DE2847792A1

DE2847792A1 - N-4-chinolyl-guanidine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2847792A1
Application number: DE19782847792
Authority: DE
Inventors: Edoardo Arrigoni-Martelli; Schneur Rachlin
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1977-11-07
Filing date: 1978-11-03
Publication date: 1979-05-10
Also published as: IE782084L; DE2847792C2; IT7829514A0; SE446267B; GR65010B; FR2407930A1; JPS5473784A; AT366368B; SE7811457L; NZ188770A; FI69463B; AU4137678A; JPS6348873B2; US4293549A; DK153950C; YU257578A; CA1120929A; BE871807A; ATA773278A; DK153950B

Description

PATENTANWÄLTE

WUESTHOFF - ν. PECHMANN -BEHRENS - GOETZ

mOMSSIONAI. REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE KANDATAIRES AGRiES PKES l'oIFICE EUKOPEEN DES BREVETS

2847732

DR.-ING. F.i.iNfc TIfESTHOFF OR. <>HIL. FKEDA -WUESTHOFF II927-I9 JA)

DIPU-I

DIPL.-C <N

DR.-ING. _.— ..» ^iincm DIPL.-ING.; DIPU-¹WIRTSCh₁-INCRUPERT GOETZ

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIffEKSTRASSE ΐ telefon: (089) 66 20 j ι telegramm: protectpatent telex: 544070

Päteniranme Idung

Anmelder: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (L^yens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)

Ballerup, Industriparken 55

Dänemark

Titel: N-4-chinoIyI-guanidine_fVerfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel

PATENTANWÄLTE

WUESTHOFF -ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ

PROFESSIONAi. REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROTEAN PATENT OFFICE MANOATAIRES AGREES PRtS !.'OFFICE EUKOPtEN DES BREVETS

DX-ING. PtANZ VUESTiiUH· DK. PHIL. FREDA WUESTFOFB {l9I

OIPL.-I* " ' " ' ^X

DIPL.-C iN

DR.-IN«

JDIPL.-ING.J DIPL.-VIRTSCH.-1NG. RUPERT GOETZ

P-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent telex: $24070

Beschreibung

Die Erfindung betrifft N-4-Chinolyl-guanidine, deren Salze, Komplexe und Acylderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, Salze, Komplexe und Acylderivate, sowie bei
diesen Verfahren verwendete Zwischenverbindungen, sowie pharmazeutische Mittel, volche diese Verbindungen enthalten.

Diese neuen N-4-Chinolyl-guanidine haben
die allgemeine Formel

s HHR,

909819/0825

in der R^ Wasserstoff, eine C^-Cg-Alkyl-, Gy.-Cg-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe darstellt, R~ Wasserstoff, eine C^-Cg-Alkyl- oder Cj-Cg-Alkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, R, für eine C^-C^g-Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe oder eine der verschiedenen isomeren Pentyl-, Hexyl-,' Heptyl-, Octyl--, Nonyl-, Decyl-, ündecyl-, Dodecyl- oder Octadecylgruppen, oder für eine C^-Cg-Cycloalkylgruppe, die ferner durch Methyl oder Äthyl mono- oder disubstituiert sein kann, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Oyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylcyclohexyl, oder für eine Phenyl- oder Phenyl-G^-C^-alkylgruppe, die durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können, steht und R^, ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das mindestens ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält , und gegebenenfalls durch eine C^-C,-Alkyl-, O^-CL-Alkoxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- und/oder Mercaptogruppe substituiert ist, wobei dieses Ringsystem gewünschtenfalIs einen Teil eines größeren kondensierten Ringsystems bildet.

Insbesondere stellt R^ Wasserstoff oder eine C^-C^-Alkylgruppe dar, R^ ist Wasserstoff oder eine C^-C^-Alkylgruppe, R₇ bedeutet eine tertiäre C^-C^-Alkyl-, 0,--Or₇-CyCIoalkyl- oder Phenylgruppe und R^ steht für Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl,

- 2 909819/0825

2&A7792 π

Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt im einzelnen jene Gruppen, in welchen E^ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, insbesondere Methyl, ist, Ep Wasserstoff darstellt, E, eine tert.Butyl-, tert.Pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und. R₄ für eine 2-IhiazoIyl-, 2-(4-Methylthiazolyl)- oder 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl^-gruppe steht.

In der oben angeführten !Formel I zeigen die strichlierten Linien an, daß die Verbindungen in tautomeren Formen

A-N=O-NHE, F= A-NH-C-NHE-, z=± A-NH-C=NE_x

\ Il I

NHE₄ . NE₄ NHE₄

vorliegen können, in welchen A den Chinolinteil bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel mit einer niedrigen akuten Toxizität und einer geringen . gastro-ulcerogenen Wirksamkeit.

Im Gegensatz zu fast allen derzeit erhältlichen entzündungshemmenden Stoffen sind die gegenständlichen Verbindungen basisch und bilden mit Säuren, von welchen die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Kohlen-, p-Toluolsulfon-, Hethansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citronen-, Wein- und Maleinsäure erwähnt werden können, Mono- und Disalze.

Die gegenständlichen Verbindungen und deren Salze bilden auch Komplexe mit bestimmten Metallsalzen, z.B. Cu-, Zn-, Mn-,

- 5 80S819/082S

Mg-, Fe- und Au- Salzen. Sowohl die Salze als auch die Komplexe sind therapeutisch aktiv und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die gegenständlichen Verbindungen können für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und ähnliehen Zuständen bei Menschen und Haustieren durch enterale, parenterale oder top is ehe Verabreichung angewandt werden.

Bei Tierversuchen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte, vorzügliche therapeutische Wirkungen gezeigt. Beispielsweise wurde die weiter unten in Beispiel 1 beschriebene Verbindung, die im folgenden als "SR 1368" bezeichnet wird, mit Indomethacin, einer der in größtem Umfang verwendeten, und wirksamsten entzündungshemmenden Verbindungen, mit folgenden Ergebnissen verglichen:

1) Akute Toxizität:

Die akute Toxizität wurde an Mäusen nach oraler Verabreichung bestimmt. Die Mortalität wurde acht Tage nach der Verabreichung ermittelt und die LBcq (die Dosis, die den Tod von 50 % der behandelten Tiere bewirkte) nach der statistischen Methode von Litchfield und Wilcoxon (J.Pharmacol.Exp.Ther. 96, 99, 19^zf-9> berechnet. Die Ergebnisse sind aus- der folgenden Tabelle ersichtlich:

LD^o mg/kg per os (mit statist.Zahlenpaar)

Anzahl der Mäuse

SR 1368
Indomethacin

23 (16-32)

28

32

2) Hemmung von Carrageenan-Ödemen:

Die Hemmwirkung gegen durch Carrageenan induzierte Ödeme wurde an Ratten unter Anwendung der von Winter CA., Risley E.A. und Nuss CW. beschriebenen Technik (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 11, 544, 1962) bestimmt. Die Verbindungen wurden in 0,5 % Carboxymethylcellulose suspendiert an 18 h lang fastende Tiere oral verabreicht, u.zw. 1 h vor der Injektion von Carrageenan. Die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuelle Hemmung der Ödementwicklung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollen, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Verbindung	Orale Dosis in mg/kg	Anzahl der Ratten	% Hemmung 3 h nach Carrageenan- In.iektion
üK 1568	25	8	40
SR 1368	50-	8	62
SR 1368	100	8	71
Indomethacin	0,5	8	34
Indomethacin	1	8	42
Indomethacin	10	8	65

