FI79527C - Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska aminoguanidinderivat. - Google Patents

Description

79527

Menetelmä uusien antiarytmisten aminoguanidiini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö liittyy uusiin yleiskaavan (I) R' nr£ d< R^N-NH-5-<r. ' mukaisiin, antiarytmisen vaikutuksen omaaviin aminoguani-diini-johdannaisiin, jossa kaavassa R1, R2 ja r3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia tai halogeeniatomia, 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyliryhraää, nitro-, trifluorimetyyli- tai 1 - 4 C-atomia sisältävää alkoksiryhmää, R1* ja r5 merkitsevät 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyli-ryhmää, edelleen voi NR^R^ muodostaa 5-...7-jäsenisen tyydyttyneen heterosyklisen ryhmän, jossa on yksi tai kaksi N-atomia tai yksi N-atomi ja yksi happiatomi ja joka on haluttaessa substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryh-mällä tai hydroksietyyliryhmällä, ja merkitsee vetyatomia tai 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää, ja r7 merkitsee vetyatomia, 1 - 4 C-atomia sisältävää . alkyyliryhmää tai 2 - 4 C-atomia sisältävää alkenyyliryhmää, sekä niiden terapeuttisesti sopiviin happoadditiosuoloihin.

Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi.

Ammattikirjallisuudesta tunnetaan useita aminoguanidiini-yhdisteitä. 1-aryylioks ialkyyliaminoguan idiini-johdannai- 2 79527 set ovat adrenergisiä neurosalpaajia (J. Med. Chem. _1_0, 391 (1967)), 1,1-dialkyyliaminoguanidiini-johdannaiset ovat pestisidejä (ZA-patenttihakemus 69 03 667), 1-fenyylialkyyli-aminoguanidiinit (NL-patenttihakemus 6 505 684 ja J. Med. Chem. J_2, 1051 1970)), 4-fenyyliaminoguanidiini (DE-hakemus-julkaisu 2 452 691 ja US-patentti 4 101 675) ja 1-fenyyli- 4-monoalkyyliaminoguanidiini (ZA-patenttihakemus 69 04 823) ovat verenpainetta alentavia aineita.

Yleiskaavan (I) keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden -jotka ovat 1-fenyyli-4,4-disubstituoitu-aminoguanidiini-joh-dannaisia - kemiallinen rakenne poikkeaa tunnettujen 1-fe-nyyliaminoguanidiini-johdannaisten rakenteesta ja niillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia siten, että ne eliminoivat sydämen rytmihäiriöt, niillä on siis antiarytmia-aktii-visuus.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavasti: a) yleiskaavan (II) R* k R’ mukainen fenyylihydratsiini-johdannainen, jossa kaavassa R1, R2, r3 ja R? merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happo-additiosuola saatetaan reagoimaan joko yleiskaavan (III) 3 79527 /R'

NC-NXRi HI

mukaisen N,N-disubstituoidun syanamidin kanssa, jossa kaavassa R1*, R^ tai NR^r5 merkitsevät samaa kuin yllä, tai yleiskaavan (IV) F /R* CH3S-C-n(r5

IV

mukaisen isotiokarbamidi-johdannaisen, jossa kaavassa r\ R^ tai NR^R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happo-additiosuolan kanssa, tai b) yleiskaavan (V)

Rt^N-NH-C-SCH3 V

R* R* mukainen isotiosemikarbatsidi, jossa kaavassa R1, R2, r3, r6 ja R? merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) * 79527

VI

mukaisen sekundaarisen amiinin, jossa kaavassa r\ r5 tai Nr4r5 merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoadditiosuo-lan kanssa, ja haluttaessa vapautetaan yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs sen suolasta ja/tai muunnetaan terapeuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.

Keksinnön kohteena ovat samoin yllä olevien yhdisteiden tau-tomeerit sekä niiden seokset.

Keksinnön mukaisen menetelmän a) erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti saatetaan 1,0 M yleiskaavan (II) mukaista fenyylihydratsiini-johdannaista tai sen suolaa, sopivimmin sen hydrohalogenidia, reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen syanamidi-johdannaisen kanssa, jota viimeksimainittua on 1,1...1,25 M, tai sama määrä saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen isotiokarbamidi-johdannaisen tai tämän suolan, edullisesti sen hydrohalogenidin kanssa (1,0 M), inertissä liuottimessa, 80...160°C:n, sopivimmin 90... 130°C:n lämpötila-alueella typpikaasun atmosfäärissä. Parhaimpina pidettyjä reaktion liuottimia ovat sykloheksanoli ja suorat tai haarautuneet, 2-6 C-atomia sisältävät ali-faattiset alkoholit, esim. etanoli, n-propanoli, isopropano-li, n-butanoli, amyylialkoholi ja heksyylialkoholi. Käytetyn liuottimen ja käytetyn lämpötilan mukaisesti reaktioaika voi olla 3···72 tuntia.

Keksinnön mukaisen menetelmän a) erään toisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti lähtöaineet sulatetaan typpiatmos-fäärissä sopivimmin 100...130°C:ssa. Yleiskaavan (II) ja (IV) mukaisten yhdisteiden reaktiossa lähtöaineet sulatetaan varovasti 110°C:ssa typpiatmosfäärissä ja sulatetta sekoitetaan useita tunteja 130°C:ssa. Koska kondensaatioreaktion 5 79527 aikana muodostuu metyylimerkaptaanikaasua, voidaan reaktion loppu havaita kaasunmuodostuksen loppumisesta. Yleiskaavan (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden reaktiossa voidaan reaktion loppumista valvoa ohutkerroskromatografiällä.

