DE1795062A1

DE1795062A1 - 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795062A1
Application number: DE19681795062
Authority: DE
Inventors: Jones James Holden; Cragoe Jun Edward Jethro
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1967-08-08
Filing date: 1968-08-05
Publication date: 1972-03-30
Also published as: AT291247B; FR1578366A; ES356976A1; IL30463A0; NL6810650A; DK123484B; BE719154A; GB1193035A; FR8409M; CH516574A; US3507866A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

12 312

MERCK ft CO., INC
126 East Lincoln Avenue» Rahway, N.J. 07065, V. St. A*

1H-ImidazoC4»5-b]pyrazin-2-one _un<j Verfahren zu ihrer

Herstellung

Diese Erfindung betrifft neuartige organische Verbindungen und insbesondere neuartige 1H-Imidazo [A ,5-b]pyrazin-2~one "¹^ Verfahren zu ihrer Herstellung«

Die erfindungsgemässen 1H-Imidazo[A,5-b]pyrazin-2-one können durch die Strukturformel

1 2

dargeucellt werden» in welcher R und R bedeuten!

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BAD ORfGfNAL

(a) Wasserstoff,

(b) ge rad» oder verzweigtkettigea Hiedrlgalkylcarl>cnyl mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, ζ. B_P Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder H«xanpyl,

(o) Cycloalkyl, vorzugsweise Hiedrigcyoloalkyl mit 3 bie ^ etwa 7 Kohlenetoffatomen, ζ, B. Cyclopropyl, Gyclo-

pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleiehep

(d) Alkenyl, vorzugsweise liiedrigalkenyl mit 3 bis «twa 5 Kohlenstoffatomen, ζ. B₀ Allyl, Propenyl und dergleichen,

(e) ITiedrigalkoxycarbonyl, in welchem der Nledrigalkoxyanteil 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatone aufweist, ζ ο Β, Methoxy, Äthoxy und Propoxy,

(f) gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, vorzugsweise Hiedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie

" Methyl, Itbyl, Propyl, Butyl und Pentyl, das tinsub

stituiert sein kann oder Substituenten tragen kann, wie

(1) Hydroxy,

(2) Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenetoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Propyl,

(3) heterocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Gliedern, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und/oder Stickstoff enthalten, z_o B₀

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Morpholino, Piperasino und dergleichen,

(4) Hiedrigalkoxyoarbonyl, in welchem die Kieärigalkoxy» gruppe 1 bia etwa 3 Kohlenstoff atome aufweist, z· B„ Methoxy, Äthoxy und JPropoxy,

(5) Hydrazinoearbonyl, in welchem die Hydraeißogruppe un-

1 ?

substituiert sein oder an N und/oder K dee Hyürasins Subatituenten tragen kann, wie Hiedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, Z₀ B₀ Methyl, Äthyl oder Propyl,

(6) einkerniges Aryl_f insbesondere Phenyl,

(7) Amino, das unsubatituiert sein oder mono- oder diaubatituiert sein und dann Subatituenten tragen kann, wie vorteilhaffcerweise Medrigälkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche Alkylgruppen direkt öder Über ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unter Bildung einer heterocyclischen Gruppe mit dem Stickstoffatom, an da« sie gebunden sind, miteinander verknüpft sein können;

ic welcher -W ^ eine unsubstituierte oder substituierte Amino

's
gruppe bedeutet, wobei Ir für

(1) Wasseratoff

(2) gerad- oder verzweigtkettiges, gesättigtes oder

tea Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bie etwa 6 Kenlenstoffatomen,Zo B₀ Methyl, Xthyly. Propyl,

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BAD ORIGINAL

17S5062

Allyl, Propenyl, Butyl, Iaobutyl, eek» Butyl» Föötyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen, und R^ für

(1) Wasserstoff,

(2) Alkenyl, vorzugsweise Hiedrigalkenyl mit 3 bis* etwa 5 Kohlenstoffatomen, z₀ B₀ Allyl, Propenyl oder dergleichen,

(3) Alkinyl, vorzugsweise Niedrigalkinyl mit 3 bia 5 Kohlenet off atomen, 25ο B₀ Propargyl und dergleichen,

(4) Niedrigcycloalkyl mit 3 bis etwa 7 Kohleastoffatomen, ζ«, Bo Cyolopropyl, Cyolopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen,

(5) einkerniges Aryl, iasbeeondsre Phenyl, das üaoubatituiert sein oder Substituenten tragen kann, wie Halogen* z. Bo Chlor, Bron öder fluor, Hiedrigalkyl mit 1 bie etwa 3 Kohlenstoffatomen, z« B_n Methyl, Äthyl und Propyl, oder Niedrigalkoxy, b. B₆ Mothoxy, Xthoxy, iropoxy und dergleichen,

(6) Hiedrigalkoxy, vorzugsvreise Niedrigalkoxy mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, a B. Math oxy, A'thoxy« leopropoxy und dergleichen,

(7) Amidino, das uneubetituiert sein oder Substituenten tragen Icann, vorri?sawe?ee NiortrJgelkyl oder Phenyl-Niedrig-Alkyl,

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(8) geraö~ oder verzweigtkßttiges Alkyl, vorsugeweise Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl» Äthyl, Propyi, Isopropyl, Butyl, laobutyl, öGk„ Butyl» tert₀ Butyl» Penxyl, Isopeniyl, Heopentyl, Hexyl und dergleichen..» das unaubstituiert seift oder Substituents tragen kann_} wie

(a) Eydrcxy,

(b) Niedr-igalkoxy mit 1 bis atwa 3 Kohlenotoffe-tomen, ζ» Bo Metho.xy, Äthoxy» Propoxy und dergleichen_r

(c) Niedrlgey<loalkyl mit.? bis etwa 6 Kohlenstoff·- atomen, ^ 13. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen,

(d) u,ov.. ,,-Trlhalogen, vorzugswoiee TrJ.fluor,

(e) heterocyclioche Gruppen mit 5 oder δ Kerngliedern, dis ein oder mehrere Heteroatome aus der fjx'uppe üaurtrotoff und Stickstoff or.'thalten, insbesondere Puryl und Pyridyl,

(f) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl_t das unsubatituiert 3ein oder Substituenten tragen kenn, wie Halogen» 2, D, Chlor, Brom odor Fluor, Niedrigalkyl mit '\ bis etwa 3 Kohlenstoffatomen» z* B» Methyl, Äthyl odor Propyl, oder Niedrigalkoxy

mit 1 bia etiwi 3 Kohlenstoffatomen, z. B₀ Mefch- ₁ Äthoxy, Propoxy und dergleichen,

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BA

(g) -K^₇ , wobei

(1) Wasserstoff,

(2) Alkyl, voraugaweiae Hiedrigalkyl mit 1

bia etwa b Kohlenstoffatomen, z_o B. Methyl, Ä'thyX, Propyl, Iaopropyl, Butyl, Ieobutyl, sek» Butyl, Pentyl, Isopentyl» Neopentyl und dergleichen,

(3) Niedrigalky!carbonyl mit 2 bie etwa 3 Kohle natoffatomen_f ζ. B₀ Acetyl, Propionyl und dergleichen, und

(1) Yfasseratoff,

(2) Alkyl, vorzugsweise Nledrigalkyl mit 1 bie etwa 5 Kohlenstoffatomen, ζ, B₀ Methyl, Äthyl, Propyly lsopropyl, Butyl, Iac— butyl, sek^ ßjtyl, Pentyl, Ieopentyl, Neopentyl und dergleichen bedeuten, und

7 ;■-'

R und R , wenn sie Hiedrigalkyl bedeuten, direkt oder Über ein Heteroatom, wie Sticketoff oder Sauerstoff unter Bildung eines heterpoycli-Bchen Ringee mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden Bind, miteinander verknüpft sein können und beispieleweise Piperidino, Pvr-

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— 6 - DAn nsu/&»MAi-\ n^g

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rolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, N-Niedrigalkyl-piperazinyl und dergleichen,bedeuten können, stehen; wobei R^ und R , wenn eie Niedrigalkyl bedeuten, direkt odei über ein Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, miteinander verknüpft sein können und beispiela- λ weise Piperidino, Pyrrolidinyl, Morpliolino, Piperaainyl, H-Niedrigalkyl-piperazinyl und dergleichen, bedeuten," und wobei

•ζ ι

JR. und R* zusammen Ng bedeuten und somit mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Azidogruppe bilden künnej»|.

■.'-.-•^v+s . und in welcher . , .·'-;;;...*·

„■*.· . ■ '■->"■

Tp bedeutet ; ''[,

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen, z, B. Chlor oder Brom,,

(c) Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6"Kohlenstoffatomen, 7,o Bc Methyl, Äthyl» Propylj J&opropyl, " Butyl, Iaobutyl, aok. Butyl, Penoyl, Iaopentyl, Heo-

pentyl und dergleichen, oder

(d) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, das uneubatituiert sein oder Substituenlen trogen kann, wie Halogen« s« B. Chlor, Brom oder Fluor, Niedrigalkyl mit 1 bia etwa 3 lenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Niedi'igalkoxy, z_o B* Methoxy, üthoxy, Propoiy und dergleichen.

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BAOORIGINAL

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Die erfinduügsgemäseen substituierten IH-] 2-one sind oral aktive, verhältnismässig ungiftige, aoohwirkeame, antihypartonieehe Mitte, die zudem einen massigen Betrag an diuretischer und aaluretischer Wirksamkeit enthalten. Zusätzlich besitzen die meisten der neuartigen Produkte eine pder mehrere zusätzliche pharmakologiscLe oder therapeutische Eigenschaften, indem sie (1) t-ronchienerwfiiternde Wirksamkeit, die für diq Behandlung von Bronchienverengerungen, wie asthmatischen Zuständen, nützlich ist, (2) magensaureiciJibierende Wirksamkeit, die bei der Behandlung und zur Verhinderung von Geschwüren nützlich ist, (5) zentralanregende Wirksamkeit, did zur Benirkung einer leichten Anregung nützlich ist, und (4) heraanregende Wirksamkeit, die bei der Behandlung von Herzlähmung und verwandten Zuständen nützlich ist, zeigen.

Die erfindungsgemässen Produkte können in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Präparaten, Aerosolpräparaten und dergleichen verabreicht werden und können eine Oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen als einzigen wesentlichen aktiven Bestandteil der pharmazeutischen Formulierung enthalten, oder die neuartige Verbindung (en) kann mit «öderen therapeutischen Wirkstoffen in pharmazeutischen Formulierungen kombiniert werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorteilhafterweise in einem DosierungsbereioU von etwa 5 «<

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BAD ÖRlGWAIi^' XlO CAO

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bie etwa 750 mg/Tag oder in etwa höherer oder niedrigerer Dosierung unä vorzugsweise in unterteilten Mengen mit einer Medikation von 2 bis 4mal täglich verabreicht.

Die neuartigen erfindungsgemässen Verbindungen sind, wie anerkannt ist, ihrer Natur nach tautomer;

\ R *■ \ R. H'X

_r5' >₂

Ein solcher Tautomeriamus ist nur möglich» wenn dabei R und/oder

R² Wasserstoff, bedeutet Obwohl daa

öl (Ia oder Ib) eine bedeutende oder vorherrschende pojrm einer gegebenes Verbindung darstellen kann, wurde der Kürze halber die Struktur I -fur die Zwecke der vorliegenden Erfindungsbe-Schreibung gewählt und demgemäß 1H~Imida7o|*4«5~bj pyraisin-2-oh benannt.

Die neuartigen erfindungagemäüaen Verbindungen können auf vfir« eohiedenen Wegen hergestellt werden. Dio allgemeinste Methodο wird unten veranacfcaulichtt

2038U/1S33

BAOORIG!NAtiA?«i ^'» n+v

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Methode A

10' "'

mörbei bedeutet R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrlgoycütoalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Niedrig-rCölkfcxy-alkyl), Nlearigalkenyl oder Di-(niedrigalkyl)-amino-nieclirigalkyl, wobei dleee Gruppen denselben Definitionsbereloh- haben, wie er ibjaec bei der Definition des Symbole R gegeben wurde_o

In diesem Falle wird eine Curtius-Reaktion oder eine Abwandlung derselben angewandt, genäse welcher elti 3rAminopyrazinsäurehydrasid in saurem Medium Bit einem Alkalieetallnitrit diasotiert ?ird, was sur Bildung eines Pyraisinaäureazide führt, welches eich, wenn es in einem Lösungsmittel erhitzt wird, epontan au dem benötigten 1H-ImidaBoj!J,5-bjfpyrazin~2-on umlagert« Das Alkalinetallnitrit, gewöhnlich Natrium- oder Kaliumnitrit in Wasser, wird langsam, vorzugsweise unterhalb der Oberfläche, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa Wasserdampfbadteeperatur su einer gertlhrten lösung des Hydrazide in Mineralsäure, gewöhnlich in etwa 0,5N bis 6H Chlorwasserstoffsaure, obgleioh auch Schwofel-

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GHNÄt

BAD ORIGHNÄt

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säure, Bromwasseretoffsäure oder eine ähnliche Säure angewandt werden können, gegeben» Die angewandte Temperatur iet gewähnlich die zur Auflösung des Hydrazide erforderlich«*. Das ale Zwischenprodukt auftretende Säureazid fällt aus dem ReaktionsgemiBCh aus und wird wegen seiner Explosivität normalerweise nicht gereinigt oder charakterisiert, sondern einfach durch Filtration gesammelt, ™ sorgfältig getrocknet und in der nächsten Stufe eingesetzt.

Das als Zwischenprodukt auftretende 3-Arainopyraeinsäureasid wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanel, Isopropanol, Butanol oder dergleichen, oder aus Lösllchkeitegrtinden in einem substituierten Alkohol, wie 2-Methoxyäthanol, ?-Äthoxyäthanol oder dergleichen, gelöst und 1 bis 5 Std. lang auf dem V/aeserdaaipfbad erhitzt· Temperaturen von etwa 50 ⁰C bis zur RUckflusstemperatur des Lösungsmittels sind zufriedenatel- i lend, wobei die Temperatur des Wasserdampfbades zweckmäosig ist. In ähnlicher v/eise sind 1 bis 5 Std. zur Vervollständigung der Umsetzung ausreichend? längere Zeiträume, z„ B_e eine Hacht, sind Jedooh, wenn sie zweckmössig sind, nicht abträglich. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder aus Lösungsmittelmiechungen isolierte

In manchen Fällen können einige der Substituenten R¹ und R² i»

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- 11 BAD ORfGINAt

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das Molekül des vorgebildeten IH-Imidazolf^S-bJpyrazin-S-on einge-

11 11

baut werden? sie werden als R bezeichnet, wobei R Nledrigalkyl, Niedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkyl, Niedrigalkoxyoarbonyl, Hiedrigälkylcarbonyl, Niedrigcycloalkyl, Di-(niedrigalkyl)~aminoniedrigalkyl oder Heterocyclo-niedrigalkyl, wie Morpholino-niedrigalkyl oder Piperazino-niedrigalkyl, bedeutet, wobei diese GrUp-pen denselben Definitionsbereich haben, wie er ihnen bei der De-

finition des Symbols R zugeschrieben wurde. Wenn beispielsweise eines oder beide Imidazolstickstoffatome unsubstituiert sind, können es oder sie einfach azyliert werden, indem das 1H-Imidazo- £4»5-bj[pyrazin-2-on in einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid_f Propionsäureanhydrid oder dergleichen, 1 bis 10 Std. lang, vorzugsweise etwa 3 Std«, lang, unter Rückfluss gekocht und anschliessend das überschüssige ^nhydrid abgedampft wird. Durch Umkristallisieren erhält man ein 1-(oder 3-) oder (1,3-Di)-acyl-1H-imid-) azo|]4»5-b]pyrazin-2-ono

Auch können die unsubstituierten Stickstoffatome des Imidazolanteils leicht alkyliert werden, indem das 1H-Imidazo£4»5-b3-pyrazin-2-on in einer Alkanollösung eines Alkalipetallalkoxids gelöst und unter Rückfluss mit einem Überschuss an Alkyl- oder · Cycloalhyl^odid oder -bromid, wie Methylbroraid oder -jodid oder Äthylbromid oder -Jodid oder Cyclopentylbromid, behandelt wird. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man en !-(oder J-) oder

(1,3-Di)-alkyl-lH-imidazo/?,5-bJpyra«in-2-on.

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— 12 —

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Eine ähnliche Alkylierung bewirkt man durch anteilweise Zugabe eines DialkylaulfatSf wie Dimethylsulfat, zu einer Lösung eines 1H*-Imidazo£4f 5-b] pyrazin~2~ons in wässriger Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ο Das Produkt, ein 1~(oder 3-) oder (1 _?3-Di)'-.alkyl-1H'-imidaso['4»5-b]pyrazin-2-on scheidet sich während der Umsetzung ab und wird gesammelt und aus einem geeigne- ten Lösungsmittel umkristalliaiert.

Wenn Acylierungs- oder Alkylierungsmittel, wie Alkylehlorformiate und Alkyl-a-bromalkanoate, zu einer Lösung einea 1H-Imidassol £4,5-b]pyrazin<-2-»on3 und einer organischen Base, wie eines 3?rialkylamins, in einem Lösungsmittel, wie einem Dialkylformaraid oder Dialkylsulfoxid, gegeben werden, erhält man das gewünschte 1H-Imidazo/4»5-"b7pyrazin~2-on_f das in den 1-, 3- oder 1,3-Stellungen entweder Alkoxycarbony!gruppen,vie Äthoxycarbonylgruppen, bzwo Alkoxycarbonylalkylgruppen, wie Äthoxyearbonylmethylgruppen, * aufweist.

Behandlung von Estern der letzteren Art mit Hydrazin in einer Alkanollöaung führt zur Bildung der entsprechenden Hydrazide.

Eine andere Art einer Substitution an den 1- oder 3-* oder den 1- und 3-Sticketoffatomen tritt ein, wenn «ine wässrige Lösung eines 1H-Imidazof4,5-bJpyraain-2-on· bei Bauntemperatur über

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- 13 τ BAD ORIGINAL . , -_;

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Nacht mit einem sekundären"Amin, z. B* Mörpholin oder Piperidin, und Formaldehyd gerührt wird» Das 1-(öder 3-) oder (1,3-Di)-aminomethyl-Derivat scheidet sich aus der Lösung ab, wird gesammelt und umkristallisiert ο

Die oben beschriebenen Umwandlungen werden durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

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- 14 -

DiRO O.

312

Methode B

5;^

R(H) ..
BrOH-CO «R

.R

(ocler IT)

CHCOoR

CKCO^R

t:

R (oder H)

Ftf oder H) CHCUHHNH₀

τ ir

r ν

CHCONHIiIi₂ R(oder H)

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BAD ORIGINAL

8 Hierbei bedeuten hai Jodid oder Bromid, S Niedrigalkyl und R

und Ir gerad- oder verzweigtkettiges Medrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl» Butyl und Pentyl, oder, zusammengenommen, mit dem Stickstoffatos, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, wie Morpho-lin, Piperl- »din, Piperazin und dergleichen» Die oben angegebenen Reaktionsa ehe mat a dienen lediglich der Veransehaulicßtaig, und obgleich in jedem Falle eine Disubstitution gezeigt-wird, versteht es sich, dass sich Monoeubstitution ergibt, wenn eines der ImIdazolstiokstoffatome vorher substituiert worden ist.

Ausser durch die oben beschriebenen Substitutionen werden einige der neuartigen erfindungememässen Verbindungen durch Substitution in der 5(6)-Stellung des vorgebildeten 1H-Imidassor4»5~b]pyraain-2-ons hergestellt. Beispielsweise kann die 5(6)-Stellung halo» P geniert werden, indem ein 1H-Imidazo£4»5-b3pyra8in-2-on mit Brom oder Chlor in Lösung in einer organischen SKure, wie Eesigsäure, Propionsäure oder dergleichen, in Gegenwart eines Alkalimetallalkanoats, wie Natriumacetat und dergleichen» behandelt wird. Das 5(6)~Halo~iH~imidazoC4,5-bJpyrazin-2-on scheidet eich aus dem Reaktionsgemisch ab und wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert«

Wenn in der 6-Stellung eines 1H-Imidazo[4,5~b3pyraein-2-ona ein

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« 16 BADORfGtNAU ^!v_f)i·' ".^

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Halogenatom steht> kann es hydrogenolytisch in Gegenwart eine» Hydrierungskatalysator, wie Platin, Palladium oder dergleichen, vorzugsweise von Palladium-auf-Kohlenatoff, unter Wasaerstoffdrücken von etwa 0,703 bia 3,515 kg/cm ("10 - 50 p.Soi.") entfernt werde ηο

Obgleich viele der ala Ausgangsstoffe bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 3-AcUno-5~NR^R -ö-R^-pyrazinaäurehydrazide bekannt sind, sind die nicht bekannten durch Synthese aus bekannten Verbindungen leicht zugängliche

R⁵ R3

H₂NNH₂
COOR ^ _n5v^s^^X COIHINH₂

R⁵

NH

c υ oh

R- ^ _B.

Di« Eater-Zwischenprodukbe werden im allgemeinen nach einem der unten bezeichneten drei Verfahren hergestellt»

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BAD ORIGINAL -.iüfy.r.v.

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III.

Cl

NH_r

COOR

iiV

HH,

Cl-⁴^^^ COOR

IV.

R-

R'

ROfl

4/

R-

ν.

N.

COOR

NaHO,

HBr R^

ti

,4'

R¹NH.

OGOH

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- 18-

BAD ORIGINAL

12 312

Kennzeichnende Beispiele, in welchen jeder der oben angegebenen synthetischen Wege im einzelnen beschrieben wird, sind in der vorliegenden Erfindungsbeschreibung enthalten.

Ao Herstellung von Methyl-3-amlno-5-Bubsto-amino-6-chlorpyrazinöaten

B e i s ρ i e 1 1 Methyl-3-amino~5-äimethylamino-6-chlorpyrazinoat

Eine Suspension von 178 g (0,8 Mol) Methyl~3-amino-5,.6-dichlorpyrazinoat in 1,1 Liter 2-Propanol wird gerührt, während 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 liter 2-Propanol zugegeben werden. Das Gemisch wird dann eine Std. lang unter RUckfluee gekocht. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert und getrocknete Die Ausbeute beträgt 177,2 g (97 #)» Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Methyl-3~amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat bei 145,5 bis 146,5 ⁰Cr

Analyse: Berechnet für C₈H₁₁ClN₄O₂: C 41,66; H 4,81? N 24,29 Gefunden: C 41,73? H 4,52; H 24,24

Durch Anwendung praktisch derselben Methode wie in Beispiel 1, wobei aber das Dimethylamin durch äquimolare Mengen der in Tabelle I identifizierten Amine ersetzt wird, erhält man gemäss

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- 19 -

Gleichung I die entsprechenden, in Tabelle I identifizierten Methyl~3~amino»5-subst o-amino-ö-chlorpyrazinoat-Produkte.

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20 ~

NH.

COOClL

HH

COOCH,

(Gleichung

T ABSLIiE 1

	O	-3 Xt	κ*	•	Pro	a u	k t (berechnet
		=C~CH_?-	H	Schmelzpunkt			Anäly se C ge fund en)
Beiepisl		168-9 C^	Formel C		H N
b GlN₄O 44, * * 44,	92 82	3,77 25,28 5,75 25,09

4 5

7 8 9

CB-OCH₀CK

CH₃CONH(CH₂)₂- H 1-PrNH(CH₂)₅- K GH₅CONH(CH₂)₅- H

₂HCH₂ CH₂- H

142-44

190-191

!70 71

208-10

125-7

180-182

114-16

,01

41,	47	5,	03	21:	,49
41,	56	5,	03	21,	,38
49,	07	4,	12	23,	,85
49,	.59	4,	06	23	,88
49,	,07	4,	12	23	,85
49,	»36	4,	1β	23	,61
41,	,75	4,	90	24	,34
42,	,04	4,	85	24	,69
47,	,76	6,	68	23	,21
47,	,95	6,	31	23	,45
45	,78	5,	35
44	,21	*,	,07
					(0
47.	, 7.6	6,	,,$8	23	,21Un
	«88	6,	;63	23	,.13O

TABELLE I (Fortsetzung)

	IO co	Beispiel	τ?3 p4 JX Jt	Schmelzpunkt C formel	P r o d u I	σ	45,91 46,30	48,08 48,31	H	(berechne?	a
	co	10	( O oHc ) r,HCH₉CHQHCH₉ - H	174(2er.)	ε t	Ο-,Η,οΟΙΗςΟ,^ΗΟΙ 38,58 13-Ζ* !> 5 _38j97		49,05 48,95	5,98 5,88	(gefunden"	ρ* 23,37 23,76
	's.	11	(CHz )pHH— (CHrt)·»— H	108-09	Analyse	^₁₁H₁₈H₅O₂Cl	C₁₉H_0nClH₁-O₉HCl 42,61	47,34 47,41	6,30 6,26	H	24,52 24,50
	ca						46,42 46,55		17,31 17,12	21,24 21,17
	•	12	(OHj)₂N(OH₂^- H	170-171		41,47 41,90	6,20 5,67	24,34 24,43	21,66 21,70
•		13		121-22	C₁₃H₂₀H₅O₃Ol	6,05 6,40		21,49 21,21
I ro ro		14	CH₃H H(CHg)₃- H	148-49		6,76 6,64
I		15	U-J 2 3	158-60	O₉H₁₃H₄O₃Ol	6,11 6,04
		16		83-5	5,84 5,75
	. 17	" HOCHgCHg- CH₃	175-178	5,03 5,18

φ U φ

β φ •ο

SJ •Ο O U

α,

IQ H

Q)

"Jfc

H Φ ft «β

«3

UN

Af CO I t

OO UN

CM

CM O CM

UN

CU

CM

i -5

KN

CM I CM

CU

I D

VOON KNrH •t ·» KNKN CUCU	UNVO	CMCM CMUN	£-0	QOO rHKN	9^m% O	ONrH	CMOO KNO t ·» ONON CMCM	o" U^
83	OO CMCM	VOVO rH rH	OrH CUCM	CUCM CMCM	t—00 CMCM	t-UN COrH	O VO X* rH
VOVO	o-=»· 00 C-	&«	VOON CM O	CUt- OVO	OVt VOUN	KN·*
0¹S; COiS-		vovo	vovo	tS-VO	UNUN	37,70 37,43
«L O		ODKN CU-*	rH r-t VOUN	3®	KNUN ONOO
st 00 a⁴ CM	O ο	t-c-	CMCM	ONON	KNKN	Ö rH *r-t*
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	H « O Φ VpH	O HO OO CM CM^WÖKN	H O rH
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rH I

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C-

CM

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OC

KN ^t CM CM

UN CU

2098U/1633

12 312

Durch der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt, indem das Dimethylamin durch eine äquimolare Menge von

(Beispiel 26) 2-(ff~Acetyl~tt-äthylamino)~äthylamin, (Beispiel 27) 2-Piperidinoäthylamin,
(Beispiel 28) 3-Piperidinopropylamin
ersetzt wird» wodurch
Beispiel 26 Methyl-3-amino-5~[2-(N-acetyl-!i-äthylamino)-äthyl-

aminoH -6~chlorpyrazinoat, Beispiel 27 Methyl-3-amino~5-(2-piperidinoäthylamino)-6-chlor-

pyrazinoat und
Beispiel 28 Methyl~3-amino-5-(3-piperidinopropylaniino)-6-chlor-

pyrazinoat gebildet werden₀

Bo Herstellung von Methyl--3~subatit₀-aminopyrazinoaten

B e :i s ρ i e 1 29 ·

Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino )-5~dimethylaminö-· 6-chlorpyrazinoat ,

Stufe A* Herstellung von Methy l-3-brom-5^ime1;hylamino«-6-ohlorpyrazinoat

Eine Lösung von 15 ml Brom in 30 ml Essigsäure wird zu einer gekühlten (5 ⁰C) Suspension von Methyl-3-aiaino-5-äiaiethylaoiBO«-

2098U/ 1633

12 312

D-chlorpyra^inoat in 100 ml Bromwasserstoi'isäure (48 $) und 200 ml Essigsäure gegebene Diese Mischung wird "bei 5 ⁰G mit einer Lösung von 17 g Hatriumnitrit in 30 ml Wasser versetzt und 30 Min ο lang gerührte Eine lösung von 45 g Hatriumbisulfit in 150 ml Wasser wird dann bei 10 C sugeeetzt, um überschüssiges Brom zu zerstören ο Zu diesem Zeitpunkt scheidet sich ein Feststoff ab, welcher filtriert» getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert wird ο Man erhält Methyl--3*~brom-5~dimethylamino-6-chlorpyrazinoat (ϊΌ=38-99 ⁰C)„

Analyses Berechnet für OgH₉N₅O₂BrCl: 0 32,62 5 H 3,08; N 14,27 Gefunden? C 33,16; H 3,00; N 14,18

j Kernteilung von Methy1-3-(2-hydroxyäthylamino)-^-dime thy !amino-ö-ehlorpyrazinoat

Eine Mischung νοκ 11,8 β Methyl-^
pyrasinoat„ 4₂88 g Äthanolamin und 30 ml Dirnethylsulfoxid wird 1 1/2 Std, lang auf dem l/aaoerdampfbad erhitzt„ Die Lösung wird dann in V/assor gegosEjen und gekühlt, worauf sich gelbe Kristalle abscheiden ο Diese Kriatalle werden auf einem Filter gesammelt, gewamchen, getrocknet und aus Butylchlorid umkristallisiert_α Man erhält Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat (F.s.105-105 ⁰O).

2098U/1633

BAD ORIGINAL' "

12 312

Analyse: Berechnet für O₁₀H₁₅N₄O₃Cl: C 43,72; H 5,50; N 20,40_o Gefunden: C 43,66; H 5,22; N 20,39»

Beispiel 30: Herstellung von Methyl-^-äthylamino-S-

dimethylamino-6-ohlorpyrazinoat

Eine Lösung von 11_?8 g (0,04 KoI) Methyl-3~brom-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat und 5,2 ml 70-$igen Ithylamins in 30 ml Dimethylsulfoxid wird 11/2 Stdl lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Dann werden 100 ml Wasser zugesetzt, welche einen Festotoff aus dem Reaktionsgemisch ausfällen. Dieser Feststoff wird gesammelt, getrocknet und aus Cyclohexan umkrietalliaiert. Man erhält 9,6 g (92 $) Methyl-3-äthylamino-5-dimethylamino~6-chlorpyrazinoat, das bei 93 biß 95 ⁰C schmilzt<,

Analyse: Berechnet für ö.J₀H₁₅N₄O₃Cl: C 46,42; H 5,84; K 21,66.

Gefunden: C 46,56; H 5,83; N 21,68.

Beispiel 31: Herstellung von Methyl-3~allylamino»5-

äthylamino;-6~chlorpyrazinoat

Stufe A: Herstellung von Methyl-S-brom-S-äthylamino-e-chlorpyrazinoat .

Durch Ersatz des in Beispiel 29, Stufe A, verwendeten Methyl-3-amino~5-dimethylamino-6-ohlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge von Methyl-3~amino-5-äthylamino-6-ohlorpyrazinoat und An-

2098U/1633

12 312

wenduug praktisch der dort beschriebenen Methode wird Methyl-3-brom-5~äthylamino-6«ehlorpyrazinoat hergeetellt₀ Die reine Verbindung wird aus Benzol kriBtallisiert und schmilzt bei 160 bis 162 ⁰C₀

Analyse: Berechnet für CgHgN₅O₂BrOIi C 32,62} H 3_f08j IT 14,27. " Gefunden: C 32,87J H 2,89| H 14,10«

Stufe B: Herstellung von Methyl-3-allylamino~5»äthylamino-6-chlorpyrazinoat

Bine Lösung von 12,35 g (0,042 Mol) Methyl-3-brom-5-äthylamino-6~ chlorpyrazinoat und 6,8 g (0,12 Mol) Allylamin in 30 ml Dimethylsulfoxid wird 3 Stä₀ lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt ₀ Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser versetzt und der »ich abscheidende Feststoff gesammelt, getrocknet und aus 2- λ ^ropanol un?kristallisiertc Man erhält 5,9 g (54 #) Methyl-3-nHylamino-S-äthylamino-e-ohlorpyrazinoat, das bei 102 bis 104 ⁰C schmilzt ο

Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₅U₄O₂Cl: O 48,8Oj H 5,59i N 20,7O₀ Gefunden: C 48,67| H 5,49| N 20,62.

2098U/1633 - 27 -

BAD ORIGINAL

Beispiel 32: Herstellung von Methyl-3-(2~hydroxyäthyl-·

amino) ~6<~äthylamino-6-»chlorpyrazinoat

Eine Lösung von 12,35 g (0,042 Mol) Methyl-3~brom-5-äthylamino-6-ehlorpyrazinoat und 5*5 g (0_P09 Mol) Äthanolamin in 30 ml Dimethylsulfoxid wird 3 Stdo lang« auf dem Waseerdampfbad erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgeraisch wird mit 100 ml Wasser versetzt und der ßich abscheidende Feststoff gesammelt, getrocknet und aus Butylchlorid urakristallisiert₀ Man erhält 3,6 g (41 #) Methyl-3-( 2»hydroxyäthylamino)--5~äthylamino-6-chlorpyrazinoat, das bei 111 bis 112 °0 schmilzt.

Analyse.· Berechnet für C₁₀H₁₅N₄O₃Ol: C 43,72j H 5»5Oj H 20,40. Gefunden: : C 43,22? H 5,38; Έ 20,93.

Y/enn praktisch die in Beispiel 26 beschriebene Methode angewandt, aber das Äthanolamin durch eine äquimolare Menge der in Tabelle II identifizierten Amine ersetzt wird, werden gemäse Gleichung II die entsprechenden, in Tabelle II identifizierten Esterprodukte erzeugt.

2098U/1633

- 28 -

COOCH₃

+ R¹NH

TABELLE II

	Beispiel	R¹	CH₃	Schmelzpunkt	Formel	Pro	ü u k t	("berechnet)
2091	33		148-49	O₉H₁₃H₄O₂Cl		!Analyse	(^e^tinden)"
*·»		CH₃OCH₂CH₂-			IS	H	Bf
cn	34	(CH* )_oHCHo CH₀- *JC. C. C.*	89-90	C^H₁₇H₄O₅Cl	44,13 44*44	5,35 5,13	22*90 22,78
co	35		154-55	C₁₂H₂₀H₅O₂Cl
			45,75 45.93	5,94 5,72	19.14 19,23
		47,76 48,08	6,68' 6,48	23,21 23,35

12 312

Oo Herstellung von Pyrazineäiirehydraziden

Beispiel 36t 3-Äthylamino-5-dimethylamino-6~chlorpyrazin-

aäurehydrazid

Eine lösung von 9₉O g (0,035 Mol)

amino-6-chlorpyrazinoat (aus Beispiel 30) und 15 ml 64-$igen Hydrazine in 100 ml Äthanol werden 2 Std. lang unter Rückfluss gekocht» Das gekühlte Reaktionsgemiseh wird mit 150 ml Wasser versetzt und der erhaltene Feststoff gesammelt und getrocknet. Eau erhält 8,8 g (98 $) 3~Äthylamino-5^imethylamino-6-ohlor~ pyrazinsäurehydrazid, das bei 142 bis 144 ⁰C schmilzt_o

Analyser Berechnet für C₉H₁₅N₆ClO: ö 41,78} H 5,84; H 32,48« Gefunden« C 41,78; H 5,75} H 32,19.

Beispiel 37» 3-(2-Hydroxyäthyxamino)-5-dimethylamino-6

chlorpyrazlnBäurahydrazid .

Zu einer Lösung von 8,4 g (0,03 Mol) Methyl-3-(2-hydraaqräthylamino)-5~dimethylaiaino-6»chlorpyrazinoat (aus Beispiel 29) in 84 ml Äthanol werden 10 ml 64-^igen^wässrigen Hydrazins gegeben, und das Reaktionsgemisoh wird 3 Std. lang unter Rttokiluss gekocht ο Die gekühlte Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und der sich abscheidende Feststoff duroh Filtration gewonnen und

2098U/1633 "30 -

12 312

getrocknet., Man erhält 7,0 g (85 ⁰A) 3-(2~Hydroxyäthylamino)-5-dimethylamino-ö-chlorpyraiäinBättrehydrazid (i\= 160-162 ⁰O)₈

Analyse: Berechnet für C₉H₁₅NgCIO₂: C 39,35? H 5,50; N 30,59. Gefunden: C 39,55? H 5,55;* N 30,32.

Beispiel _ 38: 3-AUylamino-5~äthylainino--6-chlorpyra2in"

säure kvdragid

Wenn das in Beispiel 36 verwendete
amino-6-chlorpyrazinoat durch eine äqui-moiare Menge Methyl-3-allylamino-5~äthylamino-6-chlorpyrazino*i· (aus Beiepiel 31) er«- eetzt und praktisch die dort beschriebene Methode angewandt wird, wird 3-Allylamino~5-äthylainino-6--ciilorp3rrazinBÖurehydrazid (P.e 152-154 ⁰C) erzeugt.

Analyae: Berechnet für C₁₀H₁₅H₆OCIi C 44,36? H 5,58j- If.31,05. ' Gefunden« 0 44,35; H 5,44} N 31 ,10.

Beiaplel 39: 3-(2-Hydrexyäthylamino)-5-ttthylaiaino-'6*

chlorpyrazinaänrehydrazid

Wenn <taa ic Beispiel 36 verwundet«

anino-6-chlorpyraBinoat durch eine äqttitolare Meng« Äethyl-3-(2* hydreacyäthylataino)-5-äthylamino-6~ohlorpyraBinoat (aus Beispiel 32)

209814/1633

- 31 BAD ORfGINAl.

12 512

ersetzt und praktisch die dort beschriebene Methode angewandt wird, wird 3-(2-Hydroxyäthylamino)~5~äthylamino-6~ehlorpyrajsinsäiirehydrazid (ΙΌβ155-157 °c) erzeugte

Analyse« Berechnet für CqH₁₅H₆O₂OIj ö 39»34j H 5»5Of ΪΓ 30,60» Gefunden« C 39,48f H 5,52f IT 30,67.

Beispiel 40: 3-Amino-5-guanidino-6^hlorpyraBiBsa'ure-

hydrazid-dinydroohiorid

Wenn dae in Beispiel 36 verwendete Methyl-i-äthylamino-S-dimethyl amino-6-ohlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Ton Methyl-3-amino-5-(3-acetylguanidino)"6«-ohlorpyrazinoat (aas Beispiel 24) ersetzt und praktisch die dortige Methode angewandt wird, wird

(Fo»270-272 ⁰O) erzeugt.

Beispiel 41* ^-Amino-S-diötbylaminoi-chlorpyraeineättre

hydraaid . .

20 ml einer 64—$igen, wässrigen Hydrazinliieang werden m einer Lösung von 10,0 g (0,04 Mol)

ohlor^yrazinoat in 250 ml Äthanol gegeben, Uftd da· Reaktiofteg«- miech wird 4 3td. lang unter RUokflues gekocht. Ou IXitt|«tait~ tel wird dann in Vakuum entfernt und der Rttetetoirt wX% Waaaer ausgewaschen und getrocknet, lan erhält 9,0 g (87 Jt)

2098U/1633

BAD

12 512

äiätfaylamiHO-ö-chlorpyraziösäurehydrazid, das bei 137-140 ⁰C schmilzt» Hach der Kristallisation aus 2-Eropanol schmilzt die Verbindung bei 142-145 ⁰C

Analyse: Berechnet für O₉H₁₅Ii₆OlO: C 41,79? H 5,84; H 32,49* Gefunden: C 42,00? H 6,05; N 52,10.

Wenn praktisch die in Beispiel 41 beschriebene Methode angewandt, aber das Methyl-3-amino-5~diäthylamino-6-chlorpyraainoat durch äquimolare Mengen der in tabelle III identifizierten Methylpyrazinoate ersetzt wird, werden geaäss Gleichung III die entsprechenden, ebenfalls in !Tabelle III identifizierten Pyraainsäurehydrazide erzeugt₀ Für jede dieser Verbindungen sind unter "Endprodukte" physikalische Konstanten angegeben₀

2098U/1633

BAD ORIGINAL

,00OpEW.

IO

(Gleichung III)

	H	R ~~-1Τ	B B Χ*	L B I I	*T ■*	Endprodukt	ψ	ir	36,44 36,71
	H	HH₂-				formel C	5,48 3,44	41,48 41,61	34,35 34,46
	H				CkH₇CUT₆O berechnet 29,64 ^J ' gefunden 30,18		gereinigt	34,65 34,65
Sttfüex*	H	C₂H₅IIH-	R⁵	SchmelaPo	Verbindung mirds nicht		4,80 4,87	32,49 32,63
Beiapi ti Eeiep;	Γι	a-C.H«HH-	Cl		(X₇H₁₁IT₆ClO berechnet 36,45 ' ° gefunden 36,71		5,35 5,38
42 ' ■ -	H	CH_2SCHCH₂₅H-	Cl	260-1	C₈H₁^H₆ClO berechnet 59,27 ^01:10 gefunden 39,3?		4,57 4,77
43	H	U-C₄H₉NH-	Cl	257-60	QqH₁^SaOIO berechnet 39,59 ^{ö T1} ° gefunden 39,66	5»84 6,01
		CH₃ ^ CHHH-	Cl	168-70	C₁KH₁CIr₆OlO berechnet 41,78 ¹ gefunden 42,10	5,3$ 5,50
45		Cl	171-3	CgH₁₅S₆ClO. berechnet 39,27 gefu,aden\| 59,00
46		Cl	158-60
47	Cl	162-5
> .:	132-4

T) Der Seter l»t, soweit nicht andere vermerkt, bekannt·

COOCH,

T A B E I. L E:,:il .*?

COUHfIH₂
(Portsetzupg)

ro

VJl

—A

ro

	Eater bxlwts	₁	_S3	5	^R	Sohmelzpo	Endprodukt	Formel	Analyse	*ti.*	" '■:■
	Beispiel ^	R¹		01			H₁₅ClH₆O berechnet ³ gefunden	ό	5,84 5,65	-H
Beispiel		H	R	Cl	192-3 C₉	qH.. gNgClO berechnet gefunden	41,78 41,44	5,58 5,71	32,49
		H		Cl	143-5 C₁	H₁^H₆ClO₂ berechnet geiuadeu	44,36 44f52i	4,50 4,59.	31,05 30,85
		H	O-	Cl	184-5 C₇	K₁-ClHgOp berechnet ~ gefunden	34,08 34,31	5,03 4,83	34,07 34,38
51.	3	H	HOJH₂CH₂HH	Cl	151-3 C₈	pH^pMfrClO berechnet ^ '^ ^ü gefunden	36,86 36,92	3f70	32,24 32,16
52		H	CH₅OCH₂OH₂NH-	Cl	158-60 C₁	^H₁₂ClIi₇O berechnet ' gefunden	44,05 43,86	4,12 4,03	25»61
	4	H	CIhQHJH₂KII- M -CH₂NH- [ J -CH₂HH-	Cl	213-4 C₁	^₁₂ClH₇O bere'ohnet gefunden	44,98 45,27	4,12 4,39	33,38 33,62
54	5	H			191-2 C₁		44,98 45,33		33*38 33,68
55

1 Der Seter ist, aoweit nicht anders vermerkt, bekannt.

j3 ,4'

R¹ NH

COOCH-

A BJ 1 1» E

(Gleichung III)

r\3

COHHHH

(Fortsetzung)

	Eater aue^s	₁	L/	Cl	Schmelep	C	Formel	Endprodukt	15	H
	Beispiel^		^E		^C	C	^H₁₂ClH₇O	Analyse	I	33,38 33,70
Beispiel		H I	π	CH₂J₃IH-Cl	208-10	0	₉H_UC1H₇O₂	U · H	68	34,08 34,37
56	6	H C	KJ		245-8			berechne 44,98 A_f gefunden 45,34 4»		32,49
57	7	H (	'fTT ^ ΩΗ WHY	163-65		berechne 3#i#r %* gefunden 37^*77 4;»
58					berechne 43,78 6,

59 60

61 62

1 i>«r

9 10

H CE₃COHH(OH₂ )₃HH- Cl 220-1

- Cl

H (C₂H₅) gHCHgCHOHCHgHH-Cl 108-10

161-3

95-7

berechne 39»80 5,35 32,50 gefunden 40,06 5,37 32,40

CqH₁₆H₇CIO bereohno 39,49 5,89 35,82 ^1C> ' gefunden 39,86 5,94 36,04

Verbindung wurde nicht gereinigt

berechnet 43,43 6,68 29,55 gefunden 43,83 6,38 29,45

irfc, soweit nicht andere rermerlct, bekannt.

cn ο cn

312

KN T ν

in

VO

in

Pi

te

ΚΛ

P4

ca o>

U P* « to

*»<ri

Offi

H O

•Η

Pi

to ti

ω «

N\K\

CJ ΚΛ

σ» co

C-CJN VO^f

CVJCVI CVlCVl

VO 'VO"

C-- cn

KNOO VOVO COlA JP OCJN

vom

VOKN C-»

VOVO

UMXN

UMn

α ·

t0

in

Φ φ ,α W

<€

in

φ φ

O
OO

CVJ

C-

VO

KN

1-4 O

H Ό

ν—» CM

°χ

ON cn

CVlCVl

τ- C-

τ- τ~

VOVO

C-CVl ΚΝ'*

CVi

»c\

- VO

VO

VO Φ OJ

ja tu

°ο

ι-Ι
O

VOCM t-KN

OO

00 CVi 0rO

OCJN

■*KN

C-C-

φ φ

VO

■«ΙΟΝ

φ .a

Φ Ό

■Η

■¥> Ή

"φ	in	CO	U
		VO	Φ
		CB
		U
		Φ
		O
VO	C-
VO	VO	τ-

209814/1633

BAD ORIGINAL „„,

COOCH,

(Gleichung III)

COHHHH,

A B Ξ L -It E II Χ;ί (ffortBetgunai

ro

	Set er aus-BN - Beispiel v^ R	: R-^.jj ■	5	Sch	Pormel	Endprodukt	Analyse
Beispiel					C S H
	melzp ₀

69

70

71

72

74

35

CH₃ C₂E₅HH-

0C3
OH^OHc-

CH₂CH₂-H

H
H

(OHj)₂H

CH₃^
O₂H₅^

:H-

Cl

ei

01

Cl 189-91 0,,H₁-OlHgO ber, 3.9,27. 5,35 34,35 ^B ¹^ ^b gefo 39,55 5,01 34,68

149-51 G_1nH₁₇ClH^O ber. 41,59 5,94 29,11 ^{1(rir ö} gef..41,54 5,82 29,28

125

193-5

153-4

134-6 C₁₁H_9nOlH₇O ber* 43,78 6,68 32,49 ^{άυ {} gef. 43,71 6,38 32,80

C₇H₁₁OlHcO ber. 36,45 4,81 36,44 *^ΛΛ ^b gef. 36,51 5,01 36,84

r 57,34 5,92 30,86 gaf. .57,77 5,81 3071

ber. 39,27 5,36 34,35 gef ο 39,36 5,51 34,39

Der Ester ist, soweit nicht anders vermerkt, bekannt..

R-

>5

H¹

COOCH,

{5 »4-

TL'

UBEHl, TI I R¹
BH

CONHNH,

(Portsetzung)

(Gleichung III)

ro

Ester aÄ
Beispiel Beispiel R

Sohmelap

Formel

77

78

80

16

18

19

HOCH₂CH₂-^

H CH₃-K^yN-

Cl

153-6

228-30

181-2

.: 41,78 5,84 32,49 o 41 »92 5,84 32,31

36*86 5,03 gef. 36,80 4,22

ber. 42,11 5,10 32,74 f 42,45 5,06 32,86

189-90 G₁₀H₁₆CUS₇O ber_o .27,59 3,71 ^1Crit> ' gefo 28,11 3,62

168-70 C₁₁H₁^CUi₇O ΐβΓο44,07 6,05 ¹I :^ö ' gef. 44i20 5,66

190-92 C , ber. 39,64 4,80 30,82 "gef. 39,43 4,57 30,64

Φ Der Ester ist, soweit nicht andere vermerkt, bekannt.

* V

R¹

COOCH-

R¹
NH

COHHNH,

(Gleichung ΙΣΙ)

Ii BELLE I

(ffortset zung)

ro

to

	■ :Bet-· spiel	Beter aus f Beispiel ^	Ör¹	3	Cl	Endprodukt	C₁₂H₂₂ClN₇O	Analyse C H	7,02 6,73	N
	81	20			Cl	Schmelzpunkt _; ⁰C Formel	O₁₁H₂₀ClN₇O	ber₀ 45,63 gef. 45,72	6,68 ,	31,05 31,43 r
	82	..'."ft : ■	H		Cl	88	C₁₂H₂₂ClN₇O	ber_o 43»78	7,02 6,77
κ» O <ο	83	22	H		Cl	77^78 ■		bero 45,63 gef. 45*42		31,05 ; 31,36 *
ί -»	84	23	H	^(σ2^Η5⁾2^Ν(σΗ2>2^ά~	Cl	116-117	^öiii6°^a7⁰2		5,35
O) ca	85	25	H	H(OH^₂				b er« 39,80		32,50
			*·-- ..■ .■■·»■** 0OCH₃	161-162

Der Beter ist, soweit nicht anders vermerkt, bekannt.

to cn σ cn

,NH

ΓΤΪ NH₀NH₀ *ΡΎΥ (Gleichung

>5 >>Ν ^-C ONHNH

T_A BELLEIII (Fortsetzung)

Ester _R3

Bei- aus Bei*s\
—j-·" spiel ^

86 H H₂N- Br

87 H H₂N- J

88 H p> NH- Cl

89 2 H CH=CCHgNH Cl

90 H p>.CHgNH~ Cl

91 H HOCH₂(CHOH)₄CHgIiH- Cl

92 H CF₅CH₂NH- Cl

93 H CiLCHgCHgNH-f Cl

94 H CH₅-O-CHgNH- Cl

95 H ^-CH₂CHgNH- Cl

96 H >α^ CH₂NH- Cl

97 26 H CgH₅Ti(CHg)₂NH- Cl

COCH₅

98 27 H Qi-(CH₂J₂NH- 01

99 - 28 H QtI-(CHg)₅NH- Cl H C1-/V-NH- Cl

H -^_n. ⁰H₅

H CH, ^J Cl

^N-

H CH₅ Cl

H CH₅(CH₅O)N- Cl φ Der Eater ist» soweit jpiqht.anderfl Jirermerkt, bekannt.

BAD

Γ/95062 «Λ

12 512

Do Herstellung von 1H-»ImidazoG,5»£?pyrazin-2»onen Beispiel 105: 5-Dimethylamino-6-chlor-1H-imidazo[4,5-bJ

pyrazin-2-on

Zu einer gerührten lösung von 15»O g (0,065 Mol) 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinsäurehydrazid (aus Beispiel 72) in 130 ral 0,5N Chlorwaeserstoffsäure wird eine Lösung von 4,5 g (0,065 Hol) Natriumnitrid in 10 ml Waaaer gegeben ο Die Zugabe wird bei Baumtemperatur vorgenommen, obgleich auch höhere Temperaturen, beispielsweise bis zu 45 ⁰C oder darüber, angewandt werden können. Das feste Azid, das sich während der Zugabe abscheidet, wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, aber nicht weiter gereinigt«,

Das rohe Azid wird in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und 20 Std, lang unter Rückfluss gekocht. Andere Lösungsmittel, in welchen bei massigem Erhitzen, beispielsweise auf dem Wasserdampfbad, während etwa einer Stdo der Ringschluss stattfindet, insbesondere 2-Methoxyäthanol, können ebenfalls verwendet werden· Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man erhält 4,8 g (35 #) eines Produktes, das bei 214 bis 217 ⁰O unter Zersetzung schmilzt. Nach der Kristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan eohmilzt das Produkt unter Zersetzung bei 216 bis 217 ⁰Oo

2098U/1633

- 4S -

BAD ORIGINAL

12 312

Analyse» Berechnet für C₇H₈N₅OCl: C 39,35; H 3,77; N 32,78. Gefunden: C 39,82; H 3,79; N 32,30.

Wenn im wesentlichen dieselbe Arbeitsweise, wie sie in Beispiel beschrieben wurde, befolgt, aber das 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinsäurehydrazid durch eine äquimolare Menge der in Tabelle IV identifizierten Hydrazide ersetzt wird, werden gemäes Gleichung TV die entsprechenden, in der Tabelle identifizierten 1H-Imidäzo[4 _f 5-b]pyrazin-2-one erzeugt„

2098U/1633

235

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(Fortsetzung)

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	C*> CJ
115	51	H

116

117

118

119

52

53

54

55

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H CEsOCHgCHgNH-

"CHgNH-,OHgNH-

Endprodukt

Schmelzpunkt Formel
° C

235
256-7
250-51
229-31

270-1

Cl 280

Cl 271-2

^C1O^H12^H5⁰¹⁰
C₇H₈N₅ClOg

C₈H₁₀ClN₅O₂

Analyse

■ber. 44,72 5,01 28,98

gef. 44,92 5,09 28,96

ber. 47,34 4,77 27,61

gef, 47,56 4,98 27,67

ber. 36,61 3,51 30,50

gef. 36,69 3,54 30,55

ber. 39,43 4,14 28,75

gef. 39,74 3,92 28,82

ber. 46,47 2,93 22,58

gef. 46,76 3,25 21,89

ber. 42,19 3,22 26,84

gef. 42,62 3,12 26.,81

ber. 39,89 3,65 25,38

gef. 40,12 3*86 25,72

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- 47 -2098U/1633

235

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- 48 -209814/1633

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235

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- 50 -2098U/1633

BAD ORIGINAL

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Tabelle (Gleichung IV)
(Fortsetzung)

Bei- HydrajBid spiel aus Beispiel

152

153

85

40

COCH-S(

CH₅S-(CHg)₂SH-HJf-C-SH-

^r fo

Schmelsspunkt
°0

227-228
>300

Formel

Endprodukt

Analyse

^C10^H13^ClK6⁰2

*er. 42,18 4,60 29,52 gef. 42,42 4,56 29,26

C^L-ClHJD-HCl Tier. 27,29 0,67 37,13 ^b ^{ö 7} gef. 27,20 0,63 37,20

CSI

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			E>	J
			HHg-	Cl
4ei- spiel	Hydrazid aus Bei spiel	R¹	HH₀- it	Cl
154	66	H	O-HH- · ·	Cl
155	87	H	CHSC-CHgHH-	01 Cl
156	88	H	P>-CHgHH-	Cl
157	89	H	HOOHg(CHOH)₄OH₂HH-	Cl
158	90	H	CP₃CH₂CHgHH-	Cl
159 160	91 92	H H	CH--^-OHgHH-	Cl
161	93	H	Q-CHgCHgHH-	Cl .
162	\ 94	H	Q— CHgHH-	01
163	95	H	I C₂H₅H(CHg)₂HH- COCH₃	01
164	96	H	Qf-(CHg)₂HH-
165	97	H	Qf-(CHg)₃HH-
166	98	H	- 52 - 2098U/1633
167	99	H	BAD ORIGINAL

12 235

E J NH

HaNOg/HOl ₎ E¹ NH

_R3

R N

G? a b e .1 1 e IV (Gleichung IV) (Fortsetzung)

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Bei- Hydrasid spiel aus Beispiel

168

169

170

100

101

102

103

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CH,

OH.

CH,

CH₂=CHOH, CH

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Cl CH,

Cl Cl

172

104

Cl

- 53 -

2098U/1633

12 312

Beispiel 173: 5-Äthylamino-1H~imidazoE4*5-tLl pyrazip-2-on

Eine Mischung von 2,1 g (0,01 Mol) S-a3o/J,5-b/pyrazin-2~on, 2,0 g Palladium (5 #)-auf-Kohlenstoff-Katalysator und 2,0g Magnesiumoxid in 250 ml Methanol wird in eine Druokflasche gebracht und so lange unter einen Wasserstoffdruck von 2,109 kg/cm gesetzt, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist ο Die lösung wird dann filtriert, das Filtrat in Vakuum eingeengt und der sich ergebende Feststoff gewonnen. Man erhält 0,8 g (44 #) eines Produktes, das bei 250-252 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: Berechnet für C₇H₉N₅O: C 46,92ι Η 5,06. Gefunden: C 46,77S H 5»68.

Beispiel 174: 5~Äthylamino-6-brom-1H"~imidazo[4,5-bJ-

pyrazin-2-on

0,9 ml Brom werden langsam zu einer Lösung von 3 g 5-Äthylamino-1H-imidazo/J,5-b/pyrazin-2-on (aus Beispiel 173) und 4 g Natriumacetattrihydrat in 20 ml Essigsäure gegeben» während auf dem Wasserdampfbad erhitzt wird» Wenn die Bromzugabe beendet ist, wird der sich abscheidende Feststoff auf einem filter gesammelt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 5-Äthylamino-6-brom-1H-imidazoβ,5-flpyrazin-2-on.

2098U/1633 - 54 -

12 312

Beispiel 175: 5-(2-Aminoäthylamino)-6-chlor-1H-imidazo-

C4»5-bjpyrazin-2-on

1,0g (3,7 m Mol) 5-(2-Acetamidoäthylamino)-6-chlor-iH-imidazo-[4,5-b3pyrazin~2-on (aua Beispiel 12i)wird zu einer gerlihrten Lösung von 40 ml 4N Chlorwasaeratoffaäure gegeben und das Gemisch 2 Stdo lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Beim Abkühlen scheidet dich eo.n Feststoff ab, der gesammelt und getrocknet wird« Man erhält 0,8 g 5-(2-Aminoäthylamino)~6-chlor-1H-imidazot4,5-b]l pyrazin-2-on-hydrochlorid (F^300°C)o

Analyse: Berechnet für C₇H₉ClH₆O: 0 31,71; H 3,80; H 31,70. Gefunden: C 31,62; R 4,41; N 31,52.

Beispiel 176 i 5-(2-Methylaminoäthylamino)-6-chlor-1H-

imidazoC4.5-bJ pyrazin-2-on

Wenn die Arbeitsweise des Beispiels 175 befolgt, aber das dort verwendete 5-(2-Acetamidoäthylamino)-6-chlor-1H-imidazoC4,5-*bj-« pyrazin-2-on durch eine äquivalente Menge 5-/^-(N-Methylacetamido)< äthylamincy—6—chlor—1H—imidazo/^»5—blpyrazin—2—on (aus Beispiel 152) ersetzt wird, wird 5-(2-Methylaminoäthylamino)-6-ohlor-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-"On-hyärochlorid erzeugt (P₀ 236-237 ⁰C)₀

Analyse: Berechnet für O₈H₁^1NgO.HCl: C 34,42; H 4,33? Ii 30,11. Gefunden: C 34,94; H 4,08; N 29,85.

2098U/1633

- 55 -

12 312 -

Wenn praktisch die in Beispiel 175 beschriebene Arbeitsweise angewandt, aber das dort verwendete 5-(2-Acetamidoäthylamino)-6-chlor-1H-imidazo[4,5-bjpyrazin-2-on durch S-iJMff-Äthylacetamido)-äthylamino/ -e-ohlor-IH-imidazo^T,5-jö[pyrassin-2-on (aus Beispiel 165) ersetzt wird, wird 5-(2-Äthylaminoäthylamino)-6-ohlor-1H-imidazo[4,5-bJpyrazin~2"-on erzeugte

Beispiel 177? 1^-

chlor-1H-imidazo ΓΛ . 5-b"I pyrazin-2-on

2,2 g Ithylchlorformiat werden zu einer gerührten Lösung von 2,1 g 5-A'thylamino-6-chlor-1H-imidazoC4,5-bIlpyrazin-2-on, 25 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Triäthylamin gegebene Nach 3OminÜtigem RUhren bei Raumtemperatur wird die Lösung in 100 ml Wasser gegossen ο Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt, getrocknet und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-5-äthylamino-6-ohlor-1H-imidaBO C4 »5-blpyrazin-2-on (F₀ 202-204 ⁰C).

Analyse: Berechnet fUr G₁₃H₁₆OlN₅O₅; 0 43,64; H 4,511 S" 19,58» Gefunden« C 43,98; H 4,53| » 19,61.

Beispiel 178» 1^-Diacetyl-S-äthylamino-ö-ohlor-IH-

imidazo Γ4.5-bl pyrazin-2-on

Eine Lösung von 2,13 g 5-Äthylamino-6-ohior-1H-imidaeo[4,5-bl-

2098U/1633 - 56-

12 312

pyrazin<-2-on aus Beispiel 108 in 30 ml Essigaäureanhydrid wird 3 Stdo langHunter Rückfluss gekocht_o Das lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert„ Man erhält 1,3-Diacetyl-5-äthylamino-6-chlor-1H-imidazot4,5-b]-pyrazo-2-on (F₀ 198-200 ⁰C)₀

Analyse: Berechnet für G₁₁H₁₂CIlT₅O₅: C 44t38; H 4,06} N 23,53. Gefunden: C 44,46; H 4,21f N 23,48,

Beispiel 179: 1^-Bis-iäthoxyearbonylmethyli-S-äthyl-

amino~6'"Chlor-1H-imidazole. 5-Klpyrazin-2«-on

Zu einer Lösung von 1,0 g 5-A'thylamino«6-chlor-1H-imidazoL4,5-b]3-pyrazin-2-on (aus Beispiel 108) in 5 ml Dimethylformamid, werden unter Rühren 2,0 g Triäthylamin und anschliessend 1,67 g Äthylbromacetat gegeben, und das Gemisch wird 20 Std. lang gerührt« | Nachdem das Gemisch in Wasser gegossen worden ist, wird der Niederschlag gesammelt und aus Cyclohexan umkristallisiert₀ Man erhält 1,3-Bis-(äthoxycarbonylmethyl)-5-äthylairtino-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin~2-on (P. 150-152 ⁰C).

Analyse: Berechnet für C₁₅H₂₀ClN₅O₅: 0 46,69; H 5,22? N 18,15» Gefunden: 0 46,62; H 4,85; N 17,71.

2098U/1633 - 57 -

12 312

Beispiel 180: 1,3-Bis-(hydrazinocarbony!methyl)-5-äthy1-

amino-6~ehlor-tH-lmidazo C4 ,5-b;]pyrazin-2-on

Eine Mischung von 1,2 g 1,3-Bie-(äthoxycarbony!methyl)-6-chlor-5-äthylamino-1H-imidazon4,5-bJpyrazin--2-ön (aus Beispiel 179) ι 2 ml 647&iges Hydrazin und 50 ml Äthanol wird 2 1/2 Std. lang unter Rückfluss gekocht _o Der sich beim Kühlen abscheidende Feststoff wird gesammelt, getrocknet und aus Iaopropanol umkristallisiert„ Man erhält 1,3-Bie-(hydrazinocarbonylmethyly^-äthylamino-e-ohlor-IH-imidazo-[4,5-b]pyrazin~2-on, das bei 250-253 ⁰C unter Zersetzung schmilzt«

Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₀ClH₉O₅J C 36,93f H 4,51? H 35,24.

C 3T»04i H 4,26j Έ 35,14.

Beispiel 181: i^

imid azo Γ4.5-tfl pyragin-2-on

wird eine Lösung von 3 g 5-Dimethylamino^6-ohlo:r~1H-imidaj5O-[4,5-bJpyrazin-2"On (aus Beispiel 105) ie 50 ml Wasser und 20 ml 5#igem Vatriumhydroxid hergestellt und unter rasohem Rühren anteilweise mit 1,78 g Dimethylsulfat versetzt₀ Der sich abscheidende gelbe Festetoff wird abfiltriert, unddaa PiItrat wird mit weiterem Methylsulfat anteilweise behandelt» während weiteres Natriumhydroxid zugesetzt wird, um die Lösung basisch zu halten.

209814/1633

-58 -

12 312

Insgesamt werden etwa 4 ml Methylsulfat zugegebene Nachdem der Peststoff gesammelt worden ist, wird er zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält !,^-Dimethyl-S-dimethylamino-öehlor-1H-imidazoC4,5-b]pyrazin-2-on, P. 158-60 ⁰C.

Analyse: Berechnet für CgH₁₂N₅OCIs C 44,73; H 5,00; N 28,98_O M Gefunden: C 44,78; H 4,96; N 28,62.

Beispiel 182: i-Äthyl-S-chlor-e-dimethylamino-IH-imid-

azo C415-blpyrazin-2-on

Eine lösung von 8 g 3-Ä^;hylamino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazineäurehydrazid (aus Beispiel 36) in 15 ml 6N Chlorwasserstoffsäure wird in einem Eisbad auf 10 ⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer lösung von 2,14 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser unter heftigem Rühren behandelt. Nach etwa 45 Min« wird der ausgefallene Peststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,8 g des Säureazids (P. 110 ⁰C unter Zersetzung)«

Der trockene Peststoff wird in 2-Methoxyäthanol suspendiert und 60 Min. lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt» Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Butylchlorid umkristallisiert„ Man erhält 1-Äthyl-5-chlor~6-dimethylamino-1H-lmidazo£4,5-VJpyrazin-2-on (P. 175 178 ⁰C).

2Q98U/1633

12 312

Analyse: Berechnet für C₉H₁₂OlH₅Oi C 44 ₉73', H 5,00; N 28,98, Gefunden: C 45,25? H 5,05? H 28,78.

Beispiel 183: 1^-Bis-U-morpholinomethyl^-dimethyl-

amino-6-chlor-1H-imidazot4»5-tOpyrazin-2-»on

Eine Lösung von 2 g 5-Dimethylamino-6-ehlor-1H-imiäazo[[4»5-b]|- pyrazin-2-on (aus Beispiel 105) und 10 ml Morpholin in 50 ml Wasser wird bei Raumtemperatur mit 10 ml 37$gem, wässrigem Formaldehyd behandelte Die Iiösung wird über Nacht gerührt«. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Bis-(4-morpholinomethyl)-5-dimethylamino«6-chlor-1H-imidazoC4,5-b]pyrazin-2-on (F. 126-128 ⁰C).

Analyses Berechnet für C₁₇H₂₀H₇O₅Cl: C 49,57; H 6,36$ N 23,80» Gefunden: C 49,76; H 6,42; H 23,90.

Beispiel 184: i,3-Bis~(piperidi3oraethyl)~5-dimethylamino

6-chlor-1H-imidago [4 t5-

Wenn die in Beispiel 183 beschriebene Arbeitsweise mit der Abänderung befolgt wird, dass das dort verwendete Morpholin durch eine äquivalente Menge Piperidin ersetzt wird, wird 1,3-Bis-(pl?eridinomethyl)-5-dimethylamino-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]pyraein-2-on erzeugt O

2098U/1633 - 60 -

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Beispiel 185: 1,3-Dicyclopentyl-5-dimethylamino-6-Ghlor-1H-imidazoC4»5^^»b3pyrazin-2-on

10,65 g (0,05 Mol) 5-Dimethylamino-6-chlor-1H-imidazo[4,5-b]-pyrazin-2~on werden zu einer Lösung von 1,17 g (0,051 Mol) Natrium in 100 ml Methanol gegeben<, Dann werden 7,5 g (0,051 Mol) Cyelopentylbromid zugesetzt und das Gemisch eine Std. lang unter Rückfluss gekocht ο Zusätzliche 7,5 g Cyelopentylbromid werden zugegeben und das Gemisch wird 2 weitere Std₀ lang unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexanon kristallisiert» Man erhält 1,3-Dicyclopentyl-S-dimethylamino-e-chlor-IH-imidazojji-^-bJpyrazin-2-on*

Beispiel 186: S-Azido-ö-chlor-IH-imidazo£4»5-b3pyrazin-2

on

Stufe Ai 3-Amino~5-hydrazino-6~chlorpyrazinsäurehydrazid

Eine Lösung von 11,1 g (0,05 Mo3^Methyl-3"amino-5f6-äichlor~ pyrazinoat in 100 ml 2-Methoxyäthanol und 50 ml 64#igen Hydrazins wird 1 1/2 Std. lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionegemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wird duroh Filtration isoliert und aus 2-Xthoxyäthanol umkristallisierto Man erhält 8,0 g (73 i°) 3-Amino-5-hydrazino-6-chlorpyrazinsäurehydrazid (P₀ 238-239 ⁰C unter Zersetzung) .

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Analyses Berechnet für 0ςΗ₈0ΐΝγ0ϊ C 27t'60| H 3»71« Gefunden: O 28,00; H 3,87ο

Stufe Β; 5-Azido-6M3hlor-1H-imidazo[4i5^b3pyragin-2-on

5t3 g (0,024· Mol) 3-Amino~5-hyd:razino-6-ohlorpyrazineäurehydrazid «erden in 200 ml 5#iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, und eine lösung von 3,36 g (0,05 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird bei Raumtemperatur zugetropft * Der eich abscheidende Feststoff wird durch Filtration gewonnen, getrocknet und in 100 ml 2-Ä'thoxyäthanol gelöst .und 2 Stdo lang auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 4,2 g (81 io) Produkt, das bei 188 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse: Berechnet fürZC₅H₂N₇OCIi 0 28,38} H 0,95 Gefunden: 0 28,1?; H 0,98

Beispiel 187: 1-Athyl-3-(4-morpholinomethyl)-5~chlor-6-

d imethylamino-IH-imidazo £4_t5-b3p;yrazin-2-on

Wenn praktisoh die in Beispiel 183 beschriebene Arbeitsweise angewandt, aber das dort verwendete 5^Dimethylamino-6-ohlor-1H-imidazo0,5~b7pyrazin-2-on duroh äquivalente Mengen 1-Äthy 1-5-chlor-6-dimethylamino-1H-imidaao/4\5-b/pyraain-2-on (Beispiel 182) ersetzt wird, wird 1-.Äthyl-3-(4HBorpholinomet!iyl)-5-chlor-

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6-dimethylamino-IH-imidazo£a»5-b]pyrazin-2-on erzeugt,

B e i β ρ le I 188;

Trockengefüllte Kapseln, äie 50 mg aktiven Bestandteil je Kapsel enthalten . ________________________________

50 mg 275 mg 325 mg

-i H-imidazo C4 * 5-"bJ pyrazin-2~on (aus Beispiel 108) Laktose

gemischte Pulver

Das 5-Äthylamino«6«ehlor-1H-imidazo[4»5-l)3pyrazin-2-on aus Beispiel 108 und Laktose werden vermischt und zu einem Pulver zerkleinert (Ur. 60 mesh). Das Pulver wird eingekapselt, indem 325 mg in jede Nr„2-Kapsel gefüllt werden.

Beispiel 189: 0,1 mg S-Äthylamino-ö-chlor-IH-imidazo-

E4,5-t>]pyrazin-2-on enthaltendes Inhalierungsaerosol

5-Äthylamino-6-chlor-1H-imidazo [4,5-TÜpyrazin-2-cn

Freon Preon 12/114

.1e Behälter

0,020 g

0,530 g

13,450 g

150 Behälter

3,0 g 79,5 g 2017,5 g.

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12 312

Arbeitsweise: Ein Konzentrat, das 3 g 5-Äthylamino-6~chlor-1H--imidazoJl4,5-bjpyrazin-2-on und 79,5 g Freon 11 (Trichlorfluormethan) enthält, wird in einer mit Kunststoff beschichteten Flasehe mit einem Fassungsvermögen von 250 mT, »eiche etwa 100 g 6 mm-Glasperlen enthält, in einer WalzenmilHle 48 Std. lang gemahlen, um das Arzneimittel bis auf eine* TeilOhengrösse von weniger als 10 u zu zerkleinern ο In jeden der yorgekühlten Behälter wird eine ausreichende Menge des gemahlenen Konzentrats (0,55 g ), das auf eine geeignete Temperatur gekühlt worden ist, überfuhrt. Die erforderliche Menge Freon' 12/114 (-'Dichlordifluormethan/1,2~Dichlor-1,1,2,2-tetrafluöräthaB) wird Bugegeben, und

der Behälter, der mit einem Dosierungsventil versehen ist, an welches eine Kunststoffbetätigungsvorrichtung und ein Mundstück angeschlossen sind, wird unter Druck verschlossen.

Beispiel 190t 0,5 mg 5-)

C4,5-b] pyrazin-2-on enthaltendes Inhalierungsaerosol

5-Ithylamino-e-chlor-IH-imid azo £"4,5-b]pyrazin-on Freon 11
Ascorbinsäure
wasserfreies Äthanol Freon 12/114 "to"

	Behälter	.1e 150 Behälter
Ϊ- Dn	0,1 g	2,00 g
	0,5 g	10,00 g
	0,0035 g	0,070 g
	0,56 g	11,2 g
	14,00 g	280,00 g
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12 312

Arbeitsweises Das Arzneimittel wird in dem Preon 11 (Trichlorfluormethan) dispergiert,in der in Beispiel 189 beschriebenen Weise bis auf die gewünschte Teilchengrösae gemahlen und in einzelne Behälter verteilt. In jeden Behälter wird genügend viel Sreon 12/114 (Dichlordifluormethan/1,2-Dlchlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan) gegeben. Die in dem wasserfreien Äthanol gelöste Ascorbinsäure wird in gleicher Weise in einzelne Behälter verteilt. Alle Operationen werden bei einer geeignet gewählten Temperatur durchgeführt ο Schließelieh werden die Behälter In. der In Beispiel 187 beschriebenen Welse verschlossene !Dosierungsformen, welche 0,2 bis 1,0 mg aktiven Bestandteil je Spray enthalten, können in gleicher Weise, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Der oben beschriebene Ansatz, in welchem mehr oder wenige aktive Bestandteile oder eine Kombination von aktiven Bestandteilen zur Anwendung kommen, kann zur Herstellung von Kapseln der anderen neuartigen Verbindungen der zuvor beschriebenen Erfindung verwendet werden.

Obwohl die Erfindung insbesondere im Hinbliok auf die Herstellung von repräsentativen, neuartigen 5-Amino-(oder substlt.-Amino)-1H-lmlda«o£4,5-b]pyraain-2-on-Verbindungen durch repräsentative Arbeitsweisen beschrieben worden 1st, versteht es sloh, das* die

2098U/1633 -65 -

12 312

Erfindung auch die übrigen neuartigen Verbindungen umfasst, welche in den allgemeinen Definitionsbereiöh der erfindungsgemässen Produkte fallen, welche sämtlich nach den veranschaulichten Arbeitsweisen wie auch auf anderen synthetischen legen, welche für den Fachmann auf der Hand liegen, hergestellt werden können.

209^4/1633

Claims

Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel

⁵-

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Strukturformel

,10

CONHNH₂

mit Natriumnitritlösung in wässriger Säure umsetzt und danach das erhaltene Säureazid in Alkohollösung erhitzt» wobei bedeuten:
_H10

(a) Wasserstoff,

(b) Niedrigalkyl,

(c) Niedrigcycloalkyl,

(d) Hydroxy-niedrigalkyl,

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-67 -

312

(β) Niedrig-(alkoxy-alky1), oder (f) Niedrigalkenylj

«3
-α λ eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe;

(1) Wasserstoff,

(2) Hledrigalkenyl,

(3) Hiedrigalkinyl,

(4) Hiedrigoycloalkyl,

(5) Phenyl,

(6) Halogenphenyl,

(7) Niedrigalkoxy,

(8) Amidino,

(9) Niedrigalkyl-amidino,

(10) Niedrigalkyl,

(11) Hydroxy-niedrigalkyl,

(12) Uiedrigalkoxy-niedrigalkyl,

(13) Niedrigcycloalkyl~ni edrigallfcyl, (H) <ar,CiSaV'lYifluor-niedrigalkyl_f

(15) Furfuryl,

(16) Pyridylmethyl,

(17) Phenyl-niedrigalkyl,

(18) Niedrigalkyl-phenyl-niedrigalkyl,

(19) Halogenphenyl-niedrigalkyl,

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- 68 -

(20) ^R ₇ ^N-Niedrigalkyl;

65

12 512

ι⁶'
I⁷'
H⁶

(a) Wasserstoff,

(b) Niedrigalkyl oder

(c) Niedrigalkylcarbonyl;

(a) Wasserstoff oder

(b) Niedrigalkyl;

7
R und R' können, wenn sie Niedrigalkyl bedeuten,

über ein Heteroatom unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und zwar unter Bildung von 4-Niedrigalkylpiperazinyl oder Morpholino, miteinander verknüpft sein;

C rr

R und R' können, wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, un- | ter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, direkt miteinander verknüpft sein;

(1) V/asserstoff oder

(2) Niedrigalkyl;

•X A

R und R können, wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, Über

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- 69 -

12 312

ein Heteroatom unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, und zwar unter Bildung von 4-Hiedrigalkylpiperazinyl oder Morpholine, miteinander verknüpft
sein;

R und R können, wenn sie Niedrigalkyl "bedeuten, unter ^ Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stick

stoffatom, an das sie gebunden sind, direkt miteinander verknüpft seinj

¹X A 2

Br und R zusammen Jj

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen, ·.

(c) Niedrigalkyl oder

(d) Phenyl«

ο Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel

Γ ί R¹¹ E⁴ Γ V E¹¹

in welcher Έ?, JR und R⁵ die in ^napruöh 1 angegebenea Bedea-'"unge'B haben und

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-70 -

BADORldÄ

312

(a) Niedrigalkyl,

(b) Meärigalkoxycarbonyl-niedrigalkyl,

(c) Niedirgalkoxyearbonyl,

(d) Niedrigalkylearbonyl,

(e) Niedrigcycloalkyl,

(f) Di-'nieörigalkyD-amino-niadrigalkyl,

(g) Jiorpholino-niedrigalkyl oder (h) Piperioino-niedrigalkyl,

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, ^aes; man eine Verbindung der

!Strukturformel

mit einem Reaktanten aus öer folgenden Gruppe umsetzt:.

(a) Kiedrigalky!halogenid oder Di-(niedrigalkyl)-sulfat,

(b) Niedrigalfcyl-a-halegenalkanoat,

(c) Niedrigrlkyl-halogenformiat,

(d) Niedrigalfcangäureanhydrid.

(e) Hiedrigoycloalkylhalofienid;

(f) Di(niedrigalk3'l)~amin und formaldehyd,

(g) Morpholin und Formaldehyd tmd (h) Eiperidin und Formaldehyd»

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- 71 BAD ORIGINAL

312

3o Verfahren zvlt Herstellung einer Verbindung der Strukturformel R _H10

R¹¹

in welcher R¹¹

(a) ITiedrigalkyl,

(b) liiedrigalkoxycarbonyl-Diedrlgalkyl, (o) ffiejlrigalkoxycarbonyl,

(d) Niedrigalkylcarbonyl,

(e) Niedrigcycloalkyl,

(g) Horpholino-uiedrigalkyl oder

(h) Piperidino-niedrigalkyl bedeuten und R*_t R^, R⁵ und R die in Anspruch 1 angegebenen tungen haben, dadurch gekennzeichnet; daea man ein«

dung der Strukturformel >3

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BAD ORIGINAL«,.„.

312

mit einem Reaktanten aus der nachfolgenden Gruppe umsetzt: (a) Hieärigalkylhalogenid oder Di-(niedrigalkyl)-aulfat, (~b) Niedrigalkyl-oc-halogenalkanoat _t

(c) Niedrigalkylhalogenformiat,

(d) Riedrigalkaaaäureanliyärid,

(e) Niedrigcyelialkylhalog'jaid, M

(f) Di~(nied±igalk:yl)-aiain und formaldehyd,

(g) Morpholin und Formaldehyd und (h) Piperidin und Formaldehyde

4-O Yerbindang der Strukturformel

R¹

in welcher bedeuten: V und R² Jeweils

(a) Wasserstoff, Cb) Kiedrigalkylcarlionyl, {c) ITi ed rigcyelosL kyl,

(d) Kiedrigalkenyi.

(e) Sie drigalkojcycarbonyl,

(f) Hieärlgalkylt

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BAD ORIGINAL

312

(g) Hydroxy-iiiedrigalkyl.

(h) ITiedrigalkoxy-niedrigalkyl,

(i) Morpholiijo-niedrigalkyl,

(j) Piperazinyl-nicidrigalkyl,

(k) Hiedrigalkoxycarbonyl-niedrigalfcyl»

(1) Hydraziaüoarboayl-niedrigalkyl,

(m) Phenyl und

(η) Amino;

(.1) Wasserstoff,

(3) Hiedrigalkinyl,

(4) Niedrigcycloalkyl,

(5) Phenyl,

(6) Halogenphenyl,
(?) Niedrigalfcoacy,

(8) Amidino,

(9) Hiedrigalkyl-amidino,

(10) Hiedrigalkyl,

(11) Hydroxy-niedrigalkyl,

(12) Kiedrigalkory-niedrigalkyl,

(13) Niedrigcycloalkyl-ni adrigalkyl,

(14) <J,tJ_f4)-trifluor-niedrigalkyl,

*15) iurfuryl,

20fiu/iiii

BAD ORpit^U- _<;ir;,

12 312

H⁶

(16) PyridyImethyl,

(17) Phenyl-niedrigalkyl,

(18) Niedrigalkyl-pheflyl-nieärigalkyl,

(19) Halogerphenyl-niedrigalkyl,

(20) ^R^N-rdedri.galkyli K/

(a) Wasserstoff,

(b) Hiedrig&lkyl oder

(c) Hiedrigalkylcarbonyl;

(a) Wasseretoff oder

(b) Niedrig&lkyl; /

R und R^f können, wen» 9ie niedrigalkyl bedeuten, ttber ein Heteroatom unter Bildung «ines heterocyclischen Binge« mit dem Stickstoffatom, an welches eic gebunden ßinfl, und iwar unter Bildung von -i-Siedrigalkyl-piperaetiijyl oder Horpholino, miteinander verknüpft seih.

H⁶ und R⁷ könati», *enn si· Niedrigalkyl b«d*uten, unter BiI^- dung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickatoffetcfli, an das sie gebunden sind, direkt miteinander vtrknUpft ■ein}

R⁵ und R⁴ können, wenn sie Niedrigalkyl bedeuten. Sber ein Heteroatom unter Bildung lines heterocyclisch« Since«

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-75 -

BAD ORIdINAL

mit dem Stickstoffatom, an das s£3 gebunden sind, und zwar unter Bildung von Piperazinyl, 4-ITieärXgalkylpiperazinyl oder Morpholino, miteinander verknüpft sein;

R* und R können, wenn aie liedrigalkyl bedeuten, unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, direkt miteinander verknüpft sein;

Br und R zusammen H₂;

(1) Wasserstoff oder

(2) Jfiedrigalkylj

(a) Wasserstoff,

(b) Halogen,

(c) Kiedrigalkyl oder

(d) Phenyl.

5ο Terblndung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 4a«* R

2 5 5 *«4

und R Wasserstoff und R Halogen bedeuten und R und R^ die ihnen in Anspruch 3 zugeschrieben« Bedeutungen haben₀

6. Verbindung nach Anspruch 4, daduroh ««4:enn»eiohn«t, das« R; B? Wasseret off, R⁵ Halogen, R⁴ Ii*drifc*lkjl-!r^^R ₇ , w»- bei R und R^f dl· ihnen in Anspruch 4 B««««ohrieWn*B 1·*

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- T6 -

BAD

12 312

deutungen hateη, und Br Wasserstoff bedeuten ο

7. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass B und H Wasserstoff und ¹B? Chlor bedeuten und R und Br die jedem von ihnen in Anspruch 4 zugeschriebenen Bedeutungen haben ·

8 ο 5-Niedrigalkylamino-6-halo-1H-imidazo£4,5-bJ pyrazin-2-on.

9 ο 5-Methylamino-6-halo-1H-imidazoil4,5-bJpyrazin-2-ott. 10ο S-Xthylamiöo-e-chlor-IH-imidazo £4»5-b]pyrazin-2-οπ. 11. 5-Prepylainiiio-6-cliler-1H-imidii»oC4,5-bJpyraein-2-*ö.

12ο 5-l8eprepylamIno-6-chlor-1H^imida2o[4,5-b]pyrazin-2-e»· 13. 5-Buty^aιttino-6-chloΓ-1H-imidaβo£4t5»bJκΓrazin-2-on. j

14 ο 5-Di-(niedrigalkylamino)-6-ohlor-IH-iBidASO [4 > 5-bJ pyraeiB-2—©ο· .

20··η/Τ·Ι3

-77 -

BAD ORIGINAL

12 312

16· S—Diäthylemi.no—6—ohlor—1Η—imidazo|.4»5—to?pyrazio-^—ön·

17. 5-NiedrigeycloallEylaminG-6-halo-1H~iBildazof4»5-l)]pyrazin-2-on.

18. S-Cyclopeötylamino-ö-chlor-IH-imidazQtiJ}-15-bj pyrazin-2-on

19« S-CAminö-aiedrigalläylaminoJ-ö-ohlor-iH-imidazo^»5-*bJp3rra2in~

20, 5-(2-Aminoäthylamino)-6-chler-tH-imIdazof4_f5—1arJpyrazin-2-on

2tο 5-(2-A^l^IaiBinoäthyIamino)-6-chlor-1H-imiaazof4,5-l)]pyrazin--

22» 5-( 2-Dimethylaminoäthylamino) -6-chlor-i 9-imidazo[4 t'5-t] pyrazin· 2-on.

23 ο 5-(2-DiäthyIaminoäthylamIno )-6-chlor-1H-imidazo[4,5-lJpyrazin-2-on.

24. 5- 2-(ipyraBin-2-oö

BAD ORIGINAL

12 312

S-CJr^iBethylaminopropylaminoJ-e-chlor-iH-iAidazoJJ·»5-to] pyrazin-2-on.

26. 5-Guanidino-6-chlor~1H-imidazo[4 »5-liJpyraein-2-on»

209814/1633 ■-■T9 -