3) Hemmung von durch Adjuvantia bewirkter Arthritis: Gemäß den Methoden von Walz D.T., Dimartino M. J. und liisher A. (Ann. Rheum.Dis. 30, 303, 1971) wurde bei Ratten eine Arthritis durch Adjuvantia hervorgerufen. Die Verbindungen wurden in 0,5 % Carboxymethylcellulose suspendiert täglich, beginnend vom Tag der Injektion mit dem Adjuvans bis 28 Tage später, oral verabreicht. Die in der folgenden Tabelle angeführten Ergebnisse zeigen die Hemmung sowohl der primären als auch der sekundären Schwellung in Prozenten im Vergleich zu Kontrollen 18 und 28 Tage

- 5 T-909819/Ö82S

nach der Injektion des Adjuvans:

Verbindung	(Tägliche orale	Anzahl der Ratten	'^Hemmung 18. Tag	der	Scfr	14,9	wellung 28.	Tag
	Jy(JbXo mg/kg		Primär Sekundär	54,4	Primär	ßek. .
SR 1568	5	8	25,5	55,2	21,4	32,1
SR 1568	10	10	29,2	75,4	42,7	68,7:
SR 1568	50	10	44,2'	15,5	69,4	69,2
SR 1568	60	10	51,6	66,2	74,2	82,6 I
Indomethacin	0,5	8	20,5		25,9	29,7
Indomethacin	^Λ	8	62,4		80,5	76,8

4) Hemmung von Prostaglandin-Synthetase:

Die Hemmung von Prostaglandin-Synthetase wurde bestimmt, indem eintLyophilisiertes Hochgeschwindigkeits-Präzipität von .Rindersamenblase in homogener Form als Enzym entsprechend der Methode von Yanagi Y. und Komatsu T. (Biochem.Pharmacol. 25, 957, 1976) verwendet wurde. Die 50 %igen Hemmungskonzentrationen von SR 1368 und Indomethacin sind aus der folgenden Tabelle zu entnehmen:

	IC₅₀₇UM
SR 1368 Indomethacin	2,46 1,07

5) Analgetische Wirkung:

Die analgetische Wirkung wurde gemäß der Methode von Randall L. und Selitto J. (Arch.Int.Pharmacodyn. 111, 409, 1957) an Ratten ermittelt. Die Ergebnisse, die in der folgenden Tabelle

903819/0825

angeführt sind, zeigen die Erhöhung der Schmerz schwelle, die 2 h nach oraler Verabreichung der Verbindungen beobachtet wurde:

Verbindung	Orale Dosis mg/kg	Anzahl der Ratten	Erhöhung der Schmer schwelle mm/H
SR 1568	10	8	12
SR 1568	50	8	51
' SR 1568	90	8	68
Indonre thacin	1	6	19
Indomethacin	5	6	54-

6) Antipyretische Wirkung;

Die antipyretische Wirkung wurde an Ratten mit Hilfe dei-Methode von Bianchi C, Lumachi B. und Pegrassi L. (Arzn.Forsch. 17, 246, 1967) ermittelt. Die Verbindungen wurden oral verabreicht, und der antipyretische Index wurde über einen Zeitraum von 180 min des Versuches bestimmt. Die antipyretischen Indizes sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Verbindung	Orale Dosis mg/kg	Anzahl der Ratten	Antipyretischer Index
SR 1568	25	8	.. 2,2
SR 1568	50	8	5,6
Indomethacin	5	8	5,2

7) Gastro-ulcerogene Wirkung;

Ratten, die 9 Ii lang vor der Behandlung gefastet hatten, wurden verschiedene Dosen der Verbindungen gegeben. 24 h später wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entnommen und entlang derkleineren Krümmung geöffnet und grob bezüglich des Vorliegens

- 7 -9O9019/O82S

von Schädig-ungen bzw. Wunden und deren Schwere untersucht. Die Schwere wurde nach einer willkürlichen Skala bestimmt, die von O β keine Verletzung bis +4- = Perforation "reicht.

Verbindungen	Orale Dosis mg/kg	Anzahl d. Ratten	% mit Ver letzungen	Durchschn Schwere
SR 1568	25	10	0	0
SR 1368	50	10	20	0,9
SR 1368	100	10	40	1,7
Indomethacin	5	10	20	•1,3
Indomethacin	10	10	70	2,8

Die oben angeführten Daten zeigen klar die hervorragenden Ergebnisse, die mit den Verbindungen gemäß der Erfindung erhalten werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen. Bei einer Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

,(II)

in der R,j, R₂ und R* die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H_11-NH₂ ,(III)

in der IL v/ie ob@£. clsfiaierfe ist₉ ®ά®ϊ> siaea silylisrtea Derivat

desselben, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel II unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I zu reagieren, umgesetzt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^, R₂ und R^ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel

R₃NH₂ ,(HIa)

in der R, wie oben definiert ist, oder einem silylierten Derivat davon, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel Ha unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I zu reagieren, umgesetzt.

Die Carbodiimide der allgemeinen Formel II und Ha sind reaktionsfähige Verbindungen und werden daher mit den Aminen vorzugsweise ohne vorherige Reinigung umgesetzt. Diese Verbindungen können auf die in Ohem.Ber. 104, 1971, S. 1335 beschriebene V/eise aus den entsprechenden Thioharnstoffen und Harnstoffen der allgemeinen Formel

(IV)

NH-G—iTHR,

- 9 -909819/0825

oder

in welchen R^, Rp, R, land R^_ die oben angeführten Bedeutungen haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, durch Umsetzung mit z.B. Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart eines Säurebindungsmittels, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. trockenem Methylenchlorid, oder mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, gleichfalls in Gegenwart einer säurebindenden Verbindung, beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, erhalten werden.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Umsetzung zwischen dem Oarbodiimid und dem Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Diäthyläther oder einem anderen geeigneten inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Die ReaktionsmiRchung wird über einen Zeitraum stehengelassen, der zum Bewirken der Umsetzung erforderlich ist. So kann die Umsetzung innerhalb von 30 min bis 2A h, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder auch bei höheren Temperaturen, z.B. beim Siedepunkt eines Lösungsmittels mit einem niedrigen Siedepunkt, erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe verschiedener Methoden isoliert werden. Beispielsweise können diese Verbindungen in manchen Fällen während der Umsetzung in kristalliner Form ausfallen, oder sie können durch Einengen der Reaktionsmischung ge-

-10-909819/0825

wonnen oder durch Zusatz von z.B. Petroläther oder einem anderen ähnlichen Lösungsmittel zu der Reaktionsmischung ausgefällt werden.

Ferner kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels bewirkt werden, wobei in diesem Fall die gebildete Verbindung der Formel I durch "Verreiben der Reaktionsmischung, z.3. mit Diäthyläther oder Petroläther, gewonnen wird.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Cyclohexan, Diäthyläther, Cyclohexanol, Petroläther, Isopropanol, oder Mischungen von Lösungsmitteln, z.B. Aceton/Wasser oder Äthanol/Wasser, gereinigt, doch können auch andere Reinigungsmethoden angewandt werden.

