DE2559711B2

DE2559711B2 - 1-benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE2559711B2
Application number: DE19752559711
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Linz; Pittner Heribert Dr Gmünd; Franzmair (Österreich)
Original assignee: Ausscheidung aus: 25 05 297 Lentia GmbH, Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München
Priority date: 1974-04-05
Filing date: 1975-02-07
Publication date: 1978-02-02
Also published as: DD117230A5; US3988345A; YU39113B; ZA751851B; SE7503514L; DK146006C; DE2505297B2; DK146006B; AT330769B; FI750653A; NO135786B; DK94175A; ATA285474A; IL46926A; PL97085B1; FI64144B; GB1506914A; SE417507B; CS187466B2; HU171867B

Description

Versuchsbericht

Gegenstand der vorliegenden Untersuchungen ist ein Vergleich der Verbindung l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (Test-Name ST 2225), beschrieben in der deutschen Patentanmeldung P 25 05 297.5-44 mit dem bekannten, blutdrucksenkenden Mittel 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin (generic name: Clonidine) und der Verbindung 2-[N-Benzoyl-N-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin (Test-

Name ST 2272), beschrieben im belgischen Patent Nr. 741.947, hinsichtlich ihrer Wirkungen auf den Blutdruck und das zentrale Nervensystem.

1. Wirkung auf den Blutdruck und dessen Anstieg
nach Abklemmen beider Carotiden am Kaninchen

Methode:

Männliche und weibliche Kaninchen (Neuseeländer, Gewicht zwischen 2 und 4 kg) wurden mit einem Gemisch aus Urethan (700 mg/kg) und Chloralose (70 mg/kg i. v.) narkotisiert. Der Blutdruck in der Arteria femoralis wurde elektromanometrisch mittels Statham-Druckrezeptor gemessen und durch einen Hellige-Miltisciptor registriert. Der Carotissinusreflex wurde durch Abklemmen beider Carotiden über 15 Sekunden ausgelöst. ST 2225 oder ST 2272 wurden in Dosen von 10 und 30μg/kg in Abständen von 30 Minuten in die Vena jugularis injiziert. Die Mittelwerte des systolischen und diastolischen Blutdruckes während dieser 30 Minuten-Perioden und die prozentuale Änderung im Vergleich zur Kontrolle sind aus der Tabelle 1 ersichtlich.

Der Carotissinusreflex wurde zweimal vor Verabreichung der ersten Dosis ausgelöst und dann 10 und 20 Minuten nach jeder Dosis der Test-Substanz. Der Anstieg des diastolischen und systolischen Blutdruckes nach Abklemmen der Carotiden vor und nach Verabreichung der Testsubstanzen ist ebenfalls in Tabelle 1 aufgezeichnet.

Ergebnisse:

Sowohl ST 2225 als auch ST 2272 (10 und 30 μg/kg i. v.) vermindern dosisabhängig den Blutdruck in der Arteria femoralis narkotisierter Ratten. Der Carotissinusreflex wurde durch ST 2225 in den untersuchten Dosen praktisch nicht beeinflußt, durch ST 2272 dagegen stark reduziert.

Tabelle 1

Wirkung von ST 2225 und ST 2272 auf Blutdruck und Carotissinusreflex narkotisierter Kaninchen

ST 2225

Psyst

Pdiai

CSR

Δ P_sysl

CSR

Δ Pdiasl

Kontrolle	135±10	_3	85±5	-2	25,5	+ 7	21,3	-4
10 μΕ/kg i. v.	131 ±15	-13	83±9	-15	27,2	+3	20,5	+ 6
30 μg/kg i. v.	118±18	72±11	26,2	22,5

Fortsetzung Tabelle 1

ST 2272

Psysl

Pdiasi CSR

Δ Psyst CSR

Kontrolle

137±4	-15	83±4	-12	31,7
117±13	-36	73±7	-33	20,8
82±12	56±9	5,8

Psyst Pdias,

Δ Psys,

Δ Pdi«t

i. v.
L ν.

systolischer Blutdruck (mm Hg), diastolischer Blutdruck (mm Hg). Carotissinus-Reflex,
systolischer Blutdruckanstieg (mm Hg), diastolischer Blutdruckanstieg (mm Hg), prozentuelle Änderung gegenüber Kontrolle ( = 34
82

24,8

17,8

5,7

-28 -77

100%).

