DE1768867C3 - Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

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DE1768867C3
DE1768867C3 DE1768867A DE1768867A DE1768867C3 DE 1768867 C3 DE1768867 C3 DE 1768867C3 DE 1768867 A DE1768867 A DE 1768867A DE 1768867 A DE1768867 A DE 1768867A DE 1768867 C3 DE1768867 C3 DE 1768867C3
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Klaus Dr.Med. Ritter
Wolfgang Prof. Dr.Med. 6900 Heidelberg Schaumann
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Max Dr.Rer.Nat. Thiel
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

X -NH- NH-C
NH
NH,
(I)
a) Hydrazine der allgemeinen Formel
χ — NH- NHj ,
(H)
Z-C
NH
NH2
(III)
b) Substanzen der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft Aminoguunidin-Derivate der allgemeinen Formel
NH
1. Aminoguanidin-Derivate der allgemeinen Formel
X -NH - NH-C
NHo
in welcher X einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
in welcher X einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Phenylrest bedeutet, sou ic
ίο deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Es wurde gefunden, daß die Substanzen 1 wertvolle Arzneimittel zur Regulierung des Blutdrucks darstellen und zur Behandlung von Hypertonien geeignet sind. Erfindungsgemäß werden daher die Verbindun-
gen I und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze als Wirkstoffe zur Herstellung blutdrucksenkender Arzneimittel durch übliche Konfeklionierung verwendet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her-
stellung der Aminoguanidin-Derivate I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) Hydrazine der allgemeinen Formel
a5 X- NH-NH2 , (II)
in welcher X die obengenannte Bedeutung hat, entweder mit einem IsoharnstpfT-Derivat der allgemeinen Formel
35 in welcher X die obengenannte Bedeutung hat, entweder mit einem IsoharnstoiT-Derivat der allgemeinen Formel
NH
Z-C , (Hl)
NH2
in der Z eine leicht abspaltbare, reaktionsfähige Gruppe bedeutet, oder mit Cyanamid umsetzt, oder
b) Substanzen der allgemeinen Formel
in der Z eine leicht abspaltbare, reaktionsfähige Gruppe bedeutet, oder mit Cyanamid umsetzt, oder
NH
χ — NH- NH- C.
(IV)
NH
45
X —NH-NH-C.
(IV)
in der X und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Reaktion bringt
in der X und Z die obengenannte Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Reaktion bringt
und daß man gegebenenfalls die so errmltenen Produkte mit Säuren in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Verwendung von Aminoguanidin-Derivaten der allgemeinen Formel
X —NH-NH-C
NH
NH2
(D
in welcher X die obengenannte Bedeutung hat, und von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen als Wirkstoffe zur Herstellung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln durch übliche Konfektionierung.
und daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte mit Säulen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Als leicht abspaltbare Gruppe Z kommt beispielsweise eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, N-Pyrazolyl-, N-Imidazolyl-, N-Triazolyl· oder N-Tetrazolylgruppe in Frage.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen II mit den Verbindungen III oder mit Cyanamid bzw. die Verbindungen IV mit Ammoniak entweder in einem polaren, inerten Lösungsmittel erhitzt, oder ohne Lösungsmittel durch einfaches Zusammenschmelzen, vorzugsweise unter Stickstoff oder im Vakuum, umgesetzt.
Als polares, inertes Lösungsmittel hat sich insbesondere Tetrahydrofuran bewährt.
Zur Isolierung der Reaktionsprodukte werden diese in an sich bekannter Weise, z. B. durch Neutralisation mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren, in die physiologisch unbedenklichen Salze übergeführt.
I 768 867
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Oxalate der freien Basen I in Frage.
In den folgenden Beispielen sind die neuen Substanzen und die Verfahren zur Herstellung derselben näher erläutert; die Vergleichsversuche veranschaulichen die blutdrucksenkende Wirksamkeit der beanspruchten Verbindungen.
Beispiel 1
(3-Chloranilino)-guanidin-Hydrochlorid
28,4 g m-Chlorphenylhydrazin (0,2 Mol) werden mit 29,4 g N-Guanylpyrazol-Hydrochlorid (Ü.2 Mol) in 400 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend saugt man den Niederschlag ab (Rohausbeute 95,5% d. Th.) und kristallisiert ihn zweimal aus Alkohol um. Die Ausbeute beträgt 23,7 g (54°/0 d. Th.) m-Chloranilino-suanidin-Hydrochlorid. Fp. 198 bis 199°C (Zersetzung").