Die meisten Carbodiimide der Formeln II und Ha, die beim Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind bisher unbekannte Verbindungen und bilden einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Einige der als Ausgangsmaterialien verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe sind aus der Literatur bekannt, und die bisher nicht bekannten können mit Hilfe von Verfahren gewonnen werden, die den beschriebenen Verfahren analog sind. In der folgenden Tabelle ist eine Anzahl von Harnstoffen und Thioharnstoffen durch die Schmelzpunkte charakterisiert. Diese Verbindungen werden beispielsweise auf die Weise hergestellt, daß das entsprechende Aminochinolin oder ein Silylderivat davon' mit einer Verbindung der Formel RJSCX, in der IU und X die oben angeführten Bedeutungen haben_s in einem inerten Lösungsmittel, s.B, Diäthyläther, Dioxan,

Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Petroläther oder Dimethylformamid, und bei einer Temperatur von etwa 0° C bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird. In manchen Fällen kann die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart von 1 Äquivalent Natriumhydrid durchgeführt werden. Einige Thioharnstoffe der Formel

-NHR-

in der R, und R^. wie oben definiert sind, sind bekannte Verbindungen; die nicht bekannten Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man 1 bis 1,5 Äquivalente eines Amins der Formel R,NHp mit etwa 1 Äquivalent S-Methyl-heterocyclyldithicarbamat der Formel RyJTHCSSOH^ in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthanol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umsetzt. Bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die Angaben in der folgenden Tabelle A verwiesen:

Tabelle A

NH- C-NHR,

- 12 -

90 9 819/0825

	^R1	R₂	r	X	Fp.	909819/0828	2847792	(Hydrat)
	2-GH-, 3	H	0	182 -	⁰ G
Methyl	2-CH_x 3	H	O	177 -	184
Äthyl	2-CH_x 3	H	S	192 -	179	(HCl)
Äthyl	2"-GH_x 3	H	0	153 -	194
n-Propyl	2-GH-, 3	H	O	181 -	155
Isopropyl	2-GH_x	H	O	168 -	183
n-Butyl	2-CH_x 3	6-CH₃		220 -	169
n-Butyl	2-CH_x	j H	O	175 -	222
sek.Butyl	2-CH_x 3	H	0	172 -	176
Isobutyl	2-CH,	H	S	215 -	174
Isobutyl	2-CH₃		ο	187 -	216
tert.Butyl	2-CH	H	S	162 -	189	(HCl)
tert.Butyl	2-CH_x 3	H	O	156 -	164	(HGl)
2,2-Dimethyl- -n-propyl	2-CH_x 3	H	O	165 -	158	(HCl)
ί Isopentyl	2-GH_x 3	H	O	184 -	167
tert.Pent yl	2-GH_x	H	S	140 -	186
I j tert.Pentyl	2-CH_x ! 3	H	S	152 -	142'
ί n-Hexyl j	2-CH_x 3	H	O	206 -	154
1,2,2-Tri- methyl-n- propyl	2-CH₃	H	0	248 -	208
2-lthyl-n- hexyl	2-CH_x	H	O i	230 -	25Ο
1,5-Dimethyl- -n-hexyl	2-CH_x :	H	O	182 -	232
n-Decyl	2-CH₃	H	S	130 -	184
•n-Decyl	2-CH₃ j	H	⁰	77 -	132
Octadecyl		- 13			79

^U3

Cyclopropyl
Cyclopentyl

2-CH_; 2-CIL

i-Methyl-cyclo- \ 2-CH, pentyl |

Cyclohexyl

Cyclohexyl
Cyclohexyl

4-Methylcyclohexyl

2,3-Dimethylcyclohexyl

Cyclohexylmethyl

Cycloheptyl

Cyclooctyl

Phenyl

2-Methylphenyl 4-Methylphenyl

3,5-Dimethylphenyl

2-Methoxyphenyl

4-Chlorphenyl

3-Trifluormethylphenyl

Benzyl
Benzyl
(+)ct-Phenäthyl

2-CH,

2-CH, 2-CH, 2-CH,

2-OH

2-CH 2-CH

Z-GSL-2-CH

2-CH,

2-CH₇

Z-GEU

Z-GEL- t)

Z-GSLj, 0

2-CH,

H H H

6-CH₇ H

H H

H H H H H H

H H

0 0 0

S 0 0

0 0

0 0 0 0 0 0

0 0

0 S 0

2&A11SZ

Fp.

173 - 175 167 - 169

179 - 181

124 - 126 (Hydrat)

180 - 182 (wasser-.

frei)

172 - 174-145 - 148 205 - 207

174 - 176 152 - 154

185
181
192
202
185
208

187 183 194 204

187 210

205 - 207

199 - 201 155 - 157

188 - 189 218 - 220 (HCl) 198 - 200

909819/0825

j ^E3	^R1	R₂	X	2847792 Pp. ° C
j (-)oc-Phenäthyl	2-CH-, 3	H	0	; 198 - 200
Furfuryl	2-CH₂ 3	H	0	176 - 178
! Tetrahydro- I furfuryl	2-CH, 3	H	0	136 - 138 j
; 2-Methoxyathyl	2-CH, 3	H	0	152 -154- ι
i j 3-I>imethylamino- i 1-n-propyl	2-CH,	H	0	105 - 107
ι Isobutyl	H	H	0	85 - 87
tert.Butyl	H	H	0	186 - 188
1,2,2-Trimethyl- i n-propyl	H	H	0	>300
! n-Decyl		H	0	68-70 ^!
: Cyclohexyl	H	H		196 - 198 ^:
Cyclohexyl	2-C₂H₅	H .	0	189 - 191
'. tert. Butyl	2-H-C₃H₇	H	0.	188 - 190
: Cyclohexyl	2-n-C₅H₇	H	0	190 - 192
j tert.Butyl	2-iso-C H ;	H		212 - 214·
Cyclohexyl		H	0	217 - 219
Cyclohexyl	2-1SO-C₄H₉ j	H	0	198 - 200 j
tert.Butyl i	2-iso-C^Hq;	H	0	165 - 167 !
n-Butyl	²"^C6^H5 j	H	0	206 - 208 !
Isobutyl j	2-C₆H₅ j	H	0	206 - 208
i sek.Butyl	2-C₆H₅	H	0 ■	198 - 200 j
tert.Butyl	2-C₆H₅ j	H	0	210 - 212 j
Cyclohexyl	2-C₆H₅	H	0	231 - 233 ;
tert.Butyl	H	6-CH,0 3	0	198 - 200
Cyclohexyl	H	6-CH₃O!	0	203 - 205 j (
tert.Butyl j	H	7-01 !	0	197 - 199
Cyclohexyl j	H	7-01 · i	0	228 - 230 i
	90981"9/¹O	fr2 5

2-Thiazolyl 2-Thiazolyl 2-Thiazolyl

2-CH t

R₂	X	ί	O
H	O	O

H
H

Fp.	⁰ G
198	- 200
150	-152
250	- 252

,HN-

-NHR,

	90	tert.Butyl	X	Fp. ° G
2-Thiazolyl		s eic. Butyl	0	144 _ 146
2-Thiazolyl	Isobutyl	S	75 - 77
2-Thiazolyl	1-Äthylpropyl	S	132 - 134
2-Thiazolyl	Neopentyl	S	108 - 110
2-Thiazolyl	1,1,3,3-Tetra- methyi-n-butyl	S	190 - 191
2-Thiazolyl	Cyclohexyl	S '	111 - 113
2-Thiazolyl	Cyclooctyl	s :	159 - 161
2-Thiazolyl	tert.Butyl	s j	111 - 113
2-Benzothiazolyl	tert.Butyl	ο ί	301 - 303
2-(5-Hethyl-1,3,4- thiadiazolyl)	4-I'Ie t hyl eye lo he xyl	⁰ ί i	über 300
2-Thiazolyl	- 16 - 9819/082$	s j	-194 _ 196

2-Thiazolyl

2-Thienyl

4-Methylphenyl tert.Butyl Cyclohexyl

S 0 0

Fp. ° C

192 - 194 192 - 194 217- 219

Die bisher nicht bekannten Harnstoffe und Thioharnstoffe der Formel IV, die als Zwischenverbindungen benutzt werden, fallen gleichfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel

R .

----NE

,(VI)

in der R, und R^ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem 4-Aminochinolinderivat der Formel

,(VII)

in der R^ und Rp wie oben definiert sind, oder einem Gilylderivat dieser Verbindung umgesetzt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten. Die dabei angewandten Reaktionsbedingungen sind jenen ähnlich, die im Zusammenhang mit den vorhergehenden Ausführungsformen beschrieben worden sind.

Die Carbodiimide der allgemeinen Formel VI werden auf analoge Weise wie die Carbodiimide der allgemeinen Formel II hergestellt.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß auch ausgehend von einem reaktionsfähigen Derivat der Ausgangssubstanz

- 17 -

909819/082S

der allgemeinen Formel IY gewonnen werden, z.B. durch. Umsetzung

einer Verbindung der Formel

Q-f—κ.

(viii)

,(Villa)

in welchen R₁^, Rp, R^ und R^, die oben angeführten Bedeutungen haben und Γ für Halogen, eine S-Nieder alkyl- oder O-Niederalky!gruppe steht, oder eines Salzes dieser Verbindungen mit einem Amin der

allgemeinen Formel III bzw. IHa oder einem Silylderivat eines , ι solchen Amins. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, und wenn T für Halogen steht, wird vorzugsweise eine säurebindendes Mittel, wie ein tertiäres Amin, zugesetzt und kann, wenn es im Überschuß eingesetzt wird, als Lösungsmittel wirken.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und Villa sind entweder bekannte Verbindungen oder können auf analoge Weise wie die bekannten Verbindungen mit Hilfe aus der Literatur bekannter Methoden hergestellt werden. Weitere Einzelheiten sind aus der

folgenden Tabelle B zu entnehmen:

,N-

[οΤοΓ"⁵

N=C-NHR,

909 8197W2S

	Tabelle B	Fp. ° C
Y	h	151 _ 153
CH_xO 3		161 - 163 I
		110 - 112
n-G_xH₇0	tart.0₄H₉	146 - 148 :
C₂H₅S	tert.0₄H_g	158 - 160 {
3 7		I Ί4-Ί — 1^4-2 ■
IsO-C₄H₉S		190 - 192
CH_xO	ΛΞ>	148 - 150
C₂H 0	-<ί>	134 _ 136 !
η-Ο,Η,-,Ο		128 - 130
n-C₄H₉0	-(^H>	146 - 148 :
IsO-C₄H₉O	-<"^Η>	134 - 136
C₂H₅S	-<E>	114 - 116
η—G_xH_nS 3 7		j 144 - 146
ISO-G₄H₉S	-(H)

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen IOrmel I durch Umsetzung eines Aminochinolins der Formel VII, in der R^ und Ii-, die oben angeführten Bedeutungen haben, oder eines ßilylderivats dienes Aminochinolins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

- 19 909819/0825

in der K,, R₁^ und Y wie oben definiert sind, erhalten werden.

■* in

Die Umsetzung wird/an sich bekannter V/eise und, wenn Y für

Halogen steht, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen. Einige der Verbindungen der Formel IX sind aus der Literatur bekannt, und bisher nicht bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel IX können mit Hilfe von Methoden hergestellt werden, die den Kethoden, die zur Gewinnung der bekannten Verbindungen beschrieben worden sind, analog sind. Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel IX, die neue Verbindungen darstellen, bilden als Zwischenverbindungen einen Teil der vorliegenden Erfindung.

In dem Fall, daß die bei den Herstellungsverfahren verwendeten Zwischenverbindungen reaktive Gruppen als Substituents enthalten, die bei den Umsetzungen der oben geoffenbarten Verfahren stören könnten, können diese Gruppen, z.B. Amino- oder Hydroxygruppen, während der Umsetzung in an sich bekannter Weise temporär geschützt werden.

Die gegenständlichen Verbindungen können ferner direkt acyliert werden, wobei acylierte Guanidine gebildet werden, die auch dadurch erhalten werden können, daß man bei den oben beschriebenen !Methoden acylierte Zwischenverbindungen einsetzt, die aus Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IHa und VII hergestellt worden sind.

- 20 909819/0825

Diese Verbindungen sind gleichfalls therapeutisch wirksam und bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Im allgemeinen ist es dann, wenn einer der Substituenten Rp oder R^ der Endverbindung der allgemeinen Formel I eine reaktionsfähige Gruppe ist oder eine solche als Substituenten enthält, vorzuziehen, eine der vorhin dargelegten Methoden anzuwenden, bei welchen R^ oder R^, bzw. der Substituent in der letzten Stufe eingeführt wird.

Wenn Salze der Verbindungen der Formel I gewünscht v/erden, können diese durch einfache Neutralisation der Verbindung mit der in Frage stehenden Säure in einem geeigneten Reaktionsmedium, das

das die Umsetzung erleichtert und aus dem/Salz ausfallen kann oder erforderlichenfalls durch Zusatz einer geeigneten Komponente, welche die Löslichkeit des gewünschten Salzes vermindert, ausgefällt werden kann, erhalten werden, oder das Salz kann durch Eindampfen der Reaktionsmischung isoliert werden.

Die Salze können in manchen Fällen auch direkt durch Umsetzung des entsprechenden Aminsalzes mit dem Carbodiimid erhalten werden.

Bei einer abgeänderten Ausführungsform kann ein vorher hergestelltes Salz einer Verbindung der Formel I mit der betreffenden Säure umgesetzt werden, oder das gewünschte Salz einer Verbindung der Formel I kann durch doppelte Umsetzung eines vorher hergestellten Salzes der Verbindung der Formel I mit einem anderen Salz, welches das gewünschte Anion enthält, oder einer Säure gewonnen werden.

In Abhängigkeit von den Mengenverhältnissen der an der Salzbildung beteiligten Stoffe werden Mono- oder Disalze erhalten.

- 21 -

909819/0828

Die wasserlöslichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Mischungen vorzuziehen. Anderseits kann es jedoch für therapeutische Zwecke, bei denen eine besondere Resorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes erforderlich ist, vorteilhaft sein, schwer wasserlösliche oalze mit geeigneten nicht-tonischen Säuren oder die freie Base von Verbindungen der Formel I, die normalerweise in Wasser nur schwer löslich sind, zu verwenden.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung von pharmazeutischen Mitteln , die z.B. für die Behandlung von Patienten brauchbar sind.

Demnach enthalten die .Mittel_ gemäß der Erfindung als aktive Komponente mindestens einen Stoff aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel I und deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatz- bzw. Hilfsstoffen.

Ein solches Mittel soll mindestens 0,1 % der therapeutisch wirksamen Verbindung enthalten und kann zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Salben, Cremen, Lotionen, Suppositorien, Injektionspräparaten, welche die Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxische Balze, Komplexe oder Acylderivate, gemischt mit Trägern und/oder Zusatzstoffen, enthalten, verarbeitet werden.

Zur Herstellung von .Mitteln ^ mit einem Gehalt an den gegenständlichen Verbindungen können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Zusatzstoffe,

- 22 -

909819/0825

die für eine orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische fette und üle, Gummen, Polyalkylenglycol, Puffer oder andere bekannte Träger-Stoffe und/oder Streckungsmittel bzw. Zusatzstoffe für Medikamente sind samt und sonders für diesen Zweck geeignet.

Zusätzlich können die Mittel andere therapeutisch wirksame Verbindungen, z.B. andere entzündungshemmende Stoffe, Analgetika und Antipyretika, die einen synergistischen Effekt hervorrufen können, enthalten.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei deren Verabreichung die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird.

In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze (Erwachsenen) in Dosiseinheiten, die nicht weniger als 10 mg bis zu 1000 mg, vorzugsweise 25 bis ^QO mg, berechnet als freie Basen der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger enthalten, verabreicht werden.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, d.h. eine einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln oder Trägern enthält.

- 25 -

909819/0825

In Form von Dosiseinheiten können die Verbindungen einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit der Anordnung des Arztes, verabreicht werden.

Eine angemessene tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen liegt in dem Bereich von 1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Für eine parenterale Anwendung, z.B. in Form von Injektionen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise in einer wässerigen Lösung oder Suspension in Form einer Dosiseinheit mit einem Gehalt von 0,1 bis 1 g der Verbindung, berechnet als freie Base, die unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden soll, oder gebrauchsfertig zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel verabreicht.

Für eine kontinuierliche Therapie können Tabletten oder Kapseln auf Grund ihrer langandauernden Wirkung, die erhalten wird, wenn das Mittel oral verabreicht wird, die geeignete Form der pharmazeutischen Zubereitung darstellen, oder es können auch Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe die langandauernde Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unterstützen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise als einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: N-Cyclohexyl-N^lM--(2-methylchinolyl)-If'-2-thiazolylguanidin (SR 1368):

A. N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid:

- 24 -

COPY ¹ 909819/0825 ORIGINAL INSPECTED

Eine Mischung von 283 g N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-harnstoff, 75 ml Triäthylamin, 50 ml Tetrachlorkohlenstoff, 150 g Triphenylphosphin und 1 1 trockenem Methylenchlorid wurde unter Rühren 2 h lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 4 Portionen siedendem Petroläther (Kp. unter 50° C, 2 1) extrahiert.

Die vereinigten Auszüge wurden im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Carbodiimid in hoher Ausbeute erhalten wurde. ' IR-Spektrum (CHCl,): Starke Absorptionsbande bei 2140 cm""¹ (N=C=N^ B. N-Cyclohexyl-N^ll-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin: 73 g 2-Aminothiazol wurden zu 209 g rohem N-Cyclohexyl-N·- 4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid zugesetzt, und die Mischung wurde auf einem Wasserbad 1 h lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.

Hierauf wurde die Mischung mit 400 ml Äthylacetat verrieben. Der kristalline Niederschlag wurde abgetrennt und hatte nach Umkristallisieren aus 1-Propanol einen Fp. von 194 - 195° C-

Eine Lösung der freien Base in Äthanol wurde durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von 1 Mol Chlorwasnerstoff in Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt. Das Monohydrochlorid hatte einen Pp. von 236 - 237° C.

Das Dihydrochlorid wurde unter Verwendung eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Äthanol erhalten. Pp. 234 - 235° C

Der Zn-Komplex wurde dadurch hergestellt, daß 0,75 g wasserfreies ZnCl₂ in 10 ml abs. Äthanol einer Lösung von 2g SR 1368. HCl in 20 ml abs. Äthanol zugesetzt wurden. Der ausgefallene Komplex wurde abfiltriert und ergab die analytisch reine Verbindung

- 25 -

9 0 9819/0825

COPY

ORIGINAL INSPECTED

2847732

₅N₅S.HGl.ZnGl₂ in Form von weißen Kristallen. Fp. 247 - 249° C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Komplexe hergestellt: GoGl₂ . G₂₀H₂₅N₅S .HCl, Fp. 152 - 154° C (blaue Kristalle) CuCl₂ · C₂₀H₂₅N₅S · HCl, Fp. 174 -'176° C (braune Kristalle) 1/2 MnCl₂ - H₂O .C₂₀H₂₅N₅S, Fp. 215 - 217° G (weiße Kristalle). NMR-Spektrum der Titelverbindung (10 % Gew./Vol. CDCl^):

10 H m 0,9-2,3

.N_x ^Cg, 3 H s 2,60

(&r

-HN-CH 1 H m 4,00

S N

1 H d, J=4 6,72 /

1 H d, J=4 7,33 ■

1 H s 7,18

O 4 H m 7,2 -8,2

In diesem Beispiel und auch in den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm- «/-Werte mit TMS (O ppm) als innerer Standard angegeben. Die Kupplungskonstanten (J) sind

- 26 909819/0825

in Hz angegeben,

Beispiel 2 bis 16: Bei Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 2-Aminothiazol durch andere Amine der Formel EJS^-Hp, in der R₁^ die in der nachstehenden Tabelle B angeführten Bedeutungen hat, ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate, die in Tabelle B erwähnt sind, erhalten.

Tabelle	B:
N=C-WH ι	¹TT <ϊ>

Beispiel	_0Η_£ΐ>
ρ
3	vwvvaUp
4	H₅C₂OOO-Y⁸Y »—υ
5	^J N COOH
⁶

Fp. ° C

180 - 182 180 - 182 170 - 172 228 - 23O 238 - 240

- 27 -

909819/0825

Beispiel	^R4	Fp. ° C
7	TT/"\ /^ /^ ^T/ IT- Jj_\j/\J\p ti ΙΓ	1^98 - 200
8		184 - 186
9		226 - 228
10	fV N—N	217 - 219
- 11	Τ\Γ ΐί	246 - 248
12	W Ti	- 1₇2 - 174
15	IM IH	218 - 220 [
14	rV HK -N	102 - 104
15	H	199 - 201 j j i

16		206 - 208

Beispiel I?: N"-tert.Butyl-N"-4-(2-mei;hylchinolyl)-N^l-2-thiazolylguanidin:

2,8 g rohes tert.Butyl-N^l-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid

- 28'-909819/0825

2847732

wurden mit 1,0g 2—Aminothiazol versetzt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad 15 min lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Nach 12 h wurde die Mischung mit 25 ml Diäthyläther verrieben. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abgetrennt; er war analytisch rein und hatte einen Jp. von 194- 196° C.
NMR-Spektrum. (10 % Gew./Vol. (GDO₂SO):

9 H s 1,47

3 H s 2,41

H d, J=4 6,63 H d, J=4 7,27

4 H m . 7,2-8,3

1H bs 7,63

Beispiel 18 bis 28: Wenn die in Beispiel 17 beschriebene Arbeitsweise angewandt, jedoch 2-Aminothiazol durch andere Amine der Formel RJtfHp , in der R₁, die in Tabelle O angegebene Bedeutung hat, ersetzt^wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle C zu ersehen ist.

- 29 909819/0825

19

24

I . ι N= C-NHC-CH-,

' CH

NHRz₁.'

CH₅-¹J N

-S

Tr

H₅C₂OOC

CH-

N N

*	Ir-	Ep. ° G
		205 - 207
		190 - 192
		174. -176
	188 - 190
	- 200 - 202
214 - 216
150 - 152
264 - 265
193 - 195

- 30 -

909819/0825

3ft

Beispiel 29: N-lthyl-li^ll-4-(2-methylchinolyl>-lT^l-2-thiazolylguanddin:

Es wurde nach dem in Beispiel 1 dargelegten Verfahren gearbeitet, wobei die Verbindung N-Cyclohexyl-N'-^-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch N-lthyl-W^l-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid ersetzt wurde, und dabei die Titelverbindung erhalten. Pp. 183 18^° C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat). NMR-Spektrum (TO % Gew./Vol. CPCl₅) :

-CH₀- J-H t, J=7 1,25

CH₅-CH₂-

2 H

1 H

	H	d,	- 51 -
	H	m	9/0825
^ H	H

	90981

5,50 2,51

?,08

6,66) 7,2-8,2

I₉₀ 2&4T792

Beispiel 30: N 'M-(2-Methylchinolyl)-]iT-tert.pentyl-N' -2-thiazolylguanidinι

Die Titelverbinduiig wurde mit Hilfe des "Verfahrens gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von ΕΓ-4-- (2-Methylchinolyl)-N'-tert.pentylcarbodiimid an Stelle von K-Cyclohexyl-N^t-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid, hergestellt. Pp. 164- - 165 C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat)^
NME-Spektrum: 10 % Gew./VaI. in 1'.7-

H t, J=7 1,28

-CH₂-CH₃ 2 H q., J=7 T_t92

CH,

— C — ■ 6 H s 1,50

CH,

)J 3 H s 2,75

1 H s 6,90

I Ü CL, «J =*f / _VL

1 H d, J=4 7,37

H m

- 32 -909819/0825

Beispiel 31: H-tert.Butyl-iTⁿ-4-(2-methylchinolyl)-lT^l-2-thiazolylguanidin:

Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel I7, wobei jedoch N-tert.Butyl-TT'-A— (2-methylchinolyl)-carbodiimid durch N-tert. Butyl-N'-2-thiazolylcarbodiimid und 2-Aminothiazol durch 4—Amino-2-methylchinol;Ln ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten, die sich mit der gemäß Beispiel 17 hergestellten Verbindung als identisch erwies.

Beispiel 32: N'M--(2-Methylchinolyl)-N-2-thiazolyl-N^l-(1,1,3,3-tetramethyl-n-butyl)-guanidin:

Wenn die in Beispiel 31 dargelegte Arbeitsweise angewandt und gleichzeitig N-tert.Butyl-N'-2-thiazolylcarbodiimid durch N-2-Thiazolyl-lT^l-(1,1,3,3-tetramethyl-n-butyl)-carbodiimid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung mit Fp. 173 - 175° C (nach Umkristallisieren aus Diäthyläther) gewonnen. NMR-Spektrum (10 % Gew./Vol. CDCl₃):

C(CH₃)₃ 9 H s 1,00

CH₃
— G— 6 H s 1,57

-CH₂- 2 H s 1,92

/^H

oT

3 H bs 4,38

- 33 -909819/0828

1 H 1 H

d, J=4 d, J=4

,7< 7,33

4 H

7,0-8,2

Beispiel 33 bis 56: Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei jedoch N-Cyclohexyl-lT^l-4-(2-inethylchinolyl)-carbodiimid durch das entsprechende Carbodiimid der Formel II (in der R^ 2-GH, darstellt, R~ Wasserstoff bedeutet und R, auf die in der folgenden Tabelle D angeführte Weise definiert ist) ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle D zu entnehmen ist:

Beispiel	•	ISO-C₄H₉-	34 -	. Fp.	⁰ C
33		sek-O^Hg-	fO82S	156	- 158
34			146	- 147
35	909819	152	- 154

Beispiel

37

38 39 40 41

42

43 44 45-46-

48 49 50

GH_x

^-G-CH₂-CH,

GH,

ι -

ΟΗς-σ-

CH_x

I ³ -CH-

CH_x-

2-lthyl-n-hexyl

1,5-Dimethyl—rt-hexyl

n-Decyl

Octadecyl

Gyclopropyl

Cyclopentyl

1-Met&yicyclopentyl

Cyclohexylmethyl

4-Methylcyclohexyr

2, ^-Dimethylcycloliexyl

Cycloheptyl

Gyclooctyl

(-.)-._a-Phenäthyl

Ip. ° C
176 - 17a

184 - 185

127 - 129 (Dinitrat)

130 - 131 (Dinitrat)j

t 130 -Zers.(Dinitrat)j

146 - 148 (Dihydro- [ Chlorid) l·

- Zers.

(Dinitrat)

Ϊ96 - 198 : 183 - 185 i

131 - 132 (Dinitrat)ί

170 - 171 I

166 - 167 (Hydro- [ chlorid) ;

T67 - 169 ;

145 _ 147 j

176 - 178 (Dihydrochlorid-Dihydrat)

- 35 -S09819/082S

Beispiel	^: *3	Fp. ^α G
51	(+)-a-Phenäthyl	T76 - 18Q (I chlorid-Bxhj
52	Phenyl	208 - 2TQ
53	2-Methylphenyl	17? - W
54	4-Methylphenyl	192 - 194
55	2-Methoxypbenyl	200 - 202
56	4-Chlorp heny 1	194 - 196

Beispiel 57: ■ N-0yclOhexyl-li"-4-(2-methylchinolyl)-N-2-(A -thiazolinyl)-guanidin:

Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet, dabei Jedoch 2- Aminot hi azo 1 durch 2-Αΐαίηο-Δ -thiazLolin ersetzt und die Titelverbindung mit Fp. 129 - 131° C (nach Umkristallisieren aus Diäthyläther) gewonnen.

Beispiel 58 bis 6J:

Wenn daff in Beispiel 57 beschriebene Verfahren angewandt, dabei aber N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch die entsprechenden Carbodiimide der Formel II (wobei R^ 2-Ilethyl

1S1S/082S

te

darstellt, Rp Wasserstoff ist und JU die unten angeführten Bedeutungen hat) ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie dies aus der folgenden Tabelle E zu ersehen ist;

Tabelle E:

Beispiel	^R3	Fp. ° C
58	OH,	129 - 131
59	G₂H₅	124 - 126
60	Xi-C₃H₇	118 - 120 !
61	n-C₄H₉	I 116 - 118 ! i
62	t-C₄H₉	195 - 197
63	t-c^	165 - 167

Beispiel 64 bis 73: Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 unter Ersatz von N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid durch die entsprechenden Carbodiimide der Formel II, wobei B^ und R₂ die in der folgenden Tabelle F angeführten Bedeutungen haben, wurden die entsprechenden Guanidinderivate erhalten, wie aus der folgenden Tabelle F zu entnehmen ist:

Tabelle F:

N=C-NH-< H

NH

N.

- 37 -

909819/0825

	-t	^R1	H	2847792
Beispiel	H	H	Ip. ° C j
64	2-C₂H₃	H	195 - 197 ί
65	2-n-C₃H_?	H	' 1B5 - 187
66	2-1SO-C_xH_n D 7	H	174 _ lye
67	2-iso-C^Hg	H	168 - 170
68	2-C₆H₅	6-CH, O	169 - 171 i
69	2-CH-, 7	6-CH,0 7	149 - 151 !
70	H	7-01	195 - 197 j
71	H	5-01	168 - 170 !
72	2-CH,	195 - 197 ;
73		244 - 245 j ... - I

Beispiel 74 "bis 77^: Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 31 und unter Ersatz von 4-Amino-2-methylchinolyl durch Amine der Formel VII, in welcher R^ und R₂ gemäß der folgenden Tabelle definiert sind, wurden die in dieser Tabelle G angegebenen entsprechenden Guanidinderivate erhalten.

GH₅

C- NH-G-CH,

CH,

L=J

- 38 909819/0825

Beispiel	R₁	R₂	Fp-. ° C
74	2-C₂H₅O	H	122 - 124 (Bas 445 _ 147 (Mn
75	2-Cl	H	164 - 166
76	H	7-CF^	20O - 202
77	2-CF₃	H	185 - 187

Beispiel 78 bis 87 i Es wurde nach dem Verfahren von- Beispiel gearbeitet, dabei jedoch N-tert.Butyl-lf^l-4-(2-methylchinolyl)-carbödiimxd durch Carbodiimide der Formel II ersetzt, in der R^, Ro- und R, die in der nachstehenden Tabelle H angegebenen Bedeutungen haben. Dabei wurden die entsprechenden Guanidinderivate gewonnen, wie aus der folgenden Tabelle H zu entnehmen ist.

Tabelle H:

C - KHR,

Beispiel	R₁	R₂	tert.C^Ho^ CH₃ CH₃ CH_x-C CH ⁵ CH₃ tert.CjjHq	Fp. °0
78 79 80	H H 2-CH₃	H H 6-CH₃	172 - 174 108 - 110 180 - 182

909819/0825

Beispiel	R₁	R₂	^R3	Fp. ° C
81	2-n-C₃H₇	H	tert.C₄H₉	T75 - 176
82	2-1SO-C₅H₇ 2-1SO-C₄H₉	H H	tert.C H	162 - 164 159 - 160
84	2-C₆H₅	H		181 - 183
85	2-C₆H₅	H	ISO-C₄H₉	150 - 151
86	H	6-CH_xO 7	tert.C₄H₉	162 - 164
87	H	7-Cl	tert.C₄H₉	180 - 182

Beispiel 88: N-Cyclohexyl-N^lt-4-(2-methylchinolyl)-N^l-3-(i ,2,4-triazinyl -guanidin;

Wenn das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Ersatz von 2-Aminothiazol durch 3-Amino-1,2,4-triazin durchgeführt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 89: N-Cyclohexyl-N^M-z_l-.(2-niethylchinolyl)-N^l-2-(i ,3,5-triazinyl)-guanidin:

Die Titelverbindung wurde bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 gewonnen, wenn an Stelle von 2-Aminothiazol die Verbindung 2-Amino-1,3i5-"triazin verwendet wurde.

Beispiel 90: N-Cyclohexyl-N^M-4-(2-methylchinoIyI)-N'-2-thiazolylguanidin:

A. N-Cyclohexyl-N¹-4-(2-methylchinolyl)-S-äthylisothioharnatoff :

Eine Lösung von 5,4 g N-Cyclohexyl-N¹-4-(2-methylchinolyl)-

- 40 909819/0825

carbodiimid in 10 ml Toluol und 2,5 ml Äthanthiol wurde auf einem Wasserbad 16 h lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Hierauf wurde die Mischung mit Diäthyläther verrieben und der kristalline Niederschlag abgetrennt. Pp. 134· - 136° G. B. N-Cyclohexyl-N "-4— (2-methylchinolyl)-N' -2-thiazolylguanidin: 330 mg N-Gyclohexyl-N^l-4-(2-methylchinolyl)-S-äthylisothioharnstoff wurden mit 100 mg 2-Aminothiazol in 2,0 ml Toluol zum Rückfluß erhitzt. Nach Erhitzen zum Rückfluß über einen Zeitraum von 150 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Die Titelverbindung wurde mit Pp. 19O - 191° 0 erhalten.

Beispiel 91: N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin :

A. N-tert.Butyl-N*-2-thiazolyl-S-methylisothioharnstoff-j odid:

0,76 ml Methyljodid wurden tropfenweise im Verlauf von 5 min einer zum Rückfluß erhitzten Lösung von 2,2 g N-tert.Butyl-N'-thiazolylthioharnstoff in 10 ml Methanol zugesetzt. Wach Rückflußerhitzung über einen Zeitraum von 1 h wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe, feste Stoff wurde mit Diäthyläther verrieben und ergab die analytisch reine Verbindung mit Pp. 167 - 169° C.

B. -N-t ert. Butyl-N' '-4- (2-methylchinolyl) -N' -2-thiazolylguanidin:

Die in Stufe A gemäß diesem Beispiel erhaltene Verbindung wurde mit 4—Amino-2-methylchinolin umgesetzt und lieferte die gewünschte Verbindung mit Pp. 192 - 194·° 0.

- 41 909819/0825

Sb

Beispiel 92: li-Acetyl-N^l-cyclohexyl-N^ll-4-(2-methylcliinolyl)-N-2-thiazolylguanidin:

A. 1,4 g 2-Acetamidothiazol wurden in 10 ml trockenem Dimethylformamid gerührt, und dann wurden 0,5 g NaH (50 %ige Mineralöldispersion) und anschließend 2,7 g N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylchinolyl)-carbodiimid zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Nach Verreiben mit Petroläther wurden 15 nil Wasser zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zusatz von 1,5 S KH₂PO^ in 10 ml Wasser und verdünntem 2 η Ammoniumhydroxyd auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Fp. I5I - 153° 0.

B. Die Titelverbindung konnte auch durch Rühren von 32 g N-Gyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-N¹-2-thiazolylguanidin mit 200 ml Essigsäureanhydrid erhalten werden. Nach 10 min Rühren wurde eine klare Lösung erhalten, die nach Rühren bei Raumtemperatur während 20 h allmählich fest wurde. Das Rohprodukt wurde abgetrennt, mit Athylacetat, Wasser, Aceton und Äther gewaschen und hatte einen Fp. von 158 - 160° C.

Beispiel 93: N-Cyclohexyl-Nⁿ-4-(2-methylchinolyl)-N'-propionyl-N'-2-thiazolylguanidin-Dihydrat:

Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 92 A, wobei statt 2-Acetamidothiazol die Verbindung 2-Propionamidothiazol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Fp. 140 - 142 C.

Beispiel 94: N-Acetyl-N'-tert.butyl-N ^M-4-(2-methylchinolyl)-N-2-thiazolylguanidin:

- 42 909819/0825

Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 92 B -unter Verwendung von N-tert.Butyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-F^l-2-thiazolylguanidin an Stelle von ir-Cyclohexyl-Nⁿ-4-(2-methylchinolyl)-N^t-2-thiazolylguanidin angewandt und dabei die Titelverbindung mit Ep. I50 -152° C erhalten.

Beispiel 95* Herstellung von 1OOO Tabletten, von welchen jede

25Ο mg SR-I368.HCI enthielt:

Bestandteile:

SR-I368.HCI \ 25Q g

Maisstärke I 42 g

Lactose I 20 g

Methylcellulose ) 5 S

Piagne siumst ear at . 3" g

Siliciumdioxid . 2 g

Die Komponenten I wurden granuliert, die Granalien zerkleinert und mit Magnesiumstearat und Siliciumdioxid vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpreßt, wobei 1000 Tabletten erhalten wurden, von welchen jede 25Ο mg SR-1368.HCI enthielt.

Beispiel 96: Herstellung von 1000 Kapseln, von welchen jede 250 mg SR-1368.HC1 enthielt:

Bestandteile:

SR-I368.HOI ) 25Ο g

Maisstärke ( 150 g

Lactose \ 50 g

Methylcellulose J 5g

Magnesiumstearat 6 g

- 43 -

909819/Q825

Die Komponenten I wurden granuliert, die Granalien zerkleinert und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllmaschine, die durch einen Vibrator geschüttelt wurde, in Gelatinekapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthielt 25O mg SR-1368.HCI.

Beispiel 97s Herstellung einer Salbe mit einem Gehalt von 5 % SR-1368.H01.

Bestandteile:

SR-1368.HCI 50 g

Tween 60 \ 60 g

Glycerin ) I 105 g

Wasser J 420 g

Cetylalkohol \ IO5 g

Weißes Petrolatum I 60 g

Paraffinöl ( 105 g

Butylhydroxyanisol ) 0,058 g

Tween 80

Silicon-Antischaummittel

Kaliumsorbat

Wasser

III

0,285 g 0,075 g 2 g 93 g

Es wurde durch Erhitzen der Komponenten eine Lösung von I hergestellt. Die Komponenten von II wurden auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von 70 bis 80° C miteinander geschmolzen.

Die Mischungen I und II wurden bei 65° C miteinander vermischt, und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren bis auf

- 44 -

909819/0825

Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde eine Lösung von III zugesetzt. Die Verbindung SR-I368.HCI wurde durch einen Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,3 mm gesiebt und stufenweise mit der Salbengrundlage verrieben.

909819/0825

Claims

DH. ING. Γ. ·; - *--- ~

WÄ·::.""·« 28Λ7/92

"""'* Patentansprüche:

,•ι/ N-4-Chinolyl-guanidine der allgemeinen Formel

M-

in der R^ Wasserstoff, eine C,,-Cg-Alkyl-, C^,-Cg-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe darstellt, R~ Wasserstoff, eine C^-Cg-Alkyl- oder C^-C_fi-Alkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, R, für eine C^-C^g-Alkyl- oder eine C-,-Cg-Cy clo alkyl gruppe, die ferner durch Methyl oder Äthyl mono- oder disubstituiert sein kann, oder für eine Phenyl- oder Phenyl-C^-C^-alkylgruppe, die durch Methyl, Methoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können, steht und R₁, "ein 5- oder 6-gliedriges heterocyclxsches Ringsystem bedeutet, das mindestens ein Stickstoffatom und gewünschtenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthält und gegebenenfalls durch eine Cj-C-,-Alkyl-, C^-C-,-Alkoxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, Halogen, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- und/oder Mercaptοgruppe substituiert ist, wobei dieses Ringsystem gewünschtenfalls einen Teil eines größeren kondensierten Ringsystems bildet, und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der Έ.^ Wasserstoff oder eine C^-C^-Alkylgruppe darstellt, R₂ Wasserstoff oder eine

9 0 9.8 1 9/082 B

COPY
ORIGINAL INSPECTED

-Z-

C^-C^-Alkylgruppe ist, R, "eine tertiäre C^-C₁₂-Alkyl-, G^-Grp-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R^ für Thienyl, Pyrryl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyi, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl steht, sowie deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R_x, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R₂ Wasserstoff darstellt, R^ eine tert. Butyl-, tert.Pentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt und R^ für eine 2-Thiazolyl-, 2-(4-Methylthiazolyl)- oder 2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-gruppe steht, und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische öalze, Komplexe und Acylderivafce.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R_x, Methyl ist. 5« Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in Form

eines Mono- oder Disalzes mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, Kohlen-, p-Toluolsulfon-, Kethansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Citronen-, Wein- oder Maleinsäure.

6. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein Salz derselben, in Form eines Komplexes mit einem Stoff aus der Gruppe Cu-, Zn-, Mn-, Mg-, Fe- und Au-Galze.

7. N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylchinolyl)-li^l-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

8. N-tert.Butyl-N 'i^(2-methylchinolyl)-N · -2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze,

19/0825

Komplexe und Acylderivate.

9. N-tert.Butyl-N" -4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiaz-

guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

10. W" -4~(2-Methylchinolyl)-N-tert.pentyl-lT^l-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

11. N-tert.Butyl-N" -4-(2-methylchinolyl)-N'-2-(4-methylthiazοIyl)-guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

12. H"" -4-(2-Methylchinolyl)-N-phenyl-N^l-2-thiazoly3.guanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

15. N-Acetyl-N¹-cyclohexyl-N" -4~(2-methylchinolyl)-N-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

14. N-Isobutyl-N" -4-(2-methylchinolyl)-N'-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

15. N-Cycloheptyl-N " -4-(2-methylchinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin und dessen pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze, Komplexe und Acylderivate.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N=C=NR,

e-819 /osP2S

-H-

in der E^, E₂ und E, die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel

₄₂ ,(III)

in der E^ wie oben definiert ist, oder einem Silylderxvat davon,, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel II unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I zu reagieren, umsetzt_r oder

b) eine Verbindung der Formel

,(Ha)

in der E_x,, Ep und E^ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel

. ,(IHa)

in dex R^ wie oben definiert ist, oder einem Silylderxvat dieses Amins, das imstande ist, mit der Verbindung der Formel Ha unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel Γ zu reagieren, umsetzt, oder

c) eine Verbindung der Formel

,(IV)

in der E, und E^ die Bedeutungen haben, die oben angegeben sind, mit einem 4-Aminochinolinderivat der allgemeinen Formel

-N-

(VII)

oder einem Silylderivat davon, ^wobei R^ und Ep wie oben definiert sind, umsetzt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

oder

(Villa)

oder ein Salz davon, wobei R^, Rp, R, und R₁, wie oben definiert sind und Y für Halogen, eine S-Niederalkyl- oder 0-Niederalkylgruppe steht, mit einem Amin der oben angeführten Formel III bzw. IHa oder einem Silylderivat davon, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und, wenn Y Halogen darstellt, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einem tertiären Amin, das bei Verwendung im Überschuß auch als Lösungsmittel wirkt, umsetzt, oder

e) ein Aminochinolin der oben angeführten Formel VII, in der R^ und Rp wie oben definiert sind, oder ein Silylderivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

LI =■?= G =^=τ

4 ι

,(IX)

909819/0825

_S_ 2847732

in der IU, R, und Y die oben erwähnten Bedeutungen haben, zur Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I umsetzt, und zwar, Wenn Y für Halogen steht, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, und daß man die Verbindung der Formel I als solche oder in

Form eines ihrer Salze, Komplexe oder Acylderivate gewinnt, wobei das Acylderivat durch direkte Acylierung erhalten wird,

17. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Dosiseinheit, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff

0,01 bis 1 g einer Verbindung nach Anspruch 1, berechnet als freie Base, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Träger und/oder Hilfsmitteln enthält.

18-. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es zur oralen Behandlung 0,025 bis 0,50 g des Wirkstoffes enthält.

19. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es zur parerfceralen Verabreichung 0,1 bis 1g Wirkstoff enthält

20. Mittel nach Anspruch 17 bis 19, dadurch g e k e η nzeichnet, daß es 0,1 bis 95 % Wirkstoffe enthält.

90 9 8 19/0825

" ■*"" 2S4 77S2

21. Mittel nach Anspruch-Ί? bis 20, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich ein entzündungshemmendes», analgetisches und/oder antipyretischee Mittel enthält.

22. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Pulvers, einer Salbe oder Creme
vorliegt, die 0,5 Ms 10 g Wirkstoff auf 100 g enthält.

Θ0 981Θ/0Θ26