2. Beeinflussung des arteriellen Blutdruckes narkotisierter Ratten

Methode:

Männliche und weibliche Ratten (Gewicht um 250 g) wurden mit Urethan (1,4 g/kg s. c.) narkotisiert. Die Trachea wurde kaniiliert. Der Blutdruck wurde direkt aus der Arteria carotis mit einem Quecksilber-Manometer gemessen. Die Testsubstanzen wurden in Dosen von 10/30/100/300 μg/kg in Abständen von 30 Minuten

Tabelle 2

durch eine Kanüle in die Vena jugularis appliziert. Jedes Tier erhielt nur eine Substanz in mehreren Dosen. Der Vergleich von ST 2225 mit ST 2272 ist in Tabelle 2, jener von ST 2225 mit Clonidin in Tabelle 3 festgehalten. Jede Substanz und Dosis wurde mindestens 4 Tieren appliziert.

Dosis μg/kg i. v.	Prozentuelle ST 2225*)	Blutdruckabnahme nach ST 2272
10 30 100 300 Tabelle 3	-19 -38 -34 -37	-18 -29 -Zl + 3
Dosis μg/kg i. v.	Prozentuelle ST 2225")	Blutdruckabnahme nach Clonidin
10 30 100	-24 -57 -41	-24 -52 -46

*) Unterschiedliche Werte für ST 2225 in Tabelle 2 und 3, da direkter Vergleich mit ST 2272 bzw. Clonidin an verschiedenen Tagen mit homogenem Tiermaterial durchgeführt wurde.

3. Verhaltensbeobachtungen an Albino-Mäusen

Männliche weiße Mäuse erhielten die Testsubstanzen in Dosen von 5 bis 20 mg/kg als Suspension in 3%igem Traganthschleim per os appliziert. Die Tiere wurden auf

Tabelle 4

Verhaltensbeobachtungen an Mäusen:

50 Veränderungen an Augen, Fell, Motilität, Körperhaltung und Fortbewegung beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

	ST 2225	ST 2272	Clonidin
Augen	o. B.	glotzäugig	glotzäugig
Fell	gesträubt	stark gesträubt	stark gesträubt
Motilität	bis 10 mg/kg: o. B. 15 mg/kg: ruhig 20 mg/kg: anfangs lebhaft, dann ruhig	bis 10 mg/kg sediert	bis 10 mg/kg: sediert über 10 mg/kg: anfangs hektische Bewegungen, aggressiv, Piepsen, später ruhig
Körperhaltung	o.B.	kugelig	kugelig
Fortbewegung	leicht taumelig bis 10 mg/kg, über 10 mg/kg o. B.	hochbeinig stelzend, watschelnd	hochbeinig stelzend, watschelnd

4. Bestimmung der Chloralhydrat-Schlafzeit an Ratten Tabelle 6

Methode: nach Laver ty und Taylor, (Br. J. Pharmacol., 35 [1969] 253 - 264).

Die Testsubstanzen wurden männlichen und weiblichen Ratten in einer einheitlichen Dosis von 0,5 mg/kg s. c. injiziert. Gleichzeitig erhielten Kontrolltiere das gleiche Volumen an 0,9%iger CaCI-Lösung. 30 Minuten später erfolgte die intraperitoneale Gabe von Chloralhydrat (300 mg/kg). Die mittlere Schlafdauer der mit Testsubstanzen behandelten Tiere ist in Prozent der Schlafzeit der Kontrolltiere (= 100%) ausgedrückt.

Die Ergebnisse für den Vergleich von ST 2225 mit ST 2272 sind ir. Tabelle 5, jene des Vergleiches mit Clonidin sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.

ST 2225*)

Clonidin

Weiblich
Männlich

125,2
113,6

152,3
140,3

Tabelle 5

ST 2225^#)

Weiblich
Männlich

135,9%
128,2%

·) Unterschiedliche Werte für ST 2225 in Tabelle 5 und 6, da direkter Vergleich mit ST 2272 bzw. Clonidin an verschiedenen Tagen mit homogenem Tiermaterial durchgeführt H) wurde.

5. Akute Toxizität an der Maus

Die Bestimmung der LD₅O erfolgte nach Thompson und W e i I (Biometrics, 8 [1953], 51 -54, 249-263). Die Beobachtungsdauer wurde auf 7 Tage ausgedehnt, da der Tod nach einmaliger Gabe der Testsubstanzen, vor allem bei oraler Applikation, oft erst nach mehreren Tagen auftrat. Das verzögerte Auftreten von Todesfällen im Rahmen akuter Toxizitätsuntersuchungen wurde schon in der ersten Publikation über Clonidin berichtet.

(W. H ο e f k e und W. K ο b i η g e r, Arzneim. For-

150,4% schung, 16[1966], 1038- 1050, Tabelle 7).

140,2% Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefaßt.

ST 2272

Tabelle 7

ST 2225

ST 2272

Clonidin

i. v. weiblich
männlich

p. o. weiblich
männlich

77,74 (69,79-90,84)
84,16 (69,99-101,20)

127,85 (45,05-252,43)
404,20 (168,85-967,70)

30,56 (28,02-33,33)
26,73 (24,33-29,37)

160,0 (88,7-289,6)
100,8 (52,23-194,5)

28,19 (22,56-33,68)

25,38 (22,37-28,79)

67,22 (39,41-99,47)

151,60 (76,34-300,9)

Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher in der Medizin als Hypotensivum in allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen oder Injektionslösungen verabreicht werden.

Dazu können je nach Darreichungsform entweder die freien Basen oder die Salze eingesetzt werden. Als Salze dienen z. B. solche mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung 1 -Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazoIin ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Dichloranilin mit l-Benzoylimidazolidin-2-on in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des Dichloranilins bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt, das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt milde hydrolysiert, und das hierbei anfallende l-Benzoyl-2-(2\6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin nach Isolierung gewünschtenfalls in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

Zweckmäßig werden hierbei pro Mol 2,6-Dichloranilin mindestens 3 Mol Phosphoroxychlorid eingesetzt, weil dann eine optimale Reinheit des Endproduktes erzielt wird. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Verwendung von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel für die Reaktionspartner. Es kann aber auch in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Chlorkohlenwasserstoffen als Reaktionsmedium gearbeitet werden.

In der Regel werden das 2,6-Dichloranilin und das l-Benzoylimidazolidin-2-on in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist auch möglich, jeweils einen der Reaktionspartner in geringem Überschuß, beispielsweise von etwa 10 — 20%, bezogen auf die Menge des

anderen Reaktionspartners, anzuwenden. Auch bei einem erheblich größerem Überschuß verläuft die Reaktion prinzipiell in gleichem Sinne, doch muß mit gewissen Ausbeuteverlusten wegen platzgreifender Nebenreaktionen gerechnet werden.

Nach beendeter Umsetzung wird zweckmäßigerweise das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt, was bevorzugt durch Abdestillieren geschieht. Der saure Eindampfrückstand enthält dann ein phosphorhaltiges Zwischenprodukt, das kristallisiert und bei Behandlung

so mit Wasser in der Kälte z. B. Eiswasser, rascher noch mit wäßrig alkalischen Medien wie z. B. Natriumcarbonatlösungen oder verdünnter Natronlauge zu dem 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin hydrolysiert wird. Diese milde Hydrolyse kann sowohl durch

direkte Zugabe des wäßrigen Mediums zum Eindampfrückstand oder auch durch Auflösen des P-haltigen Zwischenproduktes in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid und Behandein der Lösung mit gegebenenfalls eisgekühltem Wasser oder alkali-

sehen Lösungen erfolgen.

Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung wurde auf Grund von IR- und NMR-Spektrum brstimmt. Die Möglichkeit, daß die Doppelbindung nicht im Imidazolinkern sondern exoeyclisch gelagert

ist, ist hierbei nicht auszuschließen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Benzoylimidazolidin-2-on kann durch Benzoylierung von Äthylenharnstoff erhallen werden.

20

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. Die darin verzeichneten NMR-Adsorptionen sind in (5-Werten angegeben.

^r> Beispiel I

16,2 g 2,6-Dichloranilin und 20,92 g 1-Benzoyl-imidazolidin-2-on (10% Überschuß) werden in 146 ml POCI₁ 70 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige POCI₁ wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende ^l() Kristallisat wird mit E1S/H2O versetzt und '/2 Stunde bei 0⁰C geschüttelt, pann wird unter Eiskühlung mit 40%iger NaOH alkalisiert und die wäßrige Phase dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten CHCIj-Phasen werden einmal gut mit I n-NaOH '⁵ geschüttelt, mit H2O neutral gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der farblose Rückstand wird mit Cyclohexan heiß verrieben, auf Raumtemperatur gekühlt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.

Ausbeute an 1-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazoIin 30,0 g, das sind 89,8% der Theorie. Zur Analyse wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Fp.:160-162°C.

Analyse:C|_bH,₃CI₂NjO

Ben: C 57,19, H 3,98, N 12,55, O 5,23, Cl 21,10;
gef.: C 57,4, H 4,1, N 12,4, 0 5,2, Cl 20,8.

pKa: 4,01 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtem- jo peratur)

UV:A = 237nm(sh;e = 22 100)in Äthanol

IR:(KBr) 3310cm ', 1686cm ', 1656 cm ', 1612 cm ', 1579 cm-' _j5

NMR: (100 MHz, CDCI₁): 3,42 (2 H, angenähertes Triplett) 4,01 (2 H, angenähertes Triplett), ca. 4,10 (m, breit,

NH, tauscht mit D₂O aus) _4Q

Das 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin gemäß belgischer Patentschrift Nr. 7 41 947 besitzt ebenfalls einen Fp. von 160-161⁰C, die beiden Verbindungen besitzen aber einen Mischschmelzpunkt von 134-143⁰C.

Die übrigen Kenndaten der Verbindung gemäß belgischer Patentschrift sind:

PKa-Wert = 6,10 (in 70%igem Methylcellosolve bei Raumtemperatur)

NMR:(100 MHz,CDCl₁)^eO(S.4 H),6,43 (m, breit, NH, tauscht mit D₂O aus), sind also ebenfalls deutlich verschieden.

Beispiel 2

4,05 g (25 mMol) 2,6-Dichloranilin und 4,76 g (25 mMol) l-Benzoyl-imidazolidin-2-on werden 12 Tage bei Raumtemperatur in 40 ml Phosphoroxychlorid gerührt. Dann wird im Vakuum möglichst vollständig zur Trockne gebracht, der teils kristalline Rückstand wird unter Kühlung mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung bis zur bleibenden alkalischen Reaktion versetzt, filtriert und das Kristallisat getrocknet. Man erhält 8,07 g Rohprodukt (das sind 96,6% der Theorie), das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 6,88 g l-Benzoyl^-p'.e'-dichlorphenylamino^-imidazolin (das sind 82,4% der Theorie.
Fp.= 160-162°C.