Keksinnön mukaisen menetelmän b) erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti saatetaan joko 1 M yleiskaavan (V) mukaista tioseraikarbatsidi-suolaa, sopivimmin sen hydrobromidia tai hydrojodia, reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen sekundaarisen amiinin (1 M) kanssa tai 1 M yleiskaavan (V) mukaista tiosemikarbatsidia saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen sekundäärisen amiinin suolan, sopivimmin sen hydrokloridin kanssa, liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä 20...130°C:n lämpötila-alueella 3·..72 tunnin aikana. Liuottimet voivat olla samoja kuin menetelmässä a). Sen sulatus-reaktion reaktiolämpötila, joka suoritetaan ilman liuottimia, on sopivimmin 110...130°C. Reaktion loppuminen voidaan havaita metyylimerkaptaanikaasun muodostuksen loppumisesta.

Reaktiossa, joka suoritetaan joko menetelmän a) tai b) mukaisesti liuottimessa, tuote saostuu useimmiten reaktioseok-sesta jäähdytettäessä ja se voidaan suodattaa pois. Niissä tapauksissa, joissa tuote ei saostu jäähdytettäessä seoksesta, voidaan sen saostuminen saada aikaan lisäämällä heksaa-nia, eetteriä tai asetonia. Sulatusreaktiossa liuotetaan jäähtynyt sula etanoliin, liukenematon osa suodatetaan pois ja tuote saostetaan suodoksesta lisäämällä heksaania, eetteriä tai asetonia. Raakatuote puhdistetaan vastaavalla tavalla.

Mikäli lähtöaine käytetään sen happoadditiosuolan muodossa, muodostuu reaktion aikana lopputuotteen happoadditiosuola. Tästä voidaan vapauttaa vapaa emäs lisäämällä epäorgaanista tai orgaanista emästä, sopivimmin kiinteää natriumbikarbonaattia tai vesipitoista trietyyliamiinia. Haluttaessa emäs voidaan muuntaa vastaavan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla joksikin toiseksi happoadditiosuolaksi.

6 79527

Yleiskaavan (II), (III), (IV), (V) ja (VI) mukaiset lähtösi-neet sekä niiden valmistusmenetelmät ovat ammattikirjallisuudesta tunnettuja (J. Am. Chem. Soc. 8_1_, 4678 (1959); American Chem. J. 42, 23; Zeitschrift fUr Elektrochemie 22, 342; J. Am. Chem. Soc. 72, 4699 (1950)).

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävistä yleiskaavan (II) mukaisista lähtö-fenyylihydratsiineistä tai niiden suoloista mainittakoon edullisina seuraavat: fenyylihydratsii-ni, 2-metyyli-, 4-metyyli-, 2-kloori-, 3-kloori-, 4-kloori-, 2-trifluorimetyyli-, 3-trifluorimetyyli-, 2-metoksi-, 2.3- dimetyyli-, 2,4-dime-tyyli-, 2,5-dimetyyli-, 2.6- dimetyyli-, 2-metyyli-6-etyyli-, 2,4,6-trimetyyli-, 2-metyyli-3-kloori-, 2-metyyli-4-kloori-, 2-metoksi-, 3.4- dimetoksi- ja 4-nitrofenyylihydratsiini sekä a-metyyli-, a-isopropyyli- ja α-allyylifenyylihydratsiini.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina sopivimmin seuraavia yleiskaavan (III) mukaisia Ν,Ν-di-substituoituja syanamideja: dimetyylisyanamidia, dietyyli-syanamidia, 1-syanopyrrolidiiniä, 1-syanopiperidiiniä, 1-syano-2-metyyli-, 1-syano-3-metyyli-piperidiiniä, 4-syano- 1-metyyli-, 4-syano-2,6-dimetyyli-, 4-syano-1-(2-hydroksi-etyyli)-piperatsiiniä, 4-syano-, 4-syano-2-metyyli-, 4-syano- 2.6- dimetyyli-morfoliinia ja 1-syanoheksahydroatsepiinia.

Lähtöaineina käytettävistä yleiskaavan (IV) mukaisista S-metyyli-isotiokarbamideistä ja niiden suoloista voidaan edullisina mainita seuraavat: N,N,S-trimetyyli-isotiokarb-amidi, N,N-dietyyli-S-metyyli-isotiokarbamidi, N,N-tetra-metyleeni-S-metyyli-isotiokarbamidi, N,N-pentametyleeni--S-metyyli-isotiokarbamidi, N,N,N',S-tetrametyyli-isotio-karbamidi ja N,N-dietyyli-N'»S-dimetyyli-isotiokarbamidi.

Lähtöaineina käytettävistä yleiskaavan (V) mukaisista iso-tiosemikarbatsidi-johdannaisista voidaan taas edullisina mainita seuraavat: 2-metyylifenyyli-S-metyyli-, 2-kloori-fenyyli-S-metyyli-, 3-kloorifenyyli-S-metyyli-, 2,6-dikloori- 7 79527 fenyyli-S-metyyli-, 2,6-dimetyylifenyyli-S-metyyli-, 2-metyylifenyyli-N,S-dimetyyli-, 2-kloorifenyyli-N,S-di-metyyli-, 2,6-dimetyylifenyyli-N,S-dimetyyli- ja 2,6-di-kloorifenyyli-N,S-dimetyyli-isotiosemikarbatsidi.

Seuraavia yleiskaavan (VI) mukaisia sekundaarisia amiineja ja niiden suoloja voidaan sopivimmin käyttää lähtöaineina: dimetyyliamiinia, dietyyliamiinia, pyrrolidiiniä, piperidii-niä, 2-metyyli-, 3-netyyli-piperidiiniä, N-metyyli-, 2,6-di-metyyli-, N-(2-hydroksietyyli)-piperatsiiniä, morfoliinia, 2-metyyli-, 2,6-dimetyyli-morfoliinia ja heksametyleeni-imiiniä.

Keksinnön mukaisilla yleiskaavan (I) yhdisteillä on arvokas antirytminen vaikutus hiiressä, kissassa, marsussa ja koirassa. Testien sarjassa 10-50-100 mg/kg:n annoksissa tämä antiarytminen aktiivisuus osoittautui merkittäväksi ja stabiiliksi sekä parenteraalisessa että myös peroraalisessa käytössä.

Antiarytmistä vaikutusta testattiin seuraavilla menetelmillä: 1. Akonltiiniarytmia hiirissä

Koiraspuolisis3a hiirissä, jotka painoivat 2...25 g, tuotettiin arytmia jatkuvalla akonitiini-infuusiolla, jonka nopeus oli 0,2 ml/min. ja konsentraationa 5 yg/kg. Testimate-riaali annettiin intraperitoneaalisesti (ruiskutettiin vatsaonteloon) 15 minuuttia ennen infuusion alkua ja peroraali-sesti 60 minuuttia ennen infuusion alkua. Arytmian esiintymisen ajankohta tai vastaavasti esiintymisen viivästyminen mitattiin ja ilmaistiin prosentteina verrattuna 0,9i:sella natriumkloridiliuoksella esikäsiteltyihin kontrollieläimiin (B. Vargaftig ja J.L. Coignet: European J. of Pharmacology .6, 49-55 (1969); N.K. Dadkar ja B.K. Bhattachariya: Arch.

Int. Phar-macodyn. 212, 297-301 (1974); D.U. Nwagwu, T.L. Holcslaw ja S.J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)).

8 79527

Tulokset on esitetty taulukossa 1 ja 2. Vertailuaineina käytettiin 1-(2,6-dimetyylifenoksi)-2-aminopropaani-hydroklo-ridia (meksiletiiniä) ja/tai kinidiiniä. Akuutit toksisuus-arvot (LD50) on laskettu Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 09^9)).

, 79527

Taulukko 1

Antiarytmisen vaikutuksen tutkimus akonitiini-arytmiassa narkotisoiduissa hiirissä annettaessa testiaine intraperito-neaalisesti

Yhdiste Annos Arytmian Eläinten LD^q esimerkki mg/kg esiintymisen määrä mg/kg n:o viivästyminen n i.p.

_i_

25 +164 - ' IB

1 81 50 +174 13 25 +79 16 2 73 50 +156 16 10 +108 12 3 20 +68* 12 5 +28 5 4 10 +77* 9 25 +113 20 5 130 50 +155 20 6 50 +114 6 25 + 50 10 7 50 +128 20 5 +32 6 8 10 +110* 7

Taulukko 1 (jatkuu) ,0 79527 9 50 +171 12 15 50 +67 6 25 +110 6 21 50 +86** 9 22 50 +100 20

Vertailu: 5 +3,5 - 20 1-(2,6-di- 10 +7,7 20 metyyli-fen- 25 +33 20 114 oksi)-2-ami- 50 +83 20 nopropaani. HC1 75 +162 16 (meksiletiini) g

Yhdiste on korkeammassa annoksessa toksinen.

g g

Yhdiste on korkeammassa annoksessa toksinen ja saa aikaan bradykardian.

Taulukko 2 11 79527

Antiarytmisen vaikutuksen tutkimus akonitiini-arytmiassa narkotisoiduissa hiirissä annettaessa testimateriaali pero-raalisesti

Yhdiste Annos Arytmian Eläinten LD50 esimerkki mg/kg esiintymisen määrä mg/kg n:o viivästyminen n i.p.

% 50 +102 - - 5 1 203 100 +197 14 25 +39 15 2 50 +71 5 220 100 +150 5 5 100 +111 20 400 6 100 +70 · 6 50 +54 6 7 ICO +137 8 18 ICO +74 6

Vertailu: 100 +93 20 390

Meksiletiini 12 79527 2. Fibrillaatlokynnyksen mittaus narkotisolfluissa kissoissa

Kissan, jonka rintakehä oli avattu kloraloosi-uretaaninar-koosissa, sydämen päälle neulottiin bipolaarlnen elektrodi, jolla saatiin aikaan kasvavassa voimakkuudessa sähköisiä ärsytyksiä 20 Hz:n taajuudella, kunnes sydämessä säätyi fibrillovärinä. Tätä virranvoimakkuutta pidettiin fibrillaa-tiokynnyksenä ja tutkittiin, miten pitkälti tunnetut anti-arytmiset aineet tai vastaavasti keksinnön mukaiset yhdisteet nostavat tämän arvon annettaessa niitä intravenöösises-ti (i.v.) tai vastaavasti intraduodenaalisesti (i.d.) (Szekeres ja Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias and An-tiarythmic Drugs, Akadämiai Kidadö. Budapest, 1971).

Mitatut arvot on esitetty taulukoissa 3 ja

Taulukko 3 13 79527

Tutkittujen yhdisteiden vaikutus fibrillaatiokynnykseen nar-kotisoiduissa kissoissa intraduodenaalisen antamisen jälkeen

Yhdiste Annos Fibrillaatiokynnyksen prosentuaalinen esimerkki mg/kg muutos nro i.v. 2 min. 10 min. 20 min.

käsittelyn jälkeen 0,5 +18,75 - +40,75 +37,6 1.0 +35,2 +55,2 +48,4 5 2,0 +101,1 +93,0 +94,15 4.0 +153,3 +125,65 +124,0 3.0 +392,8 +354,5 +310,25 2.0 +130,6 +149,0 +163,3 4.0 +176,0 +328,0 +316,0

Meksiletiini10,0 - +161,2 +92,0 m 79527 / IK\ ΙΓν o o v I · I * O CM. <M . o H tP | C- | H . C\i + 1 + 1

CO I LP» I CO

K X. «k o pj | en | κη £ i 8 i *

IC + I + I

e © tr» co es © m «. | | ·.

e * o Q »h , 03 .co C :cd _i —i ® 3 +1+1 ® ö rae “ tp» I I lp» X © * * >> ra S O o I m | en e «H ® f- O H- +

e β e c h , H I

-* rt «-n 2 I I

o e rt ® 11

-h rt rt h 03 I I CO

rt e £ o un | oo l o rt © rt to OH pi ^ » ® e H I H I + <h ih ra ir + +

e m 2 M _l J

t " fll ^ «H

Λ rt o. ® \ , | * s J g R S 8 I S I Ä 5 1 I » + i ? , 4J-0 >. Ä t- I VO I m 5Γ □ CU e . - % * E. o -h rp> I en | ω Ξ 2 .5 o ^ + 1 + ' + 3 --1 2 I | •h e rt rt 2 o CO tn 3 ® 05 rt q * | * | k rt -ora rt ^ *d -j- 1 kv ' co H « « Ζί σ> I <+ I m 4> O Ή X J. x

rt n rt I I

ra ra t? o o e— rt ·η ·°θ ·. 1 ·. | *

•o JO rt & ex» ' PJ VO

C b* PJ | PJ | PJ

2 + . + . +

m I I

S W PJ CO ^+ ·? 3 8 oi «n o 5 2 e pj | + | + rt O ® Il rt ra rt 11

Si C W) il

rt rt rt tk f*_ ' -*J- LP

3 0 «β «β C Γ" , I

H .* rt arJ 11

Cd S II

I I

m te I |

O X Ό o O O

e N PJ | PJ | rt C bo rt

<c e II

•H

© ί * * e rt t* I I rt n © o ’ rt a · · un | rt I 2 3 rt C —i rt Ä n I I e X © rt I I ·* ,5 79527 3· Elektrofysiologiset mittaukset eristetyssä kanin sydämessä

Koiras- ja naaraspuolisten 1...2 kg painavien kanien oikea ja vasen sydänlohko tai vastaavasti sydämen oikean kammion suikale preparoitiin ja asetettiin elinkylpyyn, joka sisälsi ravintoliuosta. Bipolaarisen johtavan ja ärsyttävän platina-elektrodin avulla mitattiin sähköinen ärsytyskynnys, ärsytyksen johtonopeus sekä maksimaalisen kiihotustaajuuden avulla tehokas refraktaarinen (vastaanottamaton) jakso. Tulokset luettiin oskilloskoopin kuvaruudusta (Szekeres ja Papp: Experimental Cardiac Arrythmias, Akademia! Kiadö, Budapest, 1971).

Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 5. Keksinnön mukaisten yhdisteiden elektrofysiologinen aktiivisuus esitettiin esitettiin esimerkin omaisesti 1-(2-metyylifenyyli)-4,4-dimetyyliaminoguanidiini-hydrokloridin (esimerkki 1) avulla.

Taulukko osoittaa, että ärsytyksen johtoaika piteni vasemmassa sydänlohkossa samoin kuin oikeassa kammiossa annostuksen mukaan keksinnön mukaisten yhdisteiden ansiosta, mikä merkitsee ärsytyksen johtonopeuden pienenemistä. Yhdiste vähentää maksimaalista kiihotustaajuutta, mikä saa aikaan refraktaarisen jakson pitenemisen. Yhdiste vähentää eteisen supistuskykyä, tosin annoksesta riippuen, mutta vain vähän.

ie 79527

I I I

I I I

III “ . I I

"S* CM I I I

to <0 co oo co

a ® * I v I *. I

w c— ir\ vo

O ° r- I m I m I

·> r*' + + I

CO I I I 1

rt III

* _i j*:

*S in I I ΙΛ I

® μ ni \o 'ί

2 s « ·> I v I * I

2 n cvj , m , c- 1 S ? 1 ? 1 τ' S * 2 ' 1 1

no III

.5 ** m I l tn I

c ? c— vo tn

m a ® *· I ·» I v I

5 -£ vO rH o vo , o co

θθ m H eg + I h C\J I

w CM « I - I I

" § I » 1

© 'v. m I cvj I I

4*> »Λ 5 00 , , oo

© B ·* * I ,> I *· I

to" 5 ΙΪ . ? I

: - i * - S ° 111

3 *>5 5 H I fn I co I

-» 3 ^ *· I - I * I

« "2 rH , O ,

^ in ® + Il II I

§ O 3 1 1 1 s H S * 1 1

* ^ 2 1 co I

° a φ ™ I 1 ®. 1

® m ® o I o I o I

m Z + , I 1 I

>» * -T I l I

«Μ ° , , , Ο II»

** I ·*“* I *m I

£ - c 1 .5 1 c ® © .* ·μ 7?

m -p t. 43 I © I ti I

-. a ·· rH I £ I ^ l

- 5 n C n , « , « I

o «1 , Ϊ , -ie S I a 1 s'

3 a I I I

cn ' 1 S ' v 1 A S 1

5 « I J» « 01 I 3 -S I

H S- I_n X n «J -ι ο Ξ o lS-P>»0lm030l a. u -p ® -p -* >- c p J r n u © P x:I? 3 IlS^C^ItSSceSl O0) O ^ 3 1 W t. >, 3 ™ ^ S 3

hrfB *-3 B I w * Ji B I^^ajBI

17 79527

II I I I

I I O I I 1 ™ I g I ^ I °l I Hs . 5 I S I .3 I £ I ? I 7 1 i . + . + I ' I 1

Ini I I I

• " 1 S 1 « '3 ! 3 1 » 1 ^ 1 Λ <B £ I <d I Tt I ^ I 9 I ™ I S I + I 1 I I ' I n I I I 1 I to I CM I -¾- I I ^ 1+-3 I » I ·. I 1> I 1 3 CO ^ Ο Ό . C— C\i 00

I J1 I OJ Oj | ΙΛ ΙΛ I H I H

,-3 , + + I + -I ' ’ I '

I ΐ I ^ I I I

n in rH .

I o I in I co I c\j I m I c I cnj I rH I <n I 1f}

I 1 " I 1 I T I 1 I T

a 1 ®. “ I I 1 1

I -rH n I I I I

1 'rt o I VO leg I X) I £1 V- CÖ -1 V3 CO en I ^ I 3 -C I ·> I I ·> I 1 in -p O co , H ,o ,

I e .H I + I I II II

ο Φ c , ,

j£ I η 1d I I I I

3 I fc.- >» I I I I

1 ' CO ! rH

H I I in I I O I O

I I O I O I O I eg

+ I I , I

1 1 ·Η I I - i c 1 .5 1 I I - I r I £ 1

I I 4J I 1-1 1 Φ I

1 H ® 1 ri ® H ^ H

I I 7| I 2 I M 1 I I «iS ' % 1 18 79527

Taulukosta nähdään, että joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus on parempi kuin tällä hetkellä markkinoilla olevan antiarytmisen aineen - 1-(2,6-dimetyylifenok-si)-2-aminopropaani-hydrokloridin (meksiletiinin) - vaikutus ja samanaikaisesti niillä ei ole mitään - tunnetuille anti-arytmisille aineille yleensä tyypillisiä - haitallisia sivuvaikutuksia verenkiertoon, niin ettei aiheudu mitään pai-neenlaskua suuressa verenkierrossa, mitään paineen nousua pienessä verenkierrossa eikä mitään bradykardiaa intaktin rintakehän omaavissa eläimissä eikä narkotisoiduissa, pysyvästä kanyloiduissa eläimissä 0,5...4,0 mg/kg:n annosalueel-la. Tämän lisäksi niillä ei ole mitään vaikutusta vegetatii-viseen hermostoon, siis yhdisteillä ei ole a- tai g-adrener-gisesti salpaavaa eikä adrenergistä neuronisalpaavaa tai parasympatolyyttistä aktiivisuutta.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tämän lisäksi merkittävä kardioprotektiivinen vaikutus, niiden arytminen aktiivisuus vaikuttaa jopa iskeemisessä sydämessä. Tämä kardioprotektiivinen aktiivisuus on kolminkertainen verrattuna dietyyliämi-noaset-(2,6-dimetyyli)-anilidin (lidokaiinin) aktiivisuuteen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muokata yhdessä farmaseuttisten apuaineiden kanssa tavanomaisilla sinänsä tunnetuilla menetelmillä farmaseuttisiksi valmistuotteiksi.

Terapeuttisiin tarkoituksiin käytetään keksinnön mukaisia yhdisteitä 75 mg/70 kg:n päivittäistä annosta.

Keksintöä selitetään lähemmin seuraavlen esimerkkien avulla rajoittamatta suojan piiriä näihin esimerkkeihin.

Esimerkki 1 1-(2-metyylifenyyll)-4,4-dimetyyliaminoguanidlini-hydroklorldl 19 79527

Meriet_e_lmä a)

Seosta, jossa on 1,59 g (0,01 moolia) 2-metyylifenyyli-hydratsiini-hydrokloridia, 3 oi abs. n-propanolia ja 1 ml (0,0125 moolia) dimetyylisyanamidia, sekoitetaan typpiat-mosfäärissä 130°C:ssa 5 tuntia, sitten liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään annoksittain 15 ml heksaania. Saostunut valkoinen sakka suodatetaan lasisuodattimella, pestään heksaanin ja etanolin 4:1-seoksella ja kuivataan. Saanto: 1,45 g (63,4t), sulamispiste: 219. · *221 °C.

Menetelmä b) Käytetään menetelmässä a) esitettyä menetelmää sillä erolla, että liuottimena käytetään n-butanolia. Saanto: 1,33 g (58,2ί), sulamispiste: 219...221°C.

Menetelmä c) Käytetään menetelmässä a) esitettyä menetelmää sillä erotuksella, että liuottimena käytetään sykloheksanolia.

Saanto: 1,37 g (60,1f), sulamispiste 219···221°0.

Menetelmä d) *- Käytetään menetelmässä a) esitettyä menetelmää sillä erotuk- sella, että reaktio suoritetaan ilman liuotinta 110°C:ssa sulatteessa. Saatu sulate suspendoidaan heksaanin ja etanolin 4:1-seokseen, suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 1,28 g (55,9%)t sulamispiste: 219...221°C.

