DE2518032A1

DE2518032A1 - 2-aminoimidazole, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel

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Publication number: DE2518032A1
Application number: DE19752518032
Authority: DE
Inventors: Armand Amselem
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1975-04-23
Publication date: 1975-11-20
Also published as: PL94923B1; YU104475A; HU171325B; JPS50157366A; SU552026A3; ES436864A1; CH611281A5; FR2269341A1; US3995050A; CA1057287A; ZA752339B; NL7504435A; GB1499544A; FR2269341B1; BE827613A; RO68749A

Description

PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. Wolff H.Bartels

Dipl.-Chem. Dr. Brandes Dr.-Ing. Held
Dipl.-Phys. Wolff

Reg. Nr. 124 626

8 München 22, ThierschstraBe 8

Tel.(089)293297
Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse: wolffpatent, münchen Postscheckkonto Stuttgart 7211 (BLZ 60010070)

Deutsche Bank AG, 14/28630 (BLZ 60070070)

Bürozeit: 8-12 Uhr, 13-16.30 Uhr außer samstags

21. April 1975 R/dö

PARCOR, 75012 Paris / Frankreich

2-Aminoimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben

enthaltendes Mittel

509847/1132

'Ι Γ -ι γϊ η η ''^

/ b ι QIJ 3 ι

2-Aminoimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben

enthaltendes Mittel

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ein in der Human- und Veterinärmedizin verwendbares pharmazeutisches Mittel.

Die erfindungsgemäßen 2-Aminoimidazole entsprechen der Formel I

R₁ N ^N ^(I)

R₂

worin bedeuten:

R₁ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthio-, Trifluoromethyl-, Nitro-, Cyano- oder Oxoreste,

R- ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, Rc ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und

R„ und R, eintweder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die zur Vervollständigung eines gesättigten heterocyclischen Ringes mit 4 bis 8 Kettengliedern erforderlichen Atome, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines zweiten, aus Sauerstoff oder Stickstoff

Bo 98 47 / 1132

bestehenden Heteroatoms, wobei das Stickstoffatom einen Alkoxy-, Alkyl- oder Alkylphenylrest oder ein Halogenatom tragen kann, oder

für sich allein und unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder Oxoreste,

wobei gilt, daß

R-, kein Wasserstoff atom oder Methyl- oder Äthylrest ist, wenn die beiden folgenden Bedingungen gleichzeitig zutreffen, daß

R₂ ein Wasserstoffatom ist, und

R₁ ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch Halogenatome oder kurzkettige Alkyl-, kurzkettige Alkoxy- oder Trifluororaethylreste mono- oder disubstituierter Phenylrest ist.

Als besonders vorteilhaft haben sich Verbindungen der angegebenen Formel erwiesen, worin die Reste R₂ und R, einen heterocyclischen Ring bilden, sowie solche, worin mindestens einer der Reste Rp und R, ein Acylrest ist, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Alkanoyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest.

Vorzugsweise handelt es sich bei den Alkylresten um kurzkettige Alkylreste und bei Vorliegen von Cycloalkylresten haben diese 5 "bis 10 Kohlenstoff atome.

Zu den erfindungsgemäßen Imidazolderivaten gehören auch deren Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren und die quaternären Ammoniumderivate der Verbindungen der Formel

£098^7/1132

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoimidazolen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

I ^2 R₁ - N a C - N (II)

worin R₁, R,, und R, die angegebene Bedeutung haben und

X ein Halogenatom (Chloroformamidin), eine SH-Gruppe (Thioharnstoff),

eine S-Alkyl- oder S-Benzylgruppe (S-substituierter Iso thioharnstoff), oder eine O-Alkyigruppe (O-substituiarter Isoharnstoff}

bedeutet, umsetzt mit

a) einem gegebenenfalls substituiertes. Propargylamin der Formel

„N
² I

wenn ein Imidazolderivat der angegebenen Formel mit R₅- = Methyl gewonnen werden soll, oder

b) einem gegebenenfalls substituierten Aminoacetaldehyl-dialkylacetal der Formel

H₂N-CH-CH(ORg)₂ ^R4

worin R. die angegebene Bedeutung besitzt und Rg einen kurzkettigen Alkylrest bedeutet, wenn ein Imidazolderivat der

So 98 47/1 132

angegebenen Formel mit Rc = H gewonnen werden soll. Das Reaktionsschema kann wie folgt wiedergegeben werden:

a) R₁ -

C-N

+ NH₂ - CH - C Ξ CH

R-

NH- CH

- C Ξ CH

(III)

Das gebildete Zwischenprodukt (III) wird nicht isoliert und zyklisiert sich spontan zu einem Imidazolkern der Formel IV

CH.

R.

(IV)

S09847/1132

X I -N = C-N

R.

I⁴

+ NH„ - CH - CH

OR

R-

OR,

NH- CH- CH

OR

= C - N

R.

N N

(V)

(VI)

Die Zylclisierung erfolgt in diesem Falle in Gegenwart von 2N-HC1.

509847/1132

Die Umsetzung erfolgt in der Wärme unter Rückfluß, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels· Typische geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. alle Lösungsmittel, deren Siedetemperatur zwischen 50 und 150 ⁰C liegt, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, oder Alkenole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isobutanol, Dioxan oder Pyridin.

Die Reaktion erfolgt innerhalb einer Zeitspanne von 2 bis 30 Stunden. Die Verwendung eines Katalysators ist nicht unbedingt erforderlich, obwohl dessen Anwesenheit im Reaktionsmilieu die Umsetzungen erleichtert und beschleunigt. Typische, in vorteilhafter Weise verwendbare Katalysatoren sind z. B. p-Toluolsulfonsäure, ein Propargylaminsalz oder ein tertiäres Aminsalz.

Während die Zyklisierung spontan und vollständig bei der Umsetzung mit Propargylamin abläuft, handelt es sich bei der Umsetzung mit dem angegebenen Acetal um ein Zweistufenverfahren: Die Zyklisierung des gebildeten Zwischenprodukts wird durch Behandlung mit 2N-HC1 unter Sieden bei Rückflußtemperatur bewirkt.

Typische geeignete Dialkylacetale des Aminoacetaldehyds sind z. B. das Dimethylderivat oder das Diäthylderivat, bei denen es sich um die am häufigsten verwendeten Derivate in der organischen Synthese handelt·

Die Reinigung der erhaltenen Produkte erfolgt erfindungsgemäß vorzugsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation in einem Lösungsmittel, z. B. Isopropanol.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in Form der Salze verwendet werden, z. B. in Form von Hydrojodiden, Hydrochlo-

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riden, Hydrobromiden oder Sulfaten.

Bei den Resten R₁ und R₅- handelt es sich um solche, die in den Ausgangsverbindungen bereits vorliegen. Die übrigen Reste Rp, H, und E, können, falls sie nicht bereits in den Synthesezwischenprodukten vorliegen, in das Molekül eingeführt werden durch entsprechende Reaktionen nach Zyklisierung des Imidazolkerns.

Bedeutet z. B, in den Verbindungen der Formel IV oder VI der lest R₀ oder H, -sin Wasserstoffatom, 30 kann die Gruppierung -IHRp oder NHE, leicht alkylisrt, aeyliert, in Harnstoff überführt usw. werden.

Dasselbe gilt für den Rest R^, der, wsnn er -sin. Wasserstoffatom bedeutet, ohne Schwierigkeit durch ein Halogenatom, insbesondere ein öhlor- oder Bromatom, in üblicher bekannter Weise ersetzt werden kann.

Die Salze und quaternären Ammoniumderivate der Imidazole der Formel I werden nach dem Fachmann wohlbekannten "/erfahren hergestellt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1

Herstellung von 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylamino-imidazol (Derivat Nr. 1) mit R₁ = R₂ = Phenyl; R-J=R.= H; R₅ = Methyl

Es wurde 20 Stunden lang unter Rückflußtsmperatur ein Gemisch aus 37 g (0,153 Mol) ia N,N^f-Diphenyl-S-methyl-isothioharnstoff, 25,2 g (0,46 Mol) Propargylamin, 0,3 g ρ-Toluolsulfonsäure und 150 ml Butanol erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der gebildete Rückstand in Methylanchlorid aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen. Die ab-

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getrennte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Isopropanol kristallisiert. Es wurden 33 g weiße Kristalle erhalten (Ausbeute = 87 $), deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt P = 91 ⁰C betrug.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Anilino-4,5-dimethyl-1-phenyl-imidazol (Derivat Nr. 2): R₁ = Phenyl; NR₃R₃ = Anilino; R₄ = R₅ = Methyl

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden unter Ersatz der 25,2 g Propargylamxn (0,46 Mol) durch 31,7 g (0,46 Mol) 2-Amino-3-butin Kristalle in einer Ausbeute von 85 $> erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt P = 105 ⁰C betrug.

Beispiel 3

Herstellung von 1-Methyl-3-phenyl-3-(5-methyl-1-T>henyl-2-imidazolyl)-harnstoff (Derivat Nr. 3): R₁ = R3 = Phenyl; Rp = Methylisocyanat; R^ = H; Re = Methyl

Es wurde 6 Stunden lang unter Rückflußtemperatur ein Gemisch aus 6,25 g (0,025 Mol) 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylamino-imidazol (Derivat Nr. 1), 1,44 g (0,025 Mol) Methylisocyanat und 20 ml Benzol erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen, filtriert, und in einem Gemisch aus Isopropanol/lsopropyläther umkristallisiert.

In einer Ausbeute von 59,5 $> wurden 4,55 g grau-beigefarbene Kristalle erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter

509847/1 132

- 9 - 10

Schmelzpunkt P= 147 ⁰C betrug,

Beispiel 4

Herstellung von 2-Anilino-1-phenyl~imidazol (Derivat Nr. 4): R₁ = R₂ = Phenyl; R, = R- = R₅ = H

Bs wurde 30 Stunden lang unter Rückflußtemperatur ein Gemisch aus 18 g (0,075 Mol) N,N^f-Diphenyl-S-methyl-isothioharnstoff, 16,65 g (0,150 Mol)/Öfmethylacetals von Aminoacetaldehyd, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Butanol erhitzt.

Mach Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen und filtriert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wurde das Guanidin-Zwischenprodukt erhalten, das 2 Stunden lang in 75 ml 2N-Salzsäure auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung durch Zugabe einer verdünnten Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Εε wurden in einer Ausbeute von 57 $ weiße Kristalle erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt F = 135 bis 136 ⁰C betrug.

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O-.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Anilino-1_T4-diphenyl-imidazol (Derivat Nr. 5): R₁ = R_{2 =} R₄ = Phenyl; R, = R₅ = H

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden unter Ersatz der 0,15 Mol Dimethylacetal von Aminoacetaldehyd durch 31,35 g (0,15 Mol) des Diäthylacetals von 1-Amino-1-phenylacetaldehyd weiße Kristalle in einer Ausbeute von 62 i» erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt F= 126 ⁰C betrug.

Beispiel 6

Herstellung von 5-Methyl-1-phenyl-2-pyrrolidino-imidazol (Derivat Nr. 6): R₁ = Phenyl, NR₃R₃ « Pyrrolidino, R₄ = H, R₅ = Methyl

Es 'vurde 2 Stunden lang bei Rückflußt emp eratur ein Gemiech aus 10 g (0,046 Mol) N-Phenyl-N'-tetramethylen-S-methyl-isothioharnstoff, 7,6 g (0,140 Mol) Propargylamin, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure und 75 ml Butanol erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 5,65 g (Ausbeute 54 $) weiße Kristalle erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt 110 ⁰C betrug.

Das gleiche Produkt wurde nach folgender Verfahrensweise hergestellt: Ein Gemisch aus 205 g (0,59 Mol) des Hydrojodids von N-Phenyl-N'-tetramethylen-S-methyl-isothioharnstoff und 119 g (1,17 Mol) Propargylamin wurden in Form einer Lösung in 1500 ml

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- yr-

Pyridin 1 3tunas lang auf 105 '^JO srhitst.

Verdampfen ins "!Ögungsiüi^tsls mxras isr Eüokstanä in Methyls&chlorid aufgenommen und ?/i© aagsgsssn waiter g (Ausbsirte 37 $)*

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50384?/1132

Es wurden weiße Kristalle (Ausbeute 55 %>) erhalten, deren auf di
trug.

auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt F= 169 ⁰C be

Beispiel 8

Herstellung von 2(N-Acetylanilino)-1-phenyl-imidazol (Derivat Nr. 8): R₁ = R₂ = Phenyl; R₃ = Acetyl; R₄ = R₅ = H

Es wurden 15 ml Essigsäureanhydrid in eine Lösung aus 7,7 g (0,33 Mol) i-Phenyl-2-phenylamino-imidazol (Derivat Ir. 4) in 40 ml Pyridin eingebracht.

Das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 8ü ⁰C erhitzt und danach abgekühlt und auf Eis geschüttet. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die erhaltene organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Durch UmkriBtallisation in Isopropanol wurden beigefarbene Kristalle in einer Ausbeute von 57 $> erhalten, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt P = 122 ⁰C betrug.

Beispiel 9

Herateilung von 2-(N-Actylanilino)-1-phenyl-5-methylimidazol (Derivat Nr. 9): R₁ = R₂ = Anyl; R₃ = Acetyl? R₄ « H; R₅ = Methyl

Dieses Produkt wurde ebenso wie das in Beispiel 8 beschriebene nach der dort angegebenen Verfahrensweise durch Acetylierung von 5-Methyl-1-phenyl-2-phenylamino-imidazol (Derivat Nr. 1) hergestellt. Es fiel in einer Ausbeute von 69 # in Form von beigefarbenen Kristallen an, deren auf dem Koflerblock bestimmter Schmelzpunkt F = 109 ⁰C betrug.

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Beispiel 10

Herstellung von 2-Anilino-4-'bromo-5-methyl-1-ph.enyl-imidazol (Derivat Nr. 10): R₁ = R₂ = Phenyl; R, = H; R₄ = Bromoj R₅ s Methyl

In eine Lösung aus 10 g (0,344 Mol) des Acetylderivats Nr. 9, nämlich 2-(N-Acetylanilino)-1-phenyl-5-methyl-imidazol in 100 ml Chloroform wurden bei Zimmertemperatur 5,5 g (0,344 Mol) Brom, das in 30 ml Chloroform gelöst war, eingebracht. Das erhaltene Gemisch wurde 12 Stunden lang stehen gelassen, worauf es mit einer verdünnten Natriumcarbonatiösung gewaschen wurde. Die erhaltene organische Lösung wurde sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Äthanol und 15 ml einer 5 #igen FaOH-Lösung aufgenommen. Das Gemisch wurde sodann 15 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wurde das Äthanol durch Verdampfen verjagt und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde in Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden gelbliche Kristalle in einer Ausbeute von 46 fo erhalten, deren auf dem Eoflerblock bestimmter Schmelzpunkt F = 150 ⁰G betrug. In analoger Verfahrensweise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt.

5 0 9 8 4 7/1132

- ye-

Tabelle I

Deri vat Nr.

Bezeichnung

Reste in Formel I

91 2-Morpholino-i-phenyl-imidazol

'C.

*. Cp

.U K

:38

"02

■;-3enzyl-5-niethyl-2-P3rrrolidinoimidazol-fuunarat

; -Phenyl-2-piperidino-imidazol

;-Methyl-2-morpholino-1-phenyl-.jsidazol-oxalat H₁ ^Phenyl; Morpholinoj R₄=R₅=H

R₁sBenzyl; Pyrrolidino, R₄=H;

RMl

R₁^Phenyl, Piperidino" R₄=R₅=H

R^Phenyl:

Monaholinoj R₅=Methyl

5-Methyl-2-dimethylamino~i-phenyl- R₂=R-;=R,-=Methyl;

iinidazol -r> _ut x> -ον,-τ,^-τ

R. =H; H₁ =ir henyl

!83

"-Cyclohexyl-2-cyclohexylamino· iinidazol

2-p-Methoxyanilino-i-p-methoxyphenyl-imidazol

2-p-Methoxyanilino-i-p-methoxyphenyl-5-methyl-imidazo!

2-(4-Chloranilino)-1-(4-chlorophenyl)-5-methyl-imidazol

2-(4-Chloranilino)-1-(4-chlorophenyl)-imidazol R₁=R₂=Gyclohexyl; R₃=R^=R₅=H

R^=R₄=Rk=H; R₁=R₂= uithoxyjhenyl R₁=R₂=p-Methoxyphenyl; R₃=R₄=H; R₅=Methyl

R =R₂=p-Chlorophenyl; R₃=R₄=H; R₅= Methyl

R =r =p_Chlorophe-

nyl; R₃=R₄=R₅=H

5 0 9 8 4 7/1132

Fortsetzung Tabelle

Deri
vat
Nr.

154

158

112

129-130

100

Bezeichnung Reste in Formel I

26	135
27	>260
28	133
29	160
30	116 118

S-Methyl^-piperidino-i-phenyl-imidazol

i-p-Chlorophenyl-S-methyl^-pyrrolidino-imidazol

^-Diäthylamino-S-methyl-i-phenylimidazol

1-Butyl-2-(N-methylanilino)-imidazol

5-Methyl-2-(N-methylanilino) -1 phenyl-iiridazol

2-(N-Methylanilino)-1-phenyl-imidazol

1-Methyl-2-(N-methylanilino)-imidazol

1,5-Dimethyl-2-(N-methylanilino)-imidazol

1-(2-Chlorophenyl)-5-methyl-2-pyrrölidino-imi daz öl

2-(N-Acetyl-p-chloroanilino)-1-pchlorophenyl-5-methyl-imidazol Rphenyl;
Piperidino; R^-H; R₅=Methyl

R.sp-Ghlorophenyl; NR₂R₃=Pyrrolidin; R₄=H; R₅=Methyl

R₁ Phenyl; R₂=R^= Äthyl; R₄=H; R₅= Methyl

R₁₌Butyl; R₂= Phenyl; R₃=Methyl; R₄=R₅=H

R₁=R₂=Phenyl; R₃= R₅=Methyl; R₄=H

R₃=

Methyl; R₄=R₅=H

₁₂ R₃= Phenyl; R₄=R₅=H

R,=Phenyl; R.=H R^=R₂=R₅=H ⁴ R₁= 2-Chlorophenyl; NR₂R₃=Pyrrolidino; R₄=H; R₅=Methyl

R₁=R₂=p-Chlorophenyl; R₃=Acetyl; R₄=H; R₅=Methyl

5098A7/1132

-Vt-

Portsetzung Tabelle I

Deri
vat
Nr.

⁰O

Bezeichnung Reste in Formel I

150

130

232

128

191

165

142

165

S-Methyl-i-p-nitrophenyl^-pyrrolidino-imidazol

2-(N-Acetyl-p-methoxyanilino)-1-p- R methoxyphenyl-imidazol p-Nitrophenyl; ₃R₃SiP yrrolidino; R₄=H; R₅=Methyl

=P-Methoxyphe

5-Methyl-2-(N-Methyl-benzylamino)· 1-phenyl-imidazol

2-(N-Methyl-benzylamino)-1-phenylimidazol

1-p-Ohlorophenyl-2-pyrrolidin-imidazol

i-o-Chlorophenyl-2-pyrrolidino-imidazol

i-Allyl-S-methyl^-pyrrolidino-imidazol

i-p-Methoxyphenyl-S-methyl^- pyrrolidino-imidazol nyl; R₃

Rphenyl; R Benzyl; R^=R Methyl; R₄=H

Rphenyl; R Benzyl; ^
R₄=R₅=H

R₁=p-Chlorophenyl; NR₃R₃=Pyrrolidino;

R.. =o-Chlorophenyl; R₃=PyTrölidino;

R₁=AlIyI; NR₃R₃= Pyrrolidino; R₃=R₄= H; R₅=Methyl

R₁ep-Me thoxyphenyl; NR₃R₃=Pyrrolidino; R₄=H; R₅=Methyl

509847/ 1

251B032

- vr -V

Portsetzung Tabelle

Deri vat Nr.

Bezeichnung

39 183 5-Methyl-1-phenyl-2-[|f4-(p-tolyl)· piperazino]-imidaz öl

40 137 2-(N-Dichloroacetyl-p-chloranilino)-1-p-chlorophenyl-imidazol

41 159- 1-(ß-Phenyläthyl)-5-methyl-2-160 pyrrolidino-imidazol

42 >260 "Kß-Phenyläthyl)-2-pyrrolidinoimidazol

43 139 i-Allyl-2-pyrrolidino-imidazol

44 <"25O 1-p-Hydroxyphenyl-5-methyl-2-pyrrolidino-imidazol

45 249- 2-(2,6-Dichloranilino)-5-methyl« 251 1-propargyl-imidazol

46 264- 2-(2-Chloranilino)-5-methyl-1-266 propargyl-iraidazol Reste in Formel I

R₁ »Phenyl; NR₃R₃=

4-(p-Tolyl)-piperazin; R₄=H; R₅= Methyl

^R4~^R5^=H» Ri=R₂ ⁼ Chlorophenyl; R-.=

Dichloroacetyl R..=Phenyläthyl; NR₂R »Pyrrolidino; R₄=H; R₅=Methyl

R^henyläthyl; NR₃R₃=Pyrrolidino;

R. =Ri-=ii
4 5

R₁= Allyl; NR₃R₃= Pyrrolidino; R₄= R₅=H

R₁=p-Hydroxyphenyl; NR₃R₃=P yrrolidino;

R.=H; Rc=CH, 4 5 3

R.,=Propargyl; NR₃R₃= 2,6-Dichloranilino; R₄=H; R₅=CH₃

R^ropargyl; NR₃R₃= 2-Chloranilino; R₄=H; R₅=CH₃

5098 Λ 7 / 1

Deri
vat
Nr.

Portsetzung Tabelle

F
ο.

Bezeichnung

47 142

2-Azepino-5-methyl-1-phenyl-imi■ dazol

Reste in Formel I

R₁ Phenyl j
Azepino; R

48 126 5-Methyl-2-pyrrolidino-1-(3-trifluoromethylphenyl)-imidazol R₁=3-Trifluorome thylphenyl;

Pyrrolidino;

49 181 5-Methyl-1-(3-methylmercaptophenyl)-R₁=3-Methylmercapto-2-pyrrolidino-imidazol nhenvl· NR R

Pyrrolidino; Ra=H;

50 142 2-(N-Cyclohexyl, N-methyl)amino-5-methyl-1-phenyl-imidazol

51 183- 2-[4-(p-Chlorophenyl)-piperazino]· 184 1-phenyl-imidazol

52 212 2-[4-(p-Chlorophenyl)-piperazino]-5-methyl-1-phenyl-imidazol

53 120 2-[4-(o-Chlorophenyl)-piperazino]· 5-methyl-1-phenyl-imidazol Rr-⁵³CHi 0 j

R₁ Phenyl; R₂=Gyclohexyl; R,=Methyl;

R„=H; R₁T=CH, 4 ⁷ 5 3

Rphenyl; NR₂R₃=

4-(p-Chlorophenyl)-piperazino; R₄=H; R₅=H

R^Phenyl; NR₂R₃=

4-(p-Chlorophenyl)-piperazino; R₄=H; R₅=CH₃

R phenyl j N(R₃R₃) =

4-(o-Chlorophenyl)-piperazino; R₄=H;

509847/1132

Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate zeichnen sich durch wertvolle, insbesondere psychostimulierende und antiinflaramatorische Aktivitäten aus, wie die folgenden toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen zeigen·

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel mit insbesondere psychostimulierender und antiimflararaatorischer Wirkung enthält als aktive Komponente ein Imidazolderivat der Formel I oder ein mit diesem Derivat pharmazeutisch verträgliches Additionssalz mit einer Säure oder/quaternäres Ammoniumderivat.

I) Toxikologische Untersuchungen

Diese Untersuchungen zeigten die gute Verträglichkeit der Imidazolderivate nach der Erfindung. So wurde z. B. die DLcq/24 Std./ kg Körpergewicht nach der Methode von Miller und Tainter an der Maus bei intravenöser Verabreichung bestimmt, wobei die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Ergebnisse erhalten wurden.

Tabelle II

Derivat Nr.	DL50/24 Std./kg K
1	50
2	78
3	100
6	52
8	85
10	50
11	73
14	57,5
16	65
17	51
19	24

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Fortsetzung Tabelle II

Derivat Nr. DL5O/24 Std./kg Körpergewicht mg

23 40

25 90

26 90

Die Untersuchungen zeigten, daß die erfindungsgemäßen Imidazole bei den Versuchstieren während der gesamten Versuchsdauer weder eine akute, chronische, subchronische oder retardierte Toxizität, keinerlei lokale oder allgemeine Reaktion aund keine Störung in den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen hervorriefen.

II) Pharmakologische Untersuchungen

Diese Untersuchungen erstreckten sich einesteils auf die psychostimulierende Wirkung und andererseits auf die antiinfelammatorische Wirkung.

1) Psychostimulierende Wirkung
a) Untersuchung des Verhaltens

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Imidazole wurde an der männlichen Maus nach der Technik von Samuel Irwin (Ph. D. Animal and clinical Pharmacologic Technics in Drug evaluation) studiert. Die zu testende Verbindung wurde oral in Dosen von 30 mg/ kg verabreicht. Das Verhalten der Tiere wurde 4 Stunden lang ab Verabreichung des Produktes sorgfältig beobachtet und die verschiedenen physiologischen Parameter wurden gemessen.

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Die stimulierende Wirkung äußerte sich für alle Imidazolderivate der Formel I durch eine Nettoerhöhung der Spontanaktivität der Tiere und der Schreilaute sowie deren Motilität, und gleichzeitig durch eine Erhöhung ihrer Temperatur und einen Anstieg der Herzgeschwindigkeit und Atmungsfrequenz.

b) Antagonistische Wirkung gegenüber Barbituraten

(Boissier -l'Encephale, 1961, 50, 4, 340 - 359 und Revol, Act. Pharmaceut. 1961, Nr. 10)

Dieser Test, der an zwei Gruppen von Mäusen durchgeführt wurde, ließ erkennen, daß eine normalerweise hypnogen wirkende Dosis an Barbitursäure-Schlafmittel sich zur Hervorrufung des Schlafs als nicht ausreichend erweist, wenn zuvor ein erfindungsgemäßes Imidazölderivat verabreicht wurde.

Die Vergleichsgruppe A erhielt eine Dosis von 20 mg Barbitursäure-Schlafmittel intraperitoneal. Die Versuchsgruppe B erhielt außerdem 30 Minuten vorher auf oralem Wege eine Dosis von 30 mg/kg an zu testender Verbindung.

Es wurde sodann bei beiden Gruppen von Mäusen die Zahl der schlafenden Tiere, die Zeit des Einschlafens und die Dauer des Schlafs bestimmt.

Es zeigte sich, wie auch die in der folgenden Tabelle für die Derivate Nr. 3, 4 und 9 aufgeführten Ergebnisse erkennen lassen, daß die psychostiraulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Imidazole dem hypnotischen Effekt von Barbitursäure-Schlafmitteln entgegen wirkt.

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Prozentsatz Zeit des Ein-

an eingeschla- Schlafens Schlafdauer

fenen Mäusen (Mittelwert) (Mittelwert) Vergleichstiere 100 % 11 Min. 71 Min.

behandelte

Tiere 5 ^ 27 Min. 35 Min.

c) Antagonistische Wirkung gegenüber Chloralhydrat

Wurden.an Mäuse 30 Minuten vor einer intraperitonealen Injektion von 300 mg/kg Chloralhydrat die erfindungsgemäßen Imidazolderivate, z. B. die Derivate Nr. 20, 27, 29 und 33, in Dosen von 30 mg/kg verabreicht, so führte dies zu einer starken Verminderung der Zahl der eingeschlafenen Tiere und die Dauer ihres Schlafs wurde wesentlich herabgesetzt.

Außerdem hemmen die erfindungsgemäßen Imidazolderivate die Hyperthermie, die im Oxotremorin-Test bei der Maus hervorgerufen wird, und bewirken bei der Ratte eine deutliche Antireserpinwirkung.

2) Antiinflammatorische Wirkung

Diese Wirkung wurde nach zwei Methoden getestet

a) Allgemeine Ödemmethode mit Ovalbumin

Eine intraperitoneale Injektion von gleichzeitig 1 ml Ovalbumin und 0,5 ml einer wäßrigen Lösung von Evansblau in einer Konzentration von 1 #o wurde an Ratten vorgenommen.

Ferner wurde an Versuchstiere der behandelten Gruppe 5o mg des zu testenden Imidazolderivats eine Stunde zuvor und gleichzeitig mit dem Ovalbumin per os verabreicht. Die Intensität des

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auf diese Weise hervorgerufenen Phänomens wurde bestimmt nach einer Bewertungsskala, die von 1 bis 5 reichte entsprechend dem Fortschritt des Entzündungssyndroms. Auf diese Weise wurde die mittlere Ödemintensität in bezug auf die Vergleichstiere bestimmt·

So waren z. B. für die Derivate Nr. 23 und 31 die Prozentwerte 59 bzw. 53 $> nach der zweiten Stunde und 66 bzw. 58 # nach der dritten Stunde.

b) Lokalisierte Ödemmethode, hervorgerufen durch Carraghenin

Eine 1 %ige Lösung von Carraghenin (0,1 ml) wurde in die Beugemuskeln des Mittelfußes der rechten hinteren Pfote der Ratten zur Zeit 0 injiziert.

Die Tiere der behandelten Versuchsgruppe erhielten außerdem auf oralem Wege 50 mg/kg des zu testenden Imidazolderivats eine Stunde vorher, gleichzeitig mit der Injektion des phlogogenen Mittels, eine Stunde danach bzw. zweieinhalb Stunden danach. Die Messungen, die mit Hilfe des sogenannten Roch-Mikrometers zur Zeit 0, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Verabreichung des Carraghenins durchgeführt wurden, ermöglichten die Bestimmung der prozentuellen antiinflammatorischen Aktivität als Funktion der Zeit in bezug auf die Vergleichsgruppe. Die Ergebnisse zeigten, daß für die Derivate Nr. 3 und 25 die Prozentwerte 35 bzw. 46 $ nach der ersten Stunde, 42 bzw. 49 i° nach der zweiten Stunde, 47 bzw. 55 $ nach der dritten Stunde und 58 bzw. 60 $ nach der fünften Stunde betrugen.

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JtS

Die angegebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen lassen die gute Verträglichkeit und die wertvollen psychostiraulierenden und antiinflammatorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Imidazolderivate klar erkennen.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Sirups oder Tropfen vorliegen. Ferner kann es zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien und zur parenteralen Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen vorliegen.

Jede Einheitsdosis von 0,05 bis 2 g enthält in vorteilhafter Weise 0,025 bis 0,500 g aktive Komponente und die innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosen können von 0,025 bis 1 g aktive Komponente variieren.

Aufgrund der ausgeprägten psychostimulierenden Eigenschaften sowohl auf pharmakologischem als auch klinischem Gebiet bei gleichzeitigem Fehlen schädlicher Nebenwirkungen, die bei dieser Art von Produkten sehr häufig sind, können die erfindungsgemäßen Mittel wertvolle Dienste auf,therapeutischem Gebiet leisten. Sie stimulieren effektiv die intellektuelle Aktivität, und erleichtern die Ideation, sie üben eine günstige Wirkung auf die Stimmung aus und vermindern Unruhe und Ängstlichkeit, und sie stellen außerdem die Integration der sensorischen Wahrnehmungen wieder her.

