DE2656374C2 - - Google Patents

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DE2656374C2
DE2656374C2 DE2656374A DE2656374A DE2656374C2 DE 2656374 C2 DE2656374 C2 DE 2656374C2 DE 2656374 A DE2656374 A DE 2656374A DE 2656374 A DE2656374 A DE 2656374A DE 2656374 C2 DE2656374 C2 DE 2656374C2
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Edward Jethro Lansdale Pa. Us Cragoe Jun.
Otto William Chalfont Pa. Us Woltersdorf Jun.
Charles Newcomer Lansdale Pa. Us Habecker
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Description

Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Aus der DE-AS 14 70 053 sind 3,5-Diaminopyrazincarboxamide mit diuretischer Wirkung bekannt; vgl. insbesondere die Verbindung von Beispiel 2 (Amilorid). Wie der Versuchsbericht am Ende der Beschreibung zeigt, sind die Verbindungen der Erfindung gegenüber Amilorid im Hinblick auf ihre eukaliämische Wirkung überlegen.
R¹ kann zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl- oder Isoproylrest sein, insbesondere ein Isopropylrest.
R² kann zum Beispiel ein Methylrest, Ethyl- oder Isoproylrest sein, insbesondere ein Methylrest.
R³ kann zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest sein, insbesondere ein Ethyl- oder Isopropylrest.
Speziell bevorzugt werden folgende Verbindungen der Erfindung:
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(isopropylaminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid;
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-monohydrat;
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]- (methylamino)-methylen}-2-pyrazincarboxamid;
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)- amino]-(methylamino)-methylen}-2-pyrazincarboxamid;
3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-(methylamino)- methylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-monohydrat;
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(aminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-dihydrochlorid-monohydrat;
3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6- chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-hemihydrat und
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)- amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, sowie die vorgenannten bevorzugten Verbindungen stellen aufgrund ihrer diuretischen und natriuretischen Eigenschaften wertvolle Substanzen dar. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbare eukalämische Saluretika, d. h., sie verursachen weder eine Einbuße, noch eine abnormale Retention von Kaliumionen. Im Gegensatz dazu führen die Pyrazinoylguanidinverbindungen der US-PS 33 13 813 zu einer Verminderung der Kaliumionenausscheidung. Andere bekannte Diuretika, wie Furosemid, Chlorthalidon oder Acetazolamid, bewirken dagegen eine erhöhte Kaliumausscheidung, welche häufig zur Muskelschwäche führt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vereinigen in einem einzigen Wirkstoff die Vorteile einer Kombination der bekannten Pyrazinoylguanidin-Diuretika der US-PS 33 13 813, welche die Kaliumausscheidung verringern, mit den einen Kaliumverlust hervorrufenden herkömmlichen Diuretika. Somit halten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Kaliumausscheidung bei ungefähr normalem Niveau, während sie - entsprechend den typischen Anforderungen an ein Diuretikum - eine erhöhte Ausscheidung von Natriumionen und Wasser durch die Niere bewirken.
Ebenso wie die Verbindungen der Formel I bzw. die bevorzugten Verbindungen fallen deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze unter die Erfindung. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Base mit einer pharmakologisch verträglichen Säure, wie Salz-, Schwefel-, Bromwasserstoff- oder Isothionsäure, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- oder Veterinärmedizin in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Injektionspräparaten verabfolgt werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral oder nach einer beliebigen anderen brauchbaren, herkömmlichen Methode, beispielsweise intravenös oder in Form von Suppositorien, erfolgen.
Die zu verabreichenden Arzneimittel können eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindung(en) als einzigen wesentlichen Wirkstoff enthalten. Die Arzneipräparate stellen lediglich Kombinationen des genannten Wirkstoffs mit pharmazeutisch inerten Trägern dar.
Die Verbindungen der Erfindung werden mit Vorteil (z. B. zur Behandlung von Ödemen und/oder Hyptertonie) in täglichen Dosen von etwa 5 mg bis etwa 1 g (oder nach dem Ermessen des Arztes auch in etwas höheren oder geringeren Dosen), vorzugsweise zwei- bis viermal täglich in Form von Teildosen, verabreicht. Am meisten bevorzugt wird der Dosisbereich von 10 bis 500 mg/Tag. Der Fachmann erkennt, daß der Dosisbereich für jeden bestimmten Patienten (Mensch oder Tier) von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Gewicht des Patienten und sämtlichen anderen, vom Arzt oder anderen medizinisch vorgebildeten Personen zu berücksichtigenden Gegebenheiten abhängt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie die bevorzugten Verbindungen können nach einem oder mehreren von vier Methoden, welche nachstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
Die erste Herstellungsmethode kann durch folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
Nach dem obigen Reaktionsschema wird ein Pyrazinoylguanidin mit einem substituierten Isocyanat zur gewünschten Verbindung umgesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 1 bis 48 Std.; die Reaktionskomponenten werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt.
Eine zweite zum Endprodukt führende Umsetzung geht von einem N-{[(tert.-Butylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid (V) aus, insbesondere von der nach der ersten Methode erhaltenen Verbindung, wenn als substituiertes Isocyanat tert.-Butylisocyanat verwendet wird. Es gilt folgende Reaktionsgleichung:
Die Verbindung (V) wird zum gewünschten Produkt pyrolysiert. Die Pyrolyse erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen der Verbindung (V) mit konzentrierter Säure (wie konzentrierter HCl) zwecks Abspaltung von Isobuten. Die gewünschte Verbindung wird dann nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Die dritte Methode zur Herstellung der gewünschten Verbindungen erfolgt gemäß nachstehender Reaktionsgleichung:
Nach diesem Reaktionsschema wird ein Cyanguanidin zum gewünschten Amid hydrolysiert. Zur Durchführung der Hydrolyse wird das Cyanguanidin etwa 1 bis 24 Std. bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 60°C mit konzentrierter Säure (wie konzentrierter Schwefelsäure) zur Umsetzung gebracht. Die gewünschte Verbindung wird dann nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Eine vierte Methode zur Herstellung der gewünschten Verbin­ dungen der Formel I sowie der bevorzugten Verbindungen er­ folgt gemäß nachstehendem Reaktionsschema:
Gemäß obigem Reaktionsschema, bei dem die Reste jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird ein Pyrazinoylguanidin (II) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 100°C in einem inerten Lösungsmittel (wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid) mit 1,1-Carbonyldiimidazol (XII) umgesetzt. Das als Zwischenprodukt entstehende Synthon (XIII) kann isoliert oder direkt mit einem Amin R³NH₂ zur gewünschten Verbindung (XIV) umgesetzt werden. Wenn man das Synthon (XIII) isoliert, kann man es bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 100°C in einem inerten Lösungsmittel (wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Dimethylformamid) mit einem Amin R³NH₂ zur Umsetzung bringen. Die gewünschte Verbindung kann dann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
Sämtliche bei den vier vorstehend beschriebenen Methoden eingesetzten Ausgangsverbindungen sind in der US-PS 33 13 813 beschrieben oder können zumindest in naheliegender Weise aus in dieser Patentschrift offenbarten Verbindungen hergestellt werden. Die Synthese jener Verbindungen, welche weder in der US-PS 33 13 813 erwähnt sind, noch ohne weiteres aus den dort genannten Verbindungen herstellbar sind, wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)- amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-monohydrat
Man versetzt eine Lösung von 9,16 g (0,04 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 240 ml N,N-Dimethylformamid während 10 Min. bei 90°C tropfenweise mit 3,16 g (0,044 Mol) Äthylisocyanat und hält den Ansatz 3 Std. bei 90°C. Anschließend filtriert man das Reaktionsgemisch und gießt das Filtrat in 1 Ltr. Wasser ein, um das 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2- pyrazincarboxamid auszufällen. Das Hydrochlorid-monohydrat (6,8 g) wird aus 800 ml absolutem Äthanol zur Kristallisation gebracht, wobei man die heiße Lösung mit 5 ml 12n Salzsäure versetzt; Fp. 224 bis 255°C.
C₉H₁₃ClN₈O₂ · HCl · H₂O:
ber.: C 30,43 H 4,54 N 31,55 Cl 19,96;
gef.: C 30,49 H 4,59 N 31,69 Cl 19,94.
Gemäß Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Reaktionskomponenten die nachstehend angeführten hauptsächlichen Reaktionskomponenten (in den angegebenen Anteilen) einsetzt, erhält man die ebenfalls nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel 5 Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(n-propylaminocarbonyl)- amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Man versetzt eine Lösung von 4,58 g (0,02 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 120 ml N,N-Dimethylformamid während 10 Min. bei 90°C tropfenweise mit 1,87 g (0,022 Mol) Propylisocyanat. Danach wird die Lösung 1 Std. bei 90°C gehalten und filtriert. Das Filtrat wird in 150 ml Wasser eingegossen, wobei 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(propylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2- pyrazincarboxamid ausfällt. Durch Umkristallisation aus n-Propanol erhält man 3,14 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 220 bis 221°C.
C₁₀H₁₅ClN₈O₂:
ber.: C 38,16 H 4,80 N 35,60 Cl 11,26;
gef.: C 38,43 H 5,20 N 34,75 Cl 11,26.
Gemäß Beispiel 5, wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Reaktionskomponenten die nachstehend angeführten hauptsächlichen Reaktionskomponenten (in den angegebenen Anteilen) einsetzt, erhält man die ebenfalls nachstehend angeführten Endprodukte:
Beispiel 10 Herstellung von 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-hemihydrat Stufe A 3,5-Diamino-N-{[tert.-butylaminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemi­ hydrat
Man löst 46 g (0,2 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6-chlor-2- pyrazincarboxamid bei 140°C in 1 Ltr. N,N-Dimethylformamid, kühlt die Lösung auf 90°C ab und versetzt sie dann inner­ halb von 1/2 Std. tropfenweise mit 21,84 g (0,22 Mol) tert.- Butylisocyanat. Dann hält man die Lösung 18 Std. bei 90°C, filtriert und gießt das Filtrat in 2 Liter Wasser ein. Dabei fallen 29,8 g 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylaminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat aus. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Iso­ propanol bei 206 bis 207°C.
C₁₁H₁₇ClN₈O₂ · 1/2 H₂O:
ber.: C 39,14 H 5,37 N 33,20;
gef.: C 38,93 H 5,18 N 33,26.
Stufe B
29,8 g (0,091 Mol) 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylamino­ carbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarbox­ amid-hemihydrat werden unter Rühren portionsweise in 70 ml warme 12n Salzsäure eingetragen. Beim Erhitzen auf 90°C geht das Reaktionsgemisch unter gleichzeitiger heftiger Gasentwicklung in eine Lösung über. Nach 10 Min. beginnt sich eine Fällung zu bilden. Nach 40 Min. bei 90°C wird das feste Produkt isoliert und mit Eiswasser und Äthanol ausgewaschen. Man erhält 19,6 g 3,5-Diamino-N-{[(amino­ carbonyl)-amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid- hydrochlorid-hemihydrat vom Fp. 245°C.
C₇H₉ClN₈O₂ · HCl · 1/2 H₂O:
ber.: C 26,45 H 3,48 N 35,25 Cl 22,31;
gef.: C 26,36 H 3,28 N 34,65 Cl 22,38.
Gemäß Beispiel 10, Stufen A) und B), wobei man jedoch anstelle des in Stufe A) verwendeten Pyrazincarboxamids die nachstehen­ den Pyrazincarboxamide einsetzt, die äquivalente Menge von tert.-Butylisocyanat verwendet und anschließend in Stufe B) das passende Pyrazincarboxamid von Stufe A) des betreffen­ den Beispiels einsetzt, erhält man die nachstehend ange­ führten Endprodukte:

Beispiel 14 Herstellung von 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-amino­ methylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrobromid
10 g (0,03 Mol) 3,5-Diamino-N-{[(tert.-butylaminocarbonyl)- amino]-aminomethylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemihydrat werden 1/2 Std. mit 48%iger Bromwasserstoffsäure auf 90°C erhitzt. Dabei fällt ein gelbes Produkt aus, das isoliert und mit Eiswasser und Äthanol ausgewaschen wird. Man erhält 8,06 g 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}- 6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hydrobromid vom Fp. 232 bis 235°C.
C₇H₉ClN₈O₂ · HBr:
ber.: C 23,78 H 2,85 N 31,70;
gef.: C 23,88 H 3,00 N 32,00.
Beispiel 15 Herstellung von 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-amino­ methylen}-6-chlor-2-pyrazincarboxamid-hemisulfat-monohydrat Stufe A 3,5-Diamino-6-chlor-N-(cyanamidino)-2-pyrazin­ carboxamid
Man trägt 33,6 g (0,4 Mol) Cyanguanidin in eine Suspension von 16 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 250 ml N,N-Dimethylform­ amid ein und rührt den Ansatz 1/2 Std. bei 25°C. Anschließend kühlt man das Gemisch auf <10°C ab, fügt 20,26 g (0,1 Mol) 3,5-Diamino-6-chlor-2-pyrazinoat hinzu, rührt das Gemisch 18 Std. bei 25°C und gießt es dann in 600 ml Wasser. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 75 ml Eisessig angesäuert. Dabei fallen 20 g 3,5-Diamino-6-chlor-N-(cyanamidino)-2-pyrazincarboxamid aus; die Verbindung schmilzt nach Umfällung aus Dimethylformamid/ Wasser (1 : 1) oberhalb 300°C.