Esimerkki 2 1-(2,6-dikloorifenyyli)-4,4-dimetyyliamino-guanidiini

Liuosta, jossa on 3*54 g (0,02 moolia) 2,6-dikloorifenyyli-hydratsiinia, 6 ml abs. n-propanolia ja 1,56 g (0,022 mooli- a) dimetyylisyanamidia, sekoitetaan 130°C:ssa typpikaasun atmosfäärissä 5 tuntia, sitten liuos jäähdytetään 0°C:seen 20 79527 ja siihen lisätään annoksittain 60 ml heksaania. Saostunut, beigen värinen tuote suodatetaan lasisuodattimella, pestään heksaanin ja etanolin 9:1-seoksella ja kuivataan.

Saanto: 3,20 g (64,8*), sulamispiste: 153...154°C.

Hydrokloridiia valmi_sj:us

Saatu emäs liuotetaan 10 ml:aan etanolia, sitten siihen lisätään huoneenlämpötilassa ja jatkuvasti sekoittaen tipoit-tain 10 ml HCl:llä kyllästettyä etanoliliuosta. Tätä suspensiota sekoitetaan 70°C:ssa 30 minuuttia. Keltainen liuos jäähdytetään 40°C:seen ja siihen sekoitetaan sekoittaen 80 ml heksaania. Saostunut valkoinen tuote jäähdytetään 0°C:seen ja suodatetaan tämän jälkeen lasisuodattimella, pestään heksaanin ja etanolin 4:1-seoksella ja kuivataan. Saanto: 3,59 g (61,5*), sulamispiste: 225...257°C.

Esimerkki 3 1-(2-kloorifenyyli)-4,4-dietyyliamlnoguanidllnl-hydrokloridi « ' Homogenoitu seos, jossa on 2,14 g (0,015 moolia) 2-kloori- fenyylihydratsiinia ja 4,11 g (0,015 moolia) N,N-dietyyli- : S-metyyli-isotiokarbamidi-hydrojodidia, sulatetaan varovasti 110°C:ssa typpikaasun atmosfäärissä. Sulatetta sekoitetaan tunnin ajan 110°C:ssa ja 2 tuntia 130°C:ssa. Reaktion aikana kehittyy metyylimerkaptaanikaasua. Kun kaasunkehitys lakkaa, sulate jäähdytetään huoneenlämpötilaan, kiinteä massa liuotetaan 15 ml:aan vettä, liuos jäähdytetään 0°C:seen, sen pH säädetään kiinteällä natriumvetykarbonaatilla arvoon 8...9, sitten saostuneet beigen väriset kiteet suodatetaan lasisuodattimella ja pestään jäävedellä. Suodattimena oleva kostea massa liuotetaan huoneenlämpötilassa 25 ml:aan 1 N suolahappoa, liuos käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan 12 ml:aan abs. kuumaa etanolia, sitten se jäähdytetään 40...50°C:seen ja siihen lisätään annoksittain 50 ml heksaania. Saostuneet valkoiset kidelevyt jäähdytetään 0°C:seen, suodatetaan lasi- 21 79527 suodattimena, pestään heksaanin ja etanolin 4:1-seoksella ja kuivataan. Saanto: 2,55 g (33,50, sulamispiste: 191,5... 192,5°C.

Esimerkki 4 1-(2-metyylifenyyll)-4,4-dietyyliaminoguanidiini-hydrokloridi

Liuokseen, jossa on 3,23 g (0,01 moolia) 1-(2-metyylifenyy-li)-3-(S-metyyli)-isotiosemikarbatsidi-hydrojodidia 10 ml:ssa etanolia, lisätään 0,73 g (0,01 moolia) juuri tislattua dietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 40°C:ssa 72 tuntia. Reaktion aikana kehittyy metyylimerkaptaanikaasua. Reaktion loputtua liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä, liuos jäähdytetään 0°C:seen ja sen pH säädetään kiinteällä natriumvetykarbonaatilla arvoon 8...9. Saostunut beigen värinen tuote suodatetaan lasi-suodattimella ja pestään jäävedellä. Tämä suodattimena oleva kostea massa liuotetaan huoneenlämpötilassa 13 ml:aan 1 N suolahappoa, käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan tyhjössä. Kuiva jäännös liuotetaan asetonin (10 ml) ja etanolin (2 ml) kuumaan seokseen, samea liuos suodatetaan, suo-dos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja siihen lisätään 25 ml eetteriä. Saostunut beigen värinen aine jäähdytetään 0°C:seen ja sitten se suodatetaan lasisuodattimella, pestään asetonin ja eetterin 3:1-seoksella ja kuivataan. Saanto: 0,95 g (37%), sulamispiste: 174...176°C.

Esimerkit 5 ja 54

Taulukossa 6 esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa esimerkeissä 1 - 4 esitettyjen menetelmien mukaisesti. Taulukossa esitetään myös sulamispisteet ja saannot.

O

o 22 79527

•H <D

σ 43 •rH m

t, -I Q to O (O "* H u> p~ CM

ΟΟ,νδίΓννΟ rH C- CM Γ- to ?*

rH 05 CM CM CM CM ιΗ I CM CM CM

o a Ö N II CM rH CM CM tO CO

J, (d ΙΛ ΙΛ ΙΛ H C— rH C— tO fO

•O rH CM CM CM CM H CM CM CM CM

>> 3 33 n

O

43

C H θ'* Γ— CO O' CM M· ΙΛ rH

(0 VO VO "d* -M- (O ·*#· "Φ CM C"* (0

CO

a a a a saas « „ ^os mää a a a a a a

VO

o

JC

v f ί g o** f f g Oi' f

Il il r~i a x a a a i a a a a

tO

(Cv to rO tO

cm x a um a a o a a a a o u o I I l l a

vO VO v0 vO

K\ to to tO to to rt a h a rH _ a a a ^ a o o o o aooo o III I III 1

CM CM CM CM CM CM CM CM

tH

S.

0) o B ·· in Ό r- © ON O rH CM to

"i c rH rH rl rH

n a 23 79527 o o •H O)

Ό 4J

•ή n Λ Λ VO CO CO CM -«ί· O C— VO t°»

.2 m O CCV LCV ^ M3 O ^ ^ '-O

v.2cMCMCMCMHCMCM CM r-t ?§<\ιΛνόσνΛΛΛ Λ o ο^'^'ΐ^'43 σν ^ crv vo ^^CMCMCMCMfHr-iCM ^ <“· s ra o

c o O CM vO CO Cf\ KV i-J

Oj^vövQ^^KVU^C— ITk ^ n)

CO

^ a; 3J X X X X X X K

*—N

3

D

£ 'iö XÄXXXXXXÄ •o •w* Ä 33 ^ o ° CM ™

-n ^-V CM CM CM CM CM CM

-± LTV /-^ -—. ^ ^"v CM

Z, K fC\ KV KV KV KV X KV Cl ^ in Ίμ X X X X X O a ^

M Λ Oi O O O O O O w O

*5 Λ / ^wwwwwl H V Z X Z X X =5 2 2 -rl0' χ x x o x ö x xx 1 ' KV << lr* CM r-l H __ _ __ _, , _—

Cd x o o x x x x ox i «i - .

KV KV _T* aT sT aT

&JP-4XX X -C Ä

OOOOXXOOO

till III

C\l CM CVJ CVJ CM CV» CVJ

“H

t- 2®«*liVVOC-®<7\0 ri £1

.ScMrHHHHr-tCM CM CM

ra

Cd

O

o 24 79527 r-l <|)

Ό 4J

•h n

ta "»H

o a. ^iHC~*o o cm en •ho) o vomovor-^-CMC'-

JC*H CM CMCMCMCMCnCMCMrH

OS I | I I I I I I I

«un) v ocövocotrvco^vo •O i—l o VÖ^-OmcXttnr-IC—

►»3 CM CM CM CM CM CM CM rH

X 0}

O

e en Q^JHCOCnrH^JCM

J3^ tn inHtnvotn^tnr-t (0 10 ^X XXXXXXMÄÄ

^ X XXXXXXEÖCS

t—s 3 3

JX

4J

m ·*-)

w CM CM CM CM CM CM CM

Λ ^ ^ Λ /-s ·^ vo tn m tn tn tn in rn ^#· m /V. X X x x x 3« s i v

3 | I

rH

3 n)

H O

tn tn cm en jn tn r-t3Xo „^??^r

X X OUOzX-uOO

I I I I ' ' tn -M- -M- -m- ^ ^ O ^ tn tn tn

pvi XX X

« X XOOXXOXX

\o ιΑ m o _ tn m tn tn tn tn . x xx X x » _ Ä O aoxxouox

I II III

CM CM CM CM CM CM

•H

.se s, <u o _

a·· tn '^mvoc—xcT'OfH

.“e CM CMCMCMCMCMCMtnm n ω

O

o 25 7 9 5 2 7 •M O)

TD -P

-H 0)

JL, —I

O o. o to Ml ΙΛ ro «H Q O

h n οονοιΛνοσν oo ^ o

3* -H (M i—i rH CM CM pH CM CM CM

Οβ | I | 1*1 I I I 1 U Λ VO trv rl <M O Mi VO m TD «H (pi a ITi Ml CT» C— to Cn >> 3 H H cm CM (H CM CM cl 33 n

O

-P

S M vO CO H CT\ Ml ir\ o ^ SJ

$ ** ^in^TtcMtA ^ ^ ^

CO

•»H

Ή r-l

(O >i rH

^ O α >> X 33 X X X °

0 rH

t- Ή _ o. «o

3 .A

3 -·

Oi M3 g « X X X X X X X « « •Γ-) \«/

VO

·* ^ ^ ^ πΓ iT nP nT ^ . to to to to j—«v. Q .o cj o o b x s v ills OO V V f

^ x S3 33 Ö X X X 33 X

rc\ KN

%t X X X X O X o X x vi> i to ro to lO to

•H XXX x X

03 XXX O O O O O X

CM CM CM CM CM

•rH

3* C-.

ai CMtOT^LO Ml C— CO Q

•Se totototo to to to to -Μ η Cd

O

o 26 79527 •H 0)

Ό -U

•r-« O)

L) «H

OQ.^^oOO'^rH τ!·νΟ

H « (Λ h CTN (H O H O CM

* *2 CM CM rH CM C\J CM CM CM

o B f | | | I | I I

t< M (J\ ΙΛ vO vO rH CA CO CM

"p ^ cm o en rH O o en cm >.3 CM CM ri CM CM CM r-t ^ · X m o

-P

S^CM-M- CM M- O CM CO O)

S inun rH CM H rH CM CM

CO

^aqÄKÄKÄÄX

/-N

3 VO , , , 3 Oi X 3 33 K 33 Ä -2

JC P

cd •r-> prv K\

vO S X

O o i<> icn K> I V Oö ÖbbbO 9 cd I I Ϊ I I I t *

H

cm pen i<n tf» ifc _ _ α'χχΧΧΧ^ — o o o

j I I I

vO vO cO M3 κη KN pc\ tc\ t<n jf» Jj"'

