PL142626B1 - Method of obtaining novel derivatives of aminoguanidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoguanidyny, uzytecznych jako srodki przeciw artymii serca.Niektóre pochodne aminoguanidyny sa znane i opisane w literaiui/e. Pochodne 1 - aryloksyalkiloaminoguanidyny sa adrenergicznymi srodkami blokujacymi neurony /J, Med.Chem. 10, 391, 1967/, pochodne 1,1 - dwualkiloaminoguanidyny wykazuja aktywnosc chwasto¬ bójcza /opublikowane zgloszenie patentowe Republiki Poludniowej Afryki nr 69 03 667/, nato¬ miast pochodne 1 - fenyloalkiloaminoguanidyny /holenderskie zgloszenie patentowe nr 65 05 684 i J.Med.Chem. 13 1051, 1970/4- fenyloaminoguanidyny/ opis patentowy RFN DOSS nr 2 452 691 i opis patentowy St. Zj.Am. nr 4 101 675/ oraz 1 - fenylo - 4 - monoalkiloaminoguanidyny /opublikowane zgloszenie patentowe Republiki poludniowej Afryki nr 69 04 823/ sa srodkami przeciwko nadcisnieniu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy Ci - Ca alkilowe, nitrowe, trójfluorometylowe lub Ci - C4 alkoksylowe, R4 i R5 oznaczaja grupy Ci - C4 alkilowe, wzglednie ugrupowanie o wzorze NR4R5 oznacza 5 - 7 - czlonowa nasycona grupe heterocykliczna zawierajaca jeden lub dwa atomy azotu albo atom azotu i atom tlenu, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa metylowa, hydroksymetylowa lub hydroksyetylowa, R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo prostolancuchowe lub rozgalezione grupy Ci - Ca alkilowe lub C2 - C4 alkenylowe, jak równiez ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, to jest 4,4 -dwupodstawione pochodne 1 - fenyloaminoguanidyny, róznia sie budowa od znanych pochodnych 1 - fenyloaminoguanidyny i wykazuja korzystny wplyw na zaburzenia rytmu pracy serca, a wiec sa silnymi srodkami przeciw arytmii.2 142 626 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega na tym , ze pochodna izotiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R i R7 maja wyzej podane znaczenie, lub jej sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 3, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola addycyjna z kwasem, po czym ewentualnie przeprowadza sie sól w wolna zasade o ogólnym wzorze 1 i/lub wolna zasade przeprowadza sie w jej sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.W zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania wszystkich tautomerów powyzszych zwiazków o wzorze 1, jak i ich mieszanin.W korzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku 1 mol soli tiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 2, korzystnie bromowodorku lub jodowodorku, poddaje sie reakcji z 1 molem drugorzedowej aminy o ogólnym wzorze 3, badz 1 mol tiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola drugorzedowej aminy o ogólny wzorze 3, korzystnie chlorowodorkiem, w obecnosci rozpu¬ szczalnika lub bez rozpuszczalnika, w temperaturze 20 - 150°C, w ciagu 3-72 godzin. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie cykloheksanol lub prostolancuchowe lub rozgalezione alko¬ hole alifatyczne o 2 - 6 atomach wegla, takie jak etanol, n - propanol, II - rz. - propanol, n -butanol, alkohol amylowy lub heksanol. Temperaturareakcji prowadzonej w stanie stopionym, bez rozpu¬ szczalnika, korzystnie wynosi 110-130°C o zakonczeniu reakcji swiadczy zaprzestanie wydzielania sie gazowego merkaptanu metylu.Gdy reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, wytworzony produkt w wiekszosci przypadków wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej podczas chlodzenia i mozna go wydzielic przez filtracje. Jezeli produkt reakcji nie wytraca sie z roztworu podczas chlodzenia, stracanie osadu mozna zainicjowac dodatkiem heksanu eteru lub acetonu. W przypadku prowadzenia reakcji w stanie stopionym, ochlodzona mieszanine poreakcyjna rozpuszcza sie w etanolu, czesci nierozpuszczalne odsacza sie i produkt wytraca sie z przesaczu dodajac heksan, eter lub aceton. W podobny sposób oczyszcza sie surowy produkt.Jezeli jako substancje wyjsciowa stosuje sie sól addycyjna substratu z kwasem , produktem reakcji jest sól addycyjna produktu glównego z kwasem. Zasade mozna z niej uwolnic przez dodanie zasady nieorganicznej lub organicznej, korzystnie stalego wodoroweglanu sodowego lub uwodnionej trójetyloaminy. Jezeli jest to pozadane, zasade przeksztalca sie w inne kwasowe sole addycyjne dodajac odpowiedni kwas organiczny lub nieorganiczny.Substancje wyjsciowe o ogólnych wzorach 2 i 3 oraz sposoby ich wytwarzania sa znane/J. Am.Chem. Soc. 814678,1952; American Chem. J. 42 25; Zeitschrift fur Elektrochemia 22,342; J. Am.Chem. Soc. 72, 4699; 1950/.Jako wyjsciowe pochodne izotiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 2 i ich sole korzystnie stosuje sie 2 - metylofenylo - 5 - metylo -, 2 - chlorofenylo - S - metylo -, 3 - chlorofenylo - S - metylo -, 2,6 - dwuchlorofenylo - S - metylo -, 2,6 - dwumetylofenylo - S - metylo -, 2 - metylofenylo - N,S -dwumetylo - 2 - chlorofenylo - N,S, - dwumetylo -, 2,6 - dwumetylofenylo - N,S - dwumetylo -, 2,6 -dwuchlorofenylo - N,S - dwumetylo - izotiosemikarbazyd.Jako wyjsciowe aminy drugorzedowe o ogólnym wzorze 3 i ich sole korzystnie stosuje sie dwumetyloamine, dwuetyloamine, pirolidyne, piperydyne, 2 - metylo -, 3 - metylo - piperydyne, N -metylo- 2,6-dwumetylo- N-/2-hydroksyetylo/ -piperazyne, morfoline, 2-metylo-, 2,6 -dwumetylo - morfoline, szesciometylenoimine.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne 1 - fenyloaminoguanidyny o ogólnym wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciwko arytmii u myszy, kotów, swinek morskich i psów. W kolejnych przeprowadzonych próbach, przy dawkach rzedu 10-50-100 mg/kg dzialanie to bylo wyrazne i stale zarówno przy podawaniu pozajelitowym, jak i doustnym.Przeciwdzialanie arytmii badano nastepujacymi sposobami. 1.Wywolywanie arytmii u myszy przez podawanie akonityny.U myszy plci meskiej o wadze 20 - 25g wywolywano arytmie przez ciagle podawanie im plynu do infuzji zawierajacego 5/ig/kg akonityny, z szybkoscia 0,2 ml/min. Nastepnie podawano zwierze¬ tom badany zwiazek, albo dootrzewnowo /i.p./ / przez wstrzykniecie do jamy brzusznej/ na 15 minut przed rozpoczeciem infuzji, lub doustnie /p.o./ na 60 minut przed rozpoczeciem infuzji.Odnotowano czas po uplywie którego wystepowala arytmia oraz procentowo obliczano opóznie-142 626 3 nie w odniesieniu do danych otrzymanych dla grupy kontrolnej, której uprzednio podano jedynie roztwór chlorku sodowego o stezeniu 0,9% /B, Vargaftig i J. L. Coignet: European J. of Pharma- col. 6,49 - 55,1969; N.K. Dadkar i B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharamocodyn. 212,297 -301, 1974 - 301, 1974; D. U. Nwagwu, T. L. Holcslaw i S. J. Stohs: Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219 -226, 1977/.Wyniki przedstawiono w tabelach 1 i 2. Jako substancje porównawcze stosowano chloro¬ wodorek 1 - /2,6 - dwumetylofenoksy/ - 2 - aminopropanu /Mexiletin/ i albo chinidyne. Wartosc dawki toksycznej /LD50/ obliczono metoda podana przez Litchfielda i Wilcoxona/J. Pharmacol.Exp. Ther., 96, 99 - 113, 1949/.Tab e 1 a 1 Badanie przeciwdzialania arytmii u znieczulonych myszy poddanych dzialaniu akonityny, przy dootrzewnowym poddawaniu badanego zwiazku.Zwiazek z przykladu nr 1 I II Dawka mg/kg l.p. 2 25 50 25 50 Opóznienie w wystapieniu artynii % 3 + 164 + 174 + 79 + 156 Liczba zwierzat n 4 18 18 16 16 LD50 mg/kg l.p. 5 81 73 + 28 III IV 10 + 77x 25 + 113 20 substancja odniesienia: l-/2,6-dwume- tylofenoksy/- 2-aminopropan HC1 /Mexiletin/ 75 +162 16 130 V VI VII VIII XIV XX XXI 50 50 25 50 5 10 50 50 25 50 50 "zwiazekjest toksyczny w wiekszych dawkach "zwiazek jest toksyczny w wiekszych dawkach i 1 2 + 155 + 114 + 50 + 128 + 32 + 110* + 171 + 67 + 110 + 86xx + 100 i wywoluje zwolnienie 3 20 6 10 20 6 7 12 6 6 9 20 czynnosci serca. 4 c.d. tabeli 1 5 5 10 25 50 + 3,5 + 7,7 + 33 + 83 20 20 20 20 114142 626 Tabela 2 Badanie przeciwdzialania arytmii u znieczulonych myszy poddanych dzialaniu akonityny, przy doustnym podawaniu badanego zwiazku Zwiazek z przykladu nr Dawka mg/kg p.o.Opóznienie w wystapieniu artymii % Liczba zwierzat n LD50 mg/kg p.o. 1 50 + 102 203 100 + 197 14 25 + 39 15 50 + 71 220 IV V VI XVII substancja odniesienia: Maxiletin 100 100 100 50 100 100 100 + 150 + 111 + 70 + 54 + 137 + 74 + 93 5 20 6 6 8 6 20 400 390 2.0kreslanie progu wlókienkowego skurczu przedsionków u znieczulonych kotów. Pod znie¬ czuleniem wywolanym podaniem ukladu chloraloza - uretan otwierano klatki piersiowe kotów, do serc przymocowywano dwubiegunowe elektrody pobudzajace i serce stymulowano elektrycznie z czestotliwoscia 20 Hz, zwiekszajac w sposób ciagly natezenie pradu, az do wystapienia skurczu wlókienkowego. Te wartosc natezenia uznano za próg wlókienkowego skurczu przedsionków u zwierzecia. Nastepnie podawano zwiazki badane i okreslano wzrost wartosci progowej wlókien¬ kowego skurczu przedsionków przy podawaniu dozylnym /i.v./ oraz do dwunastnicy AA./ /Szekeres i Papp: Experimental Cardical Arrythmias and Antiarryhythmic Drugs, Academic Press, Budapest, 1971/. Zmierzone wartosci zestawiono w tabelach 3 i 4.Tabela 3 Wplyw badanego zwiazku na wartosc progowa wlókienkowego skurczu przedsionków u znieczulonych kotów, przy podawaniu dozylnym Zwiazek z przykladu nr IV Dawka mg/kg i.v. 0,5 1,0 2,0 4,0 Procentowa zmiana progowej wartosci wlókienkowego skurczu przedsionków po uplywie 2 min + 18,75 + 35,2 + 101,1 + 153,3 10 min od podania zwiazku badanego + 40,75 + 55,2 + 93,0 +125,65 20 min + 37,6 + 48,4 + 94,15 +124,0 8,0 +392,8 +354,5 +310,25+130,6 +149,0 +163,3 +176° +328,0 +316,0 - +161,2 + 92,0 Tabela 4 Wplyw badanego zwiazku na wartosc progowa wlókienkowego skurczu przedsionków u znieczulonych kotów, przy podawaniu do dwunastnicy Procentowa zmiana progowej wartosci wlókienkowego Zwiazek Dawka Ilosc skurczuprzedsionków po uplywie z przykladu mg/kg zwierzat ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^-^^^^^_^^_^^^^^^^^^-^^ nr i.d. n 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 minut od podania zwiazku IV X Chinidyna 20 20 10 7 4 5 +22,2 + 5,8 + 0,4 +29,0 +22,0 +26,7 +94,0 +103,7 +100,4 +105,8 +100,3 +121,5 +132,8 +132,3 +43,8 + 79,6 +115 +118 +141 +198 +209,5 +272,5 +58,5 + 48,5 + 32,1 + 20,8 + 9,5 + 8,8 + 3,8 0,0 3.Próby elektrofizjologiczne przeprowadzone na izolowanym sercu królika.Usunieto serca królików obu plci o wadze 1 - 2 kg, lewe i prawe przedsionki serc oraz wycinki prawych komór spreparowano i umieszczono w naczyniu z roztworem odzywczym. Na paskowych wycinkach organów umieszczono dwubiegunowe elektrody platynowe /elektroda pobudzajaca i elektroda pomiarowa/ i mierzono progowa wartosc pobudzenia elektrycznego oraz szybkosc przenoszenia impulsu. Skuteczny okres zalamania okreslano na podstawie maksymalnej czesto¬ tliwosci wymuszajacej. Wyniki odczytywano na ekranie oscyloskopu /Szekeresi Papp: Experimen- tal Cardiac Arrhythmias; Academic Press, Budapeszt, 1971/.Dzialanie elektrofizjologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawiono na przykladzie chlorowodorku 1 - /2 - metylofenylo/ - 4,4 - dwumetyloaminoguanidyny /z przykladu I/. Wyniki prób zestawiono w tablicy 5.Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli 5, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku powoduje przedluzenie czasu przewodzenia zarówno w lewym przedsionku, jak iw prawej komorze, zaleznie od podanej dawki. Oznacza to spadek szybkosci przewodzenia impulsu, co powoduje obnizenie maksymalnej czestotliwosci wymuszajacej, wskazujac na wydluzenie okresu zalamania. Wielkosc skurczu przedsionka zalezy od dawki, chociazjest w umiarkowanym stopniu obnizana przez zwiazek.Tabela 5 Dzialanie elektrofizjologiczne na izolowane serce królika Parametry badan 1 zmiana czasu przewodzenia zmiana progowej wartosci pobudze¬ nia elektrycznego zmiana maksymal¬ nej czestotliwosci wymuszajacej Zwiazek z przykladu nr 2 I Mexiletin I Mexiletin I Mexiletin 0,25 mg/l 3 +0,2 0 -0,88 0,5 mg/l Odpowiedzi i przy 4 +3,31 -1,43 -0,38 1,0 mg/l 2,0 mg/l 4,0 mg/l na dawki, mierzone w prawej komorze, n = 4, wyrazone w procentach 5 +14,84 + 5,42 - 1,82 6 +36,75 +11 +20,6 + 6 -10,33 -28 7 +52,45 +23,6 -17,43 8,0 mg/l 8 +77,82 + 35,8 - 36,8 2,0 X ^___^ 4,0 Maxiletin 10,06 142 626 c.d. tabeli 5 1 zmiana czasu przewodzenia zmiana progowej wartosci pobudze¬ nia elektrycznego zmiana maksymal¬ nej czestotliwosci wymuszajacej skurcz 2 I Maxiletin I Maxiletin Maxiletin I 3 +0,54 0 -0,08 -2,61 4 Odpowiedzi na przy r +8,66 -1,82 -0,98 -7,57 5 6 7 dawki mierzone w lewym przedsionku, i = 4, wyrazone w procentach + 12,55 -11,8 - 9,21 -15,5 +28,42 +24 +30,84 36 -17,09 -32 - 18,12 +47,87 +43,4 -28,82 -27,08 8 +114,03 + 83,9 - 59,1 - 37,92 Jak wynika z powyzszych tablic, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja zblizone, a czasem nawet silniejsze dzialanie przeciw arytmii, jak stosowany obecnie chlqrowodo- rek 1 - /2,6 - dwumetylofenoksy/ - 2 - aminopropanu /Mexiletin/. Dodatkowa zalete tych zwiazków stanowi brak niepozadanych skutków ubocznych w ukladzie krazenia, wystepujacych zwykle przy podawaniu znanych srodkówprzciwko artymii. I tak zwiazki te nie powoduja spadku cisnienia w systemowym ukladzie krazenia ani wzrostu cisnienia w plucnym ukladzie krazenia u zwierzat z nieuszkodzona klatka piersiowa lub u niepoddanych znieczuleniu zwierzat z zalozona rurka, w zakresie dawek 0,5 - 4,0 mg/kg.Przeciwdzialaniu artymii wykazywanym przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, nie towarzyszy zadne inne dzialanie wplywajace na wegetatywny uklad nerwowy tzn. zwiazki te nie wykazuja dzialania blokujacego receptory alfa - ani beta - adrenergiczne, ani dzialania blokujacego neurony adrenergiczne, ani dzialania parasympatolitycznego. Ponadto zwiazki te odznaczaja sie istotna zdolnoscia do ochrony serca, tzn. ich dzialanie przeciw arytmii przejawia sie równiez w przypadku niedokrwienia serca. To dzialanie ochronne jest trzykrotnie wyzsze od wykazywanego przez dwumetyloaminoacet/2,6 - dwumetylo/anilid /Lidocain/.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w preparaty farmaceuty¬ czne znanymi sposobami, z uzyciem srodków dodatkowych, nosników i zarobek powszechnie stosowanych do otrzymywania leków.Uwaza sie, ze w leczeniu ludzi o wadze okolo 70 kg nalezy stosowac dawke dzienna 75 mg zwiazku.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I.Chlorowodorek 1 - /2 - metylofenylo/ - 4,4 - dwumetyloaminoguanidyny.Do roztworu 3,23 g /0,01 mola/jodowodorku 1 - /2 - metylofenylo/ - 3 - /S - metylo/izotio- semikarbazydu w 10 ml etanolu odwaza sie 5 ml 33% bezwodnego roztworu dwumetyloaminy w etanolu i calosc miesza w temperaturze 25°C w ciagu 72 godzin. W trakcie reakcji wydziela sie gazowy merkaptan metylowy.Po zakonczeniu reakcji oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml wody, chlodzi do 0°C, odczyn roztworu doprowadza za pomoca stalego NaHCC3 do wartosci pH 9 - 10 i bezowa substancje odsacza sie przez szklany filtr i przemywaja woda o temperaturze 0°C. Wilgotna substancje rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 15 ml kwasu solnego i oczyszcza weglem aktywnym, po czym roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 4 ml etanolu, a po ochlodzeniu roztworu do temperatury pokojowej dodaje sie don porcjami 16 ml heksanu. Wytracona biala substancje odsacza sie przez szklany filtr, przemywaja mieszanina /4:1/ heksanu i etanolu i suszy. Otrzymuje sie 0,94 g /41%/ produktu o temperaturze topnienia 219 -221°C.Przykladu. Chlorowodorek 1 - /2,6 - dwuchlorofenylo/ - 4,4 - dwumetyloaminoguani¬ dyny.Do roztworu 3,78 g /0,01 mola/jodowodorku 1 - /2,6 dwuchlorofenylo/ - 3 - /S - metylo/ -izotiosemikarbazydu w 12 ml etanolu odwaza sie 5 ml 33% bezwodnego etanolowego roztworu dwumetyloaminy i mieszanine miesza w temperaturze 25°C w ciagu 72 godzin. W trakcie reakcji wydziela sie gazowy merykaptan metylowy. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje142626 7 sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml wody w temperaturze pokojowej i chlodzi do temperatury 0°C. Wartosc pH roztworu doprowadza sie do 9 - 10 za pomoca stalego NaHCOa, po czym wydzielona jasnobezowa substancje odsacza sie przez szklany filtr i przemywa lodowata woda. Mokra substancje rozpuszcza sie w 15 ml kwasu solnego w temperaturze pokojowej, i oczyszcza weglem aktywnym, po czym roztwór oddestylowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 8 ml goracego etanolu, po czym roztwór chlodzi sie do temperatury 30 - 40°C i przy ciaglym mieszaniu dodaje don 32 ml heksanu.Wydzielona biala substancje odsacza sie przez szklany filtr po ochlodzeniu do temperatury 0°C, przemywa mieszanina /4:1/ heksanu i etanolu i suszy. Otrzymuje sie 1,31 g /45%/ produktu o temperaturze topnienia 255 - 257°C.Przyklad IILChlorowodorek 1 - /2 - metylofenylo/ - 4,4 - dwuetyloaminoguanidyny. 0,73 g /0,01m/ swiezo destylowanej dwuetyloaminy dodaje sie do roztworu 3,23 g /0,01 m/ jodowodorku 1 - /2 - metylofenylo/ - 3 - /S - metylo/ izotiosemikarbazydu w 10 ml etanolu i roztwór miesza sie w temperaturze 40°C w ciagu 72 godzin. Podczas reakcji wydziela sie merkaptan metylowy. Po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody, roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i ustawia sie wartosc pH w zakresie 8-9 dodatkiem stalego wodoroweglanu sodowego. Wytracony produkt barwy bezowej odsacza sie na filtrze szklanym i przemywa woda o temperaturze 0°C. Wilgotna substancje zatrzymana na filtrze rozpuszcza sie w 13 ml kwasu solnego o temperaturze pokojowej, roztwór odbarwia sie weglem aktywnym i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w goracej mieszaninie 10 ml acetonu i 2 ml etanolu, metny roztwór przesacza sie, przesacz ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje 25 ml eteru.Wytracone krysztaly barwy bezowej odsacza sie na filtrze szklanym po uprzednim ochlodzeniu do temperatury 0°C, przemywa mieszanina eteru i acetonu 3:1 i suszy. Wydajnosc 0,95 g /37%/, temperatura topnienia 174-176°C.Przyklad IV- LV.Zwiazkizestawione w tablicy 6 wytwarza sie sposobami podanymi w przykladach I - III. W tabeli podano ponadto temperatury topnienia i wydajnosci, z jakimi otrzymuje sie te zwiazki.Tabela 6 Zwiazek z przykladu nr 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII R1 2 2-CH3 2-Cl 2-CH3 2-Cl H 2-CHa 2-CHa 2-CH3 2-CHa 2-CF3 2-C1 2-CH3 2-CH3 H H R2 3 6-CH3 H H H H 6-CH3 6-CH3 6-CH3 H H 2-Cl 6-Cl H H H R3 4 H H H H 3-Cl H H H H H H H 3-CH3 H 4-Cl NR4R5 5 N/CH3/2 N/CH3/2 wzór 4 wzór 5 N/CH3/2 N/C2H5/2 wzór 4 wzór 5 N/CH3/2 N/C2H5/2 N/CH3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 R6 6 H H H H H H H H H H H H H H H R7 7 H H H H H H H H H H H H H H H Wydajnosc % 8 61 69 47 45 39 42 44 23 71 60 63 40 42 36 58 Temperatura topnienia chlorowodorku °C 9 258 - 260 252 - 253 258-260 212-213 171 - 174 212-215 272 - 275 233- 237 238 - 242 202-206 257 - 258 256 - 258 239 - 242 162 -164 192 - 200 XIX 2-CH3 H H wzór6 H H 75 245-247142 626 xx 2-CH3 6-C2H5 H N/CH3/2 H H 53 XXI 2-CH3 H H wzór 7 H H 51 XXII 2-CH3 H H wzór 5 H H 39 XXIII 2-CH3 H 3-C1 N/CH3/2 H H 50 XXIV 2-CHa 6-CH3 4-CH3 N/CH3/2 H H 16 XXV H 5-CH3O 4-CH3O wzór 4 H H 31 XXVI H H 4-NO2 N/CH3/2 H H 68 XXVII 2-CH3O H H N/CH3/2 H H 39 XXVIII XXIX XXX 2-CH3 5-CH3 H N/CH3/2 H H 41 2-CH3 H H H Zastrzezenie patentowe c.d. tabeli 6 253 - 256 160-163 204-205 260-264 248-251 206-207 258-260 95-97 238 - 240 4-CH3 4 - CH3 N/CH3/2 N/CH3/2 H H H H 52 12 219-222 176-179 XXXI XXXII H H H H H H N/CH3/2 N/CHa/a H H CH* izo-propyl 46 58 196-200 , 95-105 , XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV H 2-CHa 2-CHa 2-GH3 2-CH3 2-CH3 H 2-CH3 2-CH3 2-CH3 2-CH3 2-CH3 2-CHs 2-CH3 3-Cl 3-C1 2-Cl 2-Cl 2-Cl 2-CH3 2-Cl 2-CHs 2-CH3 H H 6-CH3 H 6-CH3 H H 6-CH3 6-CH3 H 6-CH3 H 6-CH3 H H H H H 6-Cl 6-CH3 H 6-CH3 6-CH3 H 4-a H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H N/CH3/2 N/CH3/2 wzór 8 wzór 8 wzór 9 wzór 9 N/C2HB/2 wzór 7 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 12 wzór 12 wzór 4 wzór 9 wzór 9 wzór 8 wzór 4 wzór 13 wzór 11 wzór 14 wzór 6 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 allil H H H H H CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H 41 45 26 35 40 54 32 52 54 12 24 10 12 28 28 27 41 42 39 18 35 40 45 161 ¦ 163 | 252-256 ! 260-265 195 -198 276-281 236-240 198-200 229-231 205-211 196-198 216-219 201-205 209-211 198-204 222-226 228-230 257 - 259 219-221 277 - 279 286-287 pochodna dwuhydro- ksylowa 224-226 191-192 199-200 1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R , R i R sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowców, grupy Ci - C4 alkilowe, nitrowe, trójfluorometylowe lub Ci - C4 alkoksylowe, R4 i R5 oznaczaja grupy Ci - C4 alkilowe lub ugrupowanie o wzorze NR4R5 oznacza 5 - 7 - czlonowa nasycona grupe hetero-142 626 9 cykliczna zawierajaca jeden lub dwa atomy azotu lub atom tlenu i atom azotu, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupy metylowa, hydroksymetylowa lub hydroksyetylowa, R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prostolancuchowe lub rozgalezione grupy Ci - C4 alkilowe lub C2-C4 alkenylowe, oraz ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna izotiosemikarbazydu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, lubjej sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, lub zjej sola addycyjna z kwasem, po czym ewentualnie przeprowadza sie w sól w wolna zasade o ogólnym wzorze 1 i/lub wolna zasade przeprowadza sie wjej sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.R3 Rl NR6 r< n-nh-c-n' i XR5 R2 R7 Wzorl NJRG N-NH-C-SCH3 R4 NH / R2 R7 Wzór 2 R5 Wzór 3 -\T Wzór 4 -•P CH3 Wzór 5 -n3j-(ch2)2-oh -rO) Wzór 6 Wzór 7142 626 -© Wzór 8 -iQi-chs Wzór 10 VCH3 o Wzór 12 /CH3 XCH3 Wzór 14 _/CH3 -O CH3 IVzór9 -cT Wzór ii ,CH, -0, CH3 Wzór 13 -O W-zór 15 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.