NO137752B - Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning - Google Patents
Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO137752B NO137752B NO509/73A NO50973A NO137752B NO 137752 B NO137752 B NO 137752B NO 509/73 A NO509/73 A NO 509/73A NO 50973 A NO50973 A NO 50973A NO 137752 B NO137752 B NO 137752B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- mol
- compound
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 8
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 6
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 4
- LUKMLISRSRQIII-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)amino]-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUKMLISRSRQIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylacetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 3
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- DJXJKRSQNLTKHA-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-n-[2-(diethylamino)acetyl]acetamide Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC(=O)CNC1=CC=CC=C1 DJXJKRSQNLTKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIWKJAUZVCFROD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-phenylpropan-2-yl)propanamide Chemical compound CC(Br)C(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 AIWKJAUZVCFROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000655609 Streptomyces azureus Thiostrepton Proteins 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- GDIMEORILKFOSR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)acetyl]-2-(2,6-dimethylanilino)acetamide Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC(=O)CNC1=C(C)C=CC=C1C GDIMEORILKFOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- DFQJATWYPJPAEU-IMJSIDKUSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]propanamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O DFQJATWYPJPAEU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBZYDVRLQSWGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloct-7-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCC=C ZYBZYDVRLQSWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGACOXTAHQLTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-amino-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NCC(N)=O DJGACOXTAHQLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQLTWSIHIWIFQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propan-2-ylpentanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(CCCCl)(C#N)C(C)C)C=C1OC VDQLTWSIHIWIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser med antiarrytmisk virkning og med den generelle formel:
og terapeutisk akseptable salter derav, hvor n ér 0 eller 1,
12 3 4 5
R , R , R , R og R , som er like eller forskjellige, betyr
/* ry p Q -1-1 "IO hydrogen, halogen eller metyl; R R , R , R , ,R og R som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller metyl; R og R 14, som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller alkyl-grupper med 1-3 karbonatomer;.idet minst en av gruppene R 1 -RS ;8 14 ;er metyl eller halogen når n er 0 og R -R er hydrogen. - Innføringen av intensivbehandling mot hjerteinfarkt har forsterket interessen for behandling av kammer ekstra systolier og andre hjertearrytmier. For tiden finnes- det intet legemiddel som er helt tilfredsstillende for langtidsbehandling mot arrytmier. Samtlige konvensjonelle legemidler, slik som kinidin, prokainamid, propranolol og difenylhydantoin [fenytoin(Brit. Pharm.)] har uønskede bivirkninger. ;Egenskapene til 1-( 2 ' , 6-'-dimetyl-fenoksy)-2-aminopropan har også blitt studert. Dens virkning på sentralnervesystemet ligner virkningen av fenytoin (The British Journal of Pharma-cology, vol. 39, side 183P-184P (1970)). Lidokain hvis kjemiske navn er 2-dietylamino-2',6'-acetoksylidid, er et lokalanestetikum som har blitt tilført intravenøst og intramuskulært ved behandling av arrytmier, Parkinson et al. Brit.Med.J., vol. 2, side 29-30 (1970) og The Merck Index, 8th Edition, (Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, 1968), side 618, men er ikke virksomt etter oral tilførsel på grunn av utilstrekkelig innhold i blodet, Eisinger og Hellier, Lancet 1969, II, 1303 og Boyes et al., Clin.Pharmacol.Therap.12 No. 1, side 105-116 (1971). Når lidokain tilføres oralt, oppnås et betydelig tap av midlet, antagelig avhengig av funksjonen til leveren, gjennom hvilken det meste av midlet må passere umiddelbart etter absorbsjonen fra fordøyelseskanalen. Varigheten for den oppnådde blodkonsen-trasjon er også ganske kort, hvilket utelukker en varig virkning. ;En annen gruppe kjente forbindelser som oppviser antiarrytmieffekt er 2-aminotetraliner, som er beskrevet av D.M. Graeff i Journal of Medicinal Chemistry, vol. 14 (l),-side 60-62 (1971). Varigheten for den antiarrytmieffekt som oppvises av: forbindelser av formel I er lengre enn tilsvarende effekt for lidokain og dessuten har forbindelsene.lavere toksisitet enn lidokain.. Forbindelsene av formel I har bare en svak virkning på hjertets kontraktilitet og synes bare å forårsake en svak økning på blodtrykket. ;Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene av"formel I ved at man ;a) omsetter en forbindelse med formelen: ;1 12 hvor n og R -R har de ovenfor angitte betydninger, og X er halogen eller dermed funksjonelt ekvivalent gruppe som hvor Z er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 -karbonatomer, med en forbindelse med formelen: hvor gruppen har den ovenfor angitte betydning; eller - b) omsetter en forbindelse med formelen: 1 12
hvor n og R -R har de ovenfor angitte betydninger, og X er halogen, slik som Cl eller Br, med kaliumftalimid med formelen:
for dannelse av et mellomprodukt med formelen: ;som deretter, med eller uten mellomliggende isolering, gjennom reaksjon med ;1) hydrazinhydrat (H^N^ • H20) og ;2) klorhydrogensyre ;omdannes til den ønskede forbindelse med formelen: ;;1 12 ;hvor n og R -R har de ovenfor angitte betydninger; ;hvoretter de erholdte forbindelser, med formel I, om ønsket, omdannes til et terapeutisk akseptabelt salt og/eller oppløses i sine optisk aktive antipoder. ;En forbindelse som har gunstig'virkning og som derfor foretrekkes fremstilt ifølge oppfinnelsen er: ;og denne forbindelse fremstilles ved at man omsetter et utgangs-1 5 ;materiale av formel VI i hvilket n er 0, R og R er metyl, ;2 ^4 8 12 ;R -R og R -R er hydrogen, med dietylamin. ;Forbindelser av formel VI kan fremstilles ifølge nedenstående reaksjonsskjema. Betegnelsen Ar i formlene omfatter strukturen: ;8 12 ;Radikalene R -R har den ovenfor angitte betydning.. Radikalet X er halogen, slik som Cl og Br. ;Når forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ønskes ;i form av et terapeutisk akseptabelt salt, kan et slik salt oppnås ved å omdanne baseformen av forbindelsene til det ønskede salt ved omsetning med egnet syre. Med betegnelsen "terapeutisk akseptable salter" menes i denne sammenheng syreaddisjonssalter ;som er fysiologisk uskadelige ved administrering i doser og intervaller som er effektive for det angitte terapeutiske formål for hovedforbindelsene. Typiske terapeutisk akseptable syre-addis jonssalter av forbindelsene inkluderer, men er ikke be-grenset til, salter med mineralsyre slik som klorhydrogen-, fosfor-og svovelsyre, og salter med organiske syrer slik som ravsyre, vinsyre og sulfonsyre.';Visse av forbindelsene av formel I kan eksistere i form ;av optisk aktive isomerer, som kan isoleres ifølge i og for" seg kjent måte for oppløsning av et amin og slike metoder omfattes, ;av foreliggende oppfinnelse. De ifølge.ovenstående reaksjoner oppnådde racemater kan oppløses i sine enatiomerer ved å omdanne den frie base til et salt eller et amid av en optisk aktiv syre og gjenvinning av aminet etter separering av den oppnådde dia-steroisomere blanding. ;De optisk aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan enten anvendes i form av et rent isomer produkt som oppnås ved hjelp av den ovenfor beskrevne reaksjonsrekkefølge for fremstilling av forbindelsene som gir en isomer produktblanding inneholdende den biologisk aktive isomeren eller isomerene. ;Ved klinisk anvendelse administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis oralt eller ved injeksjon iform av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive be-standdel i form av den frie base eller noen av de anvendelige, terapeutisk akseptable saltene, f.eks. bærer som kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en usmeltbar kapsel. Vanligvis utgjør den aktive forbindelse 0,1-10 vekt-$ av preparatet, f.eks. i form av en vannoppløsning av et oppløselig syresalt. Når faste preparater, f.eks. tabletter eller kapsler, anvendes, kan den relative mengde av aktiv forbindelse være meget høyere. En konsentrasjon på 100 vekt-$ kan anvendes for slike preparater. ;Oppfinnelsen illustreres av følgende eksempler.: ;■ Eksempel 1... Fremstilling av N 2- kloracetylglycinanilid benyttet ;som utgangsmateriale. ;a) Fremstilling av 2- klor- N- fenylacetamid. ;Anilin (93,1 g, 1,00 mol) ble oppløst i toluen (750 ml), ;10% NaOH (750 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt under omrøring til 0°C. Kloracetylklorid (197 g, 1,75 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 45 minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i omtrent en time ved romtemperatur. Utfelt krystallint.2-klor-N-fenylacetamid ble frafiltrert, vasket med av-kjølt toluen og vakuumtørket ved 60°C. Utbytte: 151 .g { 90%), smp..134-136°C. b) Fr§5stilling_av_glYcinanilid• ;En oppløsning av 2-klor-N-fenylacetamid (50 g, 0,295 mol) ;i etanol (1000 ml) ble avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble mettet med ammoniakk iløpet av 5 timer. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 13 døgn. Oppløsningen ble inndampet i vakuum. Den krystallinske rest- ble opptatt med 2N HC1 og filtrert. Filtratet ble gjort alkalisk ved tilsetning av 5N NH^. Den alkaliske fasen ble ekstrahert tre ganger med benzen/CHCl^. Det organiske sjikt ble tørket med vannfritt Na£S0^ og oppløsningsmidlet fraskilt ved inndampning. Den farveløse oljeaktige rest ble krystal-lisert ved nedkjøling.. Det basiske produkt ble karakterisert ved fremstilling av den tilsvarende hydroklorid. Utbytte: 37 j 5 g (7-L ,'0%; glycinanilid ble oppnådd. Hydrokloridet smeltet ved 175-176°c (etanol). ;c) Fremsti^ing_av_N_:klgracetYlg ;Glycinanilid (20,0 g, 0,108 mol) ble oppløst i toluen ;(125 ml)> 10$ Na0H (125 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til -5°C under omrøring. Kloracetylklorid (21,3 g, 0,189 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 15 minutter og temperaturen ble holdt under 5°C. Omrøringen ble fortsatt i en og en halv time ved romtemperatur. Den krystallinske utfelling ble fraskilt ved sentrifugering, tørket på filter og vakuumtørkes til slutt ved 60°C. Utbytte av N2-kloracetylglycinanilid: . 17,4 g (71,0$), smp. 174-175°C (etanol). ;Eksempel 2. Fremstilling av N, N- dietylglycylglycinanilid. ;En oppløsning av kloracetylglycinanilid (10,0 g, 0,04-33 mol) -og dietylamin (9,7 g, 0,133 mol) i benzen (125 ml) ble tilbakeløps-kokt i fem timer. Oppløsningen ble avkjølt og fortynnet med eter (125 ml), hvorved man oppnådde en krystallinsk blanding av dietyl— aminhydroklorid og N,N-dietylglycylglycinanilid (base). Blandingen ble rystet med kaldt vann ( 2 x 100 ml) og den krystallinske r.est omkrystallisert med vann-isopropanol. Forbindelsen smeltet ved l62-l64°C. Utbytte: 2,6 g (22,3%). ;Eksempel 3» Fremstilling av N, N- dietylglycylglycin- 2, 6- xylidid. ;En blanding av N -kloracetylglycin-2,6-xylidid (15,0 g, 0,059 mol) og dietylamin (12,9 g» °>177 mol) i benzen (300 ml) ble tilbakeløpskokt i fem timer. Oppløsningen ble avkjølt og fortynnet med absolutt eter (300 ml), hvoretter den krystallinske utfelling — dietylaminhydroklorid - ble frafiltrert. Filtratet ble vakuuminn-dampet til tørrhet. Den gulaktige rest ble omkrystallisert med' metanol (150 ml), hvorved det ble oppnådd hvite, nålformede krystaller. Disse ble frafiltrert og vasket på filteret med kald eter. Forbindelsen smeltet ved 119-121°C. Utbytte: 11,5 g (67, 0%). ■ ;Utgangsmateriale, N -kloracetylglycin-2,6-xylidid, ble fremstilt på følgende måte: ;a) Fremstilling_av_glv^in;2i6;XYli^ ;En oppløsning av 2-kloraceto-2,6-xylidid (50,0 g, ;o,253 mo1) i etanol (1000 ml) ble avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble mettet under omrøring med ammoniakk (5 timer). Omrøringen ble fortsatt i omtrent seks døgn ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den hvite, krystallinske rest ble oppløst i kokende isopropanol-vann (400 ml). Oppløsningen fikk stå ved romtemperatur natten over, hvorved glycin-2,6-xylididhydroklorid ble oppnådd i form av farveløse, nålformede krystaller. Utbytte: 27,8 g (51,5%), smp. 292-293°C (dekomp.). ;b) Fr§S§£iiiiGS_SY_?!_ZlSi2E§2§£ZiSiY2iSzii§l5Zii^i^i Glycin-2,6-xylididhydroklorid (22,0 g, 0,103 mol) ble ;oppløst i toluen (150 ml), 10% NaOH (125 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt under omrøring til 0°C.. Kloracetylklorid (22,3 S> 0,l80 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet ar 15 minutter, hvorved ;temperaturen bleholdt under 10°C. Omrøringen ble fortsatt ved rom-..temperatur i omkring 2 timer. Den hvite, krystallinske utfelling ..ble fraskilt ved sentrifugering, sugtørket på et filter og tørket tilslutt i vakuum ved 60°C; Utbytte av N^-kloracétylglycin-2,6-.xylidid; 24,0 g (91,9%):-Eksempel 4- Fremstilling; av glycvlglvcin.- 2, 6- xylididhydroklorid. ;En oppløsning av N 2-kloracetylglycin-2,6-xylidid (2,5 g, 0,0098 mol) (fremstilt ifølge eks. 3) i etanol (25 ml) og metanol (25 ml) ble avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble mettet under omrøring med ammoniakk (5 timer). Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 7 døgn. Oppløsningsmidlet ble fraskilt, i,vakuum. Den lysebrune krystallinske rest ble omkrystallisert to ganger med isopropanol. De oppnådde farveløse krystallene ble vasket på filteret med absolutt eter og vakuumtørket ved 60°C. Forbindelsen semeltet ved 252-255°C. Utbytte: 250 mg (10,7 ;Eksempel 5..Fremstilling av N-propylglycylglycin-2,6-xylididhydroklorid. t ' ;En blanding av N 2-kloracetylglycin-2,6-xylidid (5>0 g, 0,097 mol) (se eks. 3) °g n-propylamin (3,5 g, 0,059° m°D i benzen (50 ml) ble tilbakeløpskokt i fem timer. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med eter (50 ml) og den krystallinske felling, som besto av n-propylaminhydroklorid, ble frafilterert. Filtratet ble vakuuminhdampet til tørrhet. Den gule bljeaktige rest ble oppløst i aceton (50 ml) og absolutt eter (50 ml), hvoretter en 3^ klorhydrogen-oppløsning i eter (1,5 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling til 0°C. De :oppnådde urene krystaller ble ' omrkystallisert med isopropanol-vann, hvoretter de ble vasket på filteret med absolutt eter og tørket i vakuum ved 60°C. Utbytte: 2,7 g (23,0%), smp. 214-215°C ;Eksempel 6. Fremstilling av N^,N^-dietyl-N<1->(a,a-dimetyl-benzyl) ;glycylgly cinamid. ;En blanding av N -kloracetyl-N -(a,a-dimétylbensyl) ;. glycinamid (2,9 g, 0,0108 mol) og dietylamin (4,4 g, 0,0604 mol) ;i benzen (85 ml) ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med absolutt eter (85 ml) og den krystallinske -felling (dietylaminhydroklorid) ble frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med 2N HC1, vannfasen vasket med eter og -alkalisert med ION NaOH. Den alkaliske fase ble ekstrahert tre ganger med eter, etersiktet ble tørket med vannfritt Na£SO^, filtrert og behandlet med aktivt karbon. Etter inndampning av eteren og etter flere omkrystalliseringer av resten med isopropyleter oppnådde man N^.N^-dietyl-N<1->(a,a-dimetylbensyl)glycylglycin-amid i form av en hvit forbindelse med smeltepunkt 87-89°C Utbytte: 1,1 g (33,3#). ;Utgangsmaterialet N 2 -kloracetyl-N 1-(a,cc-dimetylbensyl) ;glycinamid ble fremstilt på følgende måte: ;a) Fj?emstilling_av_22k^ . ;a,a-dimetylbensylaminhydrobromid (19>9 g> 0,092 mol) ble ;oppslemmet i toluen (100 ml) og 10% NaOH (140 ml) ble tilsatt under omrøring ved 0°C. Kloracetylkloird (18,3 g, 0,l62 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 5 minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 15°C. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i omkring 3 timer. Det utfelte krystallinske produkt (2-klor-N-(a,oc-dimetyl-benzyl)acetamid) ble frafiltrert, vasket på filteret med kald toluen og vakuumtørket ved 50 C. Den alkaliske fase ble fraskilt og ekstrahert med toluen. De kombinerte toluenoppløsningene ble vasket med vann og tørket med vannfritt NagSO^. Etter inndampning av toluenet ble det oppnådd en annen fraksjon av krystallinsk 2-klor-N-( a, a~ dimetylbensyl)-acetamid. Totalutbytte• 17,8 g (91,5 %), smp. 86-88°C. ;b) Fremst illing_av_N^_iSiSi_-_^§_llb_ ;En oppløsning av 2-klor-N-(a,a-dimetylbensyl)-acetamid ;(11,5 g, 0,054 mol) i etanol (300 ml) ble avkjølt til 0°C. Opp-løsningen ble mettet under omrøring med ammoniakk (5 timer). Om-røringen ble fortsatt ved romtemperatur i omkring 6 døgn. Oppløs-ningsmidlet ble,fraskilt ved vakuuminndampning. Den oljeaktige rest ble opptatt med 2N HG1 og filtrert. Filtratet ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N NaOH. Den alkaliske fase ble ekstrahert tre ganger med eter. Det organiske sjikt ble tørket med vannfritt Na2S0^ og oppløsningen inndampet. N1-( a,a-dimetylbensyl) glycinamid ble oppnådd i form av en lysebrun olje. Utbytte: 6,5 g (62,5 <%>). ;c). Fremstilling av N p -kloracetyl-N"- I-[ a,a-dimetylbensyl) ;N-(a,a-dimetylbensyl)glycinamid (6,0 g, 0,031 mol) ble ;oppløst i benzen (60 ml), 10% NaOH (30 ml) ble tilsatt, og blandingen avkjølt under omrøring til 0°G. Kloracetylklorid (6,2 g, 0,055 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 15°G. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved 0°C. Den lysebrune krystallinske utfelling ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 5°°c« Utbyttet av N<2->kloracetyl-N<1->(a,a-dimetylbensyl) glycinamid: 3,0 g (35%), smp. 94-97°C.. ;Eksempel 7 • Fremstilling av N-^, N^-dietyl-N?"-(a,a-dimetylbensyl) - ;glycylalaninamid.. ;En blanding av N p -kloracetyl-N 2.-(a,a-dimetylbensyl)alaninamid (8,6 g, 0,030 mol) og dietylamin (12,4 g, 0,1,7° mol) i benzen (140 ml) ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med absolutt eter (140 ml) og den krystallinske utfelling (dietylaminhydroklorid) ble frafiltrert. Filtratet ble.ekstrahert tre ganger med 2N HC1, vannfasen vasket med eter.og alkalisert med 10N NaOH. Den alkaliske fase ble ekstrahert tre ganger med eter og etersjiktet tørket med vannfritt Na2S0^. Etter inndampning av eteren og en rekke omkrystalliseringer med hexan og tilsetning av aktivt karbon ble N'<3>,N^-dietyl-N'<!>"-(a,oc-dimetylbensyl)glycylalaninamid oppnådd i form av en hvit forbindelse med smeltepunkt på 78-79°C. Utbytte: 5,0 g (51,5%). ;Utgangsmaterialet N 2 -kloracetyl-N 1-(a,a-dimetylbensyl) ;alaninamid ble fremstilt på følgende måte. ;a) Fremstilling_av_2_brom-N-{aig-a,a-dimetylbensylamin (27,Og , 0,200 mol) ble oppløst i ;toluen (200 ml), 10% NaOH (200 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt under omrøring til 0°C. Brompropionylbromid (76,0 g, 0,352 mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 3° minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i tre timer ved romtemperatur. Utfelt krystallinsk 2-brom-N-(a,a-dimetylbensyl) propionamid ble frafiltrert og vasket på filteret med kald toluen og vakuumtørket ved 60°C. Utbytte: 45,2 g (83,8%),. smp. 102-103°C. ;b) F^emstillin£_av_N^-£gAg^ ;En" oppløsning av 2-brom-N-(a,a-dimetylbensyl)propionamid ;(24,0 g, 0,088 mol) i etanol (500 ml) ble avkjølt..til 0°C. Oppløs-ningen ble mettet under omrøring med ammoniakk (5 timer). Omrør-ingen ble fortsatt ved romtemperatur i omkring 7 døgn. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved vakuuminndampning. Den oljeaktige rest ble opptatt med benzen. Benzenfasen ble ekstrahert, med 5N HC1. Vannfasen ble vasket med eter, alkalisert med 5N NaOH, mettet med NaCl ;og ekstrahert en rekke ganger med benzen. Benzenoppløsningen ble tørket med vannfri Na2SO^, hvoretter oppløsningsmidlet fikk for-dampe. N"*"-(a,a-dimetylbensyl)alaninamid ble oppnådd i form av en nesten farveløs olje. ■ Utbytte: '15 ,'6 g (79,8%).
c) Fremstilling av N -kloracetyl-N -(a,a-dimetylbensyl)
N1-(a,a-dimetylbensyl)alaninamid(7,2 g, 0,035 mol) ble
oppløst i benzen (70 ml). 10% NaOH (35 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt under omrøring til 0°C. Kloracetylklorid (6,8 g, 0,06l'mol) ble tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 10°C. Omrøringen ble fortsatt ved 10°C i to timer.
Den hvite krystallinske utfelling ble frafiltrert, vasket med kald benzen og kaldt vann og vakuumtørket ved 40°C. Utbyttet av N^-kloracetyl-N"^-(a,a-dimetylbensyl)aianinamid: 8,8 g (89,8%),
smp. 151-153°C.
Eksempel 8. Fremstilling av N^N^-dietyl-N<1->(a,a-dimetylbensyl)
alanylalaninamid. ,
En blanding av N -(2-brompropionyl)-N -(a,a-dimetylbensyl) alaninamid (9,1 g, 0,027 mol) og dietylamin (11,0 g, 0,150 mol) i benzen (110 ml) ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Oppløsningen ble avlkjølt, fortynnet med absolutt eter (110. ml) og filtrert. Filtratet ble ekstrahert tre ganger med 2N HC1, vannfasen vasket med eter og alkalisert med ION NaOH, hvorved man oppnådde en olje som snart krystalliserte. Etter en rekke omkrystalliseringer med hexan og behandling med aktivt karbon ble det oppnådd hvite krystaller av N^,N<3->dietyl-N^-(a,a-dimetylbensyl)alanylalaninamid med smeltepunkt 92-93°C. Utbytte: 5,8 g (65,2%). ': Utgangsmaterialet N 2 -(2-brompropionyl)-N 1-(a,a-dimetyl-bensyl )ålaninamid ble. fremstilt på følgende måte: N<1->(a,a-dimetylbensyl)alaninamid (7,2 g, 0,035 mol)
(fremstilt ifølge eks. 7) ble oppløst i benzen {70 ml), 10% NaOH "(35 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt under omrøring til 0°C. Brompropionylbromid (13,2 g, 0,06l mol) ble tilsatt dråpevis' iløpet av 10 minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 10°G. Om-røringen ble fortsatt ved 10°C i 2 timer. Den hvite krystallinske felling ble frafiltrert, vasket med kald benzen og kaldt vann og vakuumtørket ved 40 o C. Utbyttet av N 2 -(2-brompropionyl)-N 1-(a,a-dimetylbensyl)alaninamid: 9,3 g (78,2%), smp. 144-146°C.
Eksempel 9. Fremstilling av glycylglycin- 2, 6- xylididhydroklorid.
Til en oppløsning av N 0-kloracetylglycin-2,6-xylidid (30,0 g, 0,ll8 mol) (fremstil ifølge eks. 3) i dimetylformamid (350 ml) ble det tilsatt kaliumftalimid (24,1 g, 0,130 mol) satsvis iløpet av 5 minutter og under omrøring. Etter fortsatt omrøring og forsiktig oppvarming til 80°C ble ftalimidsaltet oppløst og forbindelsene fikk reagere i to timer under denne temperatur og ble tilslutt tilbakeløpskokt (146-153°e) i en time. Etter avdestil-lering av 200 ml dimetylformamid ble iseddik (40 ml) og vann (100 ml) tilsatt resten. Blandingen ble oppvarmet til ca. 100°C i en og en halv time under kraftig omrøring. Blandingen ble avkjølt og ftalimidoderivatet (råproduktet) ble frafiltrert, vasket på filteret med kaldt vann og vakuumtørket ved 110°C.
Ftalimidoderivatet (27,9 g, 0,0764 mol) ble blandet med 250 ml etanol (95%) og 9,0 g (0,1528 mol) hydrazinhydrat (85%). 'Blandingen ble oppvarmet under kraftig omrøring til koking. Etter 15 minutter var ftalimidoforbindelsen nesten helt oppløst og et mellomprodukt ble dannet i form av en tykk utfelling som ble fortynnet ved tilsetning av etanol (150 ml). Etter en time ble konsen-trert HC1 (l6 ml) tilsatt. Kokingen ble fortsatt under omrøring i ytterligere to og en halv time. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Den utfelte rest ble kokt med vann og frafiltrert, hvorved man oppnådde ffcalimidohydrazid (11,0 g, 9°>3 %)- Ce kombinerte filtrater ble inndampet og resten omkrystallisert med aceton-
"vann for dannelse av den ønskede forbindelse.
Utbytte:.. 16,9 g (81,6%), smp. 251-253°C (kfr. eks. 4)-
Eksempel 10. Fremstilling av N , N- dietylalånylglycin- 2, 6- xylidid.
En blanding av N 2-(2-brompropionyl)glycin-2,6-xylidid (35,5 g, 0,113 mol) og dietylamin (46,5 g, °>635 mol)., i benzen (600 ml) ble tilbakeløpskokt i 7 timer.. Oppløsningen ble inndampet til halvparten av det opprinnelige volum, avkjølt, fortynnet med absolutt .eter (300 ml) og den krystallinske•utfelling (dietylamin-hydrobromid) ble frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med 2N HC1 og vannfasen ble gjort alkalisk med 2N NaOH under omrøring og av-kjøling. Den derved oppnådde hvite krystallinske utfelling ble frafiltrert, vasket med vann, omkrystallisert med aceton-vann (1:1) og etanol-isopropyleter (1:15) °g vakuumtørket. Utbytte: 24,2 g (70,1%), smp. 117-ll8°C.
a) Fremstilling_av_N2_-_2-bromp_roDio Glycin-2,6-xylidid hydroklorid (32,8 g, 0,152 mol) ble
oppløst i benzen (325 ml), 10% NaOH (250 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt under omrøring til 5°C Brompropionylbromid (58., 2g, 0,270 mol)ble tilsatt dråpevis iløpet av 10 minutter, hvorved temperaturen ble holdt under 20°C. Omrøringen ble fortsatt i to timer ved 10°C. Den hvite krystallinske utfelling ble frafiltrert, vasket på filteret med kald benzen og kaldt vann og fikk tørke "'" natten over ved 100°C/30 mm- Hg. Utbytte: 43,0 g (90,5 %), smp. 179-l84°C (dekomp.).
Eksempel 11. Fremstilling av N,N-dietylglycylglycin-2~klor-6-toluidid.
En blanding av N -kloracetylglycin-2-klor-6-toluidid
(5,5 g, 0,020 mol) og dietylamin (8,2 g, 0,112 mol) i benzen (150 ml) ble tilbakeløpskokt i seks og en halv time. Etter opparbeiding, slik som beskrevet i Eksempel 10, ble den ønskede forbindelse oppnådd i form av et hvitt krystallinsk stoff med smeltepunkt 104-105°C fra en blanding av aceton og vann (1:1). Utbytte: 4,0 g (64,5%).
a) Frem__i_i__g_av_N_p_kloracetylglY_
Denne forbindelse ble fremstilt analogt med Eksempel 3b
fra glycin-2-klor-6-toluididhydroklorid og kloracetylklorid (11,9 g, 0,105 mol). Utbytte: 12,1 g (74%), smp. 193-195°C.
De forbindelser med formel I som er eksemplifiserte i
de foregående eksempler 2 til 8 har nedenstående strukturformler og kodenummer:
Biologiske forsøk.
Den egenskapen forbindelsene av formel I har m.h.t.
å undertrykke arrytmier hos pattedyr, demonstreres ved hjelp av det nedenfor beskrevne eksperiment. For sammenligning ble det også utført forsøk med lidokain,
Forsøket ble utført på mus og marsvin.
Den metode som ble anvendt ved forsøkene på mus var i
alt vesentlig identisk med den metode som er beskrevet av Lawson (J.Pharm.Exp.Therap. l60, 22 (1968)). ■ Voksne hann-mus (NMRI, 17-25 g) ble benyttet ved forsøkene. Ubedøvede og ubehandlede mus oppnår kammerflimmer når de utsettes for kloroformdamper. Kammerflimmer oppstår ikke hvis dyrene forbehandles med passende doser av kjente arrytmimidler før behandlingen med kloroform.
For bestemmelse av den skutte toksisitet ble grupper, hver på 10 mus tilført varierende doser av forbindelsene (oral til-førsel). Antall dødsfall ble notert iløpet av en periode på 7 dager. LD 5° °g LD 0,1 ble beregnet ved plotting av resultatene i loga-ritmiske diagram.
For bestemmelse av antiarrytmisk effekt ble grupper, hver på 10 mus, forbehandlet oralt med varierende subletale doser av de undersøkte forbindelser. Etter 10 til ^ 00 minutter ble dyrene plasert i hvert sitt kloroformholdige beger. Musene ble tatt ut av begeret dd pustestillstand var inntrådt og torax ble åpnet. Bestemmelse av kammerflimmer ble foretatt ved EKG-regi-strering (lead II). Effektiviteten til den undersøkte forbindelse ble uttrykt i prosentantall dyr som var beskyttet for flimmer.
Som det fremgår av Tabell 1 oppviser forbindelsene av formel I ved dette forsøk en god antiarrytmisk effekt.
Et antall av forbindelsene av formel I ble
.undersøkt med hensynt til beskyttelseseffekt mot aconitinfrem-kalte arrytmier hos marsvin.
Denne metode som benyttes av Vargaftig et al.
(Eur.J.Pharmacol. 6, 49» 19°9) Dle ner benyttet i en noe modifi-sert form. Marsvin av begge kjønn (25O-4OO g) ble bragt til å sove med uretan (1 g/kg kroppsvekt, i.p.). Et plastrør ble inn-ført i trakea og et smalt plastkateter innført i den ene halsvenen. Pustingen ble understøttet ved hjelp av en Harward Rodent Respi-rator 68O. Aconitin ble administrert med hjelp av i.v. infusjon med en hastighet på 3/u/min. ved hjelp av et Palmer injeksjons-apparat. EKG (lead II) ble registrert kontinuerlig. Den mengde aconitin (yug/kg kroppsvekt) eom etter injeksjonen ga opphav til økende slagfrekvens, kammerflimmer og hjertestillstand ble beregnet. Testforbindelsene ble tilført i.p. 15 minutter før på-begynnelsen av aconitininfusjonen. En beskyttelseseffekt demonstreres ved at de toksiske effekter til aconitin ble forsinket, det vil si mer aconitin må tilføres for å gi arrytmi. I Tabell 2 beskrives effektene av de nye forbindelsene i dette forsøk sammen-lignet med lidokain. Som det fremgår av tabellen var flertallet av forbindelser betydelig mer potente enn lidokain.
Resultatene viser at de testede forbindelser var effektive ved
dette forsøk. GEA 968, som på grunn av den lave toksisitet, kan gis i høyere dose enn lidokain, var spesielt effektiv.
Det fremgår av de ovenfor beskrevne biologiske forsøk
at de testede forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen opp-
viser verdifull antiarrymieffekt, særlig viser forbindelsen med kodenummer GEA 968 god antiarrymieffekt ved begge de ovenfor beskrevne forsøk.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk aktivitet og med formelen:
og terapeutisk akseptable salter derav, hvor n er 0 eller 1,
12 3 4 5 ..
R , R , R , R og R som er like eller forskjellige, betyr 6 1 8 Q XI 12 hydrogen, halogen eller metyl; R , R , R , R , R og R , som
er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller metyl; R"^ og 14
R , som er like eller forskjellige, betyr hydrogen eller alkyl-grupper med 1-3 karbonatomer; idet minst en av gruppene R 1 -R5 8 14
er metyl eller halogen nar n er 0 og R -R er hydrogen, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen: 1 12
hvor n og R -R har de ovenfor angitte betydninger, og X er halogen eller dermed funksjonelt ekvivalent gruppe som hvor Z er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, med en forbindelse med formelen:
hvor gruppen
har den ovenfor angitte betydning; eller b) omsetter en forbindelse med formelen: 1 12 hvor n og R -R har de ovenfor angitte betydninger, og X er halogen, slik som Cl eller Br, med kaliumftalimid med formelen:
for dannelse av et mellomprodukt med formelen:
som deretter, med eller uten mellomliggende isolering, gjennom reaksjon med 1) hydrazinhydrat (H^NNHg • H20) og 2) klorhydrogensyre
omdannes til den ønskede forbindelse med formelen 1 1? • .
hvor n og R -R har de ovenfor angitte betydninger; hvoretter de erholdte forbindelser med formel I, om ønsket, omdannes til et terapeutisk akseptabelt salt og/eller oppløses i sine optisk aktive antipoder.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formelen:
karakterisert ved at man omsetter et ut-1 5 gangsmateriale av formel VI i hvilket n er 0, R og R er metyl,
p li 3 12
R -R og R -R er hydrogen med dietylamin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB694372A GB1420067A (en) | 1972-02-15 | 1972-02-15 | Aryldiamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137752B true NO137752B (no) | 1978-01-09 |
NO137752C NO137752C (no) | 1978-04-19 |
Family
ID=9823696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO509/73A NO137752C (no) | 1972-02-15 | 1973-02-08 | Analogifremgangsmaater til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3910871A (no) |
JP (1) | JPS4886831A (no) |
AT (1) | AT334917B (no) |
CA (1) | CA1010447A (no) |
CH (1) | CH591425A5 (no) |
DE (1) | DE2305870A1 (no) |
FR (1) | FR2181729B1 (no) |
GB (1) | GB1420067A (no) |
NL (1) | NL7302114A (no) |
NO (1) | NO137752C (no) |
SE (1) | SE394810B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU522026B2 (en) * | 1978-09-19 | 1982-05-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-benzylhaloacetamide derivatives used as herbicides |
US4274862A (en) * | 1978-11-13 | 1981-06-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-Dimethylbenzylacetamide derivatives, and their production and use |
ATE96144T1 (de) * | 1988-01-20 | 1993-11-15 | Fisons Corp | 2-aminoacetamid derivate. |
US4871872A (en) * | 1988-01-20 | 1989-10-03 | Fisons Corporation | 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetamide derivatives |
US5382683A (en) * | 1988-01-20 | 1995-01-17 | Fisons Corporation | 2-aminopropanamide derivatives |
US5093524A (en) * | 1990-10-15 | 1992-03-03 | Fisons Corporation | 2-(alkylamino)acetamide derivatives |
GB2267709A (en) * | 1992-06-11 | 1993-12-15 | Merck & Co Inc | Novel process for the preparation of alpha-aminoacylanilides |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1150683B (de) * | 1960-07-28 | 1963-06-27 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Petidhydraziden |
GB1253825A (en) * | 1968-07-16 | 1971-11-17 | Astra Ab | N-(phenylalkyl)-acylamides and their preparation |
-
1972
- 1972-02-15 GB GB694372A patent/GB1420067A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-02-06 SE SE7301597A patent/SE394810B/xx unknown
- 1973-02-07 DE DE2305870A patent/DE2305870A1/de active Pending
- 1973-02-08 NO NO509/73A patent/NO137752C/no unknown
- 1973-02-12 US US331899A patent/US3910871A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-02-14 FR FR7305146A patent/FR2181729B1/fr not_active Expired
- 1973-02-14 CA CA163,751A patent/CA1010447A/en not_active Expired
- 1973-02-14 AT AT129373A patent/AT334917B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-14 JP JP48017540A patent/JPS4886831A/ja active Pending
- 1973-02-15 NL NL7302114A patent/NL7302114A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-02-15 CH CH219673A patent/CH591425A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5203473A (en) | 1974-08-15 |
FR2181729B1 (no) | 1977-11-04 |
NO137752C (no) | 1978-04-19 |
GB1420067A (en) | 1976-01-07 |
DE2305870A1 (de) | 1973-08-23 |
CA1010447A (en) | 1977-05-17 |
CH591425A5 (no) | 1977-09-15 |
JPS4886831A (no) | 1973-11-15 |
ATA129373A (de) | 1976-06-15 |
FR2181729A1 (no) | 1973-12-07 |
AT334917B (de) | 1977-02-10 |
US3910871A (en) | 1975-10-07 |
SE394810B (sv) | 1977-07-11 |
NL7302114A (no) | 1973-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK153546B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af l-n-n-propylpipecolinsyre-2,6-xylidid eller et farmaceutisk acceptabelt, vandoploeseligt salt deraf | |
DE19548709A1 (de) | Tyrosinderivate | |
NO781935L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater | |
CA1114379A (en) | Piperidino-phthalazines | |
DD220308A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden | |
DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
NO137752B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning | |
DK164155B (da) | Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler | |
CH638186A5 (de) | Neue pyridinyl-aminoalkylaether. | |
US3574221A (en) | Derivatives of aminoalkyl pyridines | |
KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
EP0015418B1 (en) | Process for the separation of the two optical isomers of 1-(o-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, optical isomers obtained thereby and pharmaceutical compositions of the levorotatory antipode thereof | |
US4695566A (en) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazole compounds, antiarrythmic compositions containing them, and intermediates in their preparation | |
EP0300371A1 (de) | Hydrozimtsäurederivate | |
Thyrum et al. | p-Amino-N-[2-(substituted amino) ethyl] benzamides. Potential antifibrillatory drugs | |
JPH0471067B2 (no) | ||
US4218477A (en) | Primary aminoacylanilides, methods of making the same and use as antiarrhythmic drugs | |
FI65426C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkande n-(2-morfolinoetyl)bensamider | |
US4237068A (en) | Primary aminoacylanilides | |
CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
JPS62212386A (ja) | 2−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
US4562200A (en) | 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives | |
US5264432A (en) | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones | |
US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic | |
CN112851599B (zh) | 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途 |