XX XXX rH

XOOOOO O U O

CM CM CM CM CM CM CM pc>

•H

JC

JC

t,

«DO^CM KN -M- un '£ P- S

S ·· ^> ^ -vJ- «*· M Hf v

•H C

ra b3 27 79527 n •ψ^ n SC ·Η ·Η ο Τ3 Τ3 » ·Η ·Η

“ i S S

I'' ·Γ~3 ·Γ-3 •Η Ο) 5 9 9

Ό -Ρ -α Φ CD

•rt 0) 73 > > 1« Ή ο α ο σ' η <η c~- cm ο H K) Κ'ν ΙΓ\ CM C~~ CO CM CT* ο .** -rt CM cm CM CM CM CM t-H cm ° ε I i i i i I I ' s-, rt co e- en c*- u> ^ £ 2> Ό Ή CM m ΗΓ- CO CM^^

>i 3 CM CM CM CM CM CM

s n o c r- H cm en co m o m

« CM H

rt

CO

a: x x x x κ ^ ffi 3 ^ « X X X X Ä ^ ^

-SC

rt •o ί<-\ ΚΛ K\ tfv Jf»

0 X X X X ÄÄS^M

1 νϋ^Ο otytD f 9 rt I I I I I I 1 1 l·-* P- K K X X X ® X * CM H X Up 3p « X X XOOXÖcp vJ) vO VO co . . tr*^ _i Γ^Λ Γ^Λ ·% ö e ööSSb s

I I III ITT

pr, CM CM CM CM CM CM CM

•rt -se

JX

e B " av Q rH CM f^\ Γίιη'ίο •rtC'eh lOi irvvrvvrv vr\ u' n ω

Claims (2)

1. 28 79527 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien yleiskaavan (I) s f NR‘ n' R ^hN-Nhl-C-N C Rr 1 K RV mukaisten antiarytmisen vaikutuksen omaavien aminoguani-diini-johdannaisten ja niiden terapeuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1, R2 ja r3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia tai halogeeniatomia, 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää, nitro-, trifluorimetyyli- tai 1 - M C-atomia sisältävää alkoksiryhmää, R1* ja r5 merkitsevät 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää, edelleen voi NR^r5 muodostaa 5-...7-jäsenisen tyydyttyneen heterosyklisen ryhmän, jossa on yksi tai kaksi N-atomia tai yksi N-atomi ja yksi happiatomi ja joka on haluttaessa substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryh-mällä tai hydroksietyyliryhmällä, r6 merkitsee vetyatomia tai 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää, ja R? merkitsee vetyatomia, 1 - 4 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää tai 2-4 C-atomia sisältävää alkenyyliryhmää, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) 29 79527 R' r3^n-nh2 II ft* R’ mukainen fenyylihydratsiini-johdannainen, jossa kaavassa R1, R2, R^ ja R? merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happo-additiosuola, saatetaan reagoimaan joko yleiskaavan (III) /R' NC-N^ s Hl mukaisen N,N-disubstituoidun syanamidin kanssa, jossa kaavassa R^, tai NR^r5 merkitsevät samaa kuin yllä, tai yleiskaavan (IV) F R< CHS-C-N(^ IV mukaisen isotiokarbamidi-johdannaisen, jossa kaavassa R^, R^ tai NR^R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happo-additiosuolan kanssa, tai b) yleiskaavan (V) 30 79527 , R* NRC RO^N-NH-C-SCH3 V R1 Rl mukainen isotiosemikarbatsidi, jossa kaavassa R^, R2, r3, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) hn(r; vi mukaisen sekundaarisen amiinin, jossa kaavassa R^, R5 tai NR^r5 merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen happoadditiosuo-lan kanssa, : ja haluttaessa vapautetaan yleiskaavan (I) mukainen vapaa emäs sen suolasta ja/tai muunnetaan terapeuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 31 79527 Förfarande för framställning av nya aminoguanidinderivat med antiarytmisk verkan och uppvisande den allmänna formeln (I), s R' NR£ n' R^hN-NH-C-N(R, 1 väri R\ R^ ooh r3 betyder oberoende av varandra en väteatom eller en halogenatom, en alkylgrupp med 1 - 4 C-atomer, en nitro-, trifluormetyl- eller alkoxigrupp med 1 - 4 C-atomer, R^ och r5 betyder en alkylgrupp med 1 - 4 C-atomer, vidare kan NR^r5 bilda en mättad heteroeyklisk grupp med 5...7 ringatomer, varvid gruppen upp-visar en eller tvä N-atomer eller en N-atom och en syreatom, och gruppen, om sä önskas, är : substituerad med en eller tvl metylgrupper ; eller med en hydroxietylgrupp, och R^ betyder en väteatom eller en alkylgrupp med 1 -
2. 4 C-atomer, och R^ betyder en väteatom, en alkylgrupp med 1 - 4 C- atomer eller en alkenylgrupp med 2 - 4 C-atomer, och deras terapeutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat av att a) ett fenylhydrazinderivat med den allmänna formeln (II), 32 79527 R* r^n-nh, II t R’ vari R1, r25 r3 och R? har samma betydelse som ovan, eller dess syraadditionssalt orasätts antingen med en N,N-disubsti-tuerad cyanamid med den allmänna formeln (III), Rh nc-n( f hi vari r\ r5 eller NR^R^ har samma betydelse som ovan, eller med ett isotiokarbamidderivat med den allmänna formeln (IV), R‘ IV ch,s-o-n(r· iv vari R^, r5 och NR^R^ och R^ har samma betydelse som ovan, eller med dess syraadditionssalt, eller b) en isotiosemikarbazid med den allmänna formeln (V),