Beispiel 3

8,1 g (50 mMol) 2,6-Dichloranilin und 9,5 g (50 mMol) l-Benzoyl-imidazolidin-2-on werden in80 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wird im Vakuum möglichst vollständig zur Trockne gebracht, der teilweise kristalline Rückstand wird unter Kühlung mit 4 η-Kalilauge bis zur bleibenden alkalischen Reaktion versetzt, es wird filtriert und das Kristallisat wird getrocknet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Isopropanol 14,32 g l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin (das sind 85,7% der Theorie) Fp.= 160-162⁰C.

Beispiel 4

3,8 g (2OmMoI) 1-Benzoyl-2-imidazolidin-2-on und 3,2 g (20 mMol) 2,6-Dichloranilin werden in 45 ml Phosphoroxychlorid 230 Stunden bei 35°C unter Rühren reagieren gelassen. Dann wird eingedampft, der Rückstand in Wasser digeriert, mit gesättigter Sodalösung bis zur bestehenbleibenden alkalischen Reaktion versetzt und das vorhandene Kristallisat abfiltriert. Nach Waschen mit Wasser wird es getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 6,03 g (das sind 90,6% der Theorie) an l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp.= 160— 162°C.

Claims

Patentansprüche:

1. l-Benzoyl-2-(2',6'-dichIorphenylamino)-2-imidazolin vom Fp. 160— 162^rC und dem pKa-Wert 4,01 und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung des l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolins gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Dichloranilin mit l-Benzoylimidazolidin-2-on in Gegenwart von mindestens 2 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol des Dichloranilins bei Temperaturen von Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Phosphoroxychlorids umsetzt, das nach Abtrennen des überschüssigen Phosphoroxychlorids anfallende Zwischenprodukt milde hydrolysiert, und das hierbei anfallende l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin nach Isolierung gewünschtenfalls in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das l-Benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
und dessen Salze.

Diese Verbindung besitzt sehr interessante pharmazeutische Eigenschaften. Sie wirkt ebenfalls blutdrucksenkend wie der bekannte Wirkstoff 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin, der z. B. in den OE-PS 2 48 428,2 50 344 oder 2 50 345 beschrieben ist, oder wie das in der BE-PS 7 41 947 beschriebene 2-[N-Benzoyl-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin, das sich von der erfindungsgemäßen Verbindung dlirch die Bindung des Benzoylrestes an den Anilinstickstoff unterscheidet. Wesentlich ist jedoch hierbei, daß die sedative Wirkungskomponente bei der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich weniger stark ausgeprägt ist. Bei Anwendung dieser Verbindung als Hypotensivum fällt daher u. a. die als unangenehme Nebenwirkung auftretende Müdigkeit weg. Die erfindungsgemäße Verbindung wird oral ausgezeichnet resorbiert und kann daher auch bei oraler Gabe die Wirkung voll entfalten.

Das Fehlen der sedativen bzw. zentraldämpfenden Wirkung läßt sich hierbei leicht durch Feststellen des Carotissinusreflexes an narkotisierten Kaninchen nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Dosis von 30 Mikrogramm/kg feststellen. Dieser Reflex ist bei Verabreichung der gleichen Dosis an 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin sehr weitgehend abgeschwächt. Ferner wird das Fehlen der zentraldämpfenden Wirkung auch am unveränderten Verhalten von wachen Mäusen nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in Dosis von 5 bis 20 mg/kg ersichtlich und schließlich zeigt die Bestimmung der Chloraldehydrat-Schlafzeit an Ratten nach

der Methode von Laverty und Taylor (Br. J. Pharmacol., 35 [1969] 253-264) (Chloralhydrat-Dosis 300 mg/kg) für die erfindungsgemäße Substanz eine kürzer dauernde Verlängerung, als sie sowohl durch Gabe des bekannten Wirkungsstcjffes 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin als auch des 2-[N-Benzoyl-N-(2'-6'-dichlorphenyl)-amino]-2-imidazolin bewirkt wird. Einzelheiten ergeben sich aus dem folgenden Versuchsbericht: