Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub -tiazyn o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, n oznacza wartosc liczbowa 1 lub 2, a R2, R3 i R4, kazdy oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa, alkil lub alkoksyl o prostym albo rozgalezionym lancuchu weglowym o 1—4 atomach wegla, z tym, ze jesli n oznacza wartosc liczbowa 1, R oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, to R3 i R4 maja inne znaczenie niz atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zgodnie z wyzej podana definicja, grupa fenylowa zawierajaca podstawniki R2, R3 i R4 moze byc grupa 2,6-dwuchlorofenylowa, 2-metylo-6-chlorofenylowa, 2,6-dwumetylofenylowa, 2,6-dwumetylo-4-bromofenylowa, 2,4,6-trójmetylofenylowa, 2,4,6-trójmetylo-4-bromofenylowa, 2,4,6-trójmetylo-3-nitrofenylowa, 2,3-dwumetylo- fenylowa, 2,6-dwuetylofenylowa, 2,5-dwumetoksyfenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 3-trójfluorometylofenylowa lub temu podobna grupe.Dotychczas opisaneo w literaturze bardzo ograniczona ilosc zwiazków o podobnej budowie. Takwiec np. 2-orto-tolilo-hydrazyna-5-metylotiazolina i 2-para-tolilo-hydrazyno -5-metylo -2-tiazolina zostaly opisane przez C.Avenarius'a (Ber. 24, 269-270 (1891). Zgodnie z przytoczonymi danymi, zwiazki te wytwarza sie przez kwasowa cyklizacje odpowiedniego l-fenylo-4-allilotiosemikarbazydu. Jednakze w literaturze nie mozna znalezc zadnych informacji odnosnie fizjologicznego oddzialywania tych zwiazków.Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, tak samo jak i ich sole, wykazuja cenne wlasciwosci biologiczne i moga byc stosowane zasadniczo jako srodki nasenne.Grupa zwiazków o ogólnym wzorze 1, w zaleznosci od dawki podanej dozylnie wywoluje znieczulenie u zwierzat szeregu gatunków, którego czas trwania i glebokosc moze byc kontrolowana w wzglednie szerokich granicach. Znaczna zaleta zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu do obecnie stosowanych dozylnych srodków znieczulajacych jest to, ze powoduja one tylko znikome podniecenie przed2 92564 narkoza chirurgiczna, a objawy neurologiczne wystepujace po ustaniu dzialania narkozy ustepuja w znacznie krótszym okresie czasu niz po podaniu znanych dozylnych srodków nasennych.Zakres narkotycznego dzialania zwiazków wytwarzanych sposobami wedlug wynalazku jest równiez ko¬ rzystny, poniewaz ze wzgledu na niska toksycznosc dla wdychania i serca, zwiazki te moga byc uzyte w lecznic¬ twie zasadniczo jako dozylne srodki nasenne, w postaci preparatów do zastrzyku, dla spowodowania krótkiego znieczulenia chirurgicznego.Inna grupa zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wykazuje dzialanie nasenne i efekt zwiekszania narkozy przebiegajacej dobrze u zwierzat z szeregu gatunków po doustnym podaniu tych zwiazków.Jak wykazano za pomoca badan elektroencefalograficznych, zwiazki te hamuja aktywnosc ukladu czuwania (ukladu siatkowatego formatio reticularis) i w odróznieniu od barbituranów nie powoduja zmian potencjalu skurczowego (spike activity), poniewaz efekty dzialania tych zwiazków róznia sie od efektów dzialania barbitu¬ ranów. Badane, uspione zwierze moze byc obudzone ze snu za pomoca zewnetrznego bodzca, poniewaz nasenne dzialanie tych zwiazków jest podobne pod wieloma wzgledami do snu fizjologicznego.Toksycznosc tych zwiazków jest niska, a ich resorpcja jest korzystna i dlatego tez wykazuja one szybkie dzialanie nasenne nie obnizajace sie nawet w czasie przedluzonego okresu ich podawania, przy czym podawanie tych zwiazków zwiazane jest z bardzo znikoma ' ib nawet zadna mozliwoscia wywolania przyzwyczajenia do ich zazywania. Ze wzgledu na korzystne wlasciwosci tych zwiazków mozna je stosowac w lecznictwie jako doustne zwiazki nasenne, przede wszystkim w leczeniu neuropatycznej bezsennosci. Zwiazki te mozna podawac w postaci tabletek lub kapsulek, w dawkach dziennych rzedu, korzystnie 0,1-2,0 g. Aktualna dawka zalezy od wieku, . warunków patologicznych i indywidualnej wrazliwosci leczonego pacjenta.Wyniki badan farmakologicznych przeprowadzonych z nowymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem we¬ dlug wynalazku podano w tablicach I—III.W tablicach tych dla róznych zwiazków podano wysokosc ostrej dawki trujacej, aktywnosc nasenna i efekt potegowania narkozy. Metody stosowane w badaniach farmakologicznych sa opisane w nastepujacych publika¬ cjach: Utchfield i Wilcoxon:J.Pharm. Exp. Ther. 96, 99 (1948); Borsi: Arch. Int. Pharmacodyn. 126,426 (1960); Demont i Kleitman: EEG Gin.. Neurophysiol. 9, 673 (1957); Faulconer i Bickfords: Electroencephalography in Anasthesiology (Ch. Thomas PubL, Springfield, III, 1960).Dane przedstawione w wyzej podanych tablicach wskazuja, ze zwiazki obejmujace: chlorowodorek 2-/2,6-dwuchlorofenylo/- hydrazyno-5-metylo-2-tiazoliny moga byc stosowane zasadniczo jako dozylny srodek znieczulajacy, podczas gdy chlorowodorek 2-/2,6-dwumetylofenylo/- hydrazyno-2 -tiazoliny jako doustnie poda¬ ny srodek nasenny o korzystnej charakterystyce resorpcji.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna stosowac bardzo lagodnie w lecznictwie w postaci ich farmaceu¬ tycznie dozwolonych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami. Sposród tych soli mozna wymienic chlorowo¬ dorki fumarany i winiany.Nowe zwiazki mozna przetwarzac za pomoca znanej techniki w farmaceutyczne preparaty, takie jak table¬ tki, tabletki powlekane, pigulki, kapsulki, syropy, eliksiry lub preparaty do zastrzyków, przez zmieszanie ich z farmaceutycznie odpowiednimi nosnikami, rozcienczalnikami i/lub srodkami pomocniczymi. Preparaty farma¬ ceutyczne, jesli jjst to konieczne, mozna sterylizowac.Stwierdzono, ze nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie mozna wytworzyc jesli tiosemikarbazyd o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R3 i R4 kazdy, ma znaczenie takie jak wyzej podane, a Ri oznacza grupe 2-hydroksyetylowa, 2-chlorowcoetylowa, 2-hydroksypro- pylowa, 2-chlorowcopropylowa, 3-hydroksypropylowa, 3-chlorowcopropylowa lub allilowa, poddaje sie cykliza- cji ewentualnie w obecnosci mocnego kwasu i jesli jest to pozadane otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna z kwasem lub z otrzymanej soli addycyjnej z kwa¬ sem uwalnia wolna zasade.Zgodnie ze szczególnie korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku, tiosemikarbazyd o ogólnym wzorze 2, utrzymuje sie w stanie wrzenia w wodnym roztworze mineralnego kwasu. Jako kwas mineralny zasa¬ dniczo mozna stosowac kwas chlorowodorowy, ale równiez mozna uzyc i innych kwasów. Kwas moze byc równiez stosowany w postaci wodno-alkoholowego roztworu/Mieszanine poreakcyjna, jesli jest to konieczne, mozna zagescic i produkt koncowy mozna wyodrebnic przez zalkalizowanie, odpowiednio, mieszaniny pore¬ akcyjnej lub koncentratu. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, wydzielaja sie albo w postaci krystalicznych substancji stalych albo w postaci oleistej. W tym ostatnim wypadku produkt mozna wyodrebnic przez ekstrakcje i ewentu¬ alnie oczyscic przez krystalizacje.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, mozna wytworzyc wedlug znanych metod. Szczególne metody wytwarzania tych zwiazków zaleza od rodzaju grup oznaczonych symbolem Rt. Tak wiec przy wytwarzaniu92 564 3 zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rt oznacza allil lub chlorowcoalkil, odpowiednia arylohydrazyne, poddaje sie reakcji z izotiocyjanianem allilu lub z izotiocyjanianem chlorowcoalkilu (patrz Beil, wyd. 4, tom IV, str. 295, wydanie Springer, Berlin, 1932). Otrzymany l-arylo-4-chlorowcoalkilotiosenikarbazyd bez wyodrebnie¬ nia mozna poddac dalszej reakcji wedlug opisanego wyzej wariantu sposobu wedlug wynalazku i w ten sposób mozna otrzymac produkt koncowy o ogólnym wzorze 1, jak gdyby w procesie jedno-etapowym.Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe hydroksyalkilowa, mozna wytworzyc przez poddanie reakcji odpowiedniego chlorku tiokarbazylu lub metylo- dwutiokarbazynianu metylu wytworzonego z odpowiedniego arylohydrazydu, z aminoalkoholem. Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2, mozna oczywi¬ scie wytworzyc równiez i za pomoca szeregu innych znanych metod.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2,6-dwuchlorofenylo/- hydrazyno-5-metylo-5-tiazoliny.Miaizanlne 44 g l-/2l6-dwuchlorofenylo/4- allilotiosemikarbazydu, 270 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i 800 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do objetosci okolo 300 ml, koncentrat oziebia sie, rozciencza 200 ml wody z lodem i alkalizuje stezonym roztworem wody amoniakalnej. Wydzielajaca sie syropowata substancja po odstaniu zestala sie. Substancje te roztwarza sie w chloroformie, roztwór chloroformowy myje sie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 39 g surowej 2-/2,6-dwuchlorofenylo/- hydrazy¬ no-5-metylo-2- tiazoliny o temperaturze topnienia 105—107°C, a po obróbce acetonem produkt ten topnieje w temperaturze114—116°C. • Otrzymana surowa zasade rozpuszcza sie w 370 ml benzenu, po czym do otrzymanego roztworu, przy oziebieniu, dodaje sie etanolowy roztwór kwasu chlorowodorowego. Otrzymuje sie 35 g surowego chlorowodor¬ ku. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 242-243°C, a po rekrystalizacji z dziesieciokrotnej ilosci mie¬ szaniny 1:1 etanolu z eterem, chlorowodorek ten topnieje w temperaturze 243—244°C.Analiza dla C10HnN3S Cl2 • HC1 (ciezar czasteczkowy 312,35): Obliczono: C 38,47%, H 3,84%, N 13,45%, S 10,24%, Cl 34,05%; Znaleziono: C 38,62%, H4,01%, N 13,39%, S 10,33%, Cl 34,14%.W podobny sposób wytworzono nastepujace sole: fumaran 2-/2,6-dwuchlorofenylo/- hydrazyno-5-mety- . lo-2-tiazoliny, o temperaturze topnienia 180—181°C (po rekrystalizacji z etanolu).Analiza dla Ci 0Hi i N3S CI2C4H4O4 (ciezar czasteczkowy 391,90).Obliczono: C 42,87%, H.3,82%, N 10,72%, S8,16%, Cl 18,09%; Znaleziono: C 43,03%, H3,95%, N 10,53%, S 8,40%, Cl 18,27%.Winian 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-5-metylo-2-tiazoliny o temperaturze topnienia 135—137°C (po rekrystalizacji z etanolu).Analiza dla Ci 0Hi 1N3S Cl2 * C4H606 (ciezar czasteczkowy 425,90).Obliczono: C 39,44%, H3,99%, N9,86%, S 7,51%, Cl 16,65%; Znaleziono: C 39,37%, H4,05%, N9,84%, S7,61%, Cl 16,70%.Zwiazek wyjsciowy tj. l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-allilotiosemikarbazyd wytworzono nastepujaco: 74,4 g 2,6-dwuchlorofenylohydrazyny rozpuszcza sie w 500 ml chloroformu i do otrzymanego roztworu mieszajac i chlodzac, dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut, roztwór 43,5 g izotiocyjanianu allilu w 200 ml chloroformu.Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin, a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Mieszanine poreakcyjna oziebia sie woda z lodem i wydzielony produkt odsacza sie. Otrzymuje sie 88,8 g surowego l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-allilotiosemikarbazydu o temperaturze topnienia 175—176°C. Zwiazek ten po rekrystalizacji z absolutnego etanolu topnieje w temperaturze 178-180°C.Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2,6-dwuchlorofenylo/- hydrazyno-2-tiazoliny. Mieszani¬ ne 2 g l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/2-hydroksyetylo/- tiosemikarbazydu, 12 ml stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego i 36 ml etanolu, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godziny. Etanol odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc ochladza sie, rozciencza 20 ml wody z lodem i elkalizuje stezonym roztworem wody amoniakalnej.Wydzielony syrop rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór chloroformowy suszy sie siarczanem sodu i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymane 1,8 g surowej 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydra- zyno-2-tiazoliny rozpuszcza sie w 15 ml benzenu i wytraca chlorowodorek za pomoca dodania etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego przy chlodzeniu roztworu.Otrzymuje sie 0,6 g chlorowodorku 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-2-tiazoliny o temperaturze topnie¬ nia 241—242°C (z rozkladem). Produkt ten po rekrystalizacji z mieszaniny 1:1 etanolu z eterem, topnieje w tem¬ peraturze 242—243°C (z rozkladem).4 92564 Produkt wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: a) ester metylowy kwasu 2,6-dwuchlorofenylodwutiokarbazynowego. 6,3 g dwusiarczku wegla dodaje sie porcjami, wciagu 10 minut, do mieszaniny lig, 2,6-dwuchlorofenylohydrazyny w 120 ml etanolu utrzymywa¬ nej w temperaturze pokojowej przy mieszaniu. Kwas 2,6-dwuchlorofenylodwutiokarbazynowy wydziela sie juz podczas dodawania odczynnika. Do otrzymanej mieszaniny, mieszajac w temperaturze pokojowej dodaje sie w ciagu 5minut roztwór 3,7 g wodorotlenku potasu w 8 ml wody, po czym miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C. Podczas tego procesu wytworzony 2,6-dwuchlorofenylodwutiokarbazynian potasu ulega rozpuszczeniu. Nastepnie wciagu 10 minut, dodaje sie do mieszaniny 8,8 g jodku metylu i miesza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Wydzielony produkt odsacza sie i myje dwoma 20 ml porcjami wody. Otrzymuje sie 14,1 g 2,6-dwuchlorofenylodwutiokarbazynianu metylu o temperaturze topnienia 140-142°C.Jesli jest to pozadane, 2,6-dwuchlorofenylodwutiokarbazynian potasu (o temperaturze topnienia 164—166°C) mozna wyodrebnic z mieszaniny poreakcyjnej przez rozcienczenie jej 150 ml eteru dokonane przed dodaniem jodku metylu. b) wytworzenie l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/2-hydroksyetylo/- tiosemikarbazydu. Mieszanine 4,3 g 2,6-dwuchlorofenylodwutiokarbazynianu metylu, 10 ml 2-aminoetanolu i 60 ml etanolu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5,5 godziny, po czym roztwór oziebia sie i wlewa do 200 ml wody.Wydziela sie syropowata substancja, która zestala sie po odstaniu. Otrzymany l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/2-hy- droksyetylo/-tiosemikarbazyd odsacza sie, myje dwoma 20 ml porcjami wody i rozciera z 10 ml etanolu. Otrzy- • muje sie 2,3 g produktu o temperaturze topnienia 195—196°C.Przyklad III. Wytwarzanie 2-/4-nitrofenylo/-hydrazyno-5-metylo- 2-tiazoliny. Powtarza sie sposób postepowania opisany w przykladzie II, z ta róznica, ze zamiast l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/2-hydroksyety'.- lo/-tiosemkarbazydu wprowadza sie l-/4-nitrofenylo/-4-2-hydroksyetylo-tiosemikarbazyd. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 128—130°C (po rekrystalizacji z mieszaniny 1:1 etanolu z eterem naftowym).Analiza dla Ci 0Hi 2N4 02S (ciezar czasteczkowy 252): Obliczono: C 47,62%, H4,75%, N 22,23%, S 12,69%; Znaleziono: C 47,75%, H4,81%, N 22,08%, S 12,75%.P r z y k lad IV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2,6-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-5-metylo-2-tiazoliny.Powtórzono sposób postepowania opisany w przykladzie II, ale z ta róznica, ze uzyto l-/2,6-dwuchlorofenylo/- 4-/2-hydroksypropylo/-tiosemikarbazyd zamiast l-/2,6-dwucWorofenylo/-4-/2-hydroksyetylo/-tiosemikarbazydu.Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 242—243°C (po krystalizacji z mieszaniny 1:1 etanolu z eterem).Budowa tego zwiazku i jego fizyczne wlasciwosci sa identyczne z opisanymi dla zwiazków wytworzonych we¬ dlug przykladu I.Zwiazek wyjsciowy, tj. l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/2-hydroksypropylo/- tiosemikarbazyd wytwarza sie we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie II (patrz wytwarzanie produktu wyjsciowego), ale z ta róznica, ze stosuje sie l-amino-2-hydroksypropan zamiast 2-aminoetanolu. Otrzymany produkt po rekrystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 178-180°C.Przyklad V. Wytworzenie chlorowodorku 2-/2,6-dwuchlorofenylo/- hydrazyno-4H-5,6-dwuwodo- ro-l,3-tiazyny. Powtórzono sposób postepowania opisany w przykladzie II, z ta róznica, ze uzyto i-/2,6-dwu- chlorofenylo/-4-/3-hydroksypropylo/- tiosemikarbazyd, zamiast l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/2-hydroksyetylo/- tiosemikarbazydu.Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 229-230°C, (po rekrystalizacji z mieszaniny 1:1 etanolu z eterem). Po traktowaniu eterem naftowym wolna zasada topnieje w temperaturze 114—U 5°C.Analiza dla Ci 0Hi t N3S Cl2 • HC1 (ciezar czasteczkowy 312,35).Obliczono: C 38,47%, H3,84%, N 13,45%, S 10,24%, Cl 34,05%; Znaleziono: C 38,38%, H4,00%, N 13,27%, S 10,41%, Cl 34,23%.Zwiazek wyjsciowy, tj. l-/2,6-dwuchlorofenylo/-4-/3- hydroksypropylo/-tiosemikarbazyd wytwarza sie we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie II (patrz wytwarzanie substancji wyjsciowej), z ta róznica, ze stosuje sie 3-aminopropanol zamiast 2-aminoetanolu. Otrzymany zwiazek, po rekrystalizacji z,etanolu, topnieje w tempera¬ turze 189-190°C.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-hydrazyno-5-metylo-2-tiazoliny.Powtarza sie sposób postepowania opisany w przykladzie I, z ta róznica, ze stosuje sie l-/2,4-dwuchlorofeny- lo/-4-allilotiosemikarbazyd zamiast l-/2,6-dwuchlorofenylo/- 4-allilotiosemikarbazydu. Otrzymany zwiazek po rekrystalizacji z mieszaniny 1:1 etanolu z eterem, ulega rozkladowi w temperaturze 221—223°C.92564 5 Analiza dla Ci oHi i N3S Cl2 • HC1 (ciezar czasteczkowy 312,68).Obliczono: C 38,45%, H3,86%, N 13,42%, S 10,24%, Cl 34,05%; Znaleziono: C 38,60%, H 3,99%, N 13,23%, S 10,18%, Cl 33,96%.Zwiazek wyjsciowy, tj. l-/2,4-dwuchlorofenylo/-4-allilotiosemikarbazyd wytwarza sie wedlug sposobu po¬ stepowania opisanego w przykladzie I (patrz wytwarzanie zwiazku wyjsciowego), ale z ta róznica, ze stosuje sie 2,4-dwuchlorofenylohydrazyne zamiast 2,6- dwuchlorofenylohydrazyny. Otrzymany zwiazek topnieje w tempe¬ raturze 142°C.' NH—NH—C—NH—Rj 2 S Wzcrr 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL