PL94923B1

PL94923B1 -

Info

Publication number: PL94923B1
Application number: PL1975180052A
Authority: PL
Priority date: 1974-04-30
Filing date: 1975-04-29
Publication date: 1977-09-30
Also published as: CH611281A5; RO68749A; DE2518032A1; SU552026A3; JPS50157366A; FR2269341A1; BE827613A; ZA752339B; US3995050A; NL7504435A; FR2269341B1; CA1057287A; ES436864A1; HU171325B; GB1499544A; YU104475A

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 94923 MKP C07d 49/36 Int. Cl2.C07D 233/88 Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Parcor, Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych 2-aminoimidazoli Przedrriiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-aminoimidazoli znajdujacych zastosowanie w medycynie i weterynarii, 2-aminoimidazole wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, fenyloalkilowa lub fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, dwu-* alkiloaminowa, alkoksykarbonylowa, alkilotio trójfluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub keto-, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca badz grupe alkilowa, albo fenylowa, R2 i R3 tworza wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone, pierscien heterocykliczny nasycony o 4-8 czlonach zawierajacy ewentualnie drugi hete¬ roatom tlenu lub azotu, przy czym ten ostatni moze zawierac grupe alkoksylowa, alkilowa, alkilofenylowa lub atom chlorowca, lub tez R2 i R3 moga oznaczac, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, acylowa, cykloalkilowa, fenylowa, benzylowa lub benzoilowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, dwualkiloaminowa, alkoksykarbonylowa, alkilotio-, trójfluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub keto-, przy czym R3 nie oznacza atomu wodoru, grupy metylowej lub etylowej gdy dwa nastepujace warunki sa spelnione równoczesnie: R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa'ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa trójfluorometylowa. * Korzystniejsze sa zwiazki, w których R2 i R3 tworza pierscien heterocykliczny i zwiazki, w których przynajmniej jeden R2 lub R3 oznacza grupe acylowa, zwlaszcza grupe alkanoilowa, fenylowa, benzylowa lub benzoilowa ewentualniepodstawiona. . • Korzystnie jest, gdy reszty alkilowe podstawników sa nizszymi grupami alkilowymi prostymi lub rozgale¬ zionymi zawierajacymi 1-12, a lepiej 1—6 atomów wegla. Sa to zwlaszcza grupy zawierajace do 4 atomów wegla. Grupy cykloalkilowe zawieraja korzystnie 5-10, a lepiej 6-8 atomów wegla. Jesli sa one jednopodstawio- nymi pierscieniami, wówczas pierscienie fenylowe sa podstawione korzystnie w pozycji para w stosunku do2 94923 miejsca przylaczenia do pierscienia imidazolu czyli do atomu azotu w pozycji i tego picrsctema, podczas gdy grupy dwupodslawione sa korzystnie podstawione w dwóch pozycjach orto. Grupy acylowe sa grupami nizszymi a zwlaszcza grupami alkanoilowymi. Korzystnymi atomami chlorowca sa atomy chloru i bromu.Szczególnie interesujace wlasnosci otrzymuje sie wtedy, gdy Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, fenylowa, metoksyfenylowa, chlorofenylowa, nitrofenylowa, benzylowa, fenety- lowa, cykloheksylowa, propin 2-ylowa lub allilowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, fenylowa, benzylowa, acetylowa, benzoilowa, cykloheksylowa lub chlorofenylowa, lub R2 i R3 tworza, wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone, pierscien pirolidynowy, morfolinowy, piperazynowy, tolilopiperazynowy, piperydynowy lub azetydynowy.Zwiazki wedlug wynalazku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami. Sposród soli farma¬ ceutycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi takimi jak kwasy chlo- rowcowodorowe zwlaszcza kwas solny i bromowodorowy* kwas azotowy, kwas siarkowy, kwasy fosforowe Ud., lub z kwasami organicznymi karboksylowymi takimi jak kwasy: octowy, propionowy, glikolowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy i hydroksymaleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, glikuronowy, benzo¬ esowy, migdalowy, salicylowy i 4-aminosalicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoes.owy,\4,4-metyle- no-bis-/3-hydroksy-2-naftoesowy, nikotynowy, izonikotynowy itd., lub z kwasami organicznymi sulfonowymi takimi jak kwasy: metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, etano-l,2-dwusulfonowy, p-tolu^nosulfonowy, 2-naftalenosulfonowyitd. ••¦ "^ Zwiazki wedlug wynalazku moga miec postac czwartorzedowych soli amoniowych otrzymanych. z estrów alkoholi i silnych kwasów organicznych lub mineralnych, takich jak czwartorzedowe amoniowe halogen¬ ki, siarczany lub sulfoniany nizszych alkilów i/lub fenyloalkilów, na przyklad chlorek, bromek lub jodek metylu, etylu, n-propylu, izopropylu lub n-butylu itd. chlorek, bromek lub jodek benzylu, fenetylu lub 2-fenyloetylu, a takze siarczany dwualkilowe, których czesci alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, na przyklad siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu itd., lub sulfoniany nizszych alkilów, na przyklad metanosulfonian metylu lub metanosulfonian etylu, etanosulfonian lub toluenosulfonian itd... : Sposób wedlug wynalazku, wytwarzania 2-aminoimidazoli. zdefiniowanych powyzej polega na reakcji " zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe merkaptoarylotio-, alkoksylowa lub aryloksylowa, z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma .wyzej podane znaczenie do utworzenia przejscio¬ wego zwiazku o ogólnym wzorze 4, który ulega samoistnej cyklizacji do 2-aminoimidazolu o wzorze 1, oraz gdy imidazol ten nie jest.podstawiony w pozycji 2 lub 4, a poszukiwany imidazol ma byc podstawiony w pozycji 2 lub 4, na reakcji 2-aminoimidazolu nie podstawionego ze zwiazkiem podstawiajacym sie o wzorze YR2 lub YR4, w-którym Y oznacza jednowartosciowa grupe elektroujemna, taka jak atom chlorowca, dla otrzymania 2-amino¬ imidazolu zawierajacego podstawnik R2 lub R4. Wówczas poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X moze oznaczac atom chlorowca (chloroformamidyna), grupe -SH (tiomocznik), grupe -S- alkilowa lub -S— benzylowa (izotiomoczniki S-podstawione) lub tez grupe O-alkilowa (izomoczniki O-podstawione); z propargiloamina ewentualnie podstawiona o ogólnym wzorze*3, w którym R4 ma wyzej podaneznaczenie. • Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze 5O-150°C, w obecnosci rozpuszczalnika, któwgo temperatura wrzenia miesci sie w zakresie 50-150°C, na przyklad w obecnosci weglowodoru aromatycznego, takiego jak benzen, toluen, ksylen; alkanolu takiego jak* metanol, etanol, propanol, izobutanol; dioksanu, pirydynyitd. . . .Reakcje prowadzi sie w ciagu 2—30 godzin. Jakkolwiek zastosowanie katalizatora nie jest nieodzowne, to jednak jego obecnosc w srodowisku przyspiesza i ulatwia# reakcje. Jako katalizator mozna stosowac korzystnie kwas p*-toluenosulfonowy, sól propargiloaminy lub sól aminy trzeciorzedowej.Oczyszczanie produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie przez ekstra¬ kcje za pomoca rozpuszczalnika organicznego takiego jak chlorek metylenu, odparowanie rozpuszczalnika i re¬ krystalizacje z rozpuszczalnika takiego jakizopropanol. ' Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 moga byc stosowane w postaci soli takich jak, na przyklad jodowodorki,. chlorowodorki, hromowodorki lub siarczany.Jezeli chodzi o podstawnik Ri, to jest on taki jak w substancji wyjsciowej. Inne podstawniki, R2, R3 i R4 o ile nie pojawiaja sie w produktach przejsciowych syntezy, moga byc wprowadzone do czasteczki przez reakcje, po cyklizacji pierscienia imidazolu. 1 tak, gdy w zwiazku o wzorze 4 rodnik R2 lub *R3 oznacza atom wodoru, wówczas ugrupowanie -NHR2 lub —NHR3 moze byc latwo alkilowane, acylowane, przeksztalcone w mocznik itd. W przypadku, gdy R4 oznacza atom wodoru, wówczas moze on byc zastapiony bez trudnosci atomem chlorowca, zwlaszcza atomem chloru i bromu, znanymi metodami.94 923 3 Sole i pochodne amoniowe czwartorzedowe zwiazków o wzorze 1 mozna sporzadzic znanymi sposobami.Nastepujace przyklady podane jakQ nieograniczajace ilustruja sposób wytwarzania zwiazków wedlug wyna¬ lazku.Przyklad I. Wytwarzanie l-fenylo-2-/fenyloamino/-5-metyloimidazolu (pochodna nr 1), Rj = R2 = fenyl, R3.= R4 = H.Ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wciagu 20 godzin, mieszanine 37,g (0,153 , mola) N,N'-dwufenylo-S-metyloizotiomocznika, 25,2 g (0,46 mola) propargiloaminy, 0,3 g kwasu p-toluenosulfo- nowego i 150 ml butanolu. Do pozostalosci po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem dodaje sie chlorek metylenu i otrzymany roztwór przemywa woda. Oddziela sie warstwe organiczna, suszy nad siarczanem sodu i saczy. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 33 g krysztalów barwyN bialej, co odpowiada wydajnosci 87%. Temperatura topnienia produktu oznaczona w bloku Koeflera wynosi 91°C. • Przyklad II. Wytwarzanie 2-anilin'o-4,5-dwumetylo-l-fenyloimidazolu (pochodna nr 2), R! = fenyl, NR2R3 = anilino-, R4 = metyl.Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac 25,2 g (0,46 mola) propargiloami¬ ny przez 31,7 g (0,46 mola) 2-aminobutynu-3, otrzymuje sie z wydajnoscia 85% krysztaly, których temperatura topnienia oznaczona w bloku Koflera wynosi 105°C.Przyklad III. Wytwarzanie 3-fenylo-l-metylo-3-(5-metylo-l-fenylo-2- imidazolilo) mocznika (pochod¬ na nr 3), Rt = R3 = fenyl, R2 * R4 =H.Ogrzewa sie w ciagu 6 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine 6,25 g (0,025 mola)*l-fenylo-2-/fenyloamino/-5-metyloimidazolu (pochodna nr 1), 1,44 g (0,025 mola) izocyjanianu metylu i 20 ml benzenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem dodaje sie do pozostalosci eter, odsacza i rekrystalizuje z mieszaniny izopropanol-eter izopropylowy.Otrzymuje sie z wydajnoscia 59,5% 4,55 g krysztalów o zabarwieniu szaro-bezowym i temperaturze topnie¬ nia, oznaczonej w bloku Koeflera, równej 147°C. • Przyklad IV. Wytwarzanie l-fenylo-5-metylo-2-pirolidynoimidazolu (pochodna nr 4), Ri = fenyl, NR2 R3 = pirolidyno-, R4 = H.Ogrzewa sie wciagu 2 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine 10 g (0,046 mola) N-fenylo-r^T-czterometyleno-S-metyloizotiomocznika, 7,6 g (0,140 mola) propargiloaminy, 0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego i 75 ml butanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika dodaje sie do pozostalosci chlorek metylenu i saczy ja. Roztwór przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i znowu saczy. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika rekrystalizuje sie z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie z wydajnoscia 54% 5,65 g \krysztalów barwy bialej, których temperatura topnienia oznaczona w bloku Koeflera wynosi 110°C.Ten sam produkt mozna równiez otrzymac w sposób nastepujacy. Ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 105°C mieszanine 205 g (0,59 mola) jodowodorku N-fenylo-N'-czterometyleno- S-metylo-izotiomocznika i 119 g (1,17 mola) propargiloaminy w roztworze w 1500 ml pirydyny.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika zadaje sie chlorkiem metylenu i przerabia jakw przykladzie poprzednim. Wydajnosc 87%.• Przyklad V. Wytwarzanie* 2-/N-acetyloanilino/-l-fenylo-5-metyloimidazolu (pochodna nr 5), Ri = R2 = fenyl, R3 = acetyl, R4 = H.Produkt ten otrzymano przez acetylowanie l-fenylo-5-metylo-2-/fenyloamino/imidazolu (pochodna nr 1), postepujac w sposób opisany w przykladzie IV. Otrzymany z wydajnoscia 69% produkt mial postac krysztalów o zabarwieniu bezowym, o temperaturze topnienia, oznaczona w bloku Koeflera, wynoszacej 109°C.Przyklad VI.. Wytwarzanie 2-anilino-4-bromo-l-fenylo-5-metyloimidazolu.'.-.. (pochodna nr 6), Ri = R2 = fenyl, R3 = H, R4 - Br.Do roztworu 10 g (0,344 mola) pochodnej acetylowej nr 9, 2-/N-acetyloanilino/-l- fenylo-5-metyloimidazo- lu, w 100 ml chloroformu wprowadza sie w temperaturze pokojowej, 5,5 g (0,344 mola) bromu rozpuszczonego w 30 ml chloroformu. Mieszanine pozostawia sie w spokoju w ciagu 12 godzin, nastepnie przemywa rozcienczo-. nym roztworem weglanu sodu. Roztwór organiczny przemywa sie nastepnie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc zadaje sie 100 ml etanolu i 15 ml 5% roztworu NaOH. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Etanol usuwa sie nastepnie przez odparowanie a otrzymany roztwór wodny ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, roz¬ twór organiczny suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z eteru izopropylo¬ wego. Otrzymuje sie z wydajnoscia 46% krysztaly barwy zóltawej o temperaturze topnienia, oznaczonej w bloku Koeflera, równej 150°C.94 923 W analogiczny sposób otrzymano nastepujace zwiazki: pochodna 7: • l-benzylo-5-metylo-2-piro1idynoimidazol w postaci fumaronu o temperaturze topnienia 147°C, R! = benzyl, NR2R3 = pirolidyno-, R4 = H. pochodna 8: l-fenylo-5-metylo-2-morfolinoimidazol w postaci szczawianu p temperaturze topnienia 160°C, Rt = fenyl, NR2R3 = morfolino, R4 = H. pochodna 9: l-fenylo-5-metylo-2-dwumetyloaminoimidazol o temperaturze topnienia 85°C, Ri = fenyl, R2 = R3 = metyl, R4 = H. pochodna 10: 2-/rmetoksyanilino/-l-/p-metoksyfenylo/-5-metyloimidazol o temperatrze topnienia 123°C, .Ri = R2 = p-metoksyfenol, R3 = R4 = H. pochodna 11: • 2-/4-chloroanilino/-l-/4-chlorófenylo/-5-metyloimidazol o temperaturze topnienia 183°C, Ri - R2 = p-chlorofenyl, R3 «= R4 = H. pochodna 12: l-feriylo-5-metylo-2-piperydynoimidazol o temperaturze topnienia 154°C, Ri - fenyl, NR2 R3 = piperydyno, R4 = H. pochodna 13: l-/p-chlorofenylo/-5-metylo-2-pirolidynoimidazol o temperaturze topnienia 158°C, Ri = rculorofenyl, NR2 R3 = pirolidyno-, R4 = H. pochodna 14: 2-/dwuetyloamino/-l-fenylo-5-metyloimidazol o temperaturze topnienia 112°C, I*! = fenyl, R2 = R3 ¦ etyl, R* = H. pochodna 15: l-fenylo-5-metylo-2-/N-metyloanilino/imidazol o temperaturze topnienia 100°C, R! = R2 = fenyl, R3 = metyl, Rt = H. pochodna 16: l,5-dwumetylo-2-/N-metyloanilino/imidazol o temperaturze topnienia 133°C, • Ri = R2 = metyl, R3 = fenyl, R4 = H. pochodna 17: l-/2-chlorofenylo/-5-metylo-2-pirolidynoimidazol o temperaturze topnienia 160°C, Ri = 2-chlorofenyl, NR2R3 = pirolidyno, R4 = H. pochodna 18: 2-/N-acetylo-p-chloroanilino/-l-/p-chlorofenylo/-5-metyloimidazol o temperaturze topnienia 116-118°C, Ri = R2 = p-chlorofenyl, R3 = acetyl, R4 = H. pochodna 19: 5-metylo-l-/p-nitrofenylo/-2-pirolidynoimidazol o temperaturze topnienia 150°C, Ri - p-nitrofenyl, NR2R3.= pirolidyno-, Ra = H. pochodna 20: l-fenylo-5-metylo-2-/N-metylobenzyloamino/imidazoro temperaturze topnienia 232°C, Ri - fenyl, R2 = benzyl, R3 = metyl, R4 = H. pochodna 21: l-allilo-5-metylo-2-pirolidynoimidazol o temperaturze topnienia 142°C, Ri = allil, NR2R3 = pirolidyno-, R3 = R4 = H. pochodna 22; l-/p-metoksyfenylo/-5-metylo-2-pirolidynoimidazol o temperaturze topnienia 165°C, Ri - p-metoksyfenyl, NR2R3= pirolidyno-, R4 = H. pochodna 23: l-fenylo-5-mctylo-2-4-/p-tolilo/piperazyno-iinidazol o temperaturze topnienia 183°C, • R\ - fenyl, NR2R3 = 4-toliIo/piperazyno-,; R4 = H. pochodna 24: l-/(3-fenetylo/-5-metylo-2-pirolidynoimidazol o temperaturze .topnienia 159-160ÓC, R, - fenetyl, NR2R3 = pirolidyno-, R4 = H. pochodna 25: 2-/2,6-dwuchloroanilino/-5-metylo-l-propargiloimidazol o temperaturze topnienia 249-251°C, Ri = propargil, NR2 R3 = 2,6-dwuchloroanilino-, R4 = H. pochodna 26: 2-/2-chloroanilino/-5-metylo-l-propargiloimidazol o temperaturze topnienia 264-266°C, R\ = propargil, NR2R3 = 2-chloroanilino-, R4 = H. pochodna 27: 2-azepino-l-fenylo-5-metylo-imidazol o temperaturze topnienia 142°C, , R! = fenyl, NR2R3 = azepino-, R4 = H.94 923 5 pochodna 28: 5-metylo-2-pirolidyno-l-/3-trójfluorometylofenylo/imidazol o temperaturze topnienia 126°C, Ri = 3-trójfluorometylofenyl, NR2R3 = pirolidyno-, R4 = H. pochodna 29: 5-metylo-l-/3-metylomerkaptofenylo/-2-pirolidyno-imidazol o temperaturze topnienia 181°C, Ri - 3-metylomerkaptofenyl, NR2 R3 = pirolidyno-, R4 = H. pochodna 30: 2-/N-cyk!oheksylo-N-metyloamino/-l-fenylo-5-metyloimidazol o temperaturze topnienia 142°C, Ri = fenyl, NR2 R3 = N,N-cykloheksylometyloamino-, R4 * H. pochodna 31: 2-[4-/p-chlorofenylo/piperazyno]-1 -fenylo-5-metyloimidazol o temperaturze topnienia 212°C, R! - fenyl, NR2 R3 = 4-/p-chlorofenylo/piperazyno-, R4 = H. pochodna 32: 2-4-/o-chlorofenylo/piperazyno-l-fenylo-5-metyloimidazol o temperaturze topnienia 120°C, Ri = fenyl, NR2R3 = 4-/o-chlorofenylo/piperazyno-, R4 = H.Przytoczone nizej wyniki badan toksykologicznych i farmakologicznych wskazuja na interesujace dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza dzialanie psychopobudzajace i przeciwza¬ palne.Lek zawierajacy jako substancje aktywna zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub IV-rzedowa sól amoniowa charakteryzuje sie dzialaniem psychopobudzajacym i prze¬ ciwzapalnym.I. Badania toksykologiczne.Badania te wykazaly dobra tolerancje zwiazków wedlug wynalazku. Na przyklad, wartosc LD50 dobe/kg ciezaru ciala, obliczona metoda Millera i Taintera, wynosi przy podaniu myszom droga dozylna: 50 mg dla pochodnej nr 1, 78 mg dla pochodnej nr 2,100 mg dla pochodnej nr 3,52 mg dla pochodnej nr 4,50 mg dla po¬ chodnej nr 6, 57,5 mg dla pochodnej nr 8,24 mg dla pochodnej nr 11,40 mg dla pochodnej nr 14,90 mg dla po¬ chodnej nr 15.Badania wykazaly, ze zwiazki wedlug wynalazku nie' spowodowaly u zwierzat doswiadczalnych podczas oznaczen toksycznosci ostrej, chronicznej, podchronicznej lub opóznionej, zadnej reakcji miejscowej lub ogólnej, zadnych zaklócen w prowadzonej regularnie kontroli biologicznej.II. Badania farmakologiczne.Badania te dotyczyly z jednej strony dzialania psychopobudzajacego, z drugiej zas dzialania przeciwza- %palnego. . 1° Dzialanie psychopobudzajace. < a/ badanie zachowania sie Dzialanie zwiazków wedlug wynalazku badano dla samców myszy metoda Samuela Irwina (PH.D.Animal and Clinical Pharmacologic Technics in Drug Evaluation). Badany produkt wprowadzano droga doustna w dawce mg/kg. Starannie obserwowano zachowanie sie zwierzat wciagu 4 godzin od momerftu podania produktu i zmierzono rózne parametryfizjologiczne. " • Dzialanie pobudzajace objawilo sie dla wszystkich zwiazków wedlug wynalazku wyraznym podwyzsze¬ niem samoistnej aktywnosci zwierzat i wydawanych przez nich glosów oraz ich ruchliwosci, przy równoczesnym wzroscie temperatury i podwyzszeniu szybkosci sercowej i czestotliwosci oddychania. b/ dzialanie antagonistyczne w stosunku do barbituranów (Boissier — TEncephale, 1961, 50, 4, 340—359 i Revol, Act. Pharmaceut. 1961, nr 10).Test ten, prowadzony w dwóch grupach myszy pozwolil na stwierdzenie, ze dawka barbituranów wywolu¬ jaca zazwyczaj sen, staje sie niewystarczajaca dla wywolania snu wówczas, gdy jest podana po zwiazku wedlug wynalazku.Grupa A, kontrolna, otrzymala dawke. 20 mg barbituranów droga dootrzewnowa. Grupa B otrzymala ponadto droga doustna, na 30 minut wczesniej, dawke badanego zwiazku w ilosci 30 mg/kg.Dla myszy z obu grup oznaczono nastepnie liczbe zwierzat spiacych, czas zasypiania i czas snu.Jak wykazaly przytoczone ponizej srednie rezultaty badan, dzialanie psychopobudzajace zwiazków we¬ dlug wynalazku, na przyklad pochodnych 3 i 5, antagonizuje usypiajace dzialanie barbituranów.6. 94 923 Myszy kontrolne Myszy badane Procent myszy spiacych 100 ' 5 Sredni czas zasypiania 11 minut 27 minut Sredni czas " • •: snii ; 71 minut . minut . c/ dzialanie antagonistyczne w stosunku do wodzianu chloralu Pochodne wedlug wynalazku, na przyklad pochodne nr nr 17 i 20, podane myszom w dawce 30 mg/kg, na minut przed wstrzyknieciem dootrzewnowo 300 mg/kg chloralu, znacznie zmniejszaja liczbe zwierzat spia¬ cych i znacznie skracaja czas ich snu.Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku hamuja wzrost goraczki wywolanej w tescie z oxotremoryna u myszy i powoduja u szczura wyrazne dzialanie przeciwrezerpinowe.T Dzialanieprzeciwzapalne. " Dzialanie to badano stosujac dwiemetody: . ' ¦• a/ metode puchliny podskórnej ogólnej wywolanej owalbumina.Szczurowi wstrzyknieto dootrzewnowo równoczesnie 1 ml owalbuminy i 0,5 ml wodnego roztworu bleki¬ tu Evansa o stezeniu 0,1%.Ponadto zwierzetom z grupy badanej podano doustnie, na godzine* przed i równoczesnie z owalbumina, 50*mg badanego zwiazku. Intensywnosc objawów wywolanych takim postepowaniem okreslono cyfra od 1 do 5 w zaleznosci od zwiekszania sie objawów zapalnych. Oznaczono w ten sposób srednia'intensywnosc obrzekowa w stosunku do zwierzat kontrolnych.Na przyklad, dla pochodnych 14 i 19, wartosci procentowe wynosza odpowiednio 59 i 53% po dwóch godzinach i 66 i 58% po trzech godzinach. b/ metode obrzeku miejscowego wywolanego karagenina. 0,1 ml 1% roztworu karageniny wstrzyknieto w czasie 0 w miesien zginacza sródstopia w tylnej prawej lapie szczura.Zwierzeta z grupy badanej otrzymaly ponadto, droga doustna, 50 mg/kg badanego produktu* odpowiednio na godzine przed wstrzyknieciem srodka wywolujacego stan zapalny, w tym samym czasie co wstrzykniecie, nastepnie po godzinie i po dwóch i pól godzinach. Pomiary wykonane za pomoca mikrometru Rocha w czasie 0, 1, 2, 3 i 5 godzin po podaniu karageniny pozwolily na oznaczenie w funkcji czasu dzialania przeciwzapalnego w procentach w odniesieniu do grupy kontrolnej. Na podstawie otrzymanych wyników stwierdzono, ze dla pochodnych nr 3 i 15 wartosci procentowe wynosza odpowiednio 35 i 46% po 1 godzinie, 42 i 49% po 2 godzinach, 47 i 55% po 3 godzinach oraz 58 i 60% po 5 godzinach.Przytoczone wyzej badania toksykologiczne i farmakologiczne wykazaly dobra tolerancje i interesujace wlasnosci psychopobudzajace i przeciwzapalne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Lek, w sklad którego wchodzi zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze miec postac table¬ tek, drazetek, kapsulek-, syropów lub kropli do podawania doustnego. Moze on byc równiez podawany doodbyt¬ niczo w postaci czopków i pozajelitowo w postaci roztworów nadajacych sie do wstrzykniec.Kazda jednolita dawka 0,05-2 g zawiera korzystnie 0,025-0,500 g substancji aktywnej. Dawki podawane w ciagu doby moga zmieniac sie od 0,025 do 1 g substancji aktywnej.Lek zawierajacy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moze znalezc szerokie zastosowanie w lecznictwie, gdyz zarówno z punktu widzenia farmakologicznego jak klinicznego posiada on powazne wlasno- . sci psychopobudzajace przy jednoczesnym braku szkodliwych efektów wtórnych, wystepujacych czesto w tej kategorii produktów. Lek ten pobudza istotnie czynnosc intelektualna i ulatwia proces myslenia, wywiera ko¬ rzystne dzialanie na nastrój i obniza stany podniecenia i niepokoju, a ponadto odnawia zdolnosc spostrzegania za pomocazmyslów. • Lek ten jest wskazany w leczeniu przepracowania intelektualnego, astenii nerwowej i psychicznej, opóznie¬ nia w nauce, wyczerpania psychosomatycznego, mniejszych depresji nerwicowych lub reakcyjnych, zaburzen intelektualnych i charakterologicznych procesu starzenia sie.Ponadto stwierdzono silne dzialanie przeciwzapalne w leczeniu róznych stanów zapalnych bez wywolywa¬ nia nietolerancji typu trawiennego.Lek zawierajacy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku leczy korzystnie gosciec zapalny prze- . wlekly, gosciec zwyrodniajacy, schorzenia pozastawowe i ostra dne; jest on równiez stosowany w rehabilitacji czynnosciowej, w leczeniu objawów zapalnych pochodzenia urologicznego, plucnego, otorynolaryngologicznego, w traumatologii, w leczeniu nastepstw operacyjnych chirurgii plastycznej i reparacyjnej.94923 7 PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-aminoimidazroli o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe alkilo¬ wa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, fenyloalkilowa lub fenylowa, ewentualnie jedno- lub wiecej podsta¬ wiona podstawnikami takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, dwualkiloaminowa, alkoksykar- bonylowa, alkilotio, trójfluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub keto-, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca badz grupe alkilowa lub fenylowa, Ra i R3 tworza, wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone, pierscien heterocykliczny nasycony o 4—8 czlonach, zawierajacy ewentualnie drugi heretoatom tlenu lub azotu, przy czym ten ostatni moze byc zwiazany z grupa'alkoksylowa, alkilowa, alkilofenylowa lub z atomem chlorowca, lub tez R2 i R3 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, acylowa, cykloalkilowa, fenylowa, benzylowa lub benzoilowa ewentualnie jedno- lub wiecej podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, dwualkiloaminowa, alkoksykarbonylowa, alkilotio, trójfluorometylowa, ni¬ trowa, cyjanowa, lub keto-, przy czym R3 nie oznacza atomu wodoru, grupy metylowej lub etylowej gdy spelnione sa równoczesnie dwa warunki: R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru lub grupe fenylo-. wa ewentualnie jedno- lub dwu-podstawiona atomem chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójfluorometylowa, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Xoznacza atpm chlorowca, grupe merkapto-, alkilotio-,* alkoksylowa lub aryloksylowa, z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, otrzymu¬ jac przejsciowy produkt o ogólnym wzorze 4, który ulega'samoistnej cyklizacji, do 2-aminoimidazolu, a w przy¬ padku, gdy otrzymany imidazol nie jest podstawiony w pozycji 2 lub 4 a zadany imidazol ma byc podstawiony w pozycji 2 lub 4, poddaje sie reakcji 2-aminoimidazol niepodstawiony ze zwiazkiem podstawiajacym sie o wzo¬ rze YRj lub YR4, w którym Y oznacza jednowartosciowa grupe elektroujemna, otrzymujac 2-aminoimidazol zawierajacy podstawnik R2 lub R4.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50-150°C, w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji. 3. ..'¦'.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aroma¬ tyczny, alkohol, dioksan lub pirydyne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu 2—30 godzin.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora o charakterze kwasowym.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu p-tolueno- sulfonowego, soli propargiloaminy lub soli aminy trzeciorzedowej.94 923 CH3 R4 Ri-NyN r; N Wzór i Ri-N, X V C i N R, Wiór 2 NH2- CH- C — CH R« Wzór 3 CH-C-CH-R4 R<—N rvlH id R.^" \R 3 Wzór 4 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL