DK164155B

DK164155B - Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler

Info

Publication number: DK164155B
Application number: DK595484A
Authority: DK
Inventors: Istvan Erczi; Jeno Marosfalvi; Gyoergy Rabloczky; Andras Varro; Maria Kuhar; Istvan Elekes; Laszlo Szatmary; Laszlo Jaszlits
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1992-05-18
Also published as: HU190639B; GB2151617A; SU1340583A3; KR870001105B1; CA1237129A; DK164155C; SU1498383A3; FR2556343A1; SE462847B; GB2151617B; DD228246A5; IL73811A0; BG44374A3; AT394192B; SE8406302L; FI844909A0; JPS60178855A; US4731383A; DK595484A; IL73811A

Description

i

DK 164155 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminoguanidinderiva-ter med den almene formel I

R' N„ <

p1 A-\ li /R

W-N-NH-C-Nvr* '

R1 H

hvor 5 rA, R^ og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, R^ og R-> betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller NR^R^ er pyrrolidinyl, morpholinyl eller piperidyl, idet en sådan gruppe om ønsket er substitueret med en methyl-10 gruppe, og terapeutisk tolerable syreadditionssalte deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser.

Fra faglitteraturen kendes flere aminoguanidinderivater. 1-Aryloxyal-kyl-aminoguanidinderivater er adrenerge neuroblokkere (J. Hed. Chem.

15 10, 1967, s. 391), 1,1-dialkyl-aminoguanidinderivater er pesticider (sydafrikansk patentansøgning nr. 69 03 667), 1-phenylalkyl-aminogu-anidiner (hollandsk patentansøgning nr. 6.505.684 og J. Hed. Chem.

13, 1970, s. 1051) og 4-phenyl-aminoguanidiner (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.452.691 og USA-patentskrift nr. 4.101.675) og 1-phe-20 nyl-4-monoalkyl-aminoguanidiner (sydafrikansk patentansøgning nr.

69 04 823) er blodtrykssænkende midler.

Den kemiske struktur i de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I - som er l-phenyl-4,4-disubstituerede aminoguanidinderivater - adskiller sig fra de kendte 1-phenyl-aminoguanidin-25 derivater, og de har værdifulde biologiske egenskaber, idet de op-

DK 164155 B

2 hæver rytmeforstyrrelser i hjertet, altså har antiarrhytmisk aktivitet.

Forbindelserne med den almene formel I fremstilles ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at

5 a) der til et phenylhydrazinderivat med den almene formel II

R' R' ·

hvor rA , r2 og R.3 har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf sættes enten et Ν,Ν-disubstitueret cyanamid med den almene formel III

10 .R4

NC-N^ III

\r5

hvor R4 og R·5 eller NR4R-* har den ovenfor anførte betydning, eller et isothiocarbamidderivat med den almene formel IV

15 NH

II zr4 ch3s-c-n. iv

Xr5 hvor R4 og R5 eller NR4R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et 20 syreadditionssalt deraf; eller

DK 164155B

3

b) der til et isothiosemicarbazid med den almene formel V

, .R4 r3^n-nh~^"SCH3 v

Y H

hvor rA, og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf sættes en sekundær amin med den almene formel VI

5 R4 /

HN. VI

V

hvor R4 og eller NR4R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, 10 og den frie base med den almene formel I, om ønsket, frigøres fra saltet og/eller omdannes til et terapeutisk tolerabelt syreadditions-salt.

Opfindelsen omfatter ligeledes de tautomere af de ovenfor anførte forbindelser samt blandinger deraf.

15 Ved en fordelagtig udførelsesform for fremgangsmådevariant a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes der til 1,0 mol af phenyl -hydrazinderivatet med den almene formel II eller et salt deraf, fortrinsvis et hydrohalogenid, 1,1-1,25 mol af cyanamidderivatet med den almene formel III eller 1,0 mol af isothiocarbamidderivatet med den 20 almene formel IV eller et salt deraf, fortrinsvis et hydrohalogenid, i et inert opløsningsmiddel i et temperaturområde mellem 80°C og 160eC, fortrinsvis mellem 90eC og 130eC, under nitrogenatmosfære.

Foretrukne opløsningsmidler til reaktionen er cyclohexanol og lige-kædede eller forgrenede aliphatiske alkoholer med 2-6 carbonatomer,

DK 164155B

4 fx ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol og hexy-lalkohol. Alt afhængig af det anvendte opløsningsmiddel og den anvendte temperatur kan reaktionstiden være på 3-72 timer.

Ved en yderligere fordelagtig udførelsesform af fremgangsmådevariant 5 a) smeltes udgangsmaterialerne i nitrogenatmosfære, fortrinsvis ved mellem 100°C og 130°C. Ved reaktionen mellem forbindelserne med de almene formler II og IV smeltes udgangsmaterialerne forsigtigt ved 110°C under nitrogenatmosfære, og smelten omrøres i flere timer ved 130°C. Da der under kondensationsreaktionen dannes methylmercaptan-10 gas, kan reaktionens afslutning konstateres ved ophør af gasdannelse.

Ved omsætningen mellem forbindelserne med de almene formler II og III kan reaktionens forløb følges tyndtlagschromatografisk.

Ved en fordelagtig udførelsesform af fremgangsmådevariant b) sættes der til enten 1 mol af et thiosemicarbazidsalt med den almene formel 15 V, fortrinsvis et hydrobromid eller hydroiodid, 1 mol af en sekundær amin med den almene formel VI eller til 1 mol af et thiosemicarbazid med den almene formel V et salt af den sekundære amin med den almene formel VI, fortrinsvis hydrochloridet, i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel i et temperaturområde på 20-130°C i 3-72 20 timer. Opløsningsmidlerne kan fortrinsvis være de samme som anført ved fremgangsmådevariant a). Reaktions temperaturen ved den smeltereaktion, som udføres i fraværelse af opløsningsmidler, er fortrinsvis 110-130°C. Reaktionens afslutning kan konstateres ved ophør af me-thylmercaptangasdannelse.

25 Ved reaktionen, der udføres ved enten fremgangsmådevariant a) eller b) i opløsningsmiddel, udfældes produktet oftest fra reaktionsblandingen ved afkøling og kan frafiltreres. I de tilfælde, hvor produktet ikke udfældes fra blandingen ved afkøling, kan udfældningen initieres ved tilsætning af hexan, ether eller acetone. Ved smeltere-30 aktionen opløses den afkølede smelte i ethanol, uopløselige bestanddele frafiltreres, og produktet udfældes fra filtratet ved tilsætning af hexan, ether eller acetone. Råproduktet renses på lignende måde.

Såfremt udgangsmaterialet anvendes i form af et syreadditionssalt, dannes der under reaktionen syreadditionssaltet af slutproduktet.

DK 164155 B

5

Derudfra kan den frie base frigøres ved tilsætning af en uorganisk eller organisk base, fortrinsvis fast natriumhydrogencarbonat eller vandig triethylamin. Om ønsket kan basen ved hjælp af en relevant organisk eller uorganisk syre omdannes til et andet syreadditions-5 salt.

Udgangsmaterialerne med de almene formler II, III, IV, V og VI samt fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i faglitteraturen (J. Am. Chem. Soc. 81, 1959, s. 4678; American Chem. J. 42, s. 23; Zeitschrift fiir Elektrochemie 22, s. 342; J. Am. Chem. Soc. 72, 1950, 10 s. 4699).

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der fortrinsvis følgende udgangsphenylhydraziner med den almene formel II eller salte deraf: Phenylhydrazin, 2-methyl-, 4-methyl-, 2-chlor-, 3-chlor-, 4-chlor-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyl-, 2-methoxy-, 2,3-di-15 methyl-, 2,4-dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 2,6-dimethyl-, 2-methyl-6-eth-yl-, 2,4,6-trimethyl-, 2-methyl-3-chlor-, 2-methyl-4-chlor-, 2-methoxy-, 3,4-dimethoxy- og 4-nitrophenylhydrazin.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes der fortrinsvis nedenstående Ν,Ν-disubstituerede cyanamider med den almene formel III som 20 udgangsmateriale: Dimethylcyanaraid, diethylcyanamid, 1-cyanopyrroli-din, 1-cyanopiperidin, 1-cyano-2-methyl- og l-cyano-3-methylpiperi-din, 4-cyano-, 4-cyano-2-methylmorpholin.

Nedenstående S-methylisothiocarbamider med den almene formel IV og salte deraf kan fortrinsvis anvendes som udgangsmaterialer: N,N,S-25 Trimethylisothiocarbamid, N,N-diethyl-S-methylisothiocarbamid, N,N-tetramethylen-S-methylisothiocarbamid og N,N-pentamethylen-S-methyl-isothiocarbamid.

Nedenstående isothiosemicarbazidderivater med den almene formel V og salte deraf kan fortrinsvis anvendes som udgangsmaterialer: 2-Methyl-30 phenyl-S-methyl-, 2-chlorphenyl-S-methyl-, 3-chlorphenyl-S-methyl-, 2,6-dichlorphenyl-S-methyl- og 2,6-dimethylphenyl-S-methylisothiose-micarbazid.

DK 164155B

6

Nedenstående sekundære aminer med den almene formel VI og salte deraf kan fortrinsvis anvendes som udgangsmaterialer: Dimethylamin, di-ethylamin, pyrrolidin, piperidin, 2-methyl- og 3-methylpiperidin, morpholin og 2-methyl-morpholin.

5 Opfindelsen angår endvidere lægemidler med antiarrhytmisk virkning, som er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af krav 5 anførte .

Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler med antiarrhytmisk virkning, som er ejendommelig ved det i den 10 kendetegnende del af krav 7 anførte.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I har værdifuld antiarrhytmisk virkning på mus, katte, marsvin og hunde. Ved en række tests udført med doser på 10, 50 og 100 mg/kg har den antiarrhytmiske aktivitet vist sig at være signifikant og stabil, både ved parenteral 15 og ved peroral administration.

Den antiarrhytmiske virkning blev testet på følgende måde: 1. Aconitinarrhytmi hos mus På hanmus med en kropsvægt på 20-25 g blev der med en kontinuerlig aconitininfusion med en hastighed på 0,2 ml/minut og en koncentration 20 på 5 pg/kg fremkaldt arrhytmi. Teststoffet blev administreret intra-peritonealt (injiceret i bughulen) 15 minutter før infusionens begyndelse, og peroral administration blev foretaget 60 minutter før infusionens begyndelse. Tidspunktet for indtræden af arrhytmien eller forsinkelse i dens indtræden i sammenligning med med 0,9%'s natrium-25 chloridopløsning forbehandlede kontroldyr blev målt og udtrykt i procent (B. Vargaftig og J.L. Coignet: European J. of Pharmacology 6, 1969, s. 49-55; N.K. Dadkar og B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharma -codyn. 212, 1974, s. 297-301; D.U. Nwagwu, T.L. Holcslaw og S.J.

Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 1977, s. 219-226). 1

Resultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel 1 og 2. Som sammenligningsforbindelser blev der anvendt l-(2,6-dimethylphenoxy)- 2-

DK 164155 B

7 aminopropan-hydrochlorid (mexiletin) og/eller quinidin. De akutte toxicitetsværdier (LD,.q) blev beregnet ved Litchfield og Wilcoxons * metode (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 1949, s. 99-113).

DK 164155 B

8

Tabel 1

Undersøgelse af den antiarrhytmiske virkning på aconitinarrhytmi hos narkotiserede mus ved intraperitoneal administration af teststoffet 5 Forsinkelse i indtræden Antal LD,-n

Forbindelse Dosis af arrhytmi dyr mg/fcg

Eks. nr. mg/kg % n i.p.

10 1 25 +164 18 81 50 +174 18 15 2 25 +79 16 73 50 +156 16 3 10 +108 12 20 +68* 12 20 _ 4 5 +28 5 10 +77* 9 5 25 +113 20 130 25 50 +155 20 6 50 +114 6 7 25 +50 10 30 50 +128 20 8 5 +32 6 10 +110* 7 35 9 50 +171 12 15 50 +67 6 40 21 25 +110 6 50 +86** 9 1 45 50 +100 20

DK 164155 B

9

Tabel 1 fortsat

Forsinkelse

i indtræden Antal LD

Forbindelse Dosis af arrhytmi dyr mg/kg 5 Eks. nr. mg/kg % n i.p.

Sammenlign.forb.: 5 +3,5 20 l-(2,6-dimethyl- 10 +7,7 20 phenoxy)-2-ami- 25 +33 20 114 10 nopropan.HCl 50 +83 20 (mexiletin) 75 +162 16 * Forbindelsen er toxisk i højere dosis.

** Forbindelsen er toxisk i højere dosis og forårsager bradycardi.

15 Tabel 2

Undersøgelse af den antiarrhytmiske virkning på aconitinarrhytmi hos narkotiserede mus ved peroral administration af teststoffet

Forsinkelse 20 i indtræden Antal LD,-n

Forbindelse Dosis af arrhytmi dyr mg/kg

Eks. nr. mg/kg % n i.p.

- _ +102 5 203 25 100 +197 14 2 25 +39 15 220 50 +71 5 100 +150 5 30 _ 5 100 +111 20 400 6 100 +70 6 35 7 50 +54 6 100 +137 8 18 100 +74 6 40 Sammenlign.forb.: 100 +93 20 390

Mexiletin

DK 164155B

10 2, Måling af fibrillations tærsklen på narkotiserede katte På hjertet af en kat, hvis brystkasse blev åbnet under chloralose-urethannarkose, blev der syet en bipolær elektrode, med hvilken der ved stigende strømstyrke blev givet stød med en frekvens på 20 Hz, 5 indtil der indtrådte fibrilloflimren i hjertet. Denne strømstyrke blev betragtet som dyrets fibrillationstærskel, og det blev undersøgt, hvor meget henholdsvis de kendte antiarrhytmika og de omhandlede forbindelser forøgede denne værdi ved intravenøs (i.v.) eller intraduodenal (i.d.) administration (Szekeres og Papp: Experimental 10 Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiado, Budapest, 1971).

De målte værdier er sammenstillet i tabel 3 og 4.

Tabel 3

Virkning af de undersøgte forbindelser på fibrillationstærsklen hos 15 narkotiserede katte efter intravenøs administration

Procentvis ændring i fibrillationstærsklen

Forbindelse Dosis 2 min. 10 min. 20 min.

20 Eks. nr. mg/kg efter behandlingen 0,5 +18,75 +40,75 +37,6 1.0 +35,2 +55,2 +48,4 5 2,0 +101,1 +93,0 +94,15 25 4,0 +153,3 +125,65 +124,0 8.0 +392,8 +354,5 +310,25 11 2,0 +130,6 +149,0 +163,3 4.0 +176,0 +328,0 +316,0 30 _

Mexiletin 10,0 - +161,2 +92,0

Tabel 4

DK 164155B

11

Virkning af de undersøgte forbindelser på fibrillationstærsklen hos narkotiserede katte efter intraduodenal administration 5 Forbindelse eks. nr. 5 11 Chinidin

Dosis mg/kg i.d. 20 20 10

Antal dyr n 745

Procentvis ændring i fibrillationstærkslen efter: 10 10 minutter +22,2 +5,8 +0,4 20 " +29,0 +22,0 +26,7 30 " +94,0 +43,8 +58,5 40 " +103,7 +79,6 +48,5 50 " +100,4 +115 +32,1 15 60 " +105,8 +118 +20,8 70 ’’ +100,3 +141 +9,5 80 " +121,5 +198 +8,8 90 " +132,8 +209,5 +3,8 100 " +132,3 +272,5 0,0 20 _ 3. Elektrofysiologiske målinger på isolerede kaninhjerter Højre og venstre hjerteklapper og en strimmel fra højre hjertekammer fra kaniner af begge køn og med en vægt på 1-2 kg blev præpareret og lagt i et organbad, som indeholdt næringsopløsning. Ved hjælp af 25 bipolært ledende og stødgivende platinelektroder blev den elektriske irritationstærskel, irritationsledningshastigheden samt ved hjælp af den maksimale stødfrekvens, den effektive refraktære periode målt. Resultaterne blev aflæst på billedskærmen på et oscilloskop (Szekeres og Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiado, Budapest, 30 1971).

Undersøgelsesresultaterne er angivet i tabel 5. De omhandlede forbindelsers elektrofysiologiske aktivitet blev demonstreret med den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse, 1-(2-methylphenyl)-4,4-dimethylaminoguanidin-hydrochlorid.

DK 164155 B

12

Tabellen viser, at irritationsledningstiden både i venstre hjerteklap og i højre hjertekammer blev forlænget afhængig af dosis af de omhandlede forbindelser, hvilket betyder en formindskelse af irritationsledningshastigheden. Forbindelsen nedsætter den maksimale stød-5 frekvens, hvilket medfører en forlængelse af den refraktære periode.

Den atriale kontraktilitet er ganske vist dos isafhængig, men nedsættes kun lidt af forbindelsen.

DK 164155 B

13 i—i \ ^

tn 11 CM

g pi 00 00 00 O V c~~ ^ .. p, p- oo 0° 00 O) + + 1 P (0 (U h ,n p \ a) „ p gi p io 2 <u g ρ <* od •π <D * ' ii O TO CS oo r~ q v χ; t n cm h •H ^ + + 1 q (ύ ia p Λί Η -η <D CD X! m oo Ό g t- co oo

U O CO i—I o vo o CO

ω *. Ό oo H CM + T1^ rH CM t—f + + + 2 o o W Δ

Η H P

\ O Λ1 »<d &) m lo na om ft g tn oo ^ ® tn o S *r of Γ1 q *. -H rH + 1 •ri h q +

G M

V u

in p HH

H \ > "cj > g 'tn 1—1 5 “

£) ^ -H oo ^ OO

rd tn m tn *· J"

En -H " 0 oo h op tJ> O rØ + I 1 0 h tn O rH -ri •ri \ t>

t n tn P

>i g ri (4_j a) O in ϋ cm oo P CM o * _ ' P v P O o o X O to + 1 0) Η O)

W W . -4 C

rH β 5 5 o) · ή ,r1 Ti

fri lj -p -P

fifi φ 0) ω •H rH rH rj

Λ · H -H HH HH

p t n X j?;

OM O O O

Ch Q) S S *

H

2

Η P

HH ΜΗ P Id H MHll Q) Id I (tJ-P-Pd) id Η Ό i p tn M-ri M in s. ω ω+j tn tn t n φ P in tr^4J ΰ t n <D C C « Η P P 5203¾ ©.g Η H C H Cl) H W H g > M§ p q 0) P P P <0 >h>h OrøT) ø c m tn ό q η ω ord fiSiH qtu^q α a> id ,p

Puft ^hp feg »tø in o sS'dgn

DK 164155 B

14

rH

\ n

tTi || O <Tt H CM

g β - - Ch ·*? m σ» « o * i—i oo m r- ^ £L| rH 0Π

co (ti + + I I

I—1

X

Φ

.H -P

\ P

φ f~ <N CO

g ·π oo 'S* oo o ,β ·*. >. - " o n~ on oo Γ"

«. 0) ^ cm CM

P + + I I

•P 10 t—1 £

\ <D

tn > cm -¾1 σ> cm

g H1 co o H

•H ·» 'a* - - * o oo cm o vo r-' oo

·» Ό cm ro ro Η H

CM rH + + + I I

0

A

rH 5-1 \ 0 tn uh in Η +> g oi in co cm cm (ti 01 *· * - " CQ O δ CM rH c\ in

-p Ή i—I rH I * I

Sh <h β + I I

O X

uh 5h

rH *rH

ID \ > tn rH g 01 CO CM 00 o dl -H ko oo σι in A m ω (ti - 0 oo rH o I"

EH o *d -F I I

01 I—I "Η \ > tn +> g C5 φ <3· 00 Ή mom o co cm 0 - r*

^ P O O o CM

0(¾ + Il Φ rH β β β φ · ·Η ·Η ·Η Γφ ρ -Ρ +1 -Ρ β c οι φ , ω

•Η rH rH pH pH rH rH iH

O · -Η ·Η Ή Ρ 01 X X * 0 x φ Φ $ o (h <d s a s φ

rH A

•Η I φ Ή UH UH P (ti λ: uh i i η

φ (til (ti -Ρ -P 01 (ti-HtJ -H

|p 01 ,½ ·Η p 01 «I 01 -Ρ

01 -P tr> Cn ϋ>ΦΡ« 0P4P β X

tn φ β β βπρ-ρ β (ti ω οι jti •θ. g -Η ·Η β -Η φ ·Η 01 -Hg > 5Η

Olrti Ρβφ Ρ β Ρ ,Φ ·* £ ρρ 'd'd'd ti C οι ο ti βΗ Φ β om βφ-Η β φ ,¾ *η βφίβρ ο

Cn pj eg rH Η-> ^ΌΟΙ-Ρ fSOg1*-! Μ

DK 164155 B

15

Af tabellerne fremgår det, at virkningen af nogle af de omhandlede forbindelser er virkningen af det i handelen værende antiarrhytmikum, 1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid (mexilitin), overlegen og samtidig ikke har nogen af de for de kendte antiarrhyt-5 miske midler generelt typiske ufordelagtige bivirkninger på kredsløbet, idet der således ikke forårsages trykfald i det store blodkredsløb, trykstigning i det lille blodkredsløb og bradycardi hos dyr med intakt brystkasse eller hos ikke-narkotiserede, permanent kanylerede dyr i et dosisområde på 0,5-4,0 mg/kg. Desuden bar de ingen virkning 10 på det vegetative nervesystem, dvs. at forbindelserne hverken har atelier /3-adrenergblokerende eller adrenerg neuronblokerende eller parasympatolytisk virkning.

De omhandlede forbindelser har desuden signifikant cardioprotektiv virkning, og deres antiarrhytmiske aktivitet ses selv på ischæmiske 15 hjerter. Denne cardioprotektive aktivitet er tre gange så stor som aktiviteten af diethylamino-acet-(2,6-dimethyl)anilidet (lidocain).

De omhandlede forbindelser kan administreres sammen med farmaceutiske hjælpestoffer og formuleres til sædvanlige farmaceutiske slutprodukter på i og for sig kendt måde.

20 Til terapeutiske formål forudses der 75 mg/70 kg legemsvægt som daglig dosis til mennesker.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 1-(2-Methylphenyl)-4,4-dimethylaminoguanidin-hydrochlorid 25 Metode a)

En blanding af 1,59 g (0,01 mol) 2-methylphenylhydrazin-hydrochlorid, 3 ml absolut n-propanol og 1 ml (0,0125 mol) dimethylcyanamid omrøres under nitrogenatmosfære i 5 timer ved 130°C, hvorefter opløsningen afkøles til 0°C og portionsvis tilsættes 15 ml hexan. Det udskilte

DK 164155B

16 hvide bundfald filtreres på et glasfilter, vaskes med en 4:l-blanding af hexan og ethanol og tørres. Udbytte 1,45 g (63,4%), smeltepunkt 219-221°C.

Metode b) 5 Den under metode a) beskrevne fremgangsmåde gentages, dog med den forskel, at der som opløsningsmiddel anvendes n-butanol. Udbytte 1,33 g (58,2%), smeltepunkt 219-221°C.

Metode c)

Den under metode a) beskrevne fremgangsmåde gentages, dog med den 10 forskel, at der som opløsningsmiddel anvendes cyclohexanol. Udbytte 1,37 g (60,1%), smeltepunkt 219-221°C.

Metode d)

Den under metode a) beskrevne fremgangsmåde gentages, dog med den forskel, at reaktionen udføres uden opløsningsmiddel, ved 110°C, i 15 smelte. Den vundne smelte suspenderes i en 4:l-blanding af hexan og ethanol, filtreres og tørres. Udbytte 1,28 g (55,9%), smeltepunkt 219-221°G.

EKSEMPEL 2 1-(2,6-Dichlorphenyl)-4,4-dimethylaminoguanidin 20 En opløsning af 3,54 g (0,02 mol) 2,6-dichlorphenylhydrazin, 6 ml absolut n-propanol og 1,56 g (0,022 mol) dlmethylcyanamid omrores ved 130°C under nitrogenatmosfære i 5 timer, hvorefter opløsningen afkøles til 0eC og portionsvis tilsættes 60 ml hexan. Det udskilte, beigefarvede produkt filtreres på et glasfilter, vaskes med en 9:1-25 blanding af hexan og ethanol og tørres. Udbytte 3,20 g (64,8%), smeltepunkt 153-154°C.

DK 164155 B

17

Fremstilling af hydrochloridet

Den på den ovenfor beskrevne måde vundne base opløses i 10 ml ethanol, hvorefter der ved stuetemperatur og under stadig omrøring til-dryppes 10 ml med HC1 mættet ethanolopløsning. Denne suspension 5 omrøres i 30 minutter ved 70°C. Den gule opløsning afkøles til 40°C og blandes med 80 ml hexan under omrøring. Det udskilte hvide produkt afkøles til 0eC og filtreres derefter på et glasfilter, vaskes med en 4:l-blanding af hexan og ethanol og tørres. Udbytte 3,59 g (61,5%), smeltepunkt 255-257eC.

10 EKSEMPEL 3 1-(2-Chlorphenyl)-4,4-diethylaminoguanidin-hydrochlorid

En homogeniseret blanding af 2,14 g (0,015 mol) 2-chlorphenylhydrazin og 4,11 g (0,015 mol) N,N-diethyl-S-methylisothiocarbamid-hydroiodid smeltes forsigtigt ved 110°C under nitrogenatmosfære. Smelten omrøres 15 il time ved 110°C og i 2 timer ved 130°C. Under reaktionen udvikles methylmercaptangas. Når gasudviklingen ophører, afkøles smelten til stuetemperatur, den faste masse opløses i 15 ml vand, opløsningen afkøles til 0°C, og dens pH indstilles på mellem 8 og 9 med fast natriumhydrogencarbonat, og derefter filtreres de udskilte beigefar-20 vede krystaller på et glasfilter og vaskes med isvand. Den fugtige masse på filteret opløses ved stuetemperatur i 25 ml IN saltsyre, og opløsningen behandles med aktivkul og inddampes derefter i vakuum.

Remanensen opløses i 12 ml absolut varmt ethanol, afkøles derefter til 40-50'C og tilsættes portionsvis 50 ml hexan. De udskilte hvide 25 krystalplader afkøles til 0°C, filtreres på et glasfilter, vaskes med en 4:l-blanding af hexan og ethanol og tørres. Udbytte 2,55 g (38,5%), smeltepunkt 191,5-192,5eC.

EKSEMPEL 4

DK 164155 B

18 1-(2-Methylphenyl)-4,4-diethylaminoguanidin-hydrochlorid

Til en opløsning af 3,23 g (0,01 mol) 1-(2-methylphenyl)-3-(S-methyl) isothiosemicarbazid-hydroiodid i 10 ml ethanol sættes 0,73 g (0,01 5 mol) frisk destilleret diethylamin, og opløsningen omrøres ved 40° C i 72 timer. Under reaktionen udvikles methylmercaptangas. Efter endt reaktion inddampes opløsningen i vakuum, remanensen opløses i 10 ml vand, og opløsningen afkøles til 0°C, og dens pH-værdi indstilles på mellem 8 og 9 med fast natriumhydrogencarbonat. Det udskilte beige-10 farvede produkt filtreres på et glasfilter og vaskes med isvand. Den fugtige masse opløses på filteret ved stuetemperatur i 13 ml IN saltsyre, behandles med aktivkul og inddampes i vakuum. Den tørre remanens opløses i en varm blanding af 10 ml acetone og 2 ml ethanol, den uklare opløsning filtreres, og filtratet afkøles til stuetempera-15 tur og tilsættes 25 ml ether. Det udskilte beigefarvede krystallinske stof afkøles til 0eC og filtreres derefter på et glasfilter, vaskes med en 3:l-blanding af ether og acetone og tørres. Udbytte 0,95 g (37%), smeltepunkt 174-176°G.

EKSEMPEL 5-54 20 De i tabel 6 anførte forbindelser kan fremstilles på den i eksempel 1-4 beskrevne måde. Af tabellen fremgår også smeltepunkterne og udbytterne.

DK 164155 B

19

O

C

nd

•H 4J Μ X O CJ

<H 0 LO

^ h υ α) vo m vo h r- cm c~- |<λ

0 4J (Μ M (\1 CM Η I CM CM

Μ H i i i i I I I

d Φ CO CM CO CM H CM CM t< N

>1 6 |J\ ΙΛ Lf\ r-i C"" £7

X CO CM CM CM CM H CM CM CM

Φ

4J

4-1 . rj (T\ Γ» LO CO CM |C\

>1 ^ (o Co ? ^ KN ^ ^ CM

d

D

CM

™ J? J? ^

_I ^ ^ W

JS § 5 ΓΊI Γχ ^ s 8 Π CXJ'" å j/ * * y * * y y-o tr\ O _ _ as x=K S ^ ~ ~ |Λ I''» If' °i; § ~ = cc x o o o

os O ^ ^ ^ III

VO VO Ό κ\ to Jf' JT1

,η X i—i x 1-1 _ x X X

* ΟϋϋΟ.-ΟΟΟ

CM CM CM CM CM CJ CM

å c. * * *- ®

H C

u o 20

DK 164155 B

Ti -η +> μ μ o β Η β f; S' co co cm ο νο to x χ in in -φ vo o m νο Η Zj cm cm cm η cm cvj h ^ m i i i i i i i rx c- co σ' cm cm to o

£? £ LO LO to CO (Ti LO VO

3,4 UJ CM CM CM Η H CM c-i Φ

t! to O CM Ό 00 to i—I

vo -3- ->a- to in m in

rQ

Ό o +) td w

+J

u 0 m

CM CM CM CM CM CM

_I S—* <—s n, JO to to to to to Q.

S X 32 X K X π s π- in oooooofj

^ Z Z Z Z Z Z ^Z

tO

S H

Kr, X X O X O X X

X I I

in

X

HH CM

O O X X X O X

OS I I · tn ό Ό to to to to

rH kC *X« X

_ o o o s: 3: o o lu iii ii

CM CM CM CM CM

ιηνοΓ-οοσν,Η cm

^ ^ HH Η Η H <M CM

Η β u o

DK 164155B

21 Ό •Η +1 Μ M O ti H 3 Λ (¾ O Q)

Sil ir\ ^hqcvjo^vo irt nj o vo in ^ (m r- if>

>, μ CM CM CM CM CM r~l CM

a ω i i * i i * ·, -si- o CD cd cn CO cm O M3 to r-i t~* cec

CM CM CM CM CM I—I CM

0) +>

>J{JP (Τ' O CO f-i CM CM

£) fO lTi r-H tj- m c-i T

Π3 D

•P

(C

4J CM CM CM CM CM CM

ί-( ’—' '—' ^ i"' O ΓΟ tO fO tO JO 'f' r^l^oo o O O o co \ / I La: ^ v-' v-^ s-^ '—' V Sf^O Z X 2 z 5= 53

Η I

Φ Λ

(O

Eh

tO tO CO

MT _I χ X X ri <% I do = o o o Λ 4- T *τ ** JO to °κ x x o 5x3: =

I I

Ό CT

JO. to to (O JO tf'

H« S 3 o g O s O

CM CM CM CM CM CM

W· to -xf LTv CT O M Cfv

,¾ μ CM CM CM CM tO tO tO

H ti i 22

DK 164155 B

u o

Ti •H -tø tø O C! H 0

Xi Dj O -tø Ή CT\ LH rH ^ 3 rn £ 3 a 3 ° s γ ~ ωωσχνό Λ σ' g> £{ ^

<D

-p >!<1> CM rj- Q CM OO ® S' X) Lf\ CM rH I~f CM^C^

TJ

D

C'·

Bi tø

«C

CD vD

•tø oi

tø O

m

VD

iH

0) K\ K\ «Γ1 ’ V ObbOO gpb

34 I 7 I I i III

K"^ >τ1 1-1 ·>1 22 1—1 tu w »·1 w« =T :T = sT = " a 'i ? i Ά vQ vø 'tø id K> Jf' Jf' , , t~4 »tø ' ITT O o

a-ooooo 7iT

> > I ( | III

CM CM CM CM CM (ACMCM

_i «· IT\ tø) C~~ CO ίΐ 7 tfl. £ 5 1 ^ ^-ΙΑΙΛ M tø m a

Claims

1. Aminoguanidinderivater med den almene formel I R NH i Rn/tIn\ II / ^ ^S)^N-NH-C-N x pr ! R1 H hvor

5 R*, og R·^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, R^ og R5 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller NR^R5 er pyrrolidinyl, morpholinyl eller piperidyl, idet en sådan gruppe om ønsket er substitueret med en methyl-10 gruppe, og terapeutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(2-methylphenyl)-4,4-dime-thylaminoguanidin-hydrochlorid.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-(2,6-dichlorphenyl)-4,4-dimethylaminoguanidin-hydrochlorid. 1 Forbindelse ifølge krav i, kendetegnet ved, at den er l-(2,6-dimethylphenyl)-4,4-20 dimethylaminoguanidin-hydrochlorid. DK 164155B 24

5. Lægemidler med antiårrhytmisk virkning, kendetegnet ved, at de som aktivstof indeholder mindst én forbindelse med den i krav 1 angivne almene formel I, hvor sA, R^, rA , R^ og R-* har den i krav 1 anførte betydning, sammen med sædvan-5 lige inerte, ikke-toxiske, faste eller flydende hjælpemidler og/eller additiver.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af aminoguanidinderivater med den almene formel I R NH i ^0“N~w-c-nn^j i R1 H 10 hvor R^-, og R^ uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, R^· og R^ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller NR^^ er pyrrolidinyl, morpholinyl eller piperidyl, idet en 15 sådan gruppe om ønsket er substitueret med en methyl- gruppe, eller terapeutisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) der til et phenylhydrazinderivat med den almene formel II R'

20 R'C^n-nh2 11 R* 8 DK 164155B 25 hvor rA, r2 og R.3 har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf sættes enten et Ν,Ν-disubstitueret cyanamid med den almene formel III NC-N^ \r5 111 5 hvor R^ og R^ eller NR^R5 har den ovenfor anførte betydning, eller et isothiocarbamidderivat med den almene formel IV NH I / CHoS-C-N V hvor R^ og R-5 eller NR^R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf; eller 10 b) der til et isothiosemicarbazid med den almene formel V 3 r* R’^n-nn-c-sch, . Ύ DK 164155 B 26 hvor rA, r2 og har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf sættes en sekundær amin med den almene formel VI r4 / HN VI

5 R5 hvor R^ og R^ eller NR^R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, og den frie base med den almene formel I, om ønsket, frigøres fra saltet og/eller omdannes til et terapeutisk tolerabelt syreadditions-10 salt deraf.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemidler med antiarrhytmisk virkning, kendetegnet ved, at én eller flere forbindelser med den i krav 6 definerede almene formel I, hvor R^-, R^, R^, R^ og R^ har den 15 i krav 5 anførte betydning, eller terapeutisk tolerable syreadditionssalte deraf på i og for sig kendt måde forarbejdes til et lægemiddel med til lægemiddelfremstilling sædvanlige inerte, ikke- toxi-ske, faste eller flydende hjælpestoffer eller additiver.