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
(3,4-Dichloranilino)-guanidin-Hydrochlorid
Fp. 239 bis 2400C (Zersetzung, aus Alkohol/Äther); Ausbeute: 93,7°/0 d. Th.
(2,4-Dichloranilino)-guanidin-Hydrochlorid
Fp. 235 bis 237°C (Zersetzung, aus Telrahydrofuran/Isopropanol), Ausbeute· 61 °,'o d. Th.
(2,3-Dichloranilinorguan'din-Hydrochlorid
Fp. 253 bis 254°C (Zersetzung, aus Tetrahydrofuran); Ausbeute: 76,6°/0 d. Th.
(4-Fluoranilino) guanidin-Hydrochlorid
Fp. 215 bis 216°C (Zersetzung, aus Isopropanol/ Äther); Ausbeute: 77,5°/od.Th.
Beispiel 2
(3-Chloranilino)-guanidin-Hydrochlorid
7,1g m-Chlorphenylhydrazin (0,05MoI) werden unter Durchleiten von Stickstoff mit 7,7 g S-Methylisothiuroniumbromid zunächst '/»Stunde auf 1200C und dann '/i Stunde auf 1600C erhitzt. Anschließend setzt man mit wäßriger Natriumcarbonatlösung die Base in Freiheit, extrahiert mit Äther und fällt das Hydrochlorid mit chlorwasserstoffhaltigem Äther. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man (3-Chloranilino)-guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C. Die Ausbeute beträgt 5 g (45°/„ d.Th.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
p.S-DichloranilinoJ-guanidin-Hydrobromid
Fp. 202 bis 2030C (aus Essigester/Methanol) Ausbeute: 51 °/0 d. Th. (Das rohe Hydrobromid wird direkt aus der anfallenden Schmelze umkristallisiert.)
(2,4,6-Trichloranilino)-guanidin-Hydrobromid
Fp. 246 bis 247°C (aus Methanol/Äther); Ausbeute: 53°/0 d.Th. (Das rohe Hydrobromid wird direkt aus der anfallenden Schmelze umkristallisiert.) (2,6-Dichloranilino (-guanidin- Hydrobromid
Kp. 226 bis 227=C (aus Alkohol/Äther); Ausbeute: 61 °,'„ d. Th. (Das rohe Hydrobromid wird direkt aus der anfallenden Schmelze umkristallisiert.)
Vergleichsversuche:
Als Untersuclumgsiiere dienten Ratten im Gewicht von 250 bis 300 g. bei denen eine experimentelle
ίο Hypertonie durch vierwöchige Injektion von 11-De*- oxy-eonicosteronacetat (5 mg Tier zweimal wöchentlich subeutan) und kochsalzhaltiges Futter (10u u) erzeugt worden war. Den Tieren war nach Erzeugung des Hochdruckes operativ ein arterieller Druckmeßkatheter in die Arteria carotis implantiert worden. Die Druckmessung erfolgte über einen elektromechanischen Druckwandler (Statham-Element) und die Registrierung auf einem Direktschreiber (System Schwarzer). Nach Eimiulung von Kontrollwerten erhielten die Tiere die Substanz in physiologischer Kochsalzlösung gelöst über eine Schlundsonde. 1, 2 und 3 Stunden nach Substanzgabe wurde bei den Tieren in der beschriebenen Weise erneut der Blutdruck gemessen. Alle Angaben des Blutdrucks beziehen sich auf den arteriellen Mitteldruck. Die mittleren Ausgang?.werte des arteriellen Mitteldruckes betrugen 160 bis 180 mm Hg. Pro Substanz wurden jeweils zehn Tiere untersucht, die in der Tabelle niedergelegten Werte sind folglich Mittelwerte aus Kollektivgrößen von je zehn Tieren.
Als Vergleichssubstanz wurde Guanethidin gewählt. Die Substanzen der Erfindung sind chemisch mit Guanethidin verwandt. Guanethidin ist ein postganglionärer Sympathikusblocker. Diese Substanz ist als
ISM ELIN * in die Therapie des Hochdruckes eingeführt.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich, führen 50 mg/kg Guanethidin ora» zu einer Senkung des arteriellen Mitteldruckes um 26 mm Hg. Diese Wirkung wird von den neuen Verbindungen deutlich, zum Teil erheblich, übertrofTen.
Tabelle
Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung von Guanethidin und Produkten der Erfindung
(Dosis jeweils 50 mg/kg oral)
Substanz Maximale
Abnahme
des art.
50 Guanethidin-sulfat (Vergleich) Mitteldruckes
(3-Chloranilino)-guanidin-Hydro- in mm Hg
chlorid 26
55 (2,5-Dichloranilino)-guanidin- 37
Hydrochlorid
(2,4,6-Trichloranilino)-guanidin- 48
Hydrobromid .
(2,6-Dichloranilino)-guanidin- 40
60 Hydrobromid -
(2,4-üichloranilino)-guanidin- 31
Hydrochlorid
(4-Fluoranilino)-guanidin- 42
Hydrochlorid
65 30

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    X -NH-NU C
    NH
    NH.,
    in welcher X einen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Aminoguanidin-Derivateri der allgemeinen Formel
DE1768867A 1968-07-09 1968-07-09 Aminoguanidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Expired DE1768867C3 (de)

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GB1217805A (en) 1970-12-31
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CA954142A (en) 1974-09-03
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AT292010B (de) 1971-08-10
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