NL193539C - Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat. - Google Patents
Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193539C NL193539C NL8403779A NL8403779A NL193539C NL 193539 C NL193539 C NL 193539C NL 8403779 A NL8403779 A NL 8403779A NL 8403779 A NL8403779 A NL 8403779A NL 193539 C NL193539 C NL 193539C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dimethyl
- group
- methyl
- carbon atoms
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
- C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
- C07C281/10—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to an acyclic carbon atom or to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 193539
Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking, dat een dergelijk derivaat bevat
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe fenylaminoguanidinederivaten met algemene formule 1 van het 5 formuleblad, met antiarrhythmische werking.
Bekende fenylaminoguanidinederivaten zijn beschreven in DE 1.939.738. Dit document beschrijft fenylaminoguaninederivaten, waarin naast de substituent R5, R4 een waterstofatoom voorstelt, met een bloeddrukregelende werking in het bijzonder tegen hypertonie. Dienovereenkomstig is de bekende groep van verbindingen niet of mono-gesubstitueerd op de 3-N-plaats van guanidine. Opgemerkt wordt, dat de 10 voorbeelden in de Duitse octrooiaanvrage slechts betrekking hebben op verbindingen, waarin ook R5 een waterstofatoom is.
De gepubliceerde Franse octrooiaanvrage 2.012.562 beschrijft fenylaminoguanidinederivaten, eveneens geschikt voor regeling van de bloeddruk, in het bijzonder van hypertensie, die op de fenylring een of meer halogeensubstituenten kunnen dragen of die door een halogeenatoom gesubstitueerde fenylhydrazino-15 imidazoline-2-derivaten zijn en voldoen aan de onderhavige formule 1. Geen van de voorbeelden van deze Franse octrooiaanvrage beschrijft gedisubstitueerde guanidinen.
Ook zijn er op verscheidene andere literatuurplaatsen aminoguanidinederivaten bekend.
1-Aryloxy-alkyl-aminoguanidinederivaten zijn adrenergische neuroblockers (J. Med. Chem. 10, 391-400 (1967)), de 1,1-dialkyl-amïnoguanidinederivaten zijn pesticiden (Zuidafrikaanse octrooiaanvrage 69 03 667), 20 de 1 -fenyl-alkyl-aminoguanidinen (Nederlandse octrooiaanvrage 6505684 en J. Med. Chem. 13, 1052-1967 (1970)), 4-fenyl-aminoguanidinen (Nederlandse octrooiaanvrage 7325350) en 2-fenyl-4-monoaikyl-aminoguanidinen zijn bloeddrukverlagende middelen.
Verrassenderwijze zijn bijzondere eigenschappen gevonden van nieuwe aminoguanidinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarbij, en dit vormt het kenmerk van de in de aanhef omschre-25 ven uitvinding, het stikstofatoom in positie 1, met R4 en R5 gedisubstitueerd is, waarbij R4 en R5 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, hetzij de groep -NR4R5 een piperazino- of morfolinogroep is, die desgewenst met één of met twee methylgroepen, een hydroxymethylgroep of hydroxyethylgroep is gesubstitueerd, en waarbij R\ R2 en R3 onafhnankelijk van elkaar een waterstofatoom of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen 30 voorstellen, R6 en R7 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen voorstellen, en hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten.
De chemische structuur van de verbindingen volgens de uitvinding heeft een antiarrhythmische werking waarbij hypothensieve werking ontbreekt.
35 Verbindingen die, zoals blijkt uit tabel A en B hierna, volgens de uitvinding bijzondere voorkeur verdienen zijn 1 -(2-methyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidinehydrochloride, 1 -(2, 6-dichloor-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidinehydrochloride, 2-(2, 6-dimethyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidinehydrochloride.
Tevens heeft de uitvinding betrekking op een geneesmiddel met antiarrhythmische werking, dat als werkzame stof ten minste een verbinding met de algemene formule 1 waarin R1, R2, R3, R4, Rs, R6 en R7 40 dezelfde betekenissen hebben als hierboven - alsmede gebruikelijke, niet-toxische, vaste of vloeibare hulpmiddelen en/of toevoegsels bevat.
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen als volgt worden bereid: a. Een fenylhydrazinederivaat met de algemene formule 2, waarin R1, R2, R3 en R7 de bovenvermelde betekenissen hebben, of zijn zuuradditiezout wordt hetzij met een N, N-gedisubstitueerde cyanamide met de 45 algemene formule 3 waarin R4, R5, of NR4R5 de bovenvermelde betekenissen hebben, hetzij met een isothiocarbamidederivaat met de algemene formule 4 waarin R4, R5 of NR4R5 en R6 de bovenvermelde betekenissen hebben, of met zijn zuuradditiezout omgezet; of b. Een isothiosemicarbazine met de algemene formule 5, waarin R1, R2, R3, R6 en R7 de bovenvermelde betekenissen hebben, of zijn zuuradditiezout wordt omgezet met een secundaire amine met de algemene 50 formule 6, waarin R4, R5 of NR4R5 de bovenvermelde betekenissen hebben, of met zijn zuuradditiezout, en desgewenst wordt de vrije base met de algemene formule 1 van het formuleblad uit zijn zout vrijgemaakt en/of in een therapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout omgezet.
De uitvinding heeft tevens betrekking op de tautomeren van de bovengenoemde verbindingen, alsmede op mengsels ervan.
55 Volgens een geschikte uitvoeringsvorm van de werkwijze a voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding wordt 1,0 M van het fenylhydrazinederivaat met de algemene formule 2 of zijn zout, bij voorkeur zijn hydrohalogenide, omgezet met 1,1-1,25 M van het cyaanamidederivaat met de algemene 193539 2 formule 3, of met 1,0 M van het isothiocarbamidederivaat met de algemene formule 4 of met zijn zout, bij voorkeur zijn hydrohalogenidezout, in een inert oplosmiddel, bij een temperatuur van 80-160°C, bij voorkeur van 90-130°C onder stikstofgas. Cyclohexanol, onvertakte of vertakte aiifatische alcoholen met 2-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalcohol en hexylalcohol zijn 5 voorkeursoplosmiddelen van de reactie. Volgens de toegepaste oplosmiddelen en de benutte temperatuur kan de reactieduur 3-72 uur bedragen.
Volgens een andere gunstige uitvoeringsvorm van werkwijze a worden de uitgangsmaterialen in stikstofatmosfeer, bij voorkeur bij 100-130°C, gesmolten. In de reactie van de verbindingen met de algemene formule 2 en 4 worden de uitgangsstoffen voorzichtig bij 110°C en onder stikstofatmosfeer 10 gesmolten, waarna de smelt gedurende verscheidene uren bij 130°C wordt geroerd. Aangezien tijdens de condensatiereactie methylmercaptaangas wordt gevormd, kan het eind van de reactie worden waargenomen door het uitblijven van de gasvorming. Bij de reactie van de verbindingen met de algemene formules 2 en 3 kan de afloop van de reactie worden gevolgd met behulp van dunne laagchromatografie.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van werkwijze b wordt hetzij 1 M van een thiosemicarbazidezout 15 met de algemene formule 5, bij voorkeur zijn hydrobromide of hydrojodide, met 1 M van een secundaire amine met de algemene formule 6, of 1 M van een thiosemicarbazide met de algemene formule 5 met een zout van een secundaire amine met de algemene formule 6, bij voorkeur met zijn hydrochloride, omgezet in aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel, bij een temperatuur van 20-130°C gedurende 3-72 uur. De oplosmiddelen kunnen bij voorkeur dezelfde zijn, die bij methode a zijn gebruikt. De reactietemperatuur 20 van de smeltreactie, die in afwezigheid van oplosmiddelen wordt uitgevoerd, is bij voorkeur 110-130°C. Het einde van de reactie kan worden waargenomen door het uitblijven van de methylmercaptaangasvorming.
Bij de reactie, ongeacht of deze heeft plaatsgevonden volgens werkwijze a of b in het oplosmiddel uitgevoerd, slaat het product meestal uit het reactiemengsel neer door afkoelen, waarna het kan worden afgefiltreerd. Telkens wanneer het product door afkoelen niet uit het mengsel weer neerslaat, kan zijn 25 neerslag worden ingeleid door toevoeging van hexaan, ether of aceton. In de smeltreactie wordt de afgekoelde smelt in ethanol opgelost, het onoplosbare deel afgefiltreerd en het product uit het filtraat door toevoeging van hexaan, diethylether of aceton neergeslagen. Het product wordt op gebruikelijke wijze gezuiverd.
Indien het uitgangsmateriaal in de vorm van zijn zuuradditiezout wordt gebruikt, ontstaat er tijdens de 30 reactie het zuuradditiezout van het eindproduct. Daaruit kan de vrije base worden vrijgemaakt door toevoeging van een anorganische of organische base, bij voorkeur een vast natriumhydrocarbonaat of waterige triethylamine. Desgewenst kan de base met behulp van een geschikt organisch of anorganisch zuur in een ander zuuradditiezout worden omgezet.
De uitgangsmaterialen met de algemene formules 2, 3, 4, 5 en 6, alsmede hun wijze van bereiding zijn 35 bekend uit de vakliteratuur.
Volgens de werkwijze worden bij voorkeur de volgende uitgangs-fenylhydrazinen met de algemene formule 2 of hun zouten gebruikt: fenyl-hydrazine, 2-methyl-, 4-methyl-, 2-chloor-, 3-chloor-, 4-chloor-, 2-trifluormethyl-, 3-trifluormethyI-, 2- methoxy-, 2, 3-dimethyl-, 2,4-dimethyl-, 2, 5-dimethyl-, 2, 6-dimethyl-, 2-methyl-6-ethyl-, 2,4,6-trimethyl-, 40 2-methyl-3-chloor-, 2-methyl-4-chloor-, 2-methoxy-, 3,4-dimethoxy- en 4-nitro-fenylhydrazine alsmede α-methyl-, a-isopropyl- en a-allyl-fenylhydrazine.
Bij de werkwijze worden bij voorkeur de volgende Ν,Ν-gedisubstitueerde cyaanamiden met de algemene formule 3 als uitgangsmaterialen gebruikt: dimethyl-cyaanamide, diethyl-cyaanamide, 1 -cyano-pyrrolidine, 1-cyanopiperidine, 1-cyano-2-methyl-, 1-cyano-3-methyl-piperidine, 4-cyano-1 -methyl-, 4-cyano-2,6-45 dimethyl-, 4-cyano-1- (2-hydroxyethyl) -piperazine, 4-cyano-, 4-cyano-2-methyl-, 4-cyano-2,6-dimethyl-morfoline en 1-cyano-hexahydro-azepine.
De volgende S-methyl-isothiocarbamiden met de algemene formule 4 en hun zouten kunnen bij voorkeur als uitgangsstoffen worden gebruikt: N,N,S-trimethylisothiocarbamide, N,N-diethyl-S-methyl-isothiocarbamide, N,N-tetramethyleen-S-methyl-isothiocarbamide, N,N-pentamethyleen-S-methyl-50 isothiocarbamide, N.N.N’.S-tetramethyl-isothiocarbamide en N,N-diethyl-N’,S-dimethyl-isothiocarbamide.
De volgende isothiosemicarbazidederivaten met de algemene formule 5 en hun zouten kunnen bij voorkeur als uitgangsmateriaal worden gebruikt: 2-methyl-fenyl-S-methyl-, 2-chloor-fenyl-S-methyl-, 3- chloor-fenyl-S-methyl-, 2, 6-dichloor-fenyl-S-methyl-, 2, 6-dimethyl-fenyl-S-methyl-, 2-methyl-fenyl-N,S-dimethyl-, 2-chloor-fenyl-N,S-dimethyl-, 2, 6-dimethyl-fenyl-N,S-dimethyl-, 2, 6-dichloor-fenyl-N, S-dimethyl- 55 isothiosemicarbazide.
De volgende secundaire aminen met de algemene formule 6 en hun zouten kunnen bij voorkeur als uitgangsmateriaal worden gebruikt: dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, 2-methyl-, 3-methyi- 3 193539 piperidine, N-methyl-, 2, 6-dimethy!-, N- (2-hydroxyethyl) -piperazine, morfoline, 2-methyl-, 2, 6-dimethyl-morfoline en hexamethyleenimine.
De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 beschikken over waardevolle anti-arrhythmische werking bij de muis, kat, guinese big en hond.
5 In een reeks van proeven bij een dosis van 10-50-100 mg/kg bleek deze antiarrhythmische werking als significant en stabiel zowel bij parenterale als bij perorale toediening.
De antiarrhythmische werking werd met de volgende methoden onderzocht: 10 1. Aconitine-arrhythmie bij muizen
Bij mannelijke muizen met een lichaamsgewicht van 20-25 g werd met een continue aconitine-infusie met een snelheid van 0,2 ml/min en een concentratie van 5 pg/kg arrhythmie teweeggebracht. Het onderzochte materiaal werd intraperitoneaal (in de buikholteingespoten) 15 min, peroraal 60 min voorafgaande aan de infusie toegediend. Het tijdstip van het optreden van de arrhythmie, respectievelijk de vertraging van het 15 optreden in vergelijking met 0,9% natriumchlorideoplossing voorbehandelde controledieren werd gemeten en in procenten uitgedrukt (B. Vargaftig en J.L. Coignet: European J. of Pharmacology 6, 49-55 (1969); N.K. Dadkar en B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodyn. 212, 297-301 (1974); D.U. Nwagwu, T.L. Holcslaw en S.J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)).
De resultaten werden in Tabellen A en B samengevat.
20 Als vergelijkingsstoffen werden 1-(2,6-dimethyl-fenoxy) -2-aminopropaan-hydrochloride (Mexiletine) en/of chinidine gebruikt. De acute toxiciteitswaarden (LD^) werden berekend volgens de methode van Litchfield en Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)).
TABEL A
25 Onderzoek van de antiarrhythmische werking bij aconitinearrhythmie aan genarcotiseerde muizen bij intraperitoneale toediening van het te onderzoeken materiaal.
Verbinding Dosis mg/kg Vertraging van Aantal van de LD*, mg/kg i.p.
voorbeeld No. het optreden van dieren n 30 arrhythmie % 25 +164 18 I 81 50 +174 18 35 - 25 +79 16 II 73 50 +156 16 40 10 +108 12
III
20 +68* 12 5 +28 5
45 IV
10 +77* 9 25 +113 20 V 130 50 50 +155 20 VI 50 +114 6 25 +50 10
55 VII
50 +128 20 193539 4
TABEL A
(vervolg)Onderzoek van de antiarrhythmische werking bij aconitinearrhythmie aan genarcotiseerde muizen bij intraperitoneale toediening van het te onderzoeken materiaal.
5 Verbinding Dosis mg/kg Vertraging van Aantal van de LD^j mg/kg i.p.
voorbeeld No. het optreden van dieren n arrhythmie % 5 +32 6
10 VIII
10 +110* 7 IX 50 +171 12 15 XV 50 +67 6 25 +110 6
XXI
50 +86** 9 20 _ XXII 50 +100 20
Referentie: 5 +3,5 20 1 -(2,6-di- 10 +7,7 20 25 methyl-fenoxy)- 25 +33 20 114 -2-aminopropaan. 50 +83 20 HCL (Mexiletine) 75 +162 16 30 * De verbinding is in een hogere dosering toxisch ** De verbinding is in een hogere dosering toxisch en veroorzaakt bradycardie.
TABEL B
Onderzoek van de antiarrhythmische werking bij aconitinearrhythmie aan genarcotiseerde muizen bij 35 peroraie toediening van het te onderzoeken materiaal.
Verbinding Dosis mg/kg Vertraging van Aantal van de LDsq mg/kg i.p.
voorbeeld No. het optreden van dieren n arrhythmie 40 - 50 + 102 5 I 203 100 +197 14 45 25 +39 15 II 50 +71 5 220 100 +150 5 V 100 +111 20 400 50 - VI 100 + 70 6 50 +54 6
VII
55 100 +137 8 5 193539 TABEL B (vervolg)
Onderzoek van de antiarrhythmische werking bij aconitinearrhythmie aan genarcotiseerde muizen bij perorale toediening van het te onderzoeken materiaal.
5 Verbinding Dosis mg/kg Vertraging van Aantal van de LD,*, mg/kg i.p.
voorbeeld No. het optreden van dieren n arrhythmie XVIII 100 +74 6 10 —-
Referentie: 100 +93 20 390
Mexiletine 15 2. Meting van de fibrillatiedrempel bij genarcotiseerde katten
Op het hart van een kat, waarvan de borstkas onder een chloralose-urethannarcose werd geopend, werd een bipolaire elektrode vastgenaaïd, waarmee bij stijgende stroomsterkte elektrische prikkels met een frequentie van 20 Hz werden gegeven, totdat in het hart het fibrillofladderen optrad. Deze stroomsterkte werd als fibrillatiedrempel van het dier beschouwd en onderzocht in hoeverre de bekende antlarrhythmica 20 respectievelijk de verbindingen volgens de uitvinding deze waarde bij intraveneuze (i.v.), respectievelijk intraduodenale (i.d.) toediening verhogen (Szekeres en Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiadó, Boedapest, 1971).
De gemeten waarden zijn in Tabellen C en D samengevat.
25 TABEL C
Werking van de onderzochte verbindingen op de fibrillatiedrempel bij genarcotiseerde katten na intraveneuze toediening.
Verbinding voorbeeld No. Dosis mg/kg Procentuele verandering in de fibrillatiedrempel 30 i.v. 2 min 10 min 20 min na de behandeling 0,5 +18,75 +40,75 +37,6 1.0 + 35,2 + 55,2 + 48,4 35 V 2,0 +101,1 +93,0 +94,15 4.0 +153,3 +125,65 +124,0 8.0 + 392,8 + 354,5 + 310,25 2.0 +130,6 +149,0 +163,3
40 XI
4.0 +176,0 +328,0 +316,0
Mexiletine 10,0 - +161,2 +92,0
45 TABEL D
Werking van de onderzochte verbindingen op de fibrillatiedrempel bij genarcotiseerde katten na intraduodenale toediening.
Verbinding Dosis Aantal Procentuele verandering in de fibrillatiedrempel 50 Voorbeeld mg/kg van de 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
No. i.d. dieren minuten na de behandeling n V 20 7 + 22,2 + 29,0 + 94,0 +103,7+100,4 + 105,8 + 100,3 + 121,5+132,8 + 132,3 55 XI 20 4 + 5,8 + 22,0 + 43,8 + 79,6+115 +118 +141 +198 + 209,5 + 272,5 193539 6 TABEL D (vervolg) (vervolg)Werking van de onderzochte verbindingen op de fibrillatiedrempel bij genarcotiseerde katten na intraduodenale toediening.
5 Verbinding Dosis Aantal Procentuele verandering in de fibrillatiedrempel
Voorbeeld mg/kg van de 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
No. i.d. dieren minuten na de behandeling n IQ Chinidine 10 5 + 0,4 + 26,7 + 58,5 + 48,5 + 32,1 + 20,8 + 9,5 + 8,8 + 3,8 0,0 3. Elektrofysiologische metingen aan geïsoleerde konijnenharten
Rechter-en linkerhartkwabben respectievelijk een strook van de rechterkamer van het hart van konijnen van 15 beide geslachten en met een gewicht van 1-2 kg werden geprepareerd en in een orgaanbad gelegd, dat de voedingsoplossing bevatte.
Met behulp van bipolaire afleidende en prikkelende platinaelektroden werden de elektrische prikkel-waarde, de prikkelgeleidingssneiheid alsmede met behulp van de maximale prikkelfrequentie de effectieve immune periode gemeten. De resultaten werden afgelezen van het beeldscherm van een oscilloscoop 20 (Szekeres en Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akadémiai Kiadó, Boedapest, 1971).
De onderzoeksresultaten zijn in Tabel E vermeld. De elektrofysiologische activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding werd gedemonstreerd aan de hand van 1-(2-methyl-fenylamino) 3,3-dimethyl-guanidine-hydrochloride (voorbeeld 1).
De tabel toont, dat de prikkelgeleidingstijd zowel in de linkerhartkwab als in de rechterkamer afhankelijk 25 van de dosis door de verbindingen volgens de uitvinding werd verlengd, hetgeen de verlaging van de prikkelgeleidingssneiheid betekent. De verbinding verlaagt de maximale prikkelfrequentie, hetgeen de verlenging van de immune periode met zich meebrengt. De artriale contractie wordt weliswaar afhankelijk van de dosis doch slechts in geringe mate door de verbinding verminderd.
30 TABEL E
Elektrofysiologische werking bij geïsoleerde konijnenharten.
Onderzochte verbin- 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 mg/l ding mg/l mg/l mg/l mg/l mg/l 35 parameters voor- Procentuele dosis-werking-verhouding in de rechterkamer n=4 beeld
No.
Verandering I +0,2 + 3,31 +14,85 + 36,75 + 52,45 + 77,82 40 van de geleidingstijd Mexile- +11 tine
Verandering I 0 -1,43 + 5,42 + 20,6 + 23,6 + 35,8 van de elektrische Mexile- + 6 45 prikkeldrempel tine
Verandering I -0,88 -0,38 -1,82 -10,33 -17,43 -36,8 van de maximale Mexile- - 28 prikkelfrequentie tine 50 -
Verandering I +0,54 + 8,66 +12,55 + 28,42 + 47,87 +114,03 van de geleidingstijd Mexile- + 24 tine 55 Verandering I 0 -1,82 -11,8 + 30,84 + 43,4 + 83,9 7 193539 TABEL E (vervolg)
Elektrofysiologische werking bij geïsoleerde konijnenharten.
Onderzochte verbin- 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 mg/l 5 ding mg/l mg/l mg/l mg/l mg/l parameters voor- Procentuele dosis-werking-verhouding in de rechterkamer n=4 beeld
No.
10 Verandering I +0,2 +3,31 +14,85 +36,75 +52,45 +77,82 van de geleidingstijd Mexile- +11 tine van de elektrische Mexile- 36 15 prikkeldrempel tine
Verandering I -0,08 - 0,98 - 9,21 -17,09 - 28,82 - 59,1 van de maximale Mexile- - 32 prikkelfrequentie tine 20 ——---
Contractie I -2,61 -7,57 -15,5 -18,12 -27,08 -37,92
Uit de tabellen volgt duidelijk, dat de werking van enige verbindingen volgens de uitvinding de werking van 25 het thans in de handel zijnde antiarrhytmicum - 1-(2,6-dimethyl-fenoxy)-2-amino-propaan-hydroch!oride (Mexiletine) - overtreft en tegelijkertijd geen - voor de bekende antiarrhythmische middelen in het algemeen typische - nadelige bijwerkingen op de bloedsomloop uitoefenen, met als gevolg, dat er geen drukafname in de grote bloedsomloop, geen drukstijging in de kleine bloedsomloop, en geen bradycardie in dieren met intacte borstkas, of in niet genarcotiseerde, permanent gecanuleerde dieren, in een dosistraject van 0,5-4,0 30 mg/kg veroorzaakt worden. Bovendien hebben zij geen werking op het vegetatieve zenuwstelsel en hebben de verbindingen noch a- of B-adrenergische blokkerende werking noch adrenergische neuroblokkerende of parasympatholytische werking.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten bovendien een significante cardiobeschermende werking, een anti-arrhythmische werking wordt zelfs in het ischaemische hart uitgeoefend. Deze cardiobeschermende 35 werking is het drievoudige van het diethylamino-aceet-(2,6-dimethyl)-anilide (Lidocaïne).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tezamen met farmaceutische hulpstoffen langs gebruikelijke, op zichzelf bekende methoden worden verwerkt tot farmaceutische eindproducten.
Voor therapeutische doeleinden wordt van de verbinding volgens de uitvinding een dagelijkse humane dosis van 75 mg/70 kg lichaamsgewicht voorgeschreven.
40 De uitvinding wordt aan de hand van de hierna volgende voorbeelden nader toegelicht, zonder de beschermingsomvang tot deze voorbeelden te beperken.
Voorbeeld I
1-(2-Methyl-fenylamino)-3,3-dimethyl-guanidine-hydrochloride 45 Methode a
Een mengsel van 1,59 g (0,01 M) 2-methyl-fenyl-hydrazine-hydrochloride, 3 ml absoluut n-propanol en 1 ml (0,0125 mol) dimethyl-cyaanamide werd onder stikstof bij 130°C gedurende 5 uren geroerd, waarna de oplossing tot 0°C werd afgekoeld, gevolgd door portiegewijze toevoeging van 15 ml hexaan. Het ontstane witte neerslag werd op een glasfilter afgefiltreerd, gevolgd door wassen met een 4:1 mengsel van hexaan-50 ethanol en drogen. Opbrengst: 1,45 g (63,4%). Smeltpunt: 219-221 °C.
Methode b
De onder methode a beschreven werkwijze werd toegepast met dien verstande, dat als oplosmiddel n-butanol werd gebruikt. Opbrengst 1,33 g (58,2%), smeltpunt: 219-221 °C.
55
Methode c
De onder methode a beschreven werkwijze werd toegepast met dien verstande, dat als oplosmiddel 193539 8 cyclohexanol werd gebruikt. Opbrengst: 1,37 g (60,1%), smeltpunt: 219-221°C.
Methode d
De onder methode a beschreven werkwijze werd toegepast met dien verstande, dat de reactie zonder 5 oplosmiddel bij 110°C in de smelt werd uitgevoerd. De verkregen smelt werd iri een 4:1 mengsel van hexaan en ethanol gesuspendeerd, gefiltreerd en gedroogd. Opbrengst: 1,28 g (55,9%), smeltpunt: 219-221 °C.
Voorbeeld II
10 1 -(2,6-Dichloor-fenylamino)-3,3-dimethyl-guanidine
Een oplossing van 3,54 g (0,02 M) 2,6-dichloor-fenylhydrazine, 6 ml absolute n-propanol en 1,56 g (0,022 M) dimethyl-cyaanamide werden bij 130°C onder stikstofgas gedurende 5 uren geroerd, waarna de oplossing tot 0°C werd afgekoeld, gevolgd door portiegewijze toevoeging van 60 ml hexaan. Het ontstane, beige gekleurde product werd op een glasfilter afgefiltreerd, met een 9:1 mengsel van hexaan en ethanol 15 gewassen en gedroogd. Opbrengst 3,20 g (64,8%), smeltpunt: 153-154°C.
Bereiding van het hydrochloride
De boven verkregen base werd in 10 ml ethanol opgelost, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 10 ml met HCI verzadigde ethanoloplossing bij kamertemperatuur en onder constant roeren. Deze suspensie 20 werd bij 70°C gedurende 30 min geroerd. De gele oplossing werd tot 40°C afgekoeld en vervolgens onder roeren met 80 ml hexaan vermengd. Het uitgescheiden witte product werd tot 0°C afgekoeld en vervolgens op een glasfilter gefiltreerd, met een 4:1 mengsel van hexaanethanol gewassen en gedroogd. Opbrengst: 3,59 g (61,5%), smeltpunt: 255-257°C.
25 Voorbeeld Hi 1-(2-Chloor-fenylamino)-3,3-diethyl-guanidine-hydrochloride
Een gehomogeniseerd mengsel van 2,14 g (0,015 M) 2-chloor-fenylhydrazine en 4,11 g (0,015 M) N,N-diethyl-S-methyl-isothiocarbamide-hydrojodide werd voorzichtig bij 110°C onder stikstofgas gesmolten. De smelt werd gedurende een uur bij 110°C en gedurende 2 uren bij 130°C geroerd. Tijdens de reactie 30 werd methylmercaptangas gevormd. Bij het ophouden van de gasontwikkeling werd de smelt tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna de vaste massa in 15 ml water werd opgelost, de oplossing tot 0°C werd afgekoeld, de pH ervan met vast natriumwaterstofcarbonaat op een waarde tussen 8-9 werd ingesteld, waarna de neergeslagen beige gekleurde kristallen op een glasfilter werden afgefiltreerd en met ijswater werden gewassen. De vochtige massa op het filter werd bij kamertemperatuur in 25 ml N zoutzuur opgelost, 35 waarna de oplossing met actieve kool werd behandeld en vervolgens onder vacuüm werd ingedampt. Het residu werd in 12 ml absolute hete ethanol opgelost, gevolgd door afkoeling tot 40-50°C en door een portiegewijze toevoeging van 50 ml hexaan.
De gevormde witte kristalplaatjes werden tot 0°C afgekoeld, op een glasfilter gefiltreerd, met een 4:1 mengsel van hexaanethanol gewassen en gedroogd. Opbrengst 2,55 g (38,5%), smeltpunt: 191,5-192,5°C. 40
Voorbeeld IV
1-(2-Methyl-fenylamino)-3,3-diethyl-guanidine-hydrochloride
Een oplossing van 3,23 g (0,01 M) 1-(2-methyl-fenyl)-3-(S-methyl)-isothiosemicarbazide-hydrojodide in 10 ml werd vermengd met 0,73 g (0,01 M) vers gedestilleerd diethylamine, waarna de oplossing gedurende 72 uur 45 bij 40°C werd geroerd. Tijdens de reactie vond methylmercaptangasontwikkeling plaats. Na beëindiging van de reactie werd de oplossing onder vacuüm ingedampt, waarna het residu in 10 ml water werd opgelost, de oplossing tot 0°C werd afgekoeld en de pH ervan met behulp van vast natriumwaterstofcarbonaat op een waarde tussen 8-9 werd ingesteld. Het gevormde beige gekleurde product werd op het glasfilter gefiltreerd en met ijswater gewassen. Deze vochtige massa werd op het filter bij kamertemperatuur in 13 ml N 50 zoutzuur opgelost, met actieve kool behandeld en in vacuüm ingedampt. Het droge residu werd in een heet mengsel van 10 ml aceton en 2 ml ethanol opgelost, waarna de niet-heldere oplossing werd gefiltreerd, het filtraat tot kamertemperatuur werd afgekoeld, gevolgd door toevoeging van 25 ml ether. Het gevormde beige gekleurde kristallijne materiaal werd tot 0°C afgekoeld en vervolgens op een glasfilter gefiltreerd, met een 3:1 mengsel van ether en aceton gewassen en tenslotte gedroogd. Opbrengst: 0,95 g (37%), smeltpung: 55 174-176°C.
9 193539
Voorbeelden V-LIV
De in Tabel F vermelde verbindingen kunnen volgens de in Voorbeelden l-IV beschreven werkwijze worden bereid. In de tabel worden ook de smeltpunten en opbrengsten vermeld.
5 TABEL F
✓ R
Voorbeeld R1 R2 R3 N 4 R6 R7 Opbrengst Hydrochloride
Nr R5 % Smeltpunt °C
10 V 2-CH3 6-CH3 H N(CH3)2 Η H 61 258-260 VI 2-C1 Η H N(CH3)2 Η H 69 252-253 VII 2-CH3 Η H /—! Η H 47 258-260
-G
VIII 2-C1 H 11 Η H 45 212-213 -£> IX Η H 3-C1 N(CH3)2 Η H 39 171-174 20 X 2-CH3 6-CH3 H N(C2Hs)2 Η H 42 212-215 XI 2-CH3 6-CH3 Η Η H 44 272-275 -/Ί XII 2-CHj 6-CH3 H 1 Η H 23 233-237
25 'P
XIII 2-CF3 Η H N(CH3)2 Η H 71 238-242 XIV 2-CF3 Η H N(C2H5)2 Η H 60 202-206 30 XV 2-C1 5-C1 H N(CH3)2 Η H 63 257-258 XVI 2-CH3 6-C1 H N(CH3)2 Η H 40 256-258 XVII 2-CH3 H 3-CH3 N(CH3)2 Η H 42 239-242 XVIII Η Η H N(CH3)2 Η H 36 162-164 XIX Η H 4-C1 N(CH3)2 Η H 58 192-200 35 XX 2-CH3 Η Η Η H 75 245-247
-O N-(CH2)2-OH
40 XXI 2-CH3 6-C2H5 H N{CH3)2 Η H 53 253-256 XXII 2-CH3 Η Η Η H 51 160-163 r~\ XXIII 2-CH3 Η Η Η H 39 204-205 -p V/ilj XXIV 2-CH3 H 3-C1 N(CHg)2 Η H 50 260-264 50 XXV 2-CH3 6-CH3 4-CH3 N(CH3)2 Η H 16 248-251 XXVI H 5-CH30 4-CH30 Η H 31 206-207 -d XXVII Η H 4-N02 N(CH3)2 Η H 68 258-260 55 XXVIII 2-CH30 Η H N(CH3)2 Η H 39 95-97 XXIX 2-CH3 5-CH3 H N(CH3)2 Η H 41 238-240 193539 10 TABEL F (vervolg)
Voorbeeld R1 R2 R3 N R6 R7 Opbrengst Hydrochloride
Nr R5 % Smeltpunt °C
5 - XXX 2-CHg H 4-CH3 N(CH3)2 Η H 52 219-222 XXXI Η H 4-CHg N(CH3)2 Η H 12 176-179 XXXII Η Η H N(CH3)2 H CH3 46 196-200 XXXIII Η Η H N(CH3)2 H i-propyl 58 95-105 10 XXXIV Η Η H N(CH3)2 H Allyl 41 161-163 XXXV 2-CH3 H 4-C1 N(CH3)2 Η H 45 252-256 XXXVI 2-CH3 6-CH3 Η Η H 26 260-265
-O
15 XXXVII 2-CH3 Η Η Η H 35 195-198
-O
XXXVIII 2-CH3 6-CH3 Η Η H 40 276-281 20 /CH3
-Q
ch3 25 XXXIX 2-CH3 Η Η Η H 54 236-240 /“^°H3 XL Η Η H N(C2H5)2 ^ H CH3 32 198-200 30 XLI 2-CH3 6-CH3 Η Η H 52 229-231
O
XLII 2-CHg 6-CH3 Η Η H 54 205-211 35 XLI II 2-CH3 Η Η Η H 12 196-198 -iQn-ch, 40 XLIV 2-CH3 6-CH3 Η Η H 24 216-219 45 XLV 2-CH3 Η Η Η H 10 201-205 50 XIVI 2-CH3 6-CH3 Η Η H 12 209-211 "Vy° XLVII 2-Ch3 Η Η Η H 28 198-204 55 ._ -N 0 --
Claims (5)
11 193539 TABEL F (vervolg) Voorbeeld R1 R2 R3 N R4 R6 R7 Opbrengst Hydrochloride Nr R4 % Smeltpunt °C 5-- XLVIIi 3-C1 N Η Η H 28 222-226 -*a 10 IL 3-C1 Η Η Η H 27 228-230 15 L 2-C1 Η H ^"3 Η H 41 257-259 20 LI 2-C1 Η H un3 Η H 42 219-221 -O
25 Lil 2-C1 6-C1 Η Η H 39 277-279 -a Llll 2-CHg 6-CHg Η Η H 18 286-287
30 Dihydroxide LIV 2-C1 Η Η Η H 35 224-226 40 Fenylaminoguanidinederivaten, algemene formule 1 van het formuleblad, gekenmerkt door autiarrhythmi-sche werking en doordat
45 R5 en R4 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, hetzij de groep -NR5R4 een piperazino- of morfolinogroep is, die desgewenst met één of met twee methylgroepen, een hydroxymethylgroep of hydroxyethylgroep is gesubstitueerd, en waarbij R1, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een nitro-, trifluormethyl- of alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen,
50 R6 en R7 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkenylgroep met 2-4 koolstofatomen voorstellen, en hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten. 2 1 -(2-Methyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidinehydrochloride. 3 1-(2,6-Dichloor-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidinehydrochloride. 4 Geneesmiddel met antiarrhythmische werking, dat als werkzame stof ten minste een verbinding met de 5 55 4. 2-(2, 6-Dimethyl-fenyl)-4,4-dimethyl-aminoguanidinehydrochloride. 193539 12 algemene formule 1 van het formuleblad - waarin R\ R2, R3, R4, R5, R6 en R7 dezelfde betekenissen hebben als in conclusie 1 - alsmede gebruikelijke, niet-toxische, vaste of vloeibare hulpmiddelen en/of toevoegsels bevatten. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU834222A HU190639B (en) | 1983-12-12 | 1983-12-12 | Process for production of new aminoguanidin derivatives |
HU422283 | 1983-12-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8403779A NL8403779A (nl) | 1985-07-01 |
NL193539B NL193539B (nl) | 1999-09-01 |
NL193539C true NL193539C (nl) | 2000-01-04 |
Family
ID=10967376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8403779A NL193539C (nl) | 1983-12-12 | 1984-12-12 | Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4731383A (nl) |
JP (1) | JPS60178855A (nl) |
KR (1) | KR870001105B1 (nl) |
AT (1) | AT394192B (nl) |
BE (1) | BE901239A (nl) |
BG (3) | BG42355A3 (nl) |
CA (1) | CA1237129A (nl) |
CH (1) | CH664955A5 (nl) |
DD (1) | DD228246A5 (nl) |
DE (1) | DE3445339A1 (nl) |
DK (1) | DK164155C (nl) |
FI (1) | FI79527C (nl) |
FR (1) | FR2556343B1 (nl) |
GB (1) | GB2151617B (nl) |
HU (1) | HU190639B (nl) |
IL (1) | IL73811A (nl) |
NL (1) | NL193539C (nl) |
NO (1) | NO159528C (nl) |
PL (2) | PL140594B1 (nl) |
SE (1) | SE462847B (nl) |
SU (2) | SU1340583A3 (nl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5612332A (en) * | 1984-03-19 | 1997-03-18 | Alteon Inc. | Di- and triaminoguanidines, and methods of use |
US5852009A (en) * | 1984-03-19 | 1998-12-22 | The Rockefeller University | Compositions, including pharmaceutical compositions, for inhibiting the advanced glycosylation of proteins, and therapeutic methods based thereon |
FR2669927B1 (fr) * | 1990-11-29 | 1994-04-08 | Adir Cie | Nouveaux derives de guanidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5424449A (en) * | 1994-10-28 | 1995-06-13 | Olin Corporation | Process for the preparation of 5-aminotetrazole |
US5850840A (en) * | 1995-11-15 | 1998-12-22 | Alteon Inc. | Methods for measurement and treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts |
US6110968A (en) * | 1995-12-26 | 2000-08-29 | The Picower Institute For Medical Research | Methods for treatment predicated on the presence of advanced glycosylation endproducts in tobacco and its combustion byproducts |
US5877217A (en) * | 1995-12-26 | 1999-03-02 | Alteon Inc. | N-acylaminoalkyl-hydrazinecarboximidamides |
US20020115852A1 (en) | 1997-04-01 | 2002-08-22 | Gerd Ascher | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
KR20040000380A (ko) * | 1997-04-01 | 2004-01-03 | 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 | 항균성 치환7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및중간체 |
AT405180B (de) * | 1997-04-01 | 1999-06-25 | Biochemie Gmbh | Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung |
FR2771409B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-01-14 | Oreal | Nouveaux composes azoiques, utilisation pour la teinture, compositions les contenant et procedes de teinture |
US6883592B2 (en) | 1998-11-04 | 2005-04-26 | Zalman Tech Co., Ltd. | Heatsink for electronic component |
US7180758B2 (en) | 1999-07-22 | 2007-02-20 | Mks Instruments, Inc. | Class E amplifier with inductive clamp |
FR2804428B1 (fr) * | 2000-01-27 | 2002-03-22 | Oreal | Nouvelles bases d'oxydation a chaine guanidine, leur procede de preparation, leur utilisation pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques, compositions tinctoriales et procedes de teinture |
ITRM20020625A1 (it) * | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di guanidine variamente sostituite, loro uso come medicamenti ad attivita' antidiabetica e/o antiobesita'. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE663481A (nl) * | 1964-05-05 | |||
GB1274668A (en) * | 1968-06-10 | 1972-05-17 | Ici Ltd | Pesticidal compositions comprising aminoguanidines |
DE1768867C3 (de) * | 1968-07-09 | 1973-12-20 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US3803324A (en) * | 1968-07-09 | 1974-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure |
DE1939738A1 (de) * | 1969-08-05 | 1971-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben |
NL7315350A (nl) * | 1973-11-09 | 1975-05-13 | Akzo Nv | Nieuwe aminoguanidine verbindingen. |
-
1983
- 1983-12-12 HU HU834222A patent/HU190639B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-07 CH CH5830/84A patent/CH664955A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 BE BE1/11150A patent/BE901239A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AT AT0392384A patent/AT394192B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 NL NL8403779A patent/NL193539C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 PL PL1984250892A patent/PL140594B1/pl unknown
- 1984-12-12 DE DE19843445339 patent/DE3445339A1/de active Granted
- 1984-12-12 GB GB08431312A patent/GB2151617B/en not_active Expired
- 1984-12-12 FI FI844909A patent/FI79527C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 BG BG067888A patent/BG42355A3/xx unknown
- 1984-12-12 BG BG076657A patent/BG44374A3/xx unknown
- 1984-12-12 CA CA000469862A patent/CA1237129A/en not_active Expired
- 1984-12-12 NO NO844978A patent/NO159528C/no unknown
- 1984-12-12 PL PL1984255440A patent/PL142626B1/pl unknown
- 1984-12-12 IL IL73811A patent/IL73811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 SU SU843825601A patent/SU1340583A3/ru active
- 1984-12-12 SE SE8406302A patent/SE462847B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 JP JP59260996A patent/JPS60178855A/ja active Granted
- 1984-12-12 KR KR1019840007861A patent/KR870001105B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 DK DK595484A patent/DK164155C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 FR FR8418973A patent/FR2556343B1/fr not_active Expired
- 1984-12-12 DD DD84270673A patent/DD228246A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-28 SU SU853969348A patent/SU1498383A3/ru active
-
1986
- 1986-10-29 US US06/925,489 patent/US4731383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-08 BG BG098442A patent/BG60757B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL193539C (nl) | Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat. | |
US4683232A (en) | Heterocyclic compounds having cardiotonic use | |
US3381009A (en) | Triazole-(4,3-a)-pyridines | |
US4330542A (en) | N(Sulfonyl)anilines for treating angina pectoris | |
US3312690A (en) | Sydnonimine derivatives | |
DD152934A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-sydnoniminen | |
DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD294023A5 (de) | Therapeutische mittel | |
US3265691A (en) | 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles | |
DK150902B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-alkylaminopropyl)-n'-(disubstitueret)-phenylurinstoffer | |
GB1564268A (en) | Substituted alkylamines process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US4261994A (en) | 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use | |
US4169106A (en) | Antiarrhythmic N,N'-bis(phenylcarbamoylalkyl)amidines | |
US3374234A (en) | Thiosemicarbazones and process for their manufacture | |
DE2129236A1 (de) | Neue Sulfonylsemicarbazide und Verfah ren zu deren Herstellung sowie ihre Ver Wendung als Arzneimittel | |
US3715355A (en) | N-(morpholino carbonyl) 1-lower alkyl-5-nitro-imidazole-2-carboxamides | |
US3232956A (en) | N-substituted-5-nitro-2-furamidines | |
US3576803A (en) | 3-amino-2-(aminomethyl)-ar-nitropropiophenones | |
US3784633A (en) | Imidazolinyl-ethyl-dithiocarbamic acid esters | |
FI62061B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter | |
US4078141A (en) | 5-(2-Nitrophenyl)-2-furancarboximidoyl morpholine or pyrrolidine hydrochloride | |
DE2412884A1 (de) | Basisch substituierte benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung | |
HU203333B (en) | Process for producing n-cyano-carboxamidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V2 | Lapsed due to non-payment of the last due maintenance fee for the patent application |
Free format text: 20000701 |