BG60757B2 - Аминогуанидинови съединения,състави,които ги съдържат и фармацевтичното им приложение - Google Patents

Аминогуанидинови съединения,състави,които ги съдържат и фармацевтичното им приложение Download PDF

Info

Publication number
BG60757B2
BG60757B2 BG098442A BG9844294A BG60757B2 BG 60757 B2 BG60757 B2 BG 60757B2 BG 098442 A BG098442 A BG 098442A BG 9844294 A BG9844294 A BG 9844294A BG 60757 B2 BG60757 B2 BG 60757B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
piperazine
alkyl
radicals
hydrochloride
radical
Prior art date
Application number
BG098442A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Erczi
Jeno Marosfalvi
Gyorgy Rabloczky
Andras Varro
Maria Kuhar Kurthy
Istvan Elekes
Laszlo Szatmary
Laszlo Jaszlits
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogal Gyogyszergyar Rt. filed Critical Biogal Gyogyszergyar Rt.
Publication of BG60757B2 publication Critical patent/BG60757B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Съединенията проявяват антиаритмична активност без нежеланите циркулаторни странични действия. Аминогуанидиновите производни имат формула в която всеки от радикалите r1, r2 и r3 представлява водороден или халогенен атом, с1-с4 алкилова, нитро-, трифлуорметилова или с1-с4алкоксигрупа, r4 и r5 са с1-с4 алкилова или nr4r5, който е незаместен морфолинов, пиперидинов, пиролидинов, пиперазинов или хексахидроазепинов радикал или моноили диметилзаместен морфолинов, пиперидинов или пиперазинов радикал, или хидроксиметилили хидроксиетилзаместен пиперазинов радикал и всеки от радикалите r6 и r7 е нормална или разклонена с1-с4 алкилова или с2-с4 алкенилова група. Описани са фармацевтично приемливите адитивни соли и метод за получаването им. 12 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови аминогуанидинови производни с формула (I),
В която всеки от радикалите R1, Я2и R3 представлява водороден или халогенен атом, С алкилова, нитро-, трифлуорметилова, или С алкок си-група;
- 2 60757
R4 и R5 представлява С1 4 алкилова група, като NR4R5 може да образува 5 до 7 членна наситена хетероциклена група, съдържаща един или два азотни или един азотен и един кислороден атом, и може допълнително да бъде заместена с една или две метилови, хидроксиметилови или хидроксиетилови групи;
всеки от радикалите R6 и R7 представлява атом, нормална или разклонена С алкилова група, С алкенилова група, 1-4 J 2-4 както и до техните усвоими от фармацевтична гледна точка адитивни
киселинни соли и до метод за получаването им.
В литературата са описани редица аминогуанидиднови произодни. 1-Арилоксиалкиламиногуанидиновите производни са блокери на адренергичния неврон (J. Med. Chem. 10, 391/1967),
1,1-диалкиламиногунидинов,ите производни са пестициди (Публикувана южноафриканска патентна заявка No. 69 03,667), докато
1-фенилалкиламиногуанидините (Холандска патентна заявка No.
6,505,684 и J. Med. Chem. 13, 1051/1970/), 4-фениламиногуанидините (публикувана немска патентна заявка No.2,452,691, U.S. патент No. 4,101,675) и 1-фенил-4-моноалкил- аминогуанидините (Публикувана южноафриканска патентна заявка No. 69 04,823) са антихипертонични агенти.
Новите съединения с формула (I) от настоящето изобретение 1-фенил-4,4-дизаместениаминогуанидинови производни - се различават по структурата си от познатите 1-фениламиногуанидиднови производни и повлияват благоприятно нарушенията в ритмичната дейност на сърцето, т.е. те са силни антиаритмични агенти.
Съединенията с формула (I) се получават съгласно изобретението или чрез:
а. взаимодействие на фенилхидразиново производно с формула (II),
- 3 60757
където R1, R2 R3 и R7 са дефинираните по-горе радикали или техните адитивни киселинни соли или N,N-дизаместен цианамид с формула (III),
R4 /
NC—N
където R4,R5 или NR4R5 са дефинираните по-горе радикали, или с изотиокарбамидни производни с формула (IV), където
R4,R5 или •гNR4R5 са дефинираните по-горе радикали или техните адитивни киселинни соли; или формула където
Ь. взаимодействие (V),
R1 ,R2,R
на изотиосемикарбазидни производни с
радикали или техните адитивни киселинни соли, с вторични амини с формула (VI),
R4 / HN
- Ί 60757 където R4,R5 или NR4R5 са дефинираните по-горе радикали или техните адитивни киселинни соли и, ако е необходимо, свободни бази с формула (I) се освобождават от техните соли и/или се превръщат в техни адитивни киселинни соли при използване на приемливи от фармацевтична гледна точка киселини.
Тавтомерите на посочените по-горе съединения , както и техните смеси, получени или по метод а. или Ь., са също обект на изобретението.
Съгласно предпочитания вариант на метод а. на изобретението 1.ОМ фенилхидразиново производно с формула (II) или негова сол, за предпочитане неговиятхидрохалогенид, взаимодейства с 1.1 до 1.25М цианамидно производно с формула (III) или с 1.ОМ изотиокарбамид с формула (IV) или с негова сол, за предпочитане с неговия хидрохалогенид, в инертен разтворител, в температурни граници между 80° и 160°С, за предпочитане между 90° и 13О°С,и в азотна атмосфера. Предпочитаните разтворители за реакцията са циклохексанол, или С /нормални или разклонени алифатни алкохоли,
2-о например етанол, n-пропанол, 1-пропанол, n-бутанол, амилалкохол или хексилалкохол. В зависимост от използваните разтворители и температура,времето на реакция може да бъде между 2 и 72 часа.
Съгласно един друг вариант на метод а. на изобретението изходните материали се стапят в азотна атмосфера за предпочитане между 100° и 130°С. При реакцията между съединенията с формули (II) и (IV) изходните материали се стапят внимателно при температура 110°С в поток на азот и стопената смес се разбърква в продължение на няколко часа при 130°С. След като по време на реакцията се образува газообразен метилмеркаптан, краят на реакцията може да се установи по края на отделяне на газова фаза. При реакцията между съединенията с формула (II) и (III) развитието
- 5 60757 на реакцията се проследява чрез тънкослойна хроматография.
Съгласно предпочитания метод Ь. на изобретението 1М тиосемикарбазидова сол с формула (V), за предпочитане неговият хидробромид или хидрохлорид, реагира с 1М вторичен амин с формула (VI), или 1М тиосемикарбазид с формула (V) реагира със сол на вторичен амин с формула (VI), за предпочитане неговия хидрохлорид, илиβ присъствие или в отсъствие на разтворител, в температурния интервал от 20° до 13О°С, за време»- от 3 до 72 часа. За предпочитане е да се използват . разтворителите, използвани във вариант а. на метода. Реакционната температура на протичащата в стопилка реакция в отсъствие на какъвто и да е разтворител е, за предпочитане, между 110° и 13О°С. Краят на реакцията може да бъде установен по края на отделянето на газ от метилмеркаптан.
При реакцията, провеждана в среда на разтворител съгласно всеки един от вариантите на метода, полученият продукт се утаява из реакционната смес, в повечето случаи чрез охлаждане, и може <·да се изолира чрез филтруване. В тези случаи, когато полученият продукт се утаява чрез охлаждане из разтвора, утаяването може да се индуцира от добавяне на хексан, етер или ацетон. Когато реакцията се провежда в стопилка, охладената стопилка се разтваря в етанол, неразтворимата част се филтрува и реакционният продукт се утаява из филтрата чрез добавяне на хексан, етер или ацетон. Пречистването на суровия продукт става по аналогичен начин.
Ако се използва адитивна киселинна сол на изходния материал, по време на реакцията се образува адитивна киселинна сол на търсения продукт. Основният продукт може да бъде освободен с органична или с неорганична основа, за предпочитане с твърд натриев бикарбонат или с воден разтвор на триетиламин.
Изходните материали с формули (II), (III), (IV), (V) и
- 6 60757 (VI), както и методите за получаването им са добре известни от литературата (J. Am. Chem. Soc. 81, 4678 (1959); American Chem. J. 42, 23, Zeitschrift fur Elektrochemie 22, 342; J. Am. Chem. Soc. 72, 4699 (1950)].
В метода на настоящето изобретение предпочитано са използвани следните изходни фенилхидразини с обща формула (II) или чехни соли: фенилхидразин, 2-метил-, 4-метил-, 2-хлор-, З-хлор-, 4-хлор-, 2-трифлуорметил-, 3-трифлуорметил-, 2-метокси-,
2.3- диметил-, 2,4-диметил-, 2,5-диметил-, 2,6-диметил-,
2-метил-6-етил-, 2,4,6-триметил-, 2-метил-З-хлор-, 2-метил-4-хлор-,
2-метил-6-хлор-, 2,5-дихлор-, 2,6-дихлор, 2-метокси-,
3.4- диметокси- и 4-нитрофенилхидразин, както и α-метил-, α-i-пропил- и a-алилфенилхидразин.
В метода на настоящето изобретение като изходни материали предпочитано са използвани следните N,N-дизаместени цианамиди с формула (III): диметилцианамид, диетилцианамид, 1-цианопиролидин, 1-цианопиперидин, 1-циайо-2-метил-, 1-циано-З- -метилпиперидин, 4-циано-1-метил, 4-циано-2,6-диметил-, 4-циано-1-(2-хидроксиетил)пиперазин, 4-циано-, 4-циано-2-метил-, 4-циано-2,6-диметилморфолин и 1-цианохексахидроазепин.
В метода на настоящето изобретение като изходни материали предпочитано са използвани следните S-метил-изотиокарбамиди с формула (IV): И^.Б-триметилизотиокарбамид, N,М-диетил-в-метилизотиокарбамид, N,N-тетраметилен-Б-метилизотиокарбамид, М,М-пентаметилен-5-метилизотиокарбамид, N,N,N'S-тетраметилизотиокарбамид и N'S-диметилизотиокарбамид.
В метода на настоящето изобретение като изходни материали предпочитано са използвани следните изотиосемикарбазидни произвидни с формула (V) и техни соли: 2-метилфенил-Б-метил-,
- 7 60757
2-хлорфенил-Б-метил-, З-хлорфенил-Б-метил-, 2,6-дихлорфенил-Б-
-метил-, 2,6-диметилфенил-Б-метил-, 2-метилфенил-И,Б-диметил-,
2-хлорфенил-И,S-диметил, 2,б-диметилфенил-N,S-диметил,
2,б-дихлорфенил-N,S-диметилизотиосемикарбазид.
В метода на настоящето изобретение като изходни материали предпочитано са използвани следните вторични амини с формула (VI):
диметиламин, диетиламин, пиролидин, пиперидин,
2--метил-,
3-метилпиперидин,
N-метил-,
2,6-диметил-,
N, -(2-хидроксиетил)пиперазин, морфолин,
2-метил-,
2,б-диметилморфолин, хексаметиленеймин.
1-Фениламиногуанидиновите деривати с формула (I) показват висока антиаритмична активност у мишки, котки, морски свинчета и кучета. В редица тестове при дози 10-50-100 mg/kg този антиаритмичен ефект е значителен и стабилен както при парентерално, така и при орално приложение.
Антиаритмичната активност се изпитва със следните методи:
1. Аритмия у мйшки, предизвикана от аконитин
У мъжки мишки с тегло от 20 до 25 g се предизвиква аритмия чрез непрекъснато вливане със скорост 0.2 ml/min на инфузионен разтвор, съдържащ 5 mg/kg аконитин.
Изпитваното съединение се прилага на животните или интраперитонеално (чрез инжектиране коремната кухина) минути преди започване на инфузията или орално минути преди включване на инфузионния разтвор. Записва се времето на появяване на аритмия и се изчислява в проценти закъснението спрямо полученото в контролни проби, предварително третирани само с 0.9% разтвор на натриев хлорид IB. Vargafig and J. L. Coignet: European J. of Pharmacol. 6, 49 - 55 (1969); N. K.Dadkar and В. K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212,297 - 301 (1974); D. U. Nwagawu, T.L. Holcslaw
- 8 60757 and S. J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219 - 226 (1977)1.
Резултатите са показани в таблици 1 и 2. Като сравнителни субстанции са използвани 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропан хидрохлорид (Mexiletin) и/или гуанидин. Стойностите за остра токсичност (LD ) се изчисляват по метода на Litchfield и Wilcoxon 50 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 - 113 (1949)1.
ТАБЛИЦА 1
Изследване на антиаритмичното действие на изпитваните съединения при интраперитоналното им прилагане върху анестезирани мишки, третирани с аконитин
Съединение Доза Закъснение във Брой LD5O
Пример mg/kg времето на поява животни mg/kg
No. i .р. на аритмия, % η i ·Ρ·
1 25 + 164 18 81
50 + 174 18
2 25 ί + 79 16 73
50 ' + 156 16
3 10 + 108 12
20 + 68* 12
4 5 + 28 5
10 + 77* 9
5 25 + 113 20 130
• 50 + 155 20
6 50 + 114 6
7 25 + 50 10
50 + 128 20
8 5 + 32 6
10 + 110* 7
- 9 60757
ТАБЛИЦА 1 - продължение
Изследване на антиаритмичното действие на изпитваните съединения при интраперитоналното им прилагане върху анестезирани мишки, третирани с аконитин
Съединение Пример No. Доза mg/kg i .р. Закъснение във времето на поява Брой животни η LD 50 mg/kg i .р.
на аритмия, %
9 50 + 171 12
15 50 + 67 6
21 25 + 110 6
50 + 86** 9
22 50 + 100 20
Сравнителна 5 + 3.5 20 114
субстанция 10 + 7.7 20
1-(2,б-ди- 25 + 33 20
метилфенок- 50 + 83 20
си)-2-ами- 75 + 162 16
нопропан
НС1
(Mexiletin)
* Съединението е токсично при високи дози ** Съединението е токсично при високи дози и предизвиква брадикардия
- 10 60757
ТАБЛИЦА 2
Изследване на антиаритмичното действие на изпитваните съединения при оралното им прилагане върху анестезирани мишки, третирани с аконитин
Съединение Доза Закъснение във Брой LD 50
Пример mg/kg времето на поява животни mg/kg
No. р.о. на аритмия, % п р.о.
1 50 + 102 5 203
100 + 197 14
2 25 + 39 15 220
50 + 71 5
100 + 150 5
5 100 + 111 20 400
б 100 + 70 6
7 50 + 54 б
100 + 137 8
18 100 р- + 74 6
Сравнителна 100 + 93 20 390
субстанция
(Mexiletin)
2. Определяне на прага на фибрилация у анестезирани котки
Гръдният кош на котки се отваря под хлоралозеуретанова анестезия и върху сърцето се фиксира биполарен стимулиращ електрод. Сърцето се стимулира с ток с честота 20 Hz при непрекъснато увеличаване на силата на тока, докато се забележи начало на фибрилация. Тази сила на тока се приема като праг на
- 11 60757 фибрилация на животното. След това се включват изпитваните съединения и се записва стойността на нарастване на прага на фибрилация при интравенозно и интрадуоденално вливане (Szekeres and Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Academic Press,Budapest, 1971).
Получените стойности са представени в Таблици 3 и 4.
ТАБЛИЦА 3
Действие на изпитваните при интравенознотс съединения на прага на фибрилация ? им прилагане върху котки
Съединение Доза Процентно изменение на
Пример mg/kg прага на фибрилация
No. (интра- 2 min 10 min 20 mi η
венозно) следващо третиране
5 0.5 + 18.75 + 40.75 + 37.6
1.0 + 35.2 + 55.2 + 48.4
f· 2.0 + 101.1 + 93.0 + 94.15
4.0 + 153.3 + 125.65 + 124.0
8.0 + 392.8 + 354.5 + 310.25
11 2.0 + 130.6 + 149.0 + 163.3
4.0 + 176.0 + 328.0 + 316.0
Mexi1 etin 10.0 - + 161.2 + 92.0
- 12 60757
Влияние на изпитваните съединения върху прага на фибрилация изнерен в анестезирани котки при интрадуоденално прилагане
ф
X X ft ф ф * X X о х х S5 >4 (X Ф с гО О
co ю
• •
ся от co
co о •
тН ся CO
+ + +
ft ο тЧ ΙΛ
ю Ο ο •
X гЧ гЧ от
е + + +
ф
X
co·-
Ф • 00
U ό φ Ю co •
св to X ο ?Ч о
ft св гЧ тЧ ся
X (X + + +
X
се 1-
X φ
ft 4·
« Ь • тЧ
X ο ο ю •
X u> ο ся
ф 0 гЧ гЧ co
X X 4· + +
ф ч
Е φ
W Η
X X С~
X • CD ю
0 ο 4 co • •
X P «β ο от co
h е ί-ч г- ч·
X 0 + + +
ф 4
X
0
(X X ο 00 ю
С Η • • •
ο >. 4* co co
co X от ч· ю
X + + +
X
ο о
• • •
ο σ> ся CD
СЯ СЯ ся СЯ
+ + +
СЯ co ч>
• • •
Ο СЯ ю о
СЯ
+ + +
С
4 ό «4
О П X ο ч· ю
ft X X
(JQ И 1-
3. Електрофизиологични изпитвания, проведени върху изолирано сърце на заек
Изолират се сърца на зайци от двата пола с тегло от 1 до kg отпреп^ат се дясното и лявото предсърдие и сегмент от дясната камера и се поставят в съд с хранителен разтвор. Върху ивици от органите се поставят биполарни платинови електроди (стимулиращ и отвеждащ електрод) и·- се измерват прагът на електричното дразнене и скоростта на провеждането на импулси. Ефективният период на рефракция (съкращаване) се определя на базата на максималната отвеждаща честота. Резултатите се отчитат на екрана на осцилоскоп (Szekeres and Papp: Expperlmental Cardiac Arrhythmias, Academic Press, Budapest, 1971).
Електрофизиологичната активност на съединенията от изобретението е демонстрирана с 1-(2-метилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид (Пример 1). Опитните резултати са представени в Таблица 5.
Таблицата показва, че времето на провеждане се удължава при лявото предсърдие и при десния вентрикулим в зависимост от дозирането на съединението от изобретението, което означава намаление на скоростта на импулсната проводимост. Това намалява максималната отвеждаща честота, показвайки удължаване периода на съкращаване. Съкрастимостта на предсърдието е в зависимост от дозата, при това е умерено намалена вследствие прилагане на съединението.
- 14 60757
ТАБЛИЦА 5
Електрофизиологичен ефект в изолирано сърце на заек 8.0 mq/1
Параметри Съеди- 0 25 нение ПРЦ»?Р mq/1 0.5 mq/1 1.0 2.0 mq/1 mq/1 4.0 mq/1
Процентно изменение, отговарящо на съответните
дози, измерено в дясната камерг 1, η = 4
Изменение 1 +0.20 + 3.31 +14.84 +36.75 +52.45 +77.82
времето на Mexi- + 11
провеждане 1 eti η
Изменение в 1 0 -1.43 +5.42 +20.6 + 23.,6 + 35.8
прага на ел. Mexi - +6
дразнене let in
Изменение в 1 -0.88 -0.38 -1.82 -10.33 -17.43 -36.8
max отвежда- Mexi- -28
ща честота letin
Процентно изменение, отговарящо на съ01 'ветните
дози, измерено в лявото предал дие,, п = 4
Изменение 1 +0.54 +8.66 +1 2.55 +28.42 +47.87 + 114.03
времето на Mexi- + 24
провеждане letin
Изменение в 1 -0.08 -0.98 -9.21 -17.09 -28.82 -59.1
прага на ел. Mexi- -32
дразнене 1 etin
Изменение в 1 -2.61 -7.57 -15.5 -18.12 -27.08 -37.92
max отвежда- Mexi-
ща честота letin
От показаните таблици изглежда, че съединенията, обект на изобретението, са еднакви или в някои случаи дори по-добри по отношение на антиаритмичната им активност от използвания в момента 1--(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропан хидрохлорид (Mexlletin). Допълнително тяхно предимство е фактът, че при тях не се проявяват нежеланите циркулаторни странични ефекти, явяващи се главно при прилагане на познатите антиаритмични агенти, т.е.Tint? предизвикват намаление на налягането в системното кръвообръщение и увеличение на налягането в белодробното кръвообращение у животни с интактен гръден кош или у неанестезирани животни с постоянна канюла при дозиране в диапазон от 0.5 до 4.0 mg/kg. Антиаритмичният ефект на съединенията не е съпроводен с друго тяхно действие, насочено към вегетативната нервна система, което ще рече, че съединенията нямат алфа- или бета-адренергична блокираща , както и неврон-блокираща или парасимпатиколитична активност.
Освен това съединенията притежават и значителна кардиопротективна способност, т.е тяхната антиаритмична активност се проявява и в исхемично сърце. Защитният ефект върху сърцето е три пъти по-силен от този на диетиламино-ацет-(2,6диметил)анилида (Lidocaln).
Съединенията от изобретението могат лесно да бъдат превърнати във фармацевтични препарати по известните в тази област методи, като се използват прилаганите в производството на лекарства добавки, пълнители и носители.
За лечение на човешки индивиди с тегло 70 kg се предвижда дневна доза 75 mg.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да
- 16 60757 ограничават приложимостта му.
ПРИМЕР 1
1-(2-Метилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид
Метод а
Смес от 1.59g (0.01М) 2-метилфенилхидразин хидрохлорид, ml безводен n-пропанол и 1 ml (0·.-0125Μ) диметилцианамид се нагряват 5 часа при 13О°С при непрекъснато разбъркване и в поток на азот. Към получения разтвор , охладен до О°С, на порции се добавят 15 ml хексан. Утаеният бял продукт се филтрува през стъклен филтър, измива се със смес 4:1 хексан-етанол и се изсушава. Получават се 1.45 g (63.4%) от съединението с т.т. 219° до 221°С.
Метод b
Повтаря се процедурата от Метод а с тази разлика, че като разтворител се използва n-бутанол. Получават се 1.33 g (58.2%) от съединението с т.т. от 219° до 221°С.
Метод с
Повтаря се процедурата от Метод а с тази разлика, че като разтворител се използва циклохексанол. Получават се 1.37 g (60.1%) от съединението с т.т. от 219° до 221°С.
Метод d
Повтаря се процедурата от Метод а с тази разлика, че реакцията се провежда без участието на разтворител, а под формата на стопилка при 110°С. Получената стопилка се суспендира в смес 4:1 хексан-етанол, след което се филтрува и изсушава. Получават се
- 17 60757
1.28 g (55.9%) от съединението с т.т. от 219° до 221°С.
ПРИМЕР 2
1—(2,б-дихлорфенил)-4,4-диметиламиногуанидин
Разтвор от 3.54 g (О.О2М) 2,б-дихлорфенилхидразин, 6 ml безводен n-пропанол и 1.56 g (О.О22М) диметилцианамид се нагрява 5 часа при 13О°С, при непрекъснато разбъркване и в поток на азот. Полученият разтвор се охлажда до О°С и към него на порции се добавят 60 ml хексан. Утаеното вещество с бежов цвят се филтрува през стъклен филтър, промива се със смес 9:1 хексан-етанол и се изсушава. Получават се 3.20 g (64.8%) 1-(2,6-дихлорфенил)-4,4диметиламиногуанидин с т..т. от 153° до 154°С.
Получаване на хидрохлоридната сол
Гореописаната основа се <· което при стайна температура и при разтваря в разбъркване ml етанол, след на капки се добавят ml наситен разтвор на солна киселина в етанол. Получената суспензия се загрява до 70°С и се разбърква минути при тази температура. Жълтият разтвор се охлажда до 40°С и при непрекъснато разбъркване се добавят 80 ml хексан. Утаеното бяло вещество след охлаждане до 0°С се филтрува през стъклен филтър, промива се със смес 4:1 хексан-етанол и се изсушава. Добив - 3.59 g (61.5%), т.т. от 255° до 257°С.
ПРИМЕР 3 —(2-хлорфенил)-4,4-диетиламиногуанидин хидрохлорид
Хомогенизираната смес от 2.14 g (0.015М) 2-хлор- - 18 -
фенилхидразин и 4.11 g (О.О15М) N,И-диетил-Б-метилизотиокарбамид хидрохлорид се стапя внимателно при 11О°С в поток на азот. Стопилката се разбърква в продължение на 1 час при 11О°С и 2 часа при 13О°С. По време на реакцията се отделя газообразен метилмеркаптан. Когато престане да се отделя газ, тъмночервената стопилка се охлажда до стайна температура и получената твърдообразна маса се разтваря в 15 ml вода. Разтворът се охлажда до О°С и pH на разтвора се нас-тройва между 8 и 9 с твърд натриев бикарбонат, след което утаените бежови кристали се филтруват през стъклен филтър и се промиват с вода с температура О°С. Задържаното на филтъра вещество, както е мокро, се разтваря в ml η солна киселина при стайна температура, разтворът се обезцветява с активен въглен и се изпарява до сухо при понижено налягане. Сухият остатък се разтваря в безводен горещ етанол, охлажда се до 40°С и към него се добавят на порции 50 ml хексан. Получената утайка от бели кристални плочки се охлажда до 0°С, филтрува се върху стъклен филтър, промива се със смес 4:1
хексан-етанол и се изсушава. Добив
191.5° до 192.5°С.
2.55 g (38.5%), т.т.
от
ПРИМЕР 4
1-(2-Метил-фенил)-4,4-диетиламиногуанидин хидрохлорид
0.73 g (0.01М) прясно дестилиран диетиламин се прибавя към разтвор на 3.23 g (0.01М) 1-(2-метил-фенил)-3-(5-метил)изотиосемикарбазид хидройодид в 10 ml етанол и разтворът се разбърква 72 часа при 40°С. По време на реакцията се образува метилмеркаптан. Когато реакцията завърши, разтворителят се изпарява до сухо при понижено налягане, сухият остатък се разтваря
- 1960757 в 10 ml вода, разтворът се охлажда до 0°С и pH се настройва на 8-9 с твърд натриев бикарбонат. Утаеното вещество с бежов цвят се филтрува през стъклен филтър и се промива с вода с температура 0°С. Мокрото вещество върху филтъра се разтваря в 13 ml N солна киселина при стайна температура. Разтворът се обезц^етява с активен въглен и се изпарява до сухо при понижено налягане. Сухият остатък се разтваря в гореща смес от 10 ml ацетон и 2 ml етанол. Мътният разтвор се филтрува, филтратът се охлажда до стайна
температура и към него се добавят 25 ml етер. Утаените кристали с
бежов цвят се филтруват върху стъклен филтър , след което се
охлаждат до О°С, промиват се със смес 3:1 от етер-ацетон и се
изсушават. Добив - 0.95 g (37%),т.т.- от 174° до 176°С.
ПРИМЕРИ 5 ДО 54
Съединенията, предтавени в Таблица 6 могат да бъдат
получени по начините, описани в Примери от 1 до 4. Таблицата
включва температурите на топене и добива на съединенията.
- 20 60757
R6 % Т.т. °C
ТАБЛИЦА 6
Пример
No.
R4 / N
Добив Хидрохлорид
R1
R2 R3
5 2-СНз 6-CH3 H N(CH3)2 H H 61 258-260
6 2-С1 H H N(CH3h H H 69 252-253
7 2-СНз H H —N H H 47 258-260
8 2-CI H H - H H 45 212-213
V
9 H H 3-C1 N(CH3h H H 39 171-174
10 2-СНз 6-CH3 H N(C2H3)2 H H 42 212-215
Π 2-CHj 6-CH3 H —N H H 44 272-275
v_
12 2-CH3 6-CH3 H H H 23 233-237
)—z CH3
13 2-CF3 H H ? N(CH3)j H H 71 238-242
14 2-CF3 H H N(C2H}h H H 60 202-206
15 2-CI 2-CI H N(CHj)2 H H 63 257-258
16 2-CH3 6-C1 H N(CH3)2 H H 40 256-258
17 2-CH3 H 3-CH3 N(CH3)2 H H 42 239-242
18 H H H N(CH3)2 H H 36 162-164
19 H H 4-C1 N(CH3)2 H H 58 192-200
20 2-CH3 H H /---\ H H 75 245-247
—N N—(CH2)2—OH
21 2-СНз 6-C2H5 H Н(СНз)2 H H 53 253-256
22 2-CH3 H H r~\ —N O \___f H H 51 160-163
23 2-CH3 H H H H 39 204-205
24 2-CH3 H 3-C1 N(CH3)2 H H 50 260-264
25 2-СНз 6-CH3 4-СНз N(CHj)2 H H 16 248-251
R6 % Т.т. °C
ТАБЛИЦА 6 - продължение
R4 / N
Добив Хидрохлорид
R1 R2 R3
Н 5-CHjO 4-CHjO
Η Η 31
206-207
H H 4-NO2 N(CH3)2 H H 68 258-260
2-CH3O H H N(CH3)2 H H 39 95-97
2-CH3 5-CH3 H N(CH3)2 H H 41 238-240
2-СНз H 4-CH3 N(CH3)2 H H 52 219-222
H H 4-CH3 N(CH3)2 H H 12 176-179
H H H N(CH3)2 ·- H CH3 46 196-200
H H H N(CH3)2 H 1 -пропил 58 95-105
H H H N(CH3)2 H а лил 41 161-163
2-CH3 H 4-C1 N(CH3)2 H H 45 252-256
2-СНз 6-CHj Η >
2-СНз Η Η
H H 26 260-265
H H 35 195-198
2-СНз 6-CHj
Η H 40
276-281
M
CHj
2-CH3 H
Η H 54
236-240
2-СНз 6-CH3 H
2-СНз 6-CH3 H
2-CH3 H H
N(C2H5)2 H CH3 32 198-200
/---\ H H 52 229-231
— N O
H H 54 205-211
— N N—CHj
,\____/ H H 12 196-198
—N N—CHj
\—7 _ 22
2-СН)
2-СНз
2-CHj
2-CHj
З-Cl
З-Cl
2-C1
2-C1
2-C1
2-CH3
2-C1
ТАБЛИЦА 6,- продължение
6-CH3H
HH
6-CH3H
HH
HH
HH
HH
HH
6-C1H
6-CH3H
HH
CH3
CH3 гЛ —N O \___/
Η H 24
H H 10
Η H 12
Η H 28
Η H 28
201-205
209-211
198-204
222-226
228-230
257-259
219-221
277-279
286-287 dihydroxide
224-226 —N

Claims (12)

  1. ЛАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Аминогуанидиново производно с формула (I),
    В която всеки от радикалите R1,R2 и R3 представлява водороден или халогенен атом, алкилова, нитро-, трифлуорметилова или
    С1-С4алкокси-група,
    R4 и R5 представляват С -С алкилова или NR4R5, който е
    1 4 незаместен морфолинов, пиперидинов, пиролидинов, пиперазинов или хексахидроазепинов радикал или моно или диметил-заместен морфолинов, пиперидинов или пиперазинов радикал или хидроксиметил- или хидроксиетил-заместен пиперазинов радикал, всеки от радикалите R6 и R7 представлява нормална или разклонена С -С алкилова или С2~С4 алкенилова група, и приемливите от фармацевтична гледна точка негови адитивни соли.
  2. 2. 1-(2-Метилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид.
  3. 3.
    1-(2,6-дихлорфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид.
  4. 4. 1-(2,6-диметилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин
    - 24 60757 хидрохлорид.
  5. 5. Фармацевтичен състав с антиаритмична активност, характеризиращ се с това, че съдържа като активна съставка ефективно количество от поне едно съединение с формула (I),
    В която всеки от радикалите
    R1 ,R2
    R3 представлява водороден, или халогенен атом, С -С алкилова,
    1 4 нитро-, трифлуорметилова или
    С -С алкокси-група,
    R4 и R5 представляват С -С алкилова или NR4R5, който е незаместен морфолинов, пиперидинов, пиролидинов, пиперазинов или хексахидроазепинов радикал или моно или диметил-заместен морфолинов, пиперидинов или пиперазинов радикал или хидроксиметилвсеки или хидроксиетил-заместен пиперазинов радикал, от радикалите R6 и R7 представлява нормална или разклонена С^С алкилова или алкенилова група, и приемливите от фармацевтична гледна точка негови адитивни соли, и обикновен инертен, нетоксичен твърд или течен носител и/или добавка.
  6. 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция
    5, характеризиращ се с това, че активната съставка
    1-(2-Метилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид.
    - 25 60757
  7. 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че активната съставка
    1-(2., 6-дихлорфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид.
  8. 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че активната съставка е 1-(2,6-диметилфенил)-4,4-диметиламиногуанидин хидрохлорид.
  9. 9. Метод за контролиране на аритмията у страдащи от нея пациенти, характеризиращ се с това, че се състои в лечение на пациента с ефективна доза от съединението съгласно претенция 5.
  10. 10. Метод за контролиране на аритмията у страдащи от нея пациенти, характеризиращ се с това, че се състои в лечение на пациента с ефективна доза от съединението съгласно претенция б.
  11. 11. Метод за контролиране на аритмията у страдащи от нея пациенти, характеризиращ се с това, че се състои в лечение на пациента с ефективна доза от съединението съгласно претенция 7.
  12. 12. Метод за контролиране на аритмията у страдащи от нея пациенти, характеризиращ се с това, че се състои в лечение на пациента с ефективна доза от съединението съгласно претенция 8.
BG098442A 1983-12-12 1994-02-08 Аминогуанидинови съединения,състави,които ги съдържат и фармацевтичното им приложение BG60757B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834222A HU190639B (en) 1983-12-12 1983-12-12 Process for production of new aminoguanidin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60757B2 true BG60757B2 (bg) 1996-02-29

Family

ID=10967376

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG067888A BG42355A3 (bg) 1983-12-12 1984-12-12 Метод за получаване на аминогуанидинови производни
BG076657A BG44374A3 (bg) 1983-12-12 1984-12-12 Метод за получаване на аминогуанидинови производни
BG098442A BG60757B2 (bg) 1983-12-12 1994-02-08 Аминогуанидинови съединения,състави,които ги съдържат и фармацевтичното им приложение

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG067888A BG42355A3 (bg) 1983-12-12 1984-12-12 Метод за получаване на аминогуанидинови производни
BG076657A BG44374A3 (bg) 1983-12-12 1984-12-12 Метод за получаване на аминогуанидинови производни

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4731383A (bg)
JP (1) JPS60178855A (bg)
KR (1) KR870001105B1 (bg)
AT (1) AT394192B (bg)
BE (1) BE901239A (bg)
BG (3) BG42355A3 (bg)
CA (1) CA1237129A (bg)
CH (1) CH664955A5 (bg)
DD (1) DD228246A5 (bg)
DE (1) DE3445339A1 (bg)
DK (1) DK164155C (bg)
FI (1) FI79527C (bg)
FR (1) FR2556343B1 (bg)
GB (1) GB2151617B (bg)
HU (1) HU190639B (bg)
IL (1) IL73811A (bg)
NL (1) NL193539C (bg)
NO (1) NO159528C (bg)
PL (2) PL140594B1 (bg)
SE (1) SE462847B (bg)
SU (2) SU1340583A3 (bg)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612332A (en) * 1984-03-19 1997-03-18 Alteon Inc. Di- and triaminoguanidines, and methods of use
US5852009A (en) * 1984-03-19 1998-12-22 The Rockefeller University Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon
FR2669927B1 (fr) * 1990-11-29 1994-04-08 Adir Cie Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5424449A (en) * 1994-10-28 1995-06-13 Olin Corporation Process for the preparation of 5-aminotetrazole
US5850840A (en) * 1995-11-15 1998-12-22 Alteon Inc. Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US6110968A (en) * 1995-12-26 2000-08-29 The Picower Institute For Medical Research Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts
US5877217A (en) * 1995-12-26 1999-03-02 Alteon Inc. N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides
US20020115852A1 (en) 1997-04-01 2002-08-22 Gerd Ascher Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
KR20040000380A (ko) * 1997-04-01 2004-01-03 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 항균성 치환7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및중간체
AT405180B (de) * 1997-04-01 1999-06-25 Biochemie Gmbh Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung
FR2771409B1 (fr) * 1997-11-21 2000-01-14 Oreal Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture
US6883592B2 (en) 1998-11-04 2005-04-26 Zalman Tech Co., Ltd. Heatsink for electronic component
US7180758B2 (en) 1999-07-22 2007-02-20 Mks Instruments, Inc. Class E amplifier with inductive clamp
FR2804428B1 (fr) * 2000-01-27 2002-03-22 Oreal Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture
ITRM20020625A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663481A (bg) * 1964-05-05
GB1274668A (en) * 1968-06-10 1972-05-17 Ici Ltd Pesticidal compositions comprising aminoguanidines
DE1768867C3 (de) * 1968-07-09 1973-12-20 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US3803324A (en) * 1968-07-09 1974-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
DE1939738A1 (de) * 1969-08-05 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2151617B (en) 1987-06-10
PL142626B1 (en) 1987-11-30
SE8406302L (sv) 1985-06-13
IL73811A (en) 1988-12-30
BE901239A (fr) 1985-06-10
GB2151617A (en) 1985-07-24
KR870001105B1 (ko) 1987-06-08
DE3445339C2 (bg) 1989-12-14
JPH0226629B2 (bg) 1990-06-12
GB8431312D0 (en) 1985-01-23
US4731383A (en) 1988-03-15
PL250892A1 (en) 1985-12-17
DD228246A5 (de) 1985-10-09
DK595484D0 (da) 1984-12-12
SE8406302D0 (sv) 1984-12-12
JPS60178855A (ja) 1985-09-12
PL140594B1 (en) 1987-05-30
FI844909L (fi) 1985-06-13
BG42355A3 (bg) 1987-11-14
KR850004585A (ko) 1985-07-25
ATA392384A (de) 1991-08-15
CA1237129A (en) 1988-05-24
NO159528B (no) 1988-10-03
DK595484A (da) 1985-06-13
FR2556343A1 (fr) 1985-06-14
HUT36089A (en) 1985-08-28
FI79527B (fi) 1989-09-29
DE3445339A1 (de) 1985-06-13
AT394192B (de) 1992-02-10
FI844909A0 (fi) 1984-12-12
NO844978L (no) 1985-06-13
DK164155C (da) 1992-10-12
NO159528C (no) 1989-01-11
FR2556343B1 (fr) 1988-03-04
IL73811A0 (en) 1985-03-31
PL255440A1 (en) 1986-07-01
BG44374A3 (bg) 1988-11-15
SU1340583A3 (ru) 1987-09-23
SE462847B (sv) 1990-09-10
NL193539B (nl) 1999-09-01
DK164155B (da) 1992-05-18
NL8403779A (nl) 1985-07-01
CH664955A5 (de) 1988-04-15
HU190639B (en) 1986-09-29
FI79527C (fi) 1990-01-10
SU1498383A3 (ru) 1989-07-30
NL193539C (nl) 2000-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60757B2 (bg) Аминогуанидинови съединения,състави,които ги съдържат и фармацевтичното им приложение
US3168562A (en) Substituted benzylguanidines
US3235551A (en) Novel derivatives of
RU1830063C (ru) Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми
FI106374B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
US3428646A (en) 4-imidazolidones and processes for preparing same
US3823152A (en) 3-substituted-2-piperidinethiones and homologues thereof
DE1620449B2 (de) Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
US3634508A (en) Phenylacetylguanidines
US3265691A (en) 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles
FI62089B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat
US3940387A (en) Yohimbine derivatives, process for their preparation and their applications
DK150902B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n&#39;-(disubstitueret)-phenylurinstoffer
HU199817B (en) Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them
US4169106A (en) Antiarrhythmic N,N&#39;-bis(phenylcarbamoylalkyl)amidines
US4384140A (en) 2-Chloroethyl urea derivatives
PL94923B1 (bg)
DE2313256A1 (de) 1,2-benzisoxazolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US2759941A (en) Inverse amides and method of making
US2714594A (en) Halobenzoates of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinealkanols
KR820000507B1 (ko) N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법
US3784633A (en) Imidazolinyl-ethyl-dithiocarbamic acid esters
KR820000520B1 (ko) N-＜3-알킬아미노프로필＞-n′-＜(치환된)페닐＞-요소의 제조방법
DE1805714C (de) Benzothiazepm Derivate, ihrer Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL92559B1 (bg)