C₇H₇N₈O:
ber.: C 33,01 H 2,77 N 44,01;
gef.: C 33,39 H 2,60 N 43,74.
Stufe B
200 mg (1 mMol) 3,5-Diamino-6-chlor-N-(cyanamidino)-2- pyrazincarboxamid werden unter Rühren bei 25°C in 36n Schwefelsäure eingetragen. Nach 18 Std. wird die Lösung tropfenweise auf Eisstückchen aufgegeben, wobei 193 mg 3,5-Diamino-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-6- chlor-2-pyrazincarboxamid-hemisulfat-monohydrat ausfallen.
C₇H₉ClN₈O₂ · 1/2 H₂SO₄ · H₂O:
ber.: C 24,75 H 3,56 N 32,99 Cl 10,44;
gef.: C 24,78 H 3,21 N 32,70 Cl 10,29.
Beispiel 16 Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(aminocarbonyl)-amino]- aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid Stufe A 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(1-imidazolcarbonyl)- amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Eine Lösung von 16,1 g (0,07 Mol) N-Amidino-3,5-diamino-6- chlor-2-pyrazincarboxamid in 120 ml Dimethylsulfoxid wird mit 11,4 g (0,07 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol versetzt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Dimethyl­ sulfoxid und Wasser ausgewaschen und getrocknet. Dabei er­ hält man 23 g (93%) 3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(1-imidazol­ carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid vom Fp. 250°C (Zers.).
C₁₀H₁₀ClN₉O₂:
ber.: C 37,10 H 3,11 N 38,95 Cl 10,95;
gef.: C 37,27 H 3,23 N 38,40 Cl 10,80.
Stufe B
Eine Suspension von 1,6 g (0,005 Mol) 3,5-Diamino-6-chlor-N- {[(imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarbox­ amid in 30 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wird unter Rühren mit 1,0 ml (0,015 Mol) NH₄OH versetzt. Man erhitzt das Reaktions­ gemisch 45 Min. am Dampfbad, wobei sich eine klare Lösung bildet. Man filtriert die Lösung, kühlt das Filtrat ab und versetzt es mit 20 ml Wasser, wobei 3,5-Diamino-6- chlor-N-{[(aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2- pyrazincarboxamid ausfällt; Fp. ∼300°C.
C₇H₉ClN₈O₂:
ber.: C 30,84 H 3,33 Cl 13,00;
gef.: C 30,53 H 3,60 Cl 13,11.
Beispiel 17 Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthyl­ aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid Stufe A 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(1-imidazol­ carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
Eine Lösung von 42 g (0,154 Mol) N-Amidino-3-amino-5-iso­ propylamino-6-chlor-2-pyrazincarboxamid in 300 ml Dimethyl­ sulfoxid wird mit 25 g (0,154 Mol) Carbonyldiimidazol ver­ setzt und 1/2 Std. bei 25°C gerührt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser. Das sich ab­ scheidende 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(1-imidazol­ carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid wird ab­ filtriert, mit Wasser und Isopropanol ausgewaschen und ge­ trocknet; Fp. 191°C.
Stufe B
Ein Gemisch von 18,25 g (0,05 Mol) 3-Amino-5-isopropylamino- 6-chlor-N-{[(1-imidazolcarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2- pyrazincarboxamid und 2,7 g (0,06 Mol) Äthylamin in 150 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird 1/2 Std. auf 95°C erhitzt und danach filtriert. Das Filtrat wird langsam mit 350 ml Wasser verdünnt, wobei 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthyl­ aminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid vom Fp. 148 bis 150°C ausfällt.
C₁₂H₁₉ClN₈O₂:
ber.: C 42,04 H 5,59 N 32,69;
gef.: C 41,83 H 5,71 N 32,59.
Gemäß Beispiel 17, Stufe B), wobei man jedoch anstelle der dort verwendeten Reaktionskomponenten die nachstehend ange­ führten hauptsächlichen Reaktionskomponenten (in den ange­ gebenen Anteilen) einsetzt, erhält man die ebenfalls nach­ stehend angeführten Endprodukte:
B. Arzneimittelformulierungen
a) Preßtabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg
mg pro Tablette
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid-hydrochlorid-monohydrat
50
dibasisches Calciumphosphat 200
Äthylcellulose (als 5%ige Äthanollösung) 5
unvermischtes Granulat 255
Zusätze: @ Maisstärke 14
Magnesiumstearat 1
270
Zubereitungsvorschrift
Man vermischt den Wirkstoff mit dem Calciumphosphat und zer­ kleinert die Mischung bis zu einem Pulver mit einer Korngröße von 250 µm. Das Pulver wird mit der Äthanollösung von Äthylcellulose granuliert und das nasse Granulat durch ein Sieb gesiebt. Dann trocknet man das Granulat 12 bis 18 Std. bei 43,3°C. Nach einer Trockenmahlung bis zu einer Korngröße von 840 µm fügt man die "Zusätze" hinzu und preßt die Masse zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 270 mg.
b) Trockengefüllte Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg
mg pro Kapsel
3,5-Diamino-6-chlor-N-{[(isopropylamino­ carbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazin­ carboxamid-hydrochlorid-monohydrat
50
Milchzucker 273
Magnesiumstearat 2
gemischtes Pulver 325
Man vermischt den Wirkstoff, den Milchzucker und das Magnesium­ stearat und zerkleinert die Mischung bis zu einem Pulver mit einer Korngröße von 250 µm. Das Pulver wird in Kap­ seln eingebracht, wobei man jeweils 325 mg in eine Kapsel eingibt.
Man kann die vorgenannten Rezepturen auch zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Preß­ tabletten oder Kapseln heranziehen.
Kombinierte Dosierungsform in trockengefüllten Kapseln
mg pro Kapsel
3-Amino-5-isopropylamino-6-chlor-N-{[(äthylaminocarbonyl)-amino]-aminomethylen}-2-pyrazincarboxamid
50
Magnesiumstearat 2
Milchzucker 223
gemischtes Pulver 275
Man vermischt sämtliche vorgenannten Bestandteile, zerklei­ nert das Gemisch zu einem Pulver mit einer Korngröße von 250 µm und füllt dieses in Kapseln ein, wobei man jeweils 275 mg in eine Kapsel eingibt.
C. Vergleichsversuchsbericht
Die Verbindungen der Erfindung werden im Hinblick auf ihre natriuretische und kaliuretische Wirkung mit Amilorid im Tier­ versuch verglichen.
Dazu werden pro Dosierungsgruppe jeweils drei weibliche Carworth-Ratten in einem Käfig gehalten. Die zu untersuchen­ den Verbindungen werden intraperitoneal verabreicht. Der 0- bis 5-Stunden-Urin und der 0- bis 24-Stunden-Urin werden ge­ sammelt. Das Urinvolumen sowie der Gehalt an Na⁺, K⁺ und Cl- werden jeweils ermittelt. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt. Es zeigt sich, daß die erfindungsge­ mäßen Verbindungen nur einen sehr geringen Einfluß auf die Kaliumausscheidung besitzen und daher als eukaliämisch be­ zeichnet werden können. Demgegenüber besitzt das bekannte Vergleichsprodukt Amilorid neben einer ausgeprägten natriure­ tischen Wirkung gleichzeitig eine anti-kaliuretische Wirkung, d. h. sie bewirkt eine Steigerung der Natriumausscheidung und gleichzeitig eine Verringerung der Kaliumausscheidung, so daß bei diesem bekannten Präparat zur Vermeidung einer unerwünsch­ ten Kaliumanreicherung gleichzeitig ein kaliuretisches Mittel verabreicht werden muß.

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist sowie R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, ein Pyrazinoylguanidin der allgemeinen Formel mit einem substituierten Isocyanat der allgemeinen FormelR³NCOzur Umsetzung bringt,
  • b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder einen Nieder­ alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ ein Wasser­ stoffatom bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel pyrolysiert,
  • c) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Wasser­ stoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl­ rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ ein Wasserstoff­ atom bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R¹ ein Wasser­ stoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen und R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeu­ ten, eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einem Amin der allgemeinen FormelR³NH₂zur Umsetzung bringt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an minde­ stens einer Verbindung nach Anspruch 1, neben üblichen Hilfs- und Konfektionierungsmitteln.
DE19762656374 1975-12-15 1976-12-13 Pyrazincarboxamide und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE2656374A1 (de)

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