdestillert, ut- ;rort i eter og behandlet med 28 ml 3N natriumhydroksydopplosning. Eterlaget ble tbrket over kaliumkarbonat, filtrert gjennom diatomerjord of deretter fordampet, hvorved man fikk 8,77 g av en gul væske. Denne ble i isopropanol behandlet med 3,26 g oksalsyredihydrat, og ga 5,0 g av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 165 - 175°C Omkrystallisering fra iso-, propanol gir rent 4-(difenylmetyl)-l-N-etyliminometylpiperidin-oksalat-hemihydrat som et hvitt fast stoff, smeltepunkt.185<->187°C.. ;Eksempel 4;Man brukte samme fremgangsmåte som i eksempel 3, men brukte andre utgangsforbindelser enn N-formyl-4-difenylmetylpiperidin og etylamin, og man fikk fremstilt de.fSigende forbindelser: ; Eksempel 4A;En blanding av 4-/l4-metoksyfenyl)fenylmetyl7-l-j/'(oktylimino)metyl7piperidin (1,90 g, 0,0045 mol) og 42 ml 4? - 49%-ig hydrobromsyre ble kokt under tilbakelbp i 1 time, avkjblt, hvoretter den vandige delen ble avhelt fra en tykk olje. Sistnevnte ble opplost i metylenklorid, gjort noytral med vandig natriumbikarbonat, torket og fordampet. ' Residuet, 4-/l4-hydroksyf enyl)f enylmetyl7-l-/~ (oktylimino^ety^piperi- ;din ble omdannet til sitt 2-naftalensulfonsyresalt, smelte-;punkt 177,5 - 180°X. ;Eksempel 5 4-( difenylmetyl)- l-/ Toktylimino) metyl7piperidin- fumarat- hvdrat ;En opplosning av trietyloksoniumfluorborat (fremstilt fra 104,6 g (0,737 mol) bortrifluorideterat og 56,04 g (47,37 ;ml, 0,606 mol) epiklorhydrin) ble opplost i 800 ml vannfri metylenklorid og oppløsningen ble behandlet med 81,0 g (0,516 ;mol) N-(n-oktyl)formamid og rort over natten ved 25°C. 4-difenylmetylpiperidin (130 g, 0,518 mol) ble tilsatt, og blandingen rort i 4 timer. En liten mengde av et hvitt fast stoff ble frafiltrert, filtratet ble gjort basisk med 3N natriumhydroksydopplbsning, utskilt, torket over kaliumkarbonat og fordampet til en gul olje.. Denne ble opplost i isopropanol og behandlet med 60 g fumarsyre under oppvarming. Tilsetning av et like stort volum av aceton fulgt av eter ga et fast stoff i form av to utbytter, smeltepunkt 152 - 157°C. Utbyttene ble slått sammen og omkrystallisert fra etanol og vann, hvorved man fikk to utbytter av 4-(difenylmetyl)-!-/!oktylimino)metyl7- ;piperidin-fumarat-hydrat, smeltepunkt 157 - 159°C;Eksempel 6-;4-( difenylmetyl)- l- piperidinkarbotioaldehyd;En opplosning av 20,0 g (0,08 mol) 4-difenylmetylpiperidin, 14,2 g (0,16 mol) N,N-dimetyltioformamid og 50 ml toluen ble kokt under tilbakelop i 12 timer, avkjolt og vasket med vann. Det organiske lag ble utskilt, torket og renset for opplosningsmidler, hvorved man fikk en olje som ble behandlet med dietyleter, og dette ga et fast stoff.. Omkrystallisering av dette ga et hvitt krystallinsk stoff, dvs. 4-(difenylmetyl)-l-piperidinkarbotioaldehyd, smeltepunkt 152 - 154°C. ;Eksempel 7;Ved å bruke samme fremgangsmåte som ovenfor, men ved;å bruke en passende mengde av et annet passende piperidin,;fikk man fremstilt de folgende forbindelser:; ; Eksempel 8 ;4-( difenylmetyl)- l- N-( n- dodecyliminometyl) piperidin- fumarat ;En opplosning av 5,54 g (0,019 mol) 4-(difenylmetyl)-1-piperidinkarbotioaldehyd i 20 ml kloroform ble behandlet med ;.2,65 g (1,16 ml, 0,019 mol) metyljodid og kokt under tilbakelop i 1 time. Den resulterende oppløsningen ble behandlet med 3,49 g (0,019 mol) n-dodecylamin, kokt under tilbakelop i 1,5 timer, avkjolt, behandlet med vandig natriumhydroksyd, hvoretter det organiske lag ble utskilt. Etter tbrking og for- ;dampning fikk man. en olje som ble omdannet til fumaratet, og man fikk 4-(difenylmetyl)-l-N-(n-dodecyliminometyl)piperidin-fumarat, smeltepunkt 143 - 145,5°C. . Eksempel 9 Ved å bruke samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor, men ved å bruke ekvivalente mengder av andre passende utgangsforbindelser fikk man fremstilt de folgende forbindelser: ; Eksempel 10;Alternative preparative synteseveier for ;4-(difenylmetyl)-1-^Ioktylimino)metyl7piperidin;1) En blanding av 2,90 g (0,01 mol) 4-(di f enylmetyl )-1-piperidinkarbotioaldehyd, 129 g (0,01 mol) n-oktylamin, 0,60 g (0,01 mol) iseddik og 20 ml toluen ble oppvarmet under roring ved 60°C i 2 dbgn. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk og konsentrert til en olje som ble identifisert som 4-(difenylmetyl)-l-/Xoktylimino)metyl7piperidin ved dampfasekromatografi. 2) En blanding av 2,0 g (0,0068 mol) 4-(difenylmetyl)-1-piperidinkarbotioaldehyd, 0,9 g (0,0069 mol) n-oktyl- •amin,.2,16 g (0,010 mol) kvikksolvoksyd og 15 ml isopropanpl ble kokt under tilbakelop over natten, filtrert og konsen- ;trert. Residuet ble behandlet med fumarsyre og man fikk 4-(difenylmetyl)-l-^Xoktylimino)metyl7piperidin (E)-2-butendioat (1:1) hydrat som ble identifisert ved sammenligning med en autentisk prove ved hjelp av tynnsjiktkromatografi. ;3) En opplosning av 1,0 g (0,0034 mol) 4-(difenylmetyl )-1-piperidinkarbotioaldehyd,' 0,59 g (0,0038 mol) n-oktyl-isocyanat og 6 ml toluen ble kokt under tilbakelop i 9 dogn. Dampfasekromatografi sammen med massespektralanalyse viste ;at 4-(difenylmetyl)-l-/Xoktylimino.)metyl7piperidin var til-;stede i en mengde på 17% i reaksjonsblandingen.;4) En opplosning av 1,0 g (0,0034 mol) 4-(difenylmetyl)-l-piperidinkarbotioaldehyd, 0,45 g (0,0034 mol) n-oktylamin og 6,0 ml isopropanol ble kokt under tilbakelop over natten. Dampfasekromatografianalyse av reaksjonsblandingen ;viste at 4-(difenylmetyl)-l-/Xoktylimino)metyl7piperidin var tilstede. ;5) En opplbsning-av 6,0 g (0,035 mol) n-oktyliso-tiocyanat ble opplost i 25 ml toluen, behandlet med 8,80 g (0,035 mol) 4-difenylmetylpiperidin og rort ved 25°C i 12 ;timer. Blandingen ble så avkjolt, filtrert og fordampet. Kromatografi av residuet gjennom silisiumdioksydgel ved å ;bruke kloroform som et elueringsmiddel, ga en brun olje, dvs. 4-(difenylmetyl)-N-oktyl-l-piperidinkarbotioamid. En bland- ;ing av 1,0 g (0,0024 mol) av sistnevnte forbindelse, 3 g Raney-nikkel og 15 ml isopropanol ble kokt under tilbakel5p ;i 3 timer, avkjolt og filtrert. Fordampning av filtratet ga;en olje som ble omdannet til et fumårat som ble identifisert som 4-(difenylmetyl)-l-/Xoktylimino)metyl7piperidin (E)-2-butendioat (1:1) hydrat ved hjelp av tynnsjiktkromatografi. ;6) En opplosning av N-formyl-4-difenylmetylpiperidin 40,0 g ( 0,143 mol) og 50 ml metylenklorid ble behandlet med. fosgen inntil gassutviklingen stoppet opp. Etter koking under tilbakelop i 1 time ble overskuddet av fosgen fjernet under redusert trykk, blandingen ble så fortynnet med 50 ml metylenklorid, hvoretter 24,8 ml (0,145 mol) n-oktylamin i 25 ml metylenklorid ble tilsatt i en slik. mengde at man opp rettholdt svak koking. 28 ml trietylamin ble tilsatt langsomt, og blandingen ble rort i 10 minutter og så helt over i vann. Den organiske fase ble utskilt, vasket med 2o% natriumhydroksydopplbsning, torket og avdestillert til en olje som ble omdannet til 4-(difenylmetyl)-l-/Ioktylimino)metyl7piperidin (E)-2-butendioat (1:1) hydrat, identifisert ved tynnsjiktkromatografi . 7) En blanding av 5,60 g!* (0,022 mol) 4-di f enylmetyl-piperidin, 3,50 g (0,022 mol) n-oktylisonitril, 0,26 g (0,002 mol) solvklorid og 10 ml toluen ble rort i 48 timer ved 25°C, filtrert, avdestillert og residuet opplost i metylenklorid. Ekstraksjon med 10% natriumhydroksyd, torking og filtrering av det organiske lag fulgt av en fordampning, ga 4-(difenylmetyl)-l-/roktylimino)metyl7piperidin isolert som fumaratsaltet, og dette ble identifisert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi.
Eksempel. 11
Ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet tidligere ble de folgende forbindelser provet for sin anti-sekresjonsaktivitet. ED^Q-verdiene for p.o.-tilfSrsel og prosent hemming for i.d.-tilforsel ved 20 mg pr. kg kroppsvekt er angitt nedenfor (R-^' = H hvis intet annet er angitt).: Eksempel 12 N-^4-(difenylmetyl)-l-piperidinyl7-metylen-benzenbutanamin ( E)- 2- butendioat- hydrat
En blanding av 4,40 g (0,016 mol) N-formyl-4-(difenylmetyl )piperidin og 1,47 ml (2,00g, 0,015 mol) dimetylsulfat ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer ved 100°C under vannfrie betingelser inntil blandingen ble homogen. Den ble så avkjolt, opplost i 30 ml metylenklorid og behandlet med
2,50 ml (2,36 g, 0,016 mol) fenylbutylamin. Oppløsningen ble rort i 3 timer og så behandlet.med 6 ml 3Nhatriumhydroksyd-opplbsning under kraftig roring ved 0°C. Det organiske lag ble utskilt, torket over kaliumkarbonat, filtrert og fordampet til en olje. Denne ble opplost i isopropanol, behandlet med 1,84 g fumarsyre og avkjolt. Man frafiltrerte et hvitt krystallinsk fast stoff som ble omkrystallisért fra etanol, og man fikk N-/4"- (difenylmetyl)-l-piperidinyl7-metylen-benzenbutan-amin (É)-2-butendioat-hydrat som et hvitt, krystallinsk fast- ' stoff, smeltepunkt 207 - 208,5°C. Eksempel 13
4-(difenylmetyl)-1-/I-(oktylimino)etyl7-piperidin-monoper-
klorat 2_
En blanding av fluorboratsaltet av N-oktylacetimidin-syreetylester (utviklet fra 5,68 g (0,04 mol) bortrifluorideterat, 2,77 g (0,03 mol) epiklorhydrin og 5,80 g (0,034 mol) N-oktylacetamid) .og 50 ml eter ble behandlet med 4 ml (2,92 g, 0,029 mol) tri.etylamin, Filtrering og fordampning av fil-
tratet ga et flytende residuum som ble opplost i 120 ml torr toluen. Oppløsningen ble.tilsatt 6,00 g (0,024 mol) iseddik,
og den resulterende opplosning ble rort ved 50°C over 4 Ångstrbms molekylære sikter under en nitrogenatmosfære i 4 dogn. Reaksjonsblandingen ble så avkjolt og noytralisert med risting med 3N natriumhydroksydopplosning. Det organiske lag ble utskilt, torket over K^CO^, filtrert og avdestillert for opplosningsmiddel, hvorved man fikk en olje som ble destillert.
Det gjenværende residuum ble opplost i eter og perklorsyre
og tilsatt metanol. Avkjbling av oppløsningen ga et fast stoff. Frafiltrering ga et krystallinsk stoff som ble omkrystallisért
3 ganger fra metanol og man fikk 4-(difenylmetyl)-!-/!-(oktyl- imino)-etyl7piperidin-monoperklorat som et hvitt krystallinsk stoff, smeltepunkt 119 - 121,5°C.
Eksempel 14
oe- ( 4- metylf enyl) - a- f enyl- 4- pyridin- metanol
En opplosning av 0,05 mol 4-metylfenylmagnesium-bromid i 500 ml vannfri eter ble behandlet med 4-benzoylpyri-din i 500 ml vannfri eter. Etter rbring av blandingen i 1,5 timer ved 25°C, ble det tilsatt en "vandig opplosning av ammo-niumklorid, hvorved man fikk et fast stoff som ble frafiltrert. Omkrystallisering av dette stoffet fra 95% etanol ga det foronskede a-(4-metylfenyl)-a-fenyl-4-pyridin-metanol
med smeltepunkt 192 - 195°C. Deri tilsvarende 4-klorfenyl (smeltepunkt 198 - 202°C) og 4-metoksyfenyl (smeltepunkt 204 - 206°C) derivatene ble også fremstilt på samme måte idet man brukte ekvivalente mengder av passende utgangsstoffer.
Eksempel 15
oe- ( 4- metylf enyl) - q- f enyl- 4- piperidin
En opplosning av 25,0 g (0,09 mol) oe-(4-metylf enyl)-a-fenyl-4-pyridin-metanol,~55 ml 47 - 51% hydrojodsyre og 180 ml eddiksyre ble kokt under tilbakelop over natten, avkjolt og helt over i vandig natriumbisulfitt. Oppløsningen ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fra det organiske laget fikk man isolert en olje som ble redusert ved ca. 3 kg/cm 2 over platinaoksyd ved 60 - 65°C i eddiksyre idet man brukte fremgangsmåten fra U.S. patent nr. 3.267.108. Overskuddet av syre ble fjernet, og residuet ble gjort basisk hvorved man fikk a-(4-metylfenyl)-a-fenyl -4-piperidin som blekarakterisertsom fumaratsaltet, smeltepunkt 157,5 - 161,5°C (Hoover). Det tilsvarende 4-klorfenyl (smeltepunkt 175 - 178°C, fumaratsalt)' og 4-metoksyfenyl(smeltepunkt 94 - 98°C, fri base) derivater ble også fremstilt på samme måte ved å bruke ekvivalente mengder av passende utgangsforbindelser.
Eksempel 16
q-( l, 4' - bif. enyl) yl- a- 4- pyrimidinmetanol
En opplosning av 111,0 g (0,50 mol) 4-bifenylbromid i 200 ml torr tetrahydrofuran (THF) ble langsomt tilsatt en blanding av 12,10 g (0,5 gram-atom) magnesium, 2 ml etylendi- bromid bg 200 ml tetrahydrofuran i en slik hastighet at man opprettholdt forsiktig koking. Etter tilsetningen ble blandingen kokt under tilbakelop i en halv time, avkjolt og behandlet i en halv time med en opplosning av 82,3 g (0,45 mol) 4-benzoylpyridin i 600 ml tetrahydrofuran. Den resulterende suspensjonen ble rort i en halv time ved 25°C og behandlet med 1000 ml 20% ammoniumkloridopplosning. Det organiske lag ble utskilt, filtrert, filtratet torket, filtrert og renset for opplosningsmiddel. Residuet ble behandlet med eter og filtrert. Det faste stoff ble omkrystallisért fra etanol, kloroform og til slutt fra toluen, hvorved man fikk a-(1,4'-bifenyl)-yl-a-fenyl-4-pyridinmetanol som et hvitt faststoff, smeltepunkt etter torking i vakuum ved 70°C, 173,5 175,5°C Eksempel 17
q- ( 1, 4' - bif enyl ) yl- q- f enyl- 4- piper. idinmetanol
En opplosning av 10,0 g (0,030 mol) a-(L,4'-bifenyl)-yl-a-fenyl-4-pyridin og 160 ml eddiksyre ble hydrogenert i nærvær av platinaoksyd (1,0 g)" ved et hydrogentrykk. varierende fra ca. 2 til ca. 3 kg/cm2 ved temperaturer fra 70 - 90°C
i et Paar hydrogeneringsapparat. Etter at hydrogenopptaket var stoppet opp, ble blandingen filtrert gjennom dikalitt og fordampet til et fast residuum. Dette ble utrbrt i vann, gjort basisk med 3N NaOH'og ekstrahert med kloroform. Kloro-formlaget ble torket over kaliumkarbonat, filtrert gjennom dikalitt og fordampet. Residuet ble opplost i toluen og, avkjolt. Det resulterende faste stoff ble filtrert og omkrystallisért fra toluen, hvorved man fikk a-(l,4'-bifenyl)yl-a-fenyl-4-piperidinmetanol som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 185 - 186,5°C Eksempel 18
9-( 4'- piperidinyl)- 9- fluorenol
En opplosning av 13,0 g (0,05 mol) 9-(4'-pyridyl)-9-fluorenol i 200 ml iseddik ble hydrogenert over 0,8 g pla-' tinaoksyd ved 3 kg/cm p. Blandingen ble filtrert, renset for opplosningsmiddel og residuet gjort basisk, hvorved man fikk 9-(4 '.-piperidinyl')-9-f luorenol.
Eksempel 19
4- fluorenylidenpiperidin
En suspensjon av 13,0 g (0,05 mol) 9-(4'-piperidinyl)- 9-fluorenol i 70 ml 48% svovelsyre ble holdt på et dampbad i 7 timer og så helt over i is. Det resulterende faste stoff
ble frafiltrert, gjort basisk med natriumhydroksydopplbsning og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble utskilt, torket over kaliumkarbonat, filtrert og renset til 4-fluorenylidenpiperidin.
Eksempel 20
9- ( 41 - pvridvl) fluoren
En opplosning av 1,35 g (0,005 mol) a,a-difenyl-4-pyridinmetanol i 18,5 ml 97% maursyre ble dråpevis behandlet med 8 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelop i 10 minutter, avkjolt og gjort basisk med 6N natriumhydroksydopplbsning, hvorved man fikk utskilt et fast stoff. Dette ble frafiltrert og omkrystallisért fra metanol hvorved man fikk 9-(4'-pyridyl)fliioren, smeltepunkt 141 - 143°C (Hoover).
Eksempel 21
9-( 41- piperidyl) fluorenfumarat
En opplosning av..54,75 g (0,225 mol) 9-(4'-pyridyl)-fluoren i 600 ml eddiksyre ble hydrogenert over 5,0 g platinaoksyd med 3 kg/cm og ved 25 C Blandingen ble filtrert, renset for opplosningsmiddel og gjort basisk, hvorved man fikk 9-(4'-piperidyl)fluoren, som ble utkrystallisert som sitt fumaratsalt, smeltepunkt 228 - 230°C (dekomponering).

Claims (21)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser valgt fra gruppen bestående av et substituert N-iminometylpiperidin med formel (I):
og de tilsvarende ikke-toksiske, syreaddisjonsalter hvor:R-^ tatt individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fenyl, fenyl substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, ." hydroksy og halogen; fenyl(C^ -C^ )lavere-alkyl; 1-fenyl-(Cy-Cg)lavere-alkyl; fenyl(C^ -C^ )lavere-alkyl og 1-fenyl-(Cy-Cg)lavere-alkyl, hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppene bestående av lavere-alkyl,' lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; difenyl (C^ -C^ ) lavere-alkyl; dif enyl (C-^-C^) lavere-alkyl hvor minst én av fenylgruppene er substituert med fra 1 - 3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; difenylhydroksymetyl; difenylhydroksymetyl hvorav minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; samt forbindelser med formlene:
hvor n er 0, 1 eller 2,' og E er H eller OH; A individuelt er en gruppe valgt fra gruppen bestående av hydrogen, acetyl og fenyl, forutsatt at når A er acetyl eller fenyl, så er R^ valgt fra gruppen bestående av fenyl eller fenyl substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy og halogen;R-^ og A tilsammen er valgt fra gruppen bestående av benzhydryliden og forbindelser med formlene:
hvor n er 0, 1 eller 2; R1<I> tatt individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, difenylmetyl, difenylmetyl hvor minst én av fenylgruppene er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen <p> g fenyl, forutsatt at ikke mer enn én gruppe er fenyl; difenylhydroksymetyl; difenylhydroksymetyl hvor minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; samt en forbindelse med formelen:
hvor n er 0, 1 eller 2 og E er H eller 0H; B tatt individuelt er hydrogen;1 og B tilsammen er valgt fra gruppen bestående av benzhydryliden og en forbindelse med formelen:
hvor n er 0, 1 eller 2;R^" tatt individuelt er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, difenylmetyl; difenylmetyl hvorav minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én av gruppene er fenyl; difenylhydroksymetyl; difenylhydroksymetyl hvor minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert- med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy, halogen og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én gruppe er fenyl; samt forbindelser med formlene:
hvor n er 0, 1 eller 2; D tatt individuelt er hydrogen; R-^ " og D tatt ti Isammen er benzhydryliden, forutsatt at når.R-^" er forskjellig fra hydrogen, så er R-^ , R-^1 og A . hver hydrogen, og når R^' er forskjellig fra hydrogen, så er . R-l" hydrogen, og når R-^' er forskjellig fra hydrogen eller metyl, så ér R-^ og Y hver hydrogen; R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C-j^-C^-lavere-alkyl; og R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, fenyl-lavere-alkyl; fenyl-lavere-alkyl hvor nevnte fenylgruppe er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, hydroksy og halogen; difenylCC-j^ -C^ )lavere-alkyl; difenyl-(C-^ -C^ )lavere-alkyl hvor minst én av de nevnte fenylgrupper er substituert med fra 1-3 grupper hver valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen, hydroksy og fenyl, forutsatt at ikke mer enn én gruppe er fenyl; alkenyl; og alkynyl; forutsatt at minst én av nevnte R^ , Ri'» R-^", R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen, karakterisert ved at mana) i) reagerer en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen eller syreaddisjonssaltformen av sistnevnte forbindelse, nemlih i et egnet organisk opplosningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 50°C, og hvor A, B, D, R-^ R-^, R- ^', R2 og R^ er som definert tidligere, Z er valgt fra gruppen bestående av lavere-alkoksy, lavere-alkyl, lavere-alkyl-S-, klor og C12 (0)P0-, og X er valgt fra gruppen bestående av halogenid, BF^ , FSO^ , CH^OSO^ og dessuten når Z er lavere-alkyl-S-, så kan X også være valgt fra gruppen bestående av (4-metylfenyl)SO^ , CH^ SO^ og CF^SO^, for derved å få fremstilt en forbindelse.med formel (I); eller ii) reagerer en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med formelen:
under samme reaksjonsbetingelser som angitt under trinn a) i), for derved å få fremstilt det tilsvarende tiourea som deretter reduseres for å få fremstilt en forbindelse med formel (i) hvor R2 er hydrogen; eller iii) reagerer en forbindelse med formel II med en forbindelse med formelen:
i nærvær av solvklorid som katalysator, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (I), hvor R2 er hydrogen; ellerb) i) reagerer en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen:
hvor R-p R-l', R-j^ ", R2 , R^ , A, B, D Z og X er som definert tidligere, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel (i); eller ii) i det tilfelle hvor Z i forbindelse (VI) er (Lavere- alkyl)-S- og R2 er H,. reagere nevnte forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen:
i et egnet opplosningsmiddél, fortrinnsvis ved koking under tilbakelop, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel (I), hvor R2 er hydrogen, og, hvis det er onskelig, fremstille ikke-toksiske syreaddisjonssalter av de fremstilte forbindelser.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbind^-else valgt fra gruppen bestående av 4-difenylmetyl-l-iminometylpiperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert vedat man reagerer etylformimi-dat med difenyl-4*-piperidylmetan.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-(difenylmetyl)-l-/'(iso- . propylimino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med dimetylsulfat, og deretter reagerer reaksjbnsproduktet med isopropylamin.
4.. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 1-/N-(benzyl)iminometyl7-4-difenylmetylpiperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjons salter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med dimetylsulfat og deretter reagerer reaksjonsproduktet med benzylamin.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 1-/N-(fenetyl)iminometyl7-4-difenylmetylpiperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med/'dimetylsulfat, og deretter reagerer produktet med fenetylamin.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av l-/N-(n-decyl)iminometyl7- .4-difenylmetylpiperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med dimetylsulfat og deretter reagerer produktet med n-decylamin.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-(difenylmetyl)-l-/Xoktyl-imino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med fosgen og deretter reagerer produktet med oktylamin. .
8. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-(difenylmetyl)-1-^X2-propynylimino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer .4-(difenylmetyl)-l-piperidinokarbotioaldehyd med metyljodid og deretter reagerer produktet med 2-propynylamin.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-benzhydryliden-l-/Xoktyl-imlno)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer 4-benzhydryliden-rl-piperidincarbotioaldehyd med metyl jodid .og deretter reagerer produktet med n-oktylamin.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-(difenylmetyl)-1-/Xetyl-imino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonsalter, karakterisert ved at man reagerer etylpropionimi-dat-hydroklorid med difenyl-4-piperidylmetan.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4-(difenylmetyl)-l-/Xheksyl-imino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-f ormyl-4-* difenylmetylpiperidin med. dimetylsulfat og deretter reagerer produktet med heksylamin.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående avl-/X4-klorbenzylimino)-metyl7-4-(difenylmetyl)piperidin <p> g dens ikke-toksiske syre-addis jonssalter , karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med dimetylsulfat og deretter reagerer produktet med 4-klorbenzylamin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4^1-(4-metoksyfenyl)-benzyl7-l-/Toktylimino)metyl7piperidin og-dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4/I-(4-metoksyfenyl)benzyl7piperidin med dimetylsulfat og deretter reagerer produktet med oktylamin.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av (4-klorfenyl)benzyl7-1-iminometylpiperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer etyl- formidat-hydroklorid med k~ ia-(4-klorfenyl)benzyl7piperidin.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 4(9-fluorenyl)-l-/Ioktyl-imino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer 4(9-fluorenyl)-1-piperidinkarbotioaldehyd med metyljodid og deretter reagerer produktet med oktylamin.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbind- ■ else valgt fra gruppen bestående av 4-(difenylmetyl)-l-^inetyl-(oktylimino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer trietyloksoniumfluoborat med N-(n-oktyl)acetamid og reagerer produktet med 4-difenylmetylpiperidin.
17. Fremgangsmåte'for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av N-/4-(difenylmetyl)-l- piperidinyl7metylen-benzenbutanamin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer N-formyl-4-difenylmetylpiperidin med dimetylsulfat og deretter reagerer produktet med fenylbutylamin.
18.. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av 3-(difenylmetyl)-l-/Xoktyl-imino)metyl7piperidin og dens ikke-toksiske syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man reagerer 3, (difenylmetyl)-1-piperidinkarbotioaldehyd med metyljodid og deretter reagerer produktet med oktylamin.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(hydroksydi-f enylmetyl )-l-(/Xoktylimino)metyl7piperidin(E)^2-butendioat, kar'akterisert ved at man reagerer 4-(hydrok-sydifenylmetyl)-1-piperidinkarbotioaldehyd med metyljodid og deretter reagerer produktet med oktylamin.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(difenylmetyl)- . l-iminometyl)piperidin(E)-2-butendioat-hydrat, karakterisert Ved at man reagerer etylformidat-hydroklorid med difenyl-3-piperidylmetan.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-/'(4-hydroksy-fenyl)fenylmetyl7-l-/Ioktylimino)metyl7piperidin-2-naftalen-sulfonat, karakterisert ved . at man behandler med hydrobromsyre.
NO791026A 1978-03-29 1979-03-28 Substituerte n-iminometylpiperidiner NO791026L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89141978A 1978-03-29 1978-03-29
US1020979A 1979-02-08 1979-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791026L true NO791026L (no) 1979-10-02

Family

ID=26680913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791026A NO791026L (no) 1978-03-29 1979-03-28 Substituerte n-iminometylpiperidiner

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS54132580A (no)
AT (1) AT372081B (no)
AU (1) AU523867B2 (no)
CA (1) CA1140118A (no)
CH (1) CH639071A5 (no)
DE (1) DE2912026A1 (no)
DK (1) DK124979A (no)
ES (1) ES479033A1 (no)
FI (1) FI791035A (no)
FR (1) FR2421169A1 (no)
GB (1) GB2017689B (no)
GR (1) GR65192B (no)
IE (1) IE47898B1 (no)
IL (1) IL56962A (no)
IT (1) IT1116525B (no)
NL (1) NL7902465A (no)
NO (1) NO791026L (no)
NZ (1) NZ189977A (no)
PH (1) PH15760A (no)
PT (1) PT69383A (no)
SE (1) SE7902724L (no)
SU (1) SU1158042A3 (no)
YU (1) YU73179A (no)
ZW (1) ZW6479A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
SE508513C2 (sv) * 1997-02-14 1998-10-12 Ericsson Telefon Ab L M Mikrostripantenn samt gruppantenn
TWI245763B (en) * 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH563109A5 (no) * 1972-03-17 1975-06-30 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
DK124979A (da) 1979-09-30
GR65192B (en) 1980-07-29
PH15760A (en) 1983-03-22
GB2017689B (en) 1982-09-02
YU73179A (en) 1983-12-31
IE47898B1 (en) 1984-07-11
NL7902465A (nl) 1979-10-02
CH639071A5 (de) 1983-10-31
NZ189977A (en) 1984-05-31
JPS6217588B2 (no) 1987-04-18
PT69383A (en) 1979-04-01
IT7948515A0 (it) 1979-03-28
IL56962A0 (en) 1979-05-31
DE2912026A1 (de) 1979-10-11
DE2912026C2 (no) 1990-04-05
AU523867B2 (en) 1982-08-19
ATA230979A (de) 1983-01-15
FR2421169A1 (fr) 1979-10-26
ZW6479A1 (en) 1980-11-26
FI791035A (fi) 1979-09-30
FR2421169B1 (no) 1983-05-27
IE790650L (en) 1979-09-29
AT372081B (de) 1983-08-25
GB2017689A (en) 1979-10-10
CA1140118A (en) 1983-01-25
AU4532279A (en) 1979-10-04
SU1158042A3 (ru) 1985-05-23
JPS54132580A (en) 1979-10-15
IL56962A (en) 1983-03-31
ES479033A1 (es) 1980-06-16
IT1116525B (it) 1986-02-10
SE7902724L (sv) 1979-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
US5204349A (en) Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
CZ212494A3 (en) Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method
JPH02101062A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
IL192023A (en) Heterocyclic compounds, preparations containing them and their uses
US4499286A (en) Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof
NO791026L (no) Substituerte n-iminometylpiperidiner
NO172939B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin
US4251655A (en) Substituted N-iminomethylpiperidines
Sargent et al. Agonists-antagonists derived from desomorphine and metopon
DE2919800A1 (de) 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
CS252461B2 (en) Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production
JPS6040422B2 (ja) 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物
DE69113505T2 (de) Spiro-Derivate von Dibenzosuberan.
PL69663B1 (no)
JPS5914037B2 (ja) イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
NO137752B (no) Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
KR920000763B1 (ko) 신규 벤조디아제핀의 제조 방법
DK146159B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1-alkyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5-c)pyridinderivater eller salte deraf
NO138804B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning
CN112851599B (zh) 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途