Das erfindungsgemäße Mittel ist daher angezeigt bei geistiger Überanstrengung und Überarbeitung, bei nervöser und psychischer Asthenie, bei schulischen Schwierigkeiten, bei psychosomatischer Ermattung, bei geringfügigen neurotischen oder reaktioneilen Depressionen und bei altersbedingten Geistes- und Gemüstsstörungen.

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Außerdem ist die starke antiinfl amraat ori sehe Wirkung in den verschiedenen Stadien von Entzündungen erwiesen, ohne daß Unverträglichkeiten vom Typ der Verdauungsstörungen hervorgerufen werden.

Das erfindungsgemäße Mittel wirkt günstig bei rheumatischen Erkrankungen aufgrund chronischer Entzündungen , bei degenerativen rheumatischen Erkrankungen, bei abarticularen Affektionen, bei akuter Gicht, bei funktionellen Umstellungen, bei Entzündungserscheinungen urologischen Ursprungs der Lungen, des Halses, der Nase, der Ohren und von Wunden, sowie bei Folgeerscheinungen von Operationen der plastischen und Schönheitschirurgie.

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Claims

Patentansprüche

1· 2-Amino-imidazole der Formel

worin bedeuten:

R₂ R₃

R₁ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthio-, Trifluoromethyl-, Nitro-, Cyano- oder Oxoreste,

R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest, Rp- ein Wasserst off atom oder einen Methylrest, und

R₂ und R^ entweder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die zur Vervollständigung eines gesättigten heterocyclischen Ringes mit 4 bis 8 Kettengliedern erforderlichen Atome, gegebenenfalls unter Einbeziehung eines zweiten, aus Sauerstoff oder Stickstoff bestehenden Heteroatomes, wobei das Stickstoffatom einen Alkoxy-, Alkyl- oder Alkylphenylrest oder ein Halogenatom tragen kann, oder für sich allein und unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoyl-

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rest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alköxycarbonyl-, Alkylthio-, Trifluoromethyl-, Nitro-, Cyano- oder Oxoreste, wobei gilt, daß

R, kein Wasserstoff atom oder Methyl- oder Äthylrest ist, wenn die beiden folgenden Bedingungen gleichzeitig zutreffen, daß

Rp ein Wasserstoffatom ist, und R₁ ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls

durch Halogenatome oder kurzkettige Alkyl-, kurzkettige Alkoxy- oder Trifluoromethylreste mono- oder disubstituierter Phenylrest ist,

sowie deren Salze.
2. 2-Amino-imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel die Reste R₂ und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.
3. 2-Amino-imidazole nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die als Substituenten vorliegenden Alkylreste kurzkettig sind.
4. 2-Amino-imidazole nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die vorliegenden Cycloalkylreste 5 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen.
5. 2-Amino-imidazole nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R. ein Wassert offatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorophenyl-, Hitrophenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexyl-, Propin-2-yl-, Allyl-, Hydroxyphenyl-, Propargyl- oder Trifluoromethylphenylrest ist.

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6. 2-Amino-imidazole nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R₂ ein Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Cyclohexyl- oder ChIorophenylrest ist.
7. 2-Amino-imidazole nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel die Reste R« und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-, Tolylpiperazi- no-_f Piperidino-, Azepino- oder Phenylpiperazinorest bilden.
8. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-imidazolen nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

-N=C-N (II)

worin R₁, Rp und R-, die angegebene Bedeutung haben und

X ein Halogenatom (Chloroformamidin), eine SH-Gruppe (Thioharnstoff),

eine S-Alkyl- oder S-Benzylgruppe (S-substituierter Isothioharnstoff), oder
eine O-Alkylgruppe (O-substituierter Isoharnstoff)

bedeutet, umsetzt mit

a) einem gegebenenfalls substituierten Propargylamin der Formel

H₂N - CH - C Ξ CH

^R4
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Io

wenn ein Imidazolderivat der angegebenen Formel mit Η. = Methyl gewonnen werden soll, oder

b) einem gegebenenfalls substituierten Aminoacetaldehyd-dialkylacetal der Formel

H₂N - CH -

^E4

worin R. die angegebene Bedeutung besitzt und Rg einen kurzkettigen Alkylrest bedeutet, wenn ein Imidazolderivat der angegebenen Formel mit R₁- = H gewonnen werden soll.
9. Mittel mit vorwiegend antiinflammatorischer und psychostimulierender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Amino-imidazolen nach Ansprüchen 1 bis 7 als aktive Komponente·

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