DK153950B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf - Google Patents

Description

i

DK 153950 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en række hidtil ukendte quinolylguanidiner af den almene formel I: 5 r2^@-r1 1 {g—-C—NHR3 I! 4

NHR

10 hvori R^ betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-Cg-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl eller phenyl; R^ betegner hydrogen, C,-C,-alkyl, C,-C,-alkoxy, halogen, trifluormethyl eller hydroxy; RJ betegner C^-C^g-alkyl, eller Cg-Cg-cyclo-^ alkyl, som yderligere kan være mono- eller di-substitueret med methyl eller ethyl, eller phenyl eller phenyl-C^-Cg-alkyl, som yderligere kan være substitueret med methyl, 4 methoxy, halogen eller trifluormethyl; og R betegner thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thia- 9 Π w zolinyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, triazmyl, benzo-thiazolyl eller benzoimidazolyl, der kan være substitueret med C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy, carboxy, carbethoxy, halogen, trifluormethyl, hydroxy og/eller mercapto.

Nærmere bestemt kan R^ være hydrogen eller C,-C4~alkyl; 25 ? λ . ^ R er hydrogen eller Cj-C^-alkyl; R“ er tertiær C4“C12- -alkyl, C,--C7-cycloalkyl eller phenyl; og R' har de nævnte betydninger.

Især foretrækkes forbindelser af formel I, hvori R^ 2 er hydrogen, methyl eller ethyl, især methyl; R er hydro- 0 30 gen; RJ er tert-butyl, tert-pentyl, cyclohexyl eller phenyl; og R^ er 2-thiazolyl, 2-(4-methylthiazolyl) eller 2-(5-meth-yl-1,3 > 4-thiadiazolyl).

1 formel I ovenfor angiver de stiplede linier, at forbindelserne kan eksistere i følgende tautomere former 35 A-N=C-NHR3«=i A-NH-C-NHR3 A-NH-C=NR3 I k II 4 I 4

NHR NR NHR

hvor A angiver quinolyl-delen.

2

DK 153950 B

De nærværende forbindelser er kraftigt virkende anti-inflaramatoriske, smertestillende, feberstillende stoffer med lav akut toksitet og lav mavesårsfremkaldende aktivitet.

I modsætning til alle hidtil kendte antiinflammato- 5 riske medikamenter er nærværende forbindelser basiske og / danner mono- og disalte med syrer, blandt hvilke kan nævnes de ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syrer, såsom saltsyre eller brombrintsyre, phosphorsyre, svovlsyre, salpetersyre, kulsyre, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, myre-10 syre, eddikesyre, propionsyre, citronsyre, vinsyre og male-insyre.

De nærværende forbindelser og deres salte danner også komplekser med visse metalsalte, fx Cu-, Zn-, Mn-, Mg-, Fe-og Au-salte. Både salte og komplekser er også terapeutisk 15 aktive.

Nærværende forbindelser kan anvendes i behandlingen af rheumatisk arthritis, osteo-arthritis og beslægtede tilstande hos mennesker og husdyr ved enteral, parenteral eller topisk indgift.

20 Ved dyreeksperimenter har nærværende forbindelser vist interessant og overlegen terapeutisk virkning. For eksempel er forbindelser af nærværende ansøgnings eksempel 1 (i det følgende kaldt SR 1368) sammenlignet med indomethacin, et af de mest anvendte og mest aktive antiinflammatoriske medi-25 kamenter, med følgende resultater: —-------^ 3

DK 153950 B

1) Akut toksicitet

Den akutte toksicitet bestemtes på mus efter oral indgift. Dødeligheden opgjordes otte dage efter indgift, og LD^q (den dosis, som dræber 50/έ af de behandlede dyr) beregnedes 5 ved hjælp'af Litchfield & Wilcoxon’s statistiske metode (j. Pharmacol. Exp. Ther. 2é> 99, (19^9))· Resultaterne gives i følgende tabel.

U>50 "βΑβ ρ·°· Antal mus (m. konfidensgrænser) 10 SR 1368 >1000 28

Indomethacin 23 (16-32) 32 2) Hæmning af karrageninødem Hæmmende aktivitet overfor karragenininducerede ødemer hos rotter blev bestemt ved hjælp af C.A. Vinter, E.A. Risley & 15 C.W. Nuss' teknik (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111. 5^» (1962)). Stofferne indgaves oralt, opslemmet i 0,5°/> carb-oxymethylcellulose, til dyr, der havde fastet i 18 timer, 1 time inden injektion af karragenin. Resultaterne er anført i følgende tabel, udtrykt som procentvis hæmning af 20 ødemudviklingen hos de behandlede dyr sammenlignet med kontroldyr.

Oral dosis Antal rotter ° hæmninS Stof / 3 timer efter mg' s karragenin-indgift SR 1368 25 8 40 25 SR 1368 50 8 62 SR 1368 100 8 71

Indomethacin 0,5 8 34

Indomethacin 18 42

Indomethacin 10 8 65

DK 153950B

h 3) Hæmning af ad.juvant-induceret arthritis

Adjuvant arthritis fremkaldtes hos rotter ved D.T. Walz', M.J. Dimartino1 s & A. Misher's metode (Ann. Rheum. Dis. 30» 303, (1971)). Forbindelserne indgaves dagligt oralt, op-5 slemmet i 0,5/^ carboxymethylcellulose, fra den dag, da adjuvant-injektionen fandt sted, og indtil 28 dage senere. Resultaterne gives i følgende tabel og viser den procentvise hæmning af såvel primær som sekundær hævelse sammenlignet med kontroldyrene 18 og 28 dagen efter adjuvant-injektionen.

10 Daglig . , °/o Hæmning af hævelse

Stof dosis Antai o oQ ^ λ rotter pa 18. dagen pa 28. dagen e primær sekundær primær sekundær SR 1368 5 8 23.5 14,9 21,4 32,1 SR 1368 10 10 29.2 54,4 42,7 68,7 15 SR 1368 30 10 44,2 53,2 69,4 69,2 SR 1368 60 10 51,6 73,4 74,2 82,6

Sao?n' °-3 8 20’3 13’5 25,9 29,7 facin' 1 8 62’k 66·2 80 »5 76,8 4) Hæmning af prostaglandinsyntetase 20 Hæmning af prostaglandinsyntetase bestemtes ved anvendelse af frysetørret bundfald, fældet ved ultracentrifugering af tyresædblærehomogenat, som enzym ifølge Y. Yanagi & T. Komatsu's metode (Biochem. Pharmaco 1. 2£, 937, (1976)). 50lo hæmmende koncentrationer af SR 1368 og indomethacin angives 25 i nedenstående tabel.

IC50 μΜ SR 1368 2,46

Xndome thac in 1,07

DK 153950 B

5 5) Smertestillende effekt

Den smertestillende effekt hos rotter vurderes iflg. L.

Randall & J. Selitto's metode (Arch. Int. Pharmacodyn.

Ill, ^09, (1957))· Resultaterne gives i den følgende tabel 5 og viser forøgelsen af smertetærsklen, observeret 2 timer efter oral indgift af stoffet.

Oral dosis Antal Forøgelse af

Stof mg/kg rotter smertetærsklen nun Hg 10 SR 1368 10 8 12 SR 1368 30 8 31 SR 1368 90 8 68

Indomethacin 1 6 19

Indomethacin 36 3b 15 6) Feberstillende virkning

Den feberstillende aktivitet måltes hos rotter ifølge C. Bianchi's, B. Lumachi & L. Pegrassi's metode (Arzn. Forsch.

12. 2^6 (1967)). Stofferne blev givet oralt, og det feberstillende index bestemtes i 180 minutter af forsøget. De 20 feberstillende indexer angives i nedenstående tabel·.

0. „ Oral dosis Antal „ . .... , .

Stof /, Feberstillende index mg/kg rotter SR 1368 25 8 2,2 SR 1368 50 8 5,6 25 Indomethacin 3 8 3,2 7) Mavesårsfremkaldende aktivitet

Rotter, der var fastede 9 timer før behandlingen, fik forskellige doser af stofferne. 2b timer senere dræbtes dyrene, maverne fjernedes, åbnedes langs den mindre krumning 6 DK Ί53950Β og undersøgtes makroskopisk for tilstedeværelse af læsioner og for graden af samme. Graden bedømtes ifølge en arbitrær skala fra 0 = ingen læsion til +4 = perforation.

Gennemsnitlig 5 Stof Oral dosis Antal fo med læsioner grad af mg/kg rotter sårdannelse SR 1368 25 10 0 0 SR 1368 50 10 20 0,9 SR 1368 100 10 40 1,7 10 Indome- 10 20 1,3 thacm ’

Indome- 10 10 70 2,8 thacm ’

Ovenstående data viser klart de fremragende resultater, som opnås med nærværende forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i kravets kendetegnende del anførte. Ved fremgangsmåde a) omsættes en forbindelse af formel II

r2—11 i 3

N=C=NRJ

12 3

hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en amin af formel IXX

20 rSjH2 III

4 hvori R har de anførte betydninger, eller et silyleret derivat deraf, som kan omsættes med forbindelsen af formel II til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I.

Ved fremgangsmåde b) omsættes en forbindelse af 25 formel Ila

DK 153950B

7 R2—R1 n=c=nr^ 12 4 hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en amin af formel Illa R3NH2 Illa 3 5 hvor R har de ovenfor anførte betydninger, eller et sily-leret derivat deraf, som kan omsættes med forbindelsen af formel Ila til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I.

Carbodiimiderne af formel II og Ila er reaktive for-10 bindeiser og omsættes derfor fortrinsvis med aminerne uden rensning. De kan fremstilles som beskrevet i Chem. Ber.

104 (1971)p· 1335 udfra de tilsvarende thiourinstoffer eller urinstoffer af formel IV eller IVa,

R2--0 Q^-—R1 IV

|X

I li 3 HN-C-NHR^ 15 eller »hSTg}-*1 . ™

Wx I 11 4

HN-C-NHR

12 3 4 hvori R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner oxygen eller svovl, ved behandling med fx triphenylphosphin og tetrachlorkulstof i nærværelse af syre-20 bindende stoffer, såsom triethylamin i et inert opløsningsmiddel, fx tør raethylenchlorid, eller med phosgen i et inert opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, også i nærværelse af en syrebindende forbindelse, fx triethylamin, fortrinsvis ved lave temperaturer.

DK 153950 B

8

Reaktionen mellem carbodiimidet og aminen udføres fortrinsvis i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, fx diethylether, eller et andet passende inert opløsningsmiddel. Reaktionsblandingen henstilles i det tidsrum, som 5 er nødvendigt for at tilendebringe reaktionen. Reaktionen kan således ske på fra 30 minutter til 24 timer, fortrinsvis ved stuetemperatur, eller ved højere temperatur, fx, i tilfælde af et opløsningsmiddel med lavt kogepunkt, ved opløsningsmidlets kogepunkt. Forbindelserne af formel I 10 kan isoleres ved forskellige metoder. For eksempel kan forbindelserne af formel I i nogle tilfælde udfælde i krystallinsk form under reaktionen, eller de kan fås ved inddamp-ning af reaktionsblandingen, eller de kan udfældes ved, at man til reaktionsblandingen sætter fx petroleumsether 15 eller andre lignende opløsningsmidler.

Reaktionen kan også udføres uden opløsningsmidler, i hvilket tilfælde forbindelsen af formel I fås ved at behandle reaktionsblandingen med fx diethylether eller petroleumsether.

20 De således dannede forbindelser af formel I renses fortrinsvis ved omkrystallisation fra passende opløsningsmidler, fx cyclohexan, diethylether, cyclohexanol, petroleumsether, isopropanol eller blandinger af opløsningsmidler, fx acetone/vand eller ethanol/vand, men andre rens-25 ningsmetoder kan også anvendes.

De. fleste carbodiimider af formel XI og Ila, som bruges som udgangsmaterialer i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser.

Nogle af urinstofferne og thiourinstofferne, som 30 bruges som udgangsmaterialer, er kendte fra litteraturen, og de hidtil ukendte kan fremstilles ved metoder, som er analoge med de allerede beskrevne. I nedenstående tabel karakteriseres et antal urinstoffer og thiourinstoffer ved deres smeltepunkter. De kan fx fremstilles ved at omsætte 35 den tilsvarende aminoquinolin eller et silyleret derivat deraf med en forbindelse R^NCX, hvori R og X har de ovenfor anførte betydninger, i et inert opløsningsmiddel, fx

DK 153950 B

9 diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, petroleumsether eller dimethylformamid, og ved en temperatur fra ca. 0°C til omkring det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. I nogle tilfælde kan reaktionen med fordel 5 udføres med 1 ækvivalent natriumhydrid til stede.

Nogle thiourinstoffer af formel V

4 3

RNH—C—NHRJ

Il v s 3 4 (RJ og R har de ovenfor anførte betydninger) er kendte, og de ukendte kan fremstilles ved at omsætte 1 - 1,5 ækvivalen- 3 10 ter af en amin R NH med ca. 1 ækvivalent S-methyl-hetero- ^ 4 cyclyldithiocarbamat af formel R NHCSSCH^ i et passende opløsningsmiddel, fx diethylether, ethanol, chloroform, acetone, pyridin, acetonitril, og ved en temperatur på ca. 0°C til omkring det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Yder-15 ligere enkeltheder ses af Tabel A:

Tabel A-: NH-C-NHR3

II

X

R3 R1 R2 X Smeltepunkt °C

methyl 2-CH^- H 0 182 - 184 20 ethyl 2-Cl^- H 0 177 - 179 ethyl 2-CH^- H S 192 - 194 n-propyl 2-CH^- H 0 153 - 155 isopropyl 2-CH^- H 0 181 - 183 n-butyl 2-CH^- H 0 l68 - 169 25 n-butyl 2-CH^- 6-CH^- 0 220 - 222(hydrat) sec-butyl 2-CHy- H 0 175 - 176 isobutyl 2-CH^- H 0 172 - 174 isobutyl 2-CH^- H S 215 - 2l6 (HCl) 10

DK 153950 B

R·^ R^· R^ X Smeltepunkt °C

tert-butyl 2-CH^ H O 187 - 189 tert-butyl 2-CH^- H S 162 - l64 2.2- dimethyl- 2 _ Q 156 - 158 -n-propyl 3 5 isopentyl 2-CH^ H 0 165 - 167 tert-pentyl 2-CH^- H 0 184 - 186 tert-pentyl 2-CH^- H S 140 - 142 n-hexyl 2-CH^- H S 152 - 15^ 1.2.2- trimethyl- 2-CH - H 0 206 - 208 -n-propyl 10 2-ethyl-n-hexyl 2-CH^- H 0 248 - 250 (HCl) i, 5-dxmethy;L-n- 2_CH H 0 230 - 232 (HCl) -hexyl 3 n-decyl 2-CH^- H 0 182 - 184 (HCl) n-decyl 2-CH^- H S 130 - 132 octadecyl 2-CH^- H 0 77 - 7^ 15 cyclopropyl 2-CH^- H 0 173 - 175 cyclopentyl 2-CH^- H 0 167 - 169 1- methyl-cyclo- ,_CH H 0 179 - 181 pentyl 3 cyclohexyl 2-CH - H 0 124 - 126 (hydrat) ^ 180 - 182 (vandfri) cyclohexyl 2-CH^- H S 172 - 174 20 cyclohexyl 2-CH^- 6-CH^- 0 146 - 148 4-methylcyclo- o-CH0- H 0 205 - 207 hexyl 3 2 *3~dimethyl- 2_CH H 0 174 - 176 cyclohexyl 3 cyclohexyl- 2_CH H 0 152 - 154 methyl 3 cycloheptyl 2-CH^- H 0 I85 - 187 25 cyclooctyl 2-CH^- H 0 l8l - 183 phenyl 2-CH^- H 0 192 - 194 2- methylphenyl 2-CH^- H 0 202 - 204 4-methylphenyl 2-CH^- H 0 I85 - 187 3,5-dimethyl- 2-CH - H 0 208 - 210 phenyl

DK 153950 E

11

R"3 R^ R^ X Smeltepunkt °C

2-methoxyphenyl 2-CH^- H O 205 - 207 4-chlorphenyl 2-CH^- H O 199 - 201 2-CH - H O 155 - 157 methylphenyl 3 5 benzyl 2-CH^- H O 188 - 189 benzyl 2-CH^- H S 218 - 220 (HCl) (+)α-phenethyl 2-CH^- H O 198 - 200 (-)a-phenethyl 2-CH^- H O 198 - 200 furfuryl 2-CH^ Η O 176 - 178 10 tetrahydro- 2_CH H 0 lj6 _ 138 furfuryl 3 2- methoxyethyl 2-CH^- H O 152 - 154 3- dimethylamino- 2_CH H 0 105 . 107 -1-n-propyl 3 isobutyl Η H O 85-87 tert-butyl Η H O 186 - 188 15 1*2,2-1 rimethyl- H H O >300 -n-propyl ' n-decyl Η H O 68-70 cyclohexyl Η H O 196 - 198 cyclohexyl 2^2^- H 0 189 - 191 tert-butvl 2-n-C„H„- H O 188 - 190 3 / 20 cyclohexyl 2-n-C^- | H O 190 - 192 tert-butyl 2-iso-C^- H O 212 - 214 cyclohexyl 2-iso-C^- H O 217 - 219 cyclohexyl 2-iso-C^H^- H O 198 - 200 tert-butyl 2-iso-C,HQ- H O 165 - 167 4 y 25 n-butyl 2-CgH^- H O 206 - 208 isobutyl 2-C^- H O 206 - 208 sec-butyl 2-CgH^- H O 198 - 200 tert-butyl 2-C^H^- H O 210 - 212 cyclohexyl 2-C^H^- H O 231 - 233 30 tert-butyl H 6-CH^O- O 198 - 200 cyclohexyl H 6-CH^O- O 203 - 205 tert-butyl H 7-C1- O 197 - 199 cyclohexyl · H 7-C1- O 228 - 230

DK 153950B

12 fil 4

HN-C-NHR

II

X

R^ R^" R^ X Smeltepunkt °C

2-thiazolyl 2-CH^ H O 198 - 200 2-thiazolyl Η H O 150 - 152 5 2-thiazolyl 2-CgH - H O 250 - 252 4 3

RHN— C —NHRJ

II

X

R^ R^ X Smeltepunkt °C

2-thiazolyl tert-butyl O 144 - 146 2-thiazolyl sec-butyl S 75-77 10 2-thiazolyl isobutyl S 132 - 134 2-thiazolyl 1-ethylpropyl S 108 - 110 2-thiazolyl neopentyl S 190 - 191 2-thiazolyl 1,1,3»3-t®tra- S 111 - 113 methyl-n-butyl 2-thiazolyl cyclohexyl S 159 - l6l 15 2-thiazolyl cyclooctyl S 111 - 113 2-benzothiazolyl tert-butyl 0 301 - 303 2-(5-methyl-l, 3»4- , , , , , ,, tert-butyl 0 >300 -thxadxazolyl) 2-thiazolyl 4-methylcyclohexyl S 194 - 196 2-thiazolyl 4-methylphenyl S 192 - 194 20 2-thienyl tert-butyl 0 192 - 194 2-thienyl cyclohexyl 0 217 - 219

DK 153950 B

13

Ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen omsættes en forbindelse af formel VI

k 3

R N=C=NR VI

3 4 5 hvori R og R har de ovenfor nævnte betydninger, med et 4-aminoquinolinderivat af formel VII:

*2-r1 VII

io nh2 1 2 eller et silyleret derivat deraf, hvori R og R har de ovenfor nævnte betydninger, til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I. Reaktionsbetingelserne svarer til 15 dem, som er beskrevet i forbindelse med de forudgående ud-førelsesformer.

Carbodiimider af formel VI fremstilles analogt med carbodiimiderne af formel II.

Ved fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen omsættes 20 en forbindelse af formel VIII eller Villa eller et salt deraf 25 *2-VI11 I_ _ 3 N—i^—NHR^

Y

eller 30 r2--Q^O^)—R Villa N— Cr^NHR2*

Y

c .12 3 4 -53 hvori R , R , R , R og de stiplede linier har de ovenfor definerede betydninger, og Y er halogen, S-C^-C^alkyl eller O-C^-C^-alkyl, med en amin af henholdsvis formel III eller

DK 153950 B

14 IIla, eller et silyleret derivat deraf. Denne reaktion udføres passende i nærværelse af et inert opløsningsmiddel, og, når Y er halogen, kan der med fordel tilsættes et syrebindende stof, såsom en tertiær amin, der kan optræde som 5 opløsningsmiddel, hvis det bruges med overskud.

Stofferne af formel VXII eller Villa er enten kendte stoffer eller kan fremstilles ved metoder, som er beskrevet i litteraturen. Nærmere enkeltheder ses af tabel B.

Tabel B;

10 /X/N\^CH

(ojoj I 3

N=C-NHRJ

Y

15 i-;--

Y R·^ Smeltepunkt °C

ch3o- t-c4H9- 151 - 153

CpH50- l6l - 163 n-C^H^O- t-C^H - 110 - 112 20 C9H5S- t-C^HfJ- 146 - 148 n-C^H^S- 158 - l60 i-C^HgS- t-C4H9- 141 - 142 ch3o- -φ 190 - 192 C2H50- -Q 148 - 150 25 n-C3H70- -(h) 13^ - 136 n-C^O- -(h) 128 - 130 i-C^O- -/h) 146 - 148 c2h5s- -(h) 134 - 136 n-C3H?S- -(h) 114 - Il6 30 i-C^S- -(h) 144 - 146

DK 153950 B

15

Ved fremgangsmåde e) ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne af formel I ved at omsætte en aminoquinolin 1 2 af formel VII, hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et silyleret derivat deraf med en forbindelse 5 af formel IX: 4 _ _ 3

R N—C=^-NHRJ

Ϋ IX

3 4 hvori R , R , Y og de stiplede linier har de ovenfor anførte betydninger til dannelse af den ønskede forbindelse af 10 formel I.

Reaktionen udføres på for fagmanden velkendt måde og fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, i nærværelse af et syrebindende stof i det tilfælde, hvor Y står for halogen. Stofferne af formel VII er kendte forbindelser. Nogle 15 af forbindelserne af formel IX er kendte fra litteraturen, og hidtil ukendte forbindelser af formel IX kan fremstilles ved metoder, som er analoge med dem, som er anvendt ved fremstillingen af de kendte forbindelser. Udgangsmaterialerne af formel IX er nye forbindelser og udgør som mellem-20 produkter en del af den foreliggende opfindelse.

Idet tilfælde, hvor de anvendte mellemprodukter indeholder reaktive grupper som substituenter, som kan gribe ind i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, kan sådanne grupper, fx aminogrupper eller hydroxygrupper, beskyttes midler-25 tidigt under reaktionen på en for fagmanden velkendt måde.

De omhandlede forbindelser' kan yderligere acetyleres eller propionyleres direkte til dannelse af således acylerede guanidiner, som også kan fremstilles ved i de ovenstående fremgangsmåder at anvende acylerede mellemprodukter, frem-30 stillet udfra forbindelser af formel III, Illa og VII.

Disse således acylerede forbindelser er også terapeutisk aktive.

2 4

Hvis en af substituenterne R eller R i slutforbin-delsen af formel I er eller indeholder en reaktiv gruppe 35 som substituent, foretrækkes det sædvanligvis at anvende en af de ovennævnte fremgangsmåder, i hvilken substituenten, 2 4 som indeholder R eller R , indføres i det sidste trin.

Hvis der ønskes salte af forbindelserne af formel I,

DK 153950 B

16 kan disse fremstilles ved simpel neutralisation af forbindelsen med den pågældende syre i nærværelse af et passende reaktionsmedium, som letter reaktionen, og hvorfra saltet udfælder, eller, om nødvendigt, udfældes ved at tilsætte en 5 passende komponent, som kan undertrykke opløseligheden af det ønskede salt, eller saltet kan isoleres ved inddampning af reaktionsblandingen.

Saltene kan i nogle tilfælde også fremstilles ved direkte at omsætte det tilsvarende aminsalt med carbodiimidet.

10 Alternativt kan et salt af en forbindelse af formel I

først omsættes med den pågældende syre, eller det ønskede salt af en forbindelse af formel X kan fremstilles ved en dobbelt dekomposition af et tidligere fremstillet salt af forbindelsen af formel I og et andet salt, som indeholder 15 den ønskede anion, eller syre.

Mono- eller di-saltene fås afhængigt af forholdet mellem reaktanterne under saltdannelsen.

De vandopløselige salte af forbindelserne af formel I kan være foretrukne som aktive substanser i farmaceutiske 20 sammensætninger. Imidlertid kan det for terapeutiske formål, som kræver en særlig resorptionshastighed af medicinen, være fordelagtigt at anvende kun lidt vandopløselige salte med passende ikke-toksiske syrer eller den frie base af forbindelserne af formel X alene, som normalt er ringe opløselig 25 i vand.

Farmaceutiske sammensætninger, som fx er anvendelige ved patientbehandling, indeholder som aktiv komponent mindst én forbindelse af formel I og salte deraf med ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syrer, sammen med faste eller fly-30 dende farmaceutiske bærere og/eller hjælpestoffer.

Disse sammensætninger bør indeholde mindst 0,1% af det terapeutisk aktive stof og kan oparbejdes til forskellige farmaceutiske præsentationsformer, såsom tabletter, piller, drageer, kapsler, tabletter med forsinket afgivelse, 35 suspensioner, salver, cremer, lotioner, suppositorier, injektionsmedicin indeholdende forbindelserne af formel I eller deres utoksiske salte, komplekser eller acylerede derivater, blandet med bærere og/eller hjælpestoffer.

DK 153950 B

17

Der kan til sammensætninger anvendes farmaceutiske, organiske eller uorganiske, faste eller flydende bærere og/eller hjælpestoffer, som er egnet til enteral, parenteral eller topisk brug. Gelatine, laktose, stivelse, magnium-5 stearat, talkum, vegetabilske og animalske fedtstoffer og olier, gummier, polyalkylenglycol, puffere eller andre kendte bærere og/eller hjælpestoffer kan alle være lige anvendelige.

Sammensætningerne kan yderligere indeholde andre tera-10 peutiske forbindelser, fx andre antiinflammatoriske stoffer, smertestillende og feberstillende stoffer, som kan give anledning til synergistisk virkning.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen bør indgives i sådanne doser, at den ønskede aktivitet opnås uden 15 samtidige bivirkninger.

Stofferne og deres salte indgives hensigtsmæssigt (til voksne) i dosisenheder indeholdende mindst 10 mg og indtil 1000 mg, fortrinsvis fra 25 mg til 500 mg, beregnet som de frie baser af formel I, sammen med en farmaceutisk accepta-20 bel, ikke-toksisk bærer.

Ved udtrykket "dosisenhed" forstås en enhed, dvs. en enkelt dosis, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og pakkes, idet den forbliver fysisk stabil og som indeholder enten det aktive materiale som sådant 25 eller en blanding deraf med faste eller flydende farmaceutiske fortyndings- eller bæremidler.

Forbindelserne kan i form af dosisenheder indgives én eller flere gange dagligt med passende mellemrum, altid afhængig af patientens tilstand og i overensstemmelse med 30 lægens forskrifter.

En passende daglig dosis af forbindelserne ifølge formel I eller salte deraf ligger indenfor intervallet 1 mg/kg legemsvægt/dag til 30 mg/kg legemsvægt/dag.

Til parenteral brug, fx injektioner, indgives nærvæ-35 rende forbindelser fx i en vandig opløsning eller suspension som en dosisenhed indeholdende fra 0,1 g til 1 g af forbindelsen, beregnet som fri base, der opløses eller suspenderes umiddelbart før brug, eller som leveres klar til brug sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.

DK 153950 B

18

Ved kontinuerlig behandling er tabletter eller kapsler ofte en passende indgivelsesform på grund af den langtidsvirkning, som opnås, når medikamentet indgives oralt, men også tabletter med forsinket afgivelse kan miderstøtte lang-5 tidsvirkningen af forbindelserne af formel X.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal herefter beskrives nærmere under henvisning til følgende eksempler.

———— - 7 / / / „ / f / / / / r / / / / t / / / / / / / ' / / / / / /

DK 153950 B

19

Eksempel 1 N-Cyclohexyl-N"-4- ( 2-methylquinolyl )-N 1 -2-thiazolvlguani-din ( SR 1368) A. N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylquinolyl)carbodiimid 5 En omrørt opløsning bestående af 283»O g N-cyclohexyl- -N'-4-(2-methylquinolyl)urinstof, 75>0 ml triethylamin, 50 ml tetrachlorkulstof, 15Ο g triphenylphosphin og 1,0 1 tør methylenchlorid blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen inddampedes under formindsket tryk, og 10 remanensen ekstraheredes med 4 x 2,0 1 kogende petroleums-ether (kogepunkt <50°C).

De kombinerede ekstrakter inddampedes i vakuum, hvorved man fik det rå carbodiimid i højt udbytte.

IR (CHCl^): kraftigt absorptionsbånd ved 2140 cm ^ 15 (n=c=n).

B. N-Cyclohexyl-N"-4- ( 2-methylquinolyl )-N1 -2-thiazolyl-guanidin 73»0 g 2-aminothiazol blev sat til 209»0 g rå N-cyclo-hexyl-N'-4-(2-methylquinolyl)carbodiimid, og blandingen op-20 varmedes på et dampbad i en time og fik lov at afkøle til stuetemperatur.

Blandingen blev behandlet med 400 ml ethylacetat. Det krystallinske bundfald opsamledes og havde et smeltepunkt på 194-195°C efter omkrystallisation fra 1-propanol.

25 En opløsning af den frie base i ethanol omdannedes til hydrochloridet ved behandling med en ækvivalent mængde af en opløsning af 1 mol hydrogenchlorid i ethanol, og monohydro-chloridet havde et smeltepunkt på 236-237°C.

Dihydrochloridet fremstilledes ved at anvende et over-30 skud af hydrogenchlorid i ethanol og havde et smeltepunkt på 23^-235°C.

Zn-komplekset fremstilledes ved at tilsætte 0,75 g vandfri ZnCl2 i 10,0 ml absolut ethanol til en opløsning af 2,0 g SR 1368, HC1 i 20,0 ml absolut ethanol. Det udfældede 35 kompleks frafiltreredes, og man fik den analytisk rene forbindelse med et smeltepunkt på 247-2^9°C (^20^23^5^ * * *ZnCl2 (hvide krystaller)).

DK 153950B

20 På analog måde fremstilledes følgende komplekser:

CoCl2 · C20H23N5S · HC1 smp. 152-154°C (blå krystaller)

CuCl0 · C N_S · HC1 smp. 174-176°C (brune krystaller) £ <cU 5 l/2 MnCl2· H20 c20H23N5S smp. 215-217°C (hvide krystaller) 5 NMR-spektret for titelforbindelsen (lO°/o vægt/vol CDC13): -CH -CH v "jCH_ 10 H m 0,9-2,3 -ch2-ch2^ 3 h s 2,60 -HN-CH IH m 4,00 10 (IH d, J=4 6,72 ) I I (IH d, J=4 7,33 ) Q IH s 7,18 (O^ 4 H m 7,2-8,2 I dette og de følgende eksempler er "chemical shifts" 15 angivet som ppm <f værdier med TMS (O ppm) som intern standard.

Koblingskonstanter (j) er angivet i cps.

Eksempel 2-l6

Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, 20 idet man erstattede 2-aminothiazol med andre aminer af for- 4 4 mel R NH2, hvor R har de i tabel B angivne betydninger, fik man de tilsvarende guanidinderivater som angivet i tabel B.

DK 153950 B

21

Tabel B: (cfoj3 L?-NhØ

NHR

Eks.nr. R^ Smeltepunkt °C

2 fSY 180 - 182

CH3 N

5 3 180 “ 182 ch3"^ k li 170 - 172

C00C H

2 5 3 H^OOC -J |j" 228 - 230 6 fSY 238 - 240

J-N

COOH

7 ΗΟΟ^ΐΓΥ we - 200 10 8 i Øf 'jT l8!* - 186 9 jf Y 226 - 228 ch3 - 10 jf slr 217'219 11 cH3t!r 246 -248 12 HS~ifsY 172 -174

N_N

___

- II II lt. — -- —I

DK 153950B

22 4 o

Eks.nr. R Smeltepunkt C

13 218 - 220 CH^ 14 hO" 102 - 104

H

15 (of T 199 -201 5 16 206 - 208

Eksempel 17 N-tert-Butyl-Nlt-4-(2-methylquinolyl)-N * -2-thiazolylguanidin 1,0 g 2-Aminothiazol sattes til 2,8 g rå N-tert-butyl--N1-4-(2-methylquinolyl)carbodiimid. Blandingen opvarmedes 10 på et dampbad i 15 minutter og fik derefter lov at afkøle til stuetemperatur. Efter 12 timer blev blandingen behandlet med 25 ml diethylether. Det dannede krystallinske bundfald opsamledes. Det var analytisk rent og havde et smeltepunkt på 194-196°C. 1 2 3 4 5 6 7 NMR-spektret (10% vægt/vol (CD„) SO): J * 2 C(CH3)3 9 η S i,47 3 -CH3 3 H s 2,41 4 ώ( 1 H d, J=4 6,83 ) 5 (IH d, J=4 7,27 ) 6 ^ H m 7,2-8,3 7 IH bs v,63

DK 153950B

23

Eksempel 18-28

Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 171 idet man erstattede 2-aminothiazol med andre aminer af form- b b len R NH^, hvor R havde de i tabel C angivne betydninger, 5 fik man de tilsvarende guanidinderivater som anført i tabel C:

Tabel C: _

- /VN

[oToT 3 f3

N=C-NHC-CH

4CH3

NHR

b o

Eks.nr. R Smeltepunkt C

10 18 ch^jlT 205"207

CH

19 3 || 190 _ 192

CH-3-N

20 j ΤΓ 174 ” 176 cooc9h^

21 H Cp00Cl Y 188 - IPO

22 (O^LZS' 200 “ 202 i s' 15 23 CH3~li 214 " 216 2b HstSY 150 - 152

DK 153950B

2k l\ o

Eks.nr· R Smeltepunkt C

27 Øy 22b - 226 28 201 “ 203 ___

Eksempel 29 5 N-Ethyl-N"-4-(2-methvlquinolyl)-Nl-2-thia2olylguanidin

Ved at følge fremgangsmåden i Eksempel 1, idet man erstattede N-cyclohexyl-N1-4-(2-methylquinolyl)carbodiimid med N-ethyl-N'-4- (2-meth.ylquinolyl)carbodiimid, fremstilledes titelforbindelsen med et smeltepunkt på 183-185°C (efter om-10 krystallisation fra ethylacetat).

NMR-spektrum (l0% vægt/vol CDCl^).

CH3-CH2- 3 H t, J=7 1,25 CH3-CHp- 2 H m 3,50 /Nn^ch3 0 3 H 3 2,51

S

/1% 15 QI IH bs 7,08 f_ΐ ( 1 H d, J=4 6,66 ) J( 1 H d, J=z* 7,27 ) (oj^ b H rn 7,2-8,2

DK 153950B

25

Eksempel 30 N"-4-(2-Meth.ylquinolyl) -N-tert-pentyl-N1-2-thiazolylguani-din

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1, idet man 5 erstattede N-cyclahexyl-N1 -4- (2-meth.ylquinolyl) carbodiimid med N-4-(2-methylquinolyl)-N·-tert-pentylcarbodiimid, fik man titelforbindelsen med et smeltepunkt på l64-l65°C (efter omkrystallisation fra ethylacetat).

NMR-spektrum (10$ vægt/vol i 1:7-DC1:D^O).

10 -CH2-CH3 3 H t, J=7 1,28 -CH2-CH3 2 H q, J=7 1,92 ?H3 -C- 6 H s 1,50 CH3 øY 3 3 H s 2,75 / O 1 H s 6,90

H

15 ( 1 H d, J=4 7,00 ) 0 ( l H d, J=4 7,37 ) 4 H m 7,4-8,4

Eksempel 31 N-tert-Butyl-N"-4-(2-methylquinolyl)-N1- 2-thiazolylguanidin 20 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 17, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-4-(2-methylquinolyl)carbodiimid med N-tert-butyl-N'-2-thiazolylcarbodiimid og 2-aminothia-zol med 4-amino-2-methylquinolin, fremstilledes titelforbindelsen, som var identisk med den forbindelse, der blev 2 6

DK 153950 B

fremstillet ifølge eksempel 17*

Eksempel 32 N"-4-(2-Methylquinolyl)-N-2-thiazolvl-N1-(1.1,3.3-tetra-_ methyl-n-butyl)guanidin 5 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 31» idet man erstattede N-tert-butyl-N'-2-thiazolylcarbodiimid med N-2--thiazolyl-N'-(l,1,3» 3-tetramethyl-n-butyl)carbodiimid fremstilledes titelforbindelsen med et smeltepunkt på 173-175 O (efter omkrystallisation fra diethylether).

10 NMR-spektrum (lO°/i vægt/vol CDCl^) .

C(CH3)3 9 H s 1,00 CH_ I "3 -C- 6 H s 1,57 ch3 -CH2- 2 H s 1,92

/NV CH

Q T 3 H bs 4,38 15 S 1H d> J*i* 6,72 l ΐ T (IH d, J-4 7,33 )

Η H

(O^ 4 H m 7,0-8,2

Eksempel 33-56

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1, idet man 20 erstattede N-cyclohexyl-N '-4- (2-methylquinolyl) carbodiimid med det tilsvarende carbodiimid af formel II (R^ = 2-CH_, 2 3 ^ R = H og R med betydningerne som angivet i nedenstående tabel D), fik man de tilsvarende guanidinderivater som angivet i nedenstående tabel D :

DK 153950 B

27

Tab el D;

[o[oJ

N=C-NHR'3

NH

Λ

S N

I_I

3 o

Eks.nr. R Smeltepunkt C

33 n-C4H9- 156 - 158 5 34 iso-C^H - 146 - 147 35 sec-C^H - 152 - 154 ch3 36 cH3-(j;-cH2- 176 - 178 CH3 ΐΗ3 ?H3 37 CH -C-CH- 184 - 185 J i CH3 38 2-e.thyl-n-h.exyl- 127 - 129 (dinitrat) 10 39 1,5-dimethyl-n-hexyl 130 - 131 (dinitrat) 40 n-decyl- 130 - decomp.(dini trat ) 41 octadecyl- l46 - 148 (dihydro- chlorid) 1 2 3 4 5 6 cyclopropyl- 143 - decomp.(dini trat) 2 cyclopentyl- 196 - 198 3 13 44 1-metbylcyclopentyl- I83 - 185 4 cyclohexylmethyl- 131 - 132 (dinitrat) 5 4-methylcyclohexyl- 170 - 171 6 2,3-dimethylcyclohexyl- l66 - 167 (hydro- chlorid )

DK 153950 B

28

Eks.nr. Smeltepunkt °C

48 cycloheptyl- 167 - 169 49 cyclooctyl- 145 - 1^7 50 (-)-a-phenethyl- 176 - 178 (dihydro- chlorid, dihydrat) 5 51 (+)-a-phenethyl- 176 - 180 (dihydro- chlorid, dihydrat) 52 phenyl- 208 - 210 53 2-methylphenyl- 177 - 179 54 4-methylphenyl- 192 - 19k 55 2-methoxyphenyl- 200 - 202 10 56 4-chlorphenyl- 19^ - 196

Eksempel 57 N-Cyclohexyl-N”-4-(2-methylquinolyl)-Nt-2-( A~-thiazolinyl) guanidin

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1, idet man 2 15 erstattede 2-aminothiazol med 2-amino-å -thiazolin, fik man titelforbindelsen med et smeltepunkt på 129-131°C (efter omkrystallisation fra diethylether).

Eksempel 58-63 (ojor3 N=C-NHR3 !

NH

LJ

20 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 57» idet man

DK 153950 B

29 erstattede N-cyclohexyl-N'-4-(2-methylquinolyl)carbodiimid med de tilsvarende carbodiimider af* formel II (R^ = 2-CH„, R = H, og med de nedennævnte værdier), fik man de til svarende guanidinderivater, som angivet i nedenstående 5 tabel E:

Tabel E:

Eks.nr. Smeltepunkt °C

58 CH3- 129 - 131 59 C H - 124 - 126 2 5 10 60 n-C^- 118 - 120 61 n-C^H^- 116 - 118 62 t-C^H - 195 - 197 63 t“C5Hll" 165 - 167

Eksempel 64-73 15 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1, idet man erstattede N-cyclohexyl-N *-4-(2-methylquinolyl)-carbodiimid 1 2 med de tilsvarende carbodiimider af formel II (R og R med betydningerne som angivet i nedenstående tabel F) fik man de tilsvarende guanidinderivater som angivet i nedenstående 20 tabel F:

Tabel F: (se næste side) R2—Rl N=C-NH-/ H \ NH '-

DK 153950B

30

Eks.nr. R^" R^ Smeltepunkt °C

64 H H 195 - 197 65 2-C H - H 185 - 187 ^ 5 66 2-n-C^H^- H 174 - 176 5 67 2-iso-C^H^- H 168 - 170 68 2-iso-C^H^- H 169 - 171 69 2-c6h5- H 149 - 151 70 2-CH3- 6-CH^- 195 - 197 71 H 6-CH^O- l68 - 170 10 72 H 7-C1- 195 - 197 73 2-CH^- 3-C1- 244 - 245

Eksempel 74-77

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 31» idet man erstattede 4-amino-2-methylquinolin med aminerne af formel 1 2 15 VII, og idet R og R havde betydninger som angivet i nedenstående tabel, fik man de tilsvarende guanidinderivater som angivet i nedenstående tabel Gi

Tabel G: *2—fcTcH-"1 ?h3 N—C—NH-C-CH0 I I 3 NH CH3

O

20 Eks.nr. R^ R^ Smeltepunkt °C

74 2-C Η 0- H 122 - 124 (base) l45 - 147 (dinitrat) 75 2-C1- H 164 - 166 76 H 7-CFy- 200 - 202 77 2-CF^- Η I85 - 187

DK 153950 B

31

Eksempel 78-87

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 17» idet man erstattede N-tert-butyl-N' - (2-methylquinolyl)carbodiimid 1 2 3 med carbodiimiderne af formel II (R , R og RJ med betyd-5 ninger som angivet i nedenstående tabel H), fik man de tilsvarende guanidinderivater som angivet i nedenstående tabel H:

Tabel H: - N=C — NHR-3 i

NH

A

LJ

i p O - 10 Eks.nr. R R RJ Smeltepunkt 78 Η H tert-C^H^- 172 - 174

CH CR

79 Η H CH -C~CH=i 108 - 110 J ch3 80 2-CH^- 6-CHj- tert-C^H^- 180 - 182 81 2-n-C3H?- H tert-C^- 175 - 176 15 82 2-iso-C3H7- H tert-C^- 162 - l64 83 2-iso-C^- H tert-Cj^H^- 159 - l60 84 2-CgH^- H tert-C^H^- 181 - 183 85 2-C^H^- H iso-C^H^- 150 - 151 86 H 6-CH30- tert-C^H^- 162 - 164 20 87 H 7-C1- tert-C^H^- ISO - 182 I__L__J__

Eksempel 88 N-Cyclohexyl-Ntl~4-(2-methylquinolyl).-N ^3-(1,2,4-triazinyl) guanidin

Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, 25 idet man erstattede 2-aminothiazo1 med 3-amino-l»2,4-tria-

DK 153950 B

32 zin, fik man titelforbindelsen.

Eksempel 89 N-Cvclohexvl-Nl,-4-- (2-meth.ylquinolvl)-N 1 -2- (1.3. 5-triazinyl) guanidin 5 Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, idet man erstattede 2-aminothiazol med 2-amino-l,3»5“triazin, fik man titelforbindelsen.

Eksempel 90 N-Cyclohexyl-Nn-4-(2-methylquinolyl)-N1-2-thiazolylguanidin 10 a. N-Cyclohexyl-N1-4-(2-methylquinolvl)-S-ethylisothio-urinstof

En opløsning af 5,k g N-cyclohexyl-N1-4-(2-methylquinolyl) carbodiimid i 10 ml toluen og 2,5 ml ethanthiol opvarmedes på et dampbad i 16 timer og fik derefter lov at 15 afkøle til stuetemperatur.

Blandingen behandledes med diethylether, og det krystallinske bundfald opsamledes og havde et smeltepunkt på 13^-136°0.

B. N-Cyclohexyl-Ntt-4- ( 2-me thylouinolvl) -Nf -2-thiazolyl- 20 guanidin 330 mg N-Cyclohexyl-N'-4-(2-methylquinolyl)-S-ethyl-isothiourinstof blev kogt under tilbagesvaling med 100 mg 2-aminothiazol i 2,0 ml toluen.

Efter kogning under tilbagesvaling i 150 timer ind-25 dampedes opløsningen til tørhed under formindsket tryk, remanensen blev behandlet med diethylether, og man fik titelforbindelsen med et smeltepunkt på 190-191 C.

Eksempel 91 N-tert-Butyl-N,,-4-(2-methylquinolyl)-N'-2-thiazolylguanidin 30 A. N-tert-Butyl-N1-2-thiazolyl-S-methylisothiourinstof.

.jodid 0,76 ml Methyljodid sattes dråbevis i løbet af 5 minutter til en under tilbagesvaling kogende opløsning af 2,2 g N-tert-butyl-N'-thiazolylthiourinstof i 10 ml methan-35 ol. Efter kogning under tilbagesvaling i 1 time inddampedes

DK 153950B

33 opløsningen til tørhed under formindsket tryk. Det rå faste stof behandledes med diethylether og gav den analytisk rene forbindelse med et smeltepunkt på l67-l69°C.

B. N-t ert-Butyl-N''-^- ( 2-methylquinolyl) -N * -2-thiazolyl-5 guanidin

Den i dette eksempels trin A dannede forbindelse om-. sattes med 4-amino-2-methylquinolin, og man fik den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 192-194°C.

Eksempel 92 10 N-Acetyl-N1-cyclohexyl-N”-4-(2-methylquinolyl)-N-2-thiazol-ylguanidin A. 1,4 g 2-Acetamidothiazol omrørtes i 10,0 ml tør dime thylf ormamid, og der tilsattes 0,5 g NaH (50°/o mineralsk olie-dispersion), efterfulgt af 2,7 g N-cyclohexyl-N1-4- 15 -(2-methylquinolyl)carbodiimid. Blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur, og inddampedes derefter i vakuum. Efter behandling med petroleumsether tilsattes 15,0 ml H^O, pH justeredes til 7 ved tilsætning af 1,5 g KH2P0^ i 10 ml H^O samt fortyndet 2N ammoniumhydroxyd. Bundfaldet frafil-20 treredes, tørredes og havde et smeltepunkt på 151-153 C.

B. Titelforbindelsen kunne også fremstilles ved at omrøre 32,0 g N-cyclohexyl-N"-(2-methylquinolyl)-N,-2-thiazolyl-guanidin med 220 ml eddikesyreanhydrid. Efter 10 minutters omrøring fik man en klar opløsning, som efter omrøring ved 25 stuetemperatur i 20 timer efterhånden størknede. Det rå produkt opsamledes, vaskedes med ethylacetat, vand, acetone og ether og havde,et smeltepunkt på 158-l60°C.

Eksempel 93 N-Cyclohexyl-N"-4-(2-methylquinolyl)-N1-propionyl-N *-2-thia-30 zolylguanidin, dihydrat

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 92A, idet man erstattede 2-acetamidothiazol med 2-propionamidothiazol, fik man titelforbindelsen med et smeltepunkt på l40-l42°C.

DK 153950 B

Jh

Eksempel 94 N-Acetyl-N t-tert-butyl-Nl,-4-(2-methylquinolyl)-N-2-thiazol-ylguanidin

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 92B, idet man 5 erstattede N-cyclohexyl-N"-4-(2-methylquinolyl)-N1-2-thia-zolylguanidin med N-tert-butyl-N"-4-(2-methylquinolyl)-N1--2-thiazolylguanidin, fik man titelforbindelsen med et smeltepunkt på 150-152°C.

Eksempel 95 10 1000 Tabletter, hver indeholdende 250 mg SR-1368.HC1

Bestanddele: SB-1368,HC1 1 250 g

Majsstivelse ( j 42 g

Laktose 20 g

15 Methylcellulose J 5 S

Magniumstearat 3 S

Siliciumdioxid 2 g I granuleredes, kornene knustes og blandedes med mag-niumstearat og siliciumdioxid. Granulatet blev slået til 20 tabletter, og man fik 1000 tabletter, hver indeholdende 250 mg SR-1368,HC1.

Eksempel 96 1000 Kapsler, hver indeholdende 250 mg SR-1368.HC1 Bestanddele: 25 SR-I368,HC1 ^ 250 g

Majsstivelse I 150 g

Laktose j 50 g

Methylcellulose J 3 S

Magniumstearat 6 g 30 I granuleredes, kornene knustes og blandedes med mag niumstearat. Granulatet fyldtes i gelatinekapsler ved hjælp af en halvautomatisk kapselfyldemaskine med vibrator. Hver kapsel indeholdt 250 mg SR-1368,HC1.

DK 153950B

35

Eksempel 97

Salve Indeholdende 5°/> SR-1368.HC1 Bestanddele: SR-I368,HC1 50 g 5 Tween® 60 *\ 60 g

Glycerin Vi 103 g

Vand J 420 g

Cetylalkohol Λ 105 g

Hvid vaselin \ 60 g 10 Paraffinolie J"^ 105 g

Butylhydroxyanisol 0,038 g

Tween® 80 0,285 g

Silikone (skumdæmpende) 0,075 g

III

Kaliumsorbat 2 g 15 Vand 93 g

En opløsning af I fremstilledes ved opvarmning af bestanddelene. Bestanddelene II smeltedes sammen på et dampbad ved 70-80°C.

I og II sammenblandedes ved 65°C, og blandingen afkø-20 ledes til stuetemperatur under omrøring. Derefter tilsattes en opløsning af III. SR-1368,HC1 siedes gennem en 0,3 nu® si og fardeltes gradvist i salvebasen.

Claims (3)

15 R^N— C =-NR3 VI 3 4 hvori R og R har de ovenstående betydninger, omsættes med et aminoquinolinderivat af formel VII r2-ØOH1 VII nh2 1 2 20 eller et silyleret derivat deraf, hvori R og R har de ovenstående betydninger til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I; eller d) en forbindelse af formel VIII DK 153950 B r2—ioTof-r1 \[^vV VIII N— C—NHR3

5 Y eller Villa 10 r2—©S^r1 N~C —NHR^ ! Y eller et salt deraf, hvori R^, , R^, og R4 og de stip lede linier har de ovenfor definerede betydninger, og Y er halogen, S-C^-C^-alkyl eller O-C^-C^-alkyl, omsættes med en amin af de ovenstående formler III eller Illa, eller et silyleret derivat deraf, passende i nærværelse 20 af et inert opløsningsmiddel, samt, når Y er halogen, i nærværelse af et syrebindende stof, såsom en tertiær amin, der også kan optræde som opløsningsmiddel, når det bruges i overskud; eller e) en aminoquinolin af ovenstående formel VII, hvori Rx 25 og R har de ovenfor definerede betydninger, eller et silyleret derivat deraf, omsættes med en forbindelse af formel IX k 3 RN— C—NHRJ I IX

30 Y 3 4 hvori R , R , Y og de stiplede linier har ovenstående betydninger, til dannelse af den ønskede forbindelse af formel I, fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindende middel såfremt Y er et halogen; 35 idet forbindelsen af formel I udvindes som sådan eller i DK 153950 B form af et farmaceutisk acceptabelt, ikke-giftigt salt eller metalkompleks deraf, eller som et acetyleret eller propio-nyleret derivat, hvor sidstnævnte dannes ved direkte acyle-ring. 5 10 15 20 25 30 35