DK160098B - Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater - Google Patents
Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160098B DK160098B DK382685A DK382685A DK160098B DK 160098 B DK160098 B DK 160098B DK 382685 A DK382685 A DK 382685A DK 382685 A DK382685 A DK 382685A DK 160098 B DK160098 B DK 160098B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- arh
- ethyl
- thiazolyl
- sub
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
DK 160098 B
i
Opfindelsen angår hidtil ukendte oxindolcarboxamid-derivater med den i krav 1 angivne almene formel og farmaceutisk acceptable basesalte deraf, der er nyttige som antiinflammatoriske midler, især til lettelse af 5 symptomerne på rheumatoid arthritis.
Rheumatoid arthritis, som påvirker 3 - 4 % af befolkningen, er karakteriseret ved inflammation og smerte i leddene. Selv om etiologien for rheumatoid arthritis ikke er kendt, er både steroidisk og ikke-steroidisk 10 terapi blevet anvendt til at lette symptomerne på denne sygdom. Forbindelserne ifølge opfindelsen, nemlig tricyc-liske oxindolcarboxamider, hører til denne sidstnævnte klasse af kemoterapeutiske midler.
Det kraftige ikke-steroidiske antiinflammatoriske middel, 13 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid med det generiske navn Piroxicam, blev rapporteret i US patentskrift nr. 3 591 584. Senere blev antiinflammatorisk aktivitet fundet hos simple ikke-steroidiske oxindol-3-carboxanilider, ifølge US 20 patentskrift nr. 3 634 453. Fra US patentskrift nr.
3 749 731 kendes forbindelsen 1-methy1-2-oxo-N-(2-thia-zolyl)-3indolincarboxamid, som er angivet at være nyttig som antiinflammatorisk middel hos pattedyr.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, 25 at en gruppe af hidtil ukendte tricycliske oxindolcarbox- amid-derivater er nyttige som antiinflammatoriske midler og viser overlegen aktivitet i forhold til de ovennævnte oxindol-3-carboxanilider og 1-methy1-2-oxo-N-(2-thia-zolyl)3-indolincarboxamid.
30 Den først gruppe af forbindelser i denne række er for bindelserne med formlerne
DK 160098 B
2 h
e11θ r Q
R^V/ conhr2 2 hvori Y betyder oxygen eller svovl, X betyder N, CH eller C(CH^), betyder alkyl med 1-3 carbonatomer eller phenyl, R2 betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med fluor, chlor, trifluormethy1, methylthio, 5 methoxy, acetyl, ethoxycarbony1, eller methylsulfinyl eller disubstitueret med fluor eller methoxy, eller en heterocyclisk gruppe valgt blandt 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 5-isothiazoly1, 3-isoxazolyl, benzothiazolyl, 2-thiazoliny1, 2-thiadiazolyl, 2-pyrimidinyl og pyridyl 10 og mono- og dimethylsutstituerede derivater deraf, R^ og R^ hver for sig betyder hydrogen eller methyl, og n er 1 eller 2, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf.
. i
Foretrukne inden for denne første gruppe er de forbindel-15 ser med formlen 1, hvori Y er oxygen, X er CH, R^ er hydrogen, og R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer. Særlig foretrukne er de forbindelser, hvori R-^ er ethyl, og R2 er 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-fluorphenyl eller 5-methyl-2-thiazolyl. 1
Ligeledes foretrækkes de forbindelser med formlen 1, hvori Y er svovl, X er CH, R^ er hydrogen, og R^ er alkyl med 1-3 cabonatomer. Særlig foretrukken er den forbindelse, hvori R^ er ethyl, og R2 er 5-methyl-2-thiazolyl.
3
DK 160093 B
Foretrukne inden for denne første gruppe er også de forbindelser med formlen 2, hvori er alkyl med 1-3 carbonatomer, og R^ begge er hydrogen, og n er 1. Særlig foretrukken er den forbindelse, hvori R^ 5 er ethyl, og er 4-fluorpheny1.
Den anden gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelserne med formlerne |P-j' C0NHR5 *1 3 eller (^)5οζΧα>ι,ΗΗ5 i ** hvori Y betyder oxygen eller svovl, R^ betyder alkyl 10 med 1-3 carbonatomer eller phenyl, Z betyder oxygen eller methylen, n er 1 eller 2, og R^ betyder phenyl, fluorphenyl, difluorphenyl, chlorphenyl, pyridyl, 2 -thiazolyl eller monomethy1-2-thiazolyl, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf. 1
Foretrukne inden for denne anden gruppe er de forbindel ser med formlen 3, hvori Y er oxygen, og R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer. Særlig foretrukne er de forbindelser, hvori R,. er 5-methy1-2-thiazoly1 eller 2-thiazolyl, 4
DK 16 C G y ·Π B
og R^ er ethyl. 1
Foretrukne inden for denne anden gruppe er ligeledes de forbindelser med formlen 3, hvori Y er svovl, og er alkyl med 1-3 carbonatomer. Særlig foretrukken j 5 er den forbindelse, hvori R,. er 5-methyl-2-thiazoly1, og R^ er ethyl. ;
En af de fremgangsmåder, som anvendes til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, består i omsætning af et passende oxindolderivat med 10 et nødvendigt isocyanat som følger: -J I -C—I—CONHAr
♦.**»—>XA
R I 0 1 R1 hvori R^ har den ovenstående betydning, og Ar repræsenterer R^ eller R^ med den ovenstående betydning.
Denne reaktion til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen udføres i et reaktionsinert opløsningsmid-15 del. Foretrukne opløsningsmidler er polære aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, diethylforma-mid, N-methyl-2-pyrrolidon eller dimethylsulfoxid. Endvidere foretrækkes det, at reaktionen udføres i nærvær af en base. Sådanne baser inkluderer alkalimetal- og 20 jordalkalimetalhydrider og tertiære organiske aminer.
Den foretrukne base er natriumhydrid.
praksis sættes isocyanatet til oxindolderivatet og basen i det passende opløsningsmiddel. Det foretrækkes at anvende omkring et molært ækvivalent af isocyanatet 25 og basen, idet de bedste resultater opnås ved anvendelse 5
DK 160090B
af netop et svagt overskud af hver. Det foretrækkes, at reagenserne kombineres i kulden, almindeligvis fra -10 til 0 °C, og at reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur. Ued fra stuetemperatur til 45 °C 5 skrider reaktionen frem til fuldførelse på fra nogle få minutter til natten over afhængigt af isocyanatets reaktivitet.
Efter fuldførelse af reaktionen isoleres produktet ved tilsætning af blandingen til isvand og behandling med 10 tilstrækkeligt syre til at give en pH-værdi på mellem 2 og 5. Produktet kan frafiltreres eller ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel.
Rensning kan ske ved chromatografi eller ved omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel.
15 Oxindol-udgangsreagenserne for denne fremgangsmåde frem stilles ved de i denne beskrivelse beskrevne procedurer.
De nødvendige isocyanater er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved standardprocedurer, der kendes inden for faget, f.eks. Zook and Wagner, Synthetic 20 Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, side 640.
En anden reaktion, som fører til de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, består i omsætning af en passende amin med en oxindolester som følger:
j_^C02R J_^.CONHAJ
Jv + ArUH -► L X
^ ttN) 2 xN)
I I
R1 R1 25 hvori R^ og Ar har den ovenstående betydning, og R betyder 6
DK 160098 B
alkyl med 1-4 carbonatomer.
Denne reaktion til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen udføres også i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Foretrukne opløsningsmidler er aprotiske aromatiske 5 opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen.
I praksis kombineres reagenserne i det passende opløsningsmiddel og opvarmes til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Det foretrækkes ved udførelsen af denne aminolysereaktion at anvende mindst den ækvimolære mængde 10 af aminen i forhold til esteren, selv om et overskud af aminen, såsom 2 ækvivalenter, er særlig fortrukket.
For at hjælpe med til fjernelse af det ved reaktionen dannede alkohol-biprodukt sættes en soxhlet indeholdende molekylsier på tilbagesvaleren. Under anvendelse af 15 opløsningsmidlernes tilbagesvalingstemperaturer fuld føres reaktionen almindeligvis på 45 - 60 minutter.
Produktet kan isoleres ved afkøling af reaktionsblandingen og frafiltrering af produktet eller ved tilsætning af reaktionsblandingen til en syrnet vandig op-20 løsning efterfulgt af ekstraktion af produktet og fjer nelse af opløsningsmidlet.
Rensning kan ske ved omkrystallisation eller chromato-grafi.
Udgangsreagenserne for denne fremgangsmåde til fremstil-25 ling af forbindelserne ifølge opfindelsen er enten kom mercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ved de i denne beskrivelse beskrevne procedurer eller ved procedurer, der kendes af fagfolk.
Det bemærkes, at en fælles egenskab ved mange ikke-steroi-30 diske antiinflammatoriske midler er deres sure natur.
DK 16009"B
7
Hvert af oxindolcarboxamiderne ifølge den foreliggende opfindelse har også denne egenskab og er en effektiv protonkilde.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne ifølge 5 opfindelsen er også terapeutiske midler, og de foretrukne kationer i sådanne salte inkluderer ammonium-, natrium-og kaliumionerne. De farmaceutisk acceptable salte af de her beskrevne forbindelser fremstilles ved konventionelle procedurer, som f.eks. ved tilsætning af syren til 10 en vandig opløsning indeholdende en ækvivalent mængde af den farmaceutisk acceptable base, dvs. en base indeholdende én af de ovennævnte foretrukne kationer, efterfulgt af koncentrering af den resulterende blanding til opnåelse af det ønskede produkt. Baserne kan vælges blandt hydroxider, 15 oxider og carbonater.
Som tidligere nævnt er oxindolcarboxamiderne ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable salte nyttige som antiinflammatoriske midler. Disse forbindelser er af værdi til lettelse af hævelse og inflammation, 20 som er symptomatiske for rheumatoid arthritis og beslæg tede lidelser, som reagerer på behandling med antiin-flammatoriske midler. Forbindelserne kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af en inflammatorisk sygdom hos et pattedyr, hvorved individet indgives en 25 antiinflammatorisk virksom mængde af en forbindelse med formlen 1, 2, 3 eller 4 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger af terapeutiske midler kan forbindelserne indgives alene, men de indgives sædvan-30 ligvis med en farmaceutisk bærer udvalgt på basis af den valgte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. For eksempel kan de indgives oralt i form af tabletter eller kapsler indeholdende sådanne excipienter som stivelse, mælkesukker eller visse typer ler osv.
8
DK 168098B
De kan indgives oralt i form af eliksirer eller orale suspensioner med de aktive ingredienser kombineret med emulgerings- og/eller suspenderingsmidler. De kan injiceres parenteralt, og til denne anvendelse kan de 5 eller passende derivater deraf præpareres i form af sterile vandige opløsninger. Sådanne vandige opløsninger bør, om nødvendigt, pufres passende og bør indeholde andre opløste stoffer, såsom salt eller glucose, for at gøre dem isotoniske.
10 Den dosering, som kræves til at reducere inflammation eller hævelse hos arthritiske individer, vil blive bestemt af symptomernes art og grad. Almindeligvis vil der blive givet små doser fra starten med en gradvis forøgelse i dosen, indtil det optimale niveau er bestemt. Det 15 vil almindeligvis findes, at der, når præparatet indgives oralt, vil kræves større mængder af den aktive ingrediens for at frembringe det samme niveau, som frembringes af en mindre mængde indgivet parenteralt. I almindelighed vil fra omkring 10 til omkring 300 mg aktiv ingre-20 diens pr. kg legemsvægt indgivet oralt i enkelt- eller flergangsdosisenheder effektivt reducere inflammation og hævelse.
En standardprocedure til detektering og sammenligning af forbindelsers antiinflammatoriske aktivitet er carra-25 geenin-rottefodsødem-prøvningen, som er beskrevet af C. A. Winther et al., Proc. Soc. Exp. Biol., vol III, side 544 (1962).
Foruden at være nyttige som anti inflammatoriske midler kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til be-30 handling af astma, bronchitis og psoriasis; de kan også anvendes som analgetiske midler.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af 9
DK ' 6 Π Ο 9 8 B
opfindelsen. Magnetisk-kerneresonans-spektre (NMR) blev målt ved 60 MHz for opløsninger i deuterochloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d^) eller deuteriumoxid (D2O) eller som ellers anført, og maksi-5 mumspositioner udtrykkes i dele pr. million (ppm) nedad fra tetramethylsilan eller natrium-2,2-dimethyl-2-sila-pentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for maksimumsformer anvendes: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kvartet; m = multiplet; b = bred.
10 EKSEMPEL 1 N-(4-Chlorphenyl)-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-furo [2,3-f]indol-7-carboxamid(2, = C^Hr , R^ = 4-chlorphenyl, R-r og R^ = H, og n = 1
Til en opslæmning af 18 mg (0,803 mmol) natriumhydrid i 15 740 ^j1 dimethyl formamid afkølet til -10 °C sattes 150 mg (0,739 mmol) 5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-furo[2,3-f] indol. Efter at gasudviklingen var ophørt, tilsattes 125 mg (0,813 mmol) 4-chlorphenylisocyanat, og reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til 25 °C og blev 20 omrørt i 16 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en mættet opløsning af natriumchlorid i 1 N saltsyre og blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til tørhed i vakuum. Remanensen blev renset ved chromatografi på 25 20 g silicagel under anvendelse af ethylacetet/hexan (volumenforhold 1:2) som elueringsmiddel. Slutproduktet blev omkrystalliseret fra diethylether/dichlormethan, 15 mg (6 % udbytte), smp. 175 - 176 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,25 (j=6HZ, 30 CH3), 3,19 (J=8Hz, CHg), 3,74 (J=6Hz, NCH2), 4,25 (CH), 4,53 (J=8Hz, 0CH2), 6,70 (2 ArH), 7,1 - 7,7 (4 ArH) og 9,67 (NH) ppm.
DK 16009ΠΒ 10 EKSEMPEL 2 N-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetra-hydro-furo[ 2,3-f] indol-7-carboxamid (2, = CpH R^ = 4-fluorpheny1, = CH^, = H, og n = 1 5 Ifølge proceduren fra eksempel 1 og under anvendelse af 326 mg (1,5 mmol) 2-methyl-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetrahydrofuro[2,3-f]indol og 0,24 ml (2,1 mmol) 4-fluor-phenylisocyanat blev der opnået 240 mg (45 % udbytte) af det ønskede produkt, smp. 196 - 197,5 °C.
10 Analyse beregnet for C2qHj^F03N2:
Fundet: C 67,8; H 5,4; N 7,9; C 67,7; H 5,5; N 8,0.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,28 (J=7Hz, CH3), 1,43 (J=6Hz, CH3), 2,5 - 3,4 (CHg), 3,75 (J=7Hz, 15 NCH2), 4,25 (CH), 4,90 (J=6Hz), 6,6 - 7,6 (ArH) og 9,57 (NH) ppm.
EKSEMPEL 3 N-(Methylthiazol-2-yl)-5-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-furo[2,3-f] indol-7-carboxamid (1, _R^ = 5-methylthiazol-2-y1, 20 . R.3 ,= -IL,· X 3 CH, og Y = 0~
En opløsning af 12,4 g (45,2 mmol) ethyl-5-ethyl-6-oxo- 6,7-dihydro-furo[2,3-f]indol-7-carboxylat og 10,3 g (90,5 mmol) 2-amino-5-methylthiazol i 452 ml benzen blev opvarmet til tilbagesvaling i 45 minutter med til-25 bagesvaleren forsynet med en soxhlet fyldt med 4A mole- kylsier. Reaktionsblandingen sattes derpå til 1 liter dichlormethan og 500 ml iskold 1 N saltsyre. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under vacuum. Remanensen blev omkrystal-30 liseret fra dichlormethan, 11,3 g (73 % udbytte),
DK 160098 B
11 smp. 196 - 201 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,32 (J=7Hz, CH3), 2,39 (J=lHz, CH3), 3,83 (J=7Hz, NCH2), 4,45 (CH), 6,61 (ArH), 7,02 (ArH), 7,60 (J=2Hz, ArH) og 7,92 (CH 5 thiazol) ppm.
Analyse beregnet for :
Fundet: C 59,8; H 4,4; N 12,3; C 59,6; H 4,5; N 12,5.
EKSEMPEL 4 10 Under anvendelse af proceduren fra eksempel 3 og ud fra den passende ester og amin fremstilledes de følgende forbindelser: ; 12
DK 160098 B
^°V|^Xp_j^0NHR2 R1
Smp.,
Rj R2 oC NMR (CDCI3) 6 ! n-C3B? 118-125 0,98 (J*7Hz, CH3),
NgX 1,75 (J*7Hz, CH2), CH3 2,36 (CH3), 3,74 (J»7Hz, NCH2), 6,7 (ArH), 7,07 (ArH), 7,02 (ArH), 7,58 Js2Hz, ArH) og 7,87 (CH) CH3 193-195 2,4 (CH3), 3,32 \sji (NCH3), 6,78 (ArH), CH3 7,05 (ArH) og 7,62 (ArH) C2Hs .0^ 172-182 1,29 (J=7Hz, CH3), 2,42 (CH3>' 3’95 CH3 (J=7Hz, NCH2), 6,70 (ArH), 7,0 (ArH), 7,52 (ArH) og 8,10 (ArH).
DK 16009 a B
13 EKSEMPEL 4 (fortsat)
Smp.
Rj r2 oC nmr (cdci3) S
C2H5 192-197 (CDC13 - DMSO-dg), \\ // 1,32 (J»7Hz, CH3), CH3 2,42 (CH3), 3,92 (J»7Hz, NCH2), 6,75 (ΑΓΗ), 6,79 (J*2Hz,
ArH), 7,07 (ArH), 7,61 (J«2Hz, ArH) og 7,67 (ArH).
C2Hs -(D) 195-197 1,29 (J*7Hz, CH3), 3,89 (J»7Hz, NCH2), 4,40 (CH), 6,64 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) og 7,92 (ArH).
C2H5 r^T'S\ 191-194 (CDC13 - DMSO-dg), j^iL/"CH3 1,29 (J»7Hz, CH,), 2,79 (CH3), 3,89 (J*7Hz, NCH2), 4,69 (CH), 6,76 (ArH), 7,02 (ArH), 7,62 (ArH) og 8,22 (ArH).
C2H5 -/^VsC^ 180-181 1,3 (J=7Hz, CH3), 2,50 (CH3), 3,88 (J*7Hz, NCH2), 4,42 (CH), 6,72 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) og 7,92 (ArH).
DK 160098 B
EKSEMPEL 4 (fortsat) 14
Rx R2 SmePcy NMR (CDC13) <£ C,H- -/~YcF, 157-159 1,32 (J=7Hz, CH-), 3,89 (J=7Hz, NCH2), 4.42 (CH), 6,7 (ArH), 7,0 (ArH), 7,59 (ArH) og 7,91 (ArH).
C2^5 150-152 ' 1,32 (J=7Hz, CH3), '— 3,89 (J=7Hz, NCH2), 4.42 (CH), 6,74 (ArH), 6,8-7,3 (ArH), 7,4-7,7 (ArH) og 7,99 (ArH).
'C,Η- 176-177 1,32 (J*7Hz, CH-), 25 ~W 2,4 (CH3), 3,953 ^CH3 (J*7Hz, NCH2), 4,41 (CH), 6,61 (ArH), 6,71 (ArH), 7,01 (ArH), 7,6 (J=2Hz,
ArH), 7,84 (ArH) og 10,11 (NH).
C2Hs S Λ 165-170 (CDCI3 - DMSO-dg)
AnAch 1,29 (J=7Hz, CH3), 3 2,32 (CH3), 3,90 (J=7Hz, NCH2), 6,46 (ArH), 6,73 (ArH), 7,01 (ArH) og 7,60 (ArH).
EKSEMPEL 4 (fortsat) 15
DK -60098 B
Smp.
Rx r2 0Qa nmr (cdci3) S
C2H5 JT\ 209-211 Beregn. Forc^H^O^.
\_/ 1/4H20: C 66,4; H
4,8; N 12,9.
Fundet: C 66,2; H 4,7; N 12,8.
C2H5 165-170 (CDC13 - DMSO-dg) I, 22 (J-7HZ, CH3), 3,95 (J»7Hz, NCH2), 6,9 (ΑΓΗ) oq 7,1- 8,1 (ArH).
C2Hg 3 210—215 Beregn, for li H20: C 57,9; H 5,1; S^VCH3 N 11,3; Fundet:
C 57,6; H 4,7; N
II, 0 C2H5 \/F 158-161 1,29 (J*7Hz, CH3), 3,89 (J*7Hz, NCH2), 4,5 (CH), 6,6-7,1 (ArH), 7,62 (J*2Hz,
ArH), 7,98 (ArH), 8,3 (ArH) og 9,98 (NH).
C2H5 /K. 180-185 (CDC13 - DMSO-dg) \ J 1,29 (J=7Hz, CH3), 3,83 (J=7Hz, NCH2), 6,73 (ArH), 6,98 (ArH), 7,40 (J=4Hz,
ArH) og 7,61 (ArH).
16
DK 160098B
EKSEMPEL 4 (fortsat)
Smp * ,
Rx R2 oCe NMR (CDCI3) ^
CjHg 185-195 Beregn, for C^gH^gO^N^Ss C 58,4; H, 4,6; N 12 8. Furidet: C 58,2; H 4,6; N 12,6.
C2H5 S—jy 237-238 t (CDClg-DMSO-dg) 1,3 JLjt (J»7Hz, CH3), 3,89 (J=7Hz, CH2), 6,85 (J*2Hz, ArH), 7,2 (ArH), 7,79 (J=2Hz,
ArH) og 8,09 (ArH).
C2Hg N^r-CH3 242-244 HRMS (M/e) Beregnet: "Ktø 350.1379j fundet: ^CH3 350.1380.
C H
2 5 N“lTCH3 225-227 HRMS (M/e) Beregnetr \_/ 335.1269j fundet 335.1253.
C2Hs Vy 160-162 1,36 (J=7Hz, CH^, N^CF3 3,96 {J=7Hz, NCH2), 4,46 (CH), 6,80 (J=2Hz, ArH), 7,05 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) og 9,93 (NH).
17
DK 16Π O 9 o B
EKSEMPEL 4 (fortsat) r2 Si2£·’ NMR (CDC13) S
C2Hs /S">«^CH3 242’24 3 (CDC13~DMSO-dg) "\jjJn 1,29 (J-7HZ, CH3)f 2,65 (CH3), 3,84 (J«7Hz, NCH2; 6,8 (ArH), 7,12 (ArH), 7,52 (ArH) og 7,7 (ArH).
Γ=\ 'Ti 253 (DMSO-dg + NaOD) ^S-^CH3 2,31 (CH3)# 6,72 (ArH), 6,96 (ArH), 7,37 (ArH), 7,5 (ArH), 7,6 (J=2Hz, (ArH) og 7,84 (CH).
DK 160098B
18 EKSEMPEL 4 (fortsat) R3 - _^CONHEj (CH2hrU· JL Js R1
Rx r2 r3 r4 n Sl2g·’ NMR(CDC13) S
C-Ης yN^ CH, CH, 1- 129-131 1,22 (J*7Hz, ^Ara CH^J, 1,44
Ua3 (CH3), 2,36 (J-1HZ, CH3), 3,74 (J*7Hz, NCH2), 4,38 (CH), 6,69 (ArH), 7, 05 (ArH) og 7, 17 (ArH), C2H5 /n> Η Η 1 200-207 (CDCl^DMSO-dg) ~\A 1,20 (J=7Hz, CH3 CH3), 2,31 (JslHz, CH3), 3,15 (J=8Hz, CH2), 3,68 (J*7Hz, NCH2), 4,44 (J=8Hz, CH20), 6,8 (ArH) og 6,98 (J=lHz, CH) .
EKSEMPEL 4 (fortsat) 19
DK 160090 B
h. h. ^3 ^4 η ·0Ρ* NMR(CDC13) £ C2Hs Vp Η Η 1 176-178 1,3 (J*7Hz, CH3), 3,2 (J= 8Hz, CH2), 3,78 (J«7Hz, CH2), 4 29 (CH), 4,57 (J«8Hz, OCH2), 6,73 (ArH), 6,98 (J*1 og 8/ ArH), 7, 28 (ArH) og 7, 52 (J*9 og 5Hz, ArH).
C2Hs H Hl 184-186 l,29(J*7Hz, CHg), rS—' 3,2 (J*8Hz, CH2), 3.79 (J*7Hz, NCH2), 4,32 (CH), 4,58 (J«8Hz, OCH2), 6,8- 7,1 (ArH), 7,22 og 8,2 (ArH).
C2H5 "\Ly H Hl 192-194 1,29 (J=7Hz, CH3), F 3,2 (J»8HZ, CH2), 3.79 (J=7Hz, NCH2), 4,55 (CH), 4,57 (J*8Hz, OCH2), 6,71 (ArH), 7,0 (ArH), 7,27 (ArH) og 8,25 (ArH).
EKSEMPEL 4 (fortsat) 20
DK 16009B B
R2 R3 R4 n NMR(CDC13) s -Q Η Η 1 180-182 1,29 (J=7Hz, P CH3), 3,20 (J*8Hz, CH2), 3,75 (J*7Hz, NCH2), 4,29 (CH), 4,56 (Jx8Hz, OCH2) og 6,5-7,7 (ArH).
C2H5 H Hl 220-226 1,30 (J*7Hz, pji-y ch3>- 3,2 (J=8Hz, CH2), 3,73 (J=7Hz, NCH2), 4,42 (CH), 4,56 (J=8Hz, OCH2) og 6,6-7,4 (ArH).
C2H5 -n-OCH, H H 1 186"187 X’29 (J=7HZ' 7 3 CH3), 3,18 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 3,79 (OCH2), 4, 29 (CH), 4,56 (J=8Hz, OCH2), 6,8 (J=8Hz,
ArH), 7,25 (ArH) og 7,45 (J=8Hz, ArH).
FKSEMPEL 4 (fortsat) 21
DK 16:1098 B
Smp - y *1 R2 R3 R4 n oC NMR(CDC13) ^ C2Hs \\ -y H H 1 210-212 (CDCl3-DMSO-d6) N ' 1,29 (J*7Hz, CH3), 3,22 (J»8Hz, CH2), 3,79 (J»7Hz, CH2), 4.5 (CH), 4,57 J=8Hz, OCH2), 6,7-7,7 (ArH) og 9,93 <NH).
C2H5 Kl Η H ' X X*. X.» OCH3 171,5 CH3), 3,2 (J* 8Hz, CH2), 3,78 (J=7Hz, NCH2), 3,81 (OCH2), 4,3 (CH), 4,57 (J-8Hz, OCH2), 6,5- 7.5 (ΑΓΗ) og 9,83 (NH).
C2H5 f>=\ Η Η 1 218-222 1,28 (J=7Hz, CH3), 3,2 (J= ' 8Hz, CH2), 3,8 (J*7Hz, NCH2), 4,48 (CH), 4,52 (Js8Hz, OCH2), 6,5-7,4 (ArH), 8,1 (ArH) og 10,13 (NH).
EKSEMPEL 4 (fortsat)
DK 160098 B
22 R2 R3 R4 n NMR(CDC13) £ C2Hs "4 /) Η Η 1 189-191 1,28 (J=7Hz, OCH_ CH3^' 3’2 J (J*8Hz, CH2), 3.76 (J*7Hz, NCH2), 3,96 (OCH2), 4,35 (CH), 4,53 (J*8Hz, OCH2), 6,7-7,4 (ArH), 8,35 (ArH) og 10,0 (HH).
C2H5 /^cP Η Η 1 184-185 1,3 (J*7Hz, / 3 CH3), 3,20 (J»8Hz, CH2), 3,8 (J*7Hz, NCH2)/ 4,32 (CH), 4,58 (J=8Hz, OCH2), 6.77 (ArH), 7,28 (ArH), 7,5 (Ja8jSHz, ArH), 7,74 (J=8,5Hz, ArH) og 9,93 (NH).
EKSEMPEL 4 (fortsat) 23
DK 160093 B
!i h. h. !i s. HL’ * C,He V 7 H Hl 169-171 1,29 (J*7Hz, ^C-CH3 CH3), 2,6 0 (COCH3), 3,2 (J*8Hz, CH2}, 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,32 (CH), 4,57 (J-8HZ, OCH2), 6.72 (ArH), 7,2-7,7 (ArH), 7,82 (ArH) og 8.1 (ArH).
C-H* Γ=\ Η H 1 197-198 1,29 (J*7Hz, \j-SCa3 CH3), 2,46 (SCH3), 3,21 (J*8Hz, CH2), 3,78 (J«7Hz, NCH2), 4,28 (CH), 4,56 (J*8Hz, OCH2), 6.72 (ArH), 7.2 (J*8Hz,
ArH), 7, 27 (ArH) 0g 7, 52 (J»8Hz, ArH).
EKSEMPEL 4 (fortsat) 24
DK 1 6 Π G 9 8 B
Rx 1*2 R3 R4 n S«C*’ NMR(CDC13)^
/=\ S
C2H5 V //°¾ Η Η 1 228-230 (CDCl^DMSO-dg), '—' 1,23 (J=7Hz, CH3), 2,54 (COCH3), 3,3 (CH2), 3,80 (J»7Hz, NCH2)f 4,50 (J=8Hz, OCH2), 4,60 (CH), 6,83 (ArH) / 7,67 (J»8Hz, ArH)/ 7,88 (ArH) og 10,6 (NH).
C2H5 Η Η 1 176-178 1,31 (J=7Hz, ^=<CF CH3), 3,2 (J= 3 8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,32 (CH), 4,57 (-J*8HzOCH2), 6,72 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) og 9,87 (NH).
DK 160098 B
25 EKSEMPEL 4 (fortsat) R1 R2 R3 R4 n %·' NMR(CDC13) C2h5 >=/ Η Η 1 238-239 (CDCl3-DMSO-d6), 0=cC 1,28 CH3)» CH3 3,18 (COCH3), 3,18 (CH2), 3,80 (NCH2), 4,42 (J»8Hz, OCH2), 6,9-7,6 (ArH) og 10,57 (NH).
C2Hs Η H 1 147-149 1,29 (J»7Hz, ^ CH3), 3,22 3 (J»8Hz, CH2), 3.79 (J»7Hz, NCH2), 4,37 (CH), 4,59 (J*8Hz, OCH2), 6,73 (ArH), 7,1-7,8 (ArH), 8.2 (J«8Hz, ArH) og 9,67 (NH).
C2Hs Η H 1 163-165 1, 3 (J*7Hz, CH3), C*0 1,4 (J»7Hz, CH3), C2E50 3,21 (J*8Hz, CH2), 3.79 (J*7Hz, NCH2), 4,38 (J«7Hz, 0CH2), 4,31 (CH), 4,58 (J»8HZ, 0CH2), 6,72 (ArH), 7,2- 8.2 (ArH) og 9,83 (NH).
DK 160098 B
26 EKSEMPEL 4 (fortsat)
Rj R2 R3 R4 n 5moPc » NMR(CDCl3)i
jFV S
C2H5 -U Λ-C^ η η 1 193-197 1,30 (J*7Hz, W / CH3), 1,40 C2H5 (J*7Hz, CH3), 3,22 (J»8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,32 (J*7Hz, OCH2), 4,32 (CH), 4,59 (Js8Bz, OCH2), 6.72 (ArH), 7 ,25 (ArH), 7,64 (J-8Hz,
ArH), 8,0 J»8Hz, ArH) og 9,93 (HH)« C2H5 "Cy Η Η 1 193-197 1,29 (J*7Hz, qmq CH3), 1,41 (J.
'-OC2H5 7Hz, CH3), 3,21 (J*8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,41 (J=7Hz, OCH2), 4,42 (CH), 4,57 (J=7Hz, OCH2), 6.72 (ArH), 6,9-7,7 (ArH), 8,02 (J=8Hz,
ArH) og 8,63 og 8,77 (NH).
DK 160098 B
27 EKSEMPEL 4 (fortsat)
Rj R2 R3 R4 n 5££·’ NMR(CDC13) é C-H«. /~=K'F Η Η 1 181-183 1 29 (J«7Hz, -V>0CH3 CHjl. 3,2! (<fr«8Hz, CH2), 3,80 (J»7Hzf NCH2), 3,85 (OCH2), 4,3 (CH), 4,59 (J-8HZ, ΟΟΗ2), 6,72 (ArH), 6,90 (J»8Hz,
ArH), 7,19 (J*8Hz, ArH), 7,25 (ArH), 7,49 (J»l2Hz, , ArH) og 9,60 (NH).
C2Hs Η Η 1 130-132 1,29 (J=7Hz, ^SCH, CH3>' 2’46 3 (SCH3), 3,2 (J»8Hz, CH2), 3,75 (J«7Hz, NCH2), 4,28 (CH), 4,55 (J*8Hz, OCH2), 6,7 (ArH), 6,9-7,4 (ArH), 7,54 (ArH) og 9,83 (NH).
DK 160098 B
28 EKSEMPEL 4 (fortsat) R! R2 R3 R4 n S™c'’ NM»(CDC13) ·* -P Η Η 1 125-128 1,29 (J=7Hz, SCH3 CH3), 2,41 (SCH3), 3,21 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,4 <CH), 4,55 (J=8Hz, OCH2), 6,71 (ArH), 6,8-7,5 (ArH), 8,2 (J=8HZ,
ArH) og 10,17 (NH).
·» EKSEMPEL 4 (fortsat) 29
DK '! 6 0 Ο 9 8 B
*1 R2 R3 R4 n Sm«C ’ NMR(CDCl3)«f C2H5 N*=v Η Η 1 228-230 (DMSO-dg-NaOD) 1,18 (J»7Hz, CH3), 3,12 (Ja8Hz, CHj)/ 3,80 (J*7Hz, NCH2), 4,40 (J*8Hz, OCH2), 6,6-7,8 (ArH) 8-8,3 (ArH).
30
DK 16009 οB
EKSEMPEL 5 N-(4-Methylsulfinylphenyl)-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetra-hydro-furo[2,3-f]indol-7-carboxamid (2, = 4-methylsLilfinylphenyl, og R ^ = H , og n = 1)
Til 500 mg (1,36 mmol) N-(4-methylthiophenyl)-5-ethyl-6-5 oxo-2,3,6,7-tetrahydro-furo[2,3,-f]indol-7-carboxamid i 10 ml dichlormethan afkølet til -5 °C sattes 292 mg (1,7 mmol) m-chlorperbenzoesyre. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter og sattes derpå til 200 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 200 10 ml dichlormethan.
Den organiske fase blev skilt fra og gemt, og det vandige lag blev ekstraheret med yderligere dichlormethan (2 x 50 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til tørhed. Det 15 resterende produkt blev renset ved omkrystallisation fra dichlormethan/diisopropylether, 319 mg (61 % udbytte), smp. 204 - 205 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,29 (J=7Hz, CH3), 2,70 (S0CH3), 3,22 (J=8Hz, CH2), 3,80 0=7Hz, 20 NCH2), 4,32 (CH), 4,59 (J=8Hz), 0CH2), 6,71 (ArH), 7,25 (ArH), 7,52 (J=8,5Hz), ArH) og 7,78 (J=8Hz, ArH) og 7,78 (J=8Hz, ArH) ppm.
På lignende måde gav 400 mg (1,09 mmol) N-(3-methylthio-phenyl)-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-furo[2,3-f]indol 25 -7-carboxamid og 224 mg (1,3 mmol) m-chlorperbenzoesyre 390 mg (94 % udbytte) N-(3-methylsulfinylphenyl)-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-furo[2,3-f]indol-7-carboxamid, smp. 180 - 185 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,32 (J=7Hz, 30 CH3), 2,71 (S0CH3) 3,21 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2),
DK 160098 B
31 4,33 (CH), 4,59 (J=8Hz, OCH2), 6,74 (ArH), 7,2 - 8,0 (ArH), og 9,93 (NH).
Igen ifølge proceduren fra eksempel 5 gav 400 mg (1,09 mmol) N-(2-methylthiophenyl)-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetra-5 hydro-furo[2,3-f]indol-7-carboxamid og 224 mg (1,3 mmol) m-chlorperbenzoesyre 290 mg (70 % udbytte) N-2-(methylsul-finylphenyl)-5-et.hyl-6-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-furo[2,3-f] indol-7-carboxamid, smp. 137 - 138 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,30 (J=7Hz), 10 CH3), 2,85 og 2,98 (S0CH3), 3,23 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCN2), 4,4 (CH), 4,59 (J=8Hz, 0CH2), 6,78 (ArH), 7,0 og 7,06 (ArH), 7,1 - 7,6 (ArH), 8,1 - 8,4 (ArH) og 10,27 og 10,6 (NH) ppm.
EKSEMPEL 6
Under anvendelse af proceduren fra eksempel 1 og ud 15 fra 500 mg (2,16 mmol) 2,2-dimethyl-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7- tetrahydro-furo[2,3-f]indol og 0,34 ml (2,99 mmol) 4-fluor-phenylisocyanat blev der opnået 493 mg (62 % udbytte) N-(4-fluorphenyl)-2,2-dimethyl-5-ethyl-6-oxo-2,3,6,7-tetra-hydro-f uro[ 2,3-f ] indol-7-carboxamid (2, = C2H,-, R2 = 20 4-fluorphenyl,, R3 og R^ = CH3, og n = 1) smp. 160 - 162 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,22 (J=7Hz, CH3), 1,41 og 1,45 (CHj), 2,99 (CH2), 3,72 (J=7Hz, NCH2), 4,29 (CH), 6,7 - 7,7 (ArH) og 9,60 (NH) ppm.
EKSEMPEL 7 25 N-(5-Methylthiazol-2-yl)-2-methyl-5-ethyl-6-oxo-6,7-di- hydro-furo[2,3-f3indol-7-carboxamid (1, R^ - C2H^,_R2 = 5-methylthiazol-2-yl, R3 = CH3> X = CH, og Y = 0)
En opløsning af 1,0 g (3,48 mmol) ethyl-2-methyl-5-ethyl-6-
DK 160098B
32 oxo-furo[2,3-f]indol-7-carboxylat og 793 mg (6,96 mmol)) 2-amino-5-methylthiazol i 35 ml benzen blev opvarmet til tilbagesvaling i 45 minutter med tilbagesvaleren forsynet med soxhlet fyldt med 4A molekylsier. Efter 5 det angivne tidsrum sattes reaktionsblandingen til en blanding af 145 ml dichlormethan og 150 ml iskold 1 N saltsyre. Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum. Det resterende produkt blev omkrystalliseret fra dichlormethan/diisopropyl-10 ether, 1,06 g (85 % udbytte), smp. 170 - 175 °C.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,32 (J=7Hz,
Ch3), 2,4 (J=lHz, CH3), 2,48 (J=lHz, CH3), 3,85 (J=7Hz, CH2), 4,5 (CH), 6,34 (ArH), 6,9 (ArH), 7,05 (ArH), og 7,8 (CH) ppm.
15 Analyse for :
Fundet: C 60,8; H 4,8; N 11,8; C 60,79 H 5,1; N 11,6.
EKSEMPEL 8
Ifølge proceduren fra eksempel 7 og under anvendelse af de passende reagenser fremstilledes de nedenstående 20 forbindelser: 33
DK 16009a B
^>CONHR2 R1
Rj R2 y SgP*’ NMR(CDC13) é C2H5 /K S 225-227 l,22(J*7Hz, CH3), m\ÅCB 2,32 (J-1HZ, CH3), 3 3,84 (J=7Hz, NCH2), 5,0 (CH), 7,2-7,6 (ArH) og 7,99 (ArH).
c2h5 Fv -ΛΛ-Ρ S 216-219 1,2 (J*7Hz, CH3), '—' 3,77 (J=7Hz, NCH2), 4,71 (CH), 6,9-7,9 (ArH) og 8,0 (ArH).
34
DK 1600 9 8 B
EKSEMPEL 9 N-(5-Methylthiazol-2-yl)-2-methyl-5-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-oxazolo[5,4-f]indol-7-carboxamid (1, = C^H^, = 5-methylthiazol-2-yl, = CH^, X = N, og Y = 0)
En opløsning af 337 mg (1,17 mmol) ethyl-2-methyl-5-ethyl-5 6-OXO-6,7-dihydro-oxazolo[5,4-f]indol-7-carboxylat og 267 mg (2,34 mmol) 2-amino-5-methylthiazol i benzen (12 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling igennem en soxhlet fyldt med 4A molekylsier i 45 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet, og det udfældede produkt blev 10 frafiltreret, vasket med benzen og tørret, 451 mg. Produkt et blev opdelt mellem dichlormethan og 1 N saltsyre.
Den organiske fase blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til et lille volumen. Der tilsattes n-hexan for at udfælde produktet, 150 mg, smp. 178 °C 15 (dec.)
Analyse for C^H-^gO^NS:
Fundet: C 57,3; H 4,5; N 15,7; C 56,9; H 4,9; N 15,4.
NMR-spektret (d^-DMSO) viste absorption ved 1,2 (J=9Hz, 20 CH3), 2,58 (CH3), 3,9 (CH2, CH), 7,19 (ArH), 7,39 (ArH) og 13,7 (NH) ppm.
EKSEMPEL 10 N-(5-Methylthiazol-2-yl)-5-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-furo [3,2-f]indol-7-carboxamid (3, R^ = _Rr - 5-methylthia- zol- 2-yl, Y = 0) 25 En opløsning af 500 mg (1,83 mmol) ethyl-5-ethyl-6-oxo-6,7- dihydro-furo[3,2-f]indol-7-carboxylat og 417 mg (3,66 mmol) 2-amino-5-methythiazol i 20 ml benzen blev opvarmet 35
DK 16C09BB
til tilbagesvaling i 45 minutter med tilbagesvaleren forsynet med en soxhlet fyldt med 4A molekylsier. Reaktionsblandingen sattes derpå til 150 ml dichlormethan og 150 ml iskold 1 N saltsyre. Den organiske fase blev 5 skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til tørhed. Omkrystallisation af det resterende produkt fra dichlormethan/diisopropylether gav 474 mg (76 % udbytte) af den ønskede forbindelse, smp. 194 - 196 °C.
Analyse 10 Beregnet for C^H^O^N^S:
Fundet: C 59,8; H 4,4; N 12,3; C 59,5; H 4,7; N 12,1.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,32 (J=7Hz, CH3), 2,4 (CH3), 3,85 (J=7Hz, NCH2), 4,45 (CH), 6,77 15 (ArH), 7,52 (J=2Hz, ArH) og 7,96 (CH) ppm.
EKSEMPEL 11
Under anvendelse af proceduren fra eksempel 10 og ud fra de passende reagenser fremstilledes de nedenstående forbindelser: 36
DK 160093 B
f ......- ^»CONHR,.
^Χςχ R! R5 y igp·» NMR(CDC13) £ C2H5 y V 0 188-190 1,31 (J=7Hz, CH3), 3,85 (J=7Hz, NCH2), 4,4 (CH), 6,6-7,1 (ArH), 7,52 (J=2Hz,
ArH), 8,0 (ArH), 8,22 (ArH) og 9,87 (NH).
C2H5 0 203-206 1,35 (J=7Hz, CH3), N^jJ 3,88 (J*7Hz, NCH2), 4,53 (CH), 6,79 (ArH), 6,98 (J=4Hz, CH), 7,02 (ArH), 7,46 (J=4Hz, CH), 7,56 (J=2Hz, NH) og 7 ,98 (ArH).
C2H5 S 129-134 HRMS (M/e) beregnet: 357.0605$ fundet: 357.0592.
EKSEMPEL 12
DK 160098 B
37
Igen under anvendelse af proceduren fra eksempel 10 og ud fra de passende reagenser fremstilledes de følgende forbindelser: (% )ΐπ'ί^7ι—rC0NHRs *i
Rx R5 Z n S.cP” NMR(CDC13) cT
C2H5 X V* 0 1 199-204 (DMSO-dg-NaOD) 1.08 J*7Hz, CH3), 3.08 (CH2), 4,37 (J*8Hz, CH2), 6,3 (ArH), 6,6-7,3 (ArH), 7,49 (ArH) og 8,3-8,7 (ArH).
C2H5 0 1 205-208 1,21 (J-7Hz, '—' CH3), 3,18 (J*8Hz, CH2), 3,72 (J=7Hz, CH2), 4,23 (CH), 4,57 (J=8Hz, CHzO), 6,35 (ArH), 7,01 J=16 og 8Hz, ArH) og 7,4-7,7 (ArH).
C2H5 0 1 187-188 1 >28 (J=7Hz, CH3), 3,2 (J=8Hz, CH2), 3,75 (J=7Hz, NCH2), 4,28 (CH), 4,8 (J=8Hz, CH20), 6,39 (ArH) og 7,0- 7,7 (ArH).
DK 160098 B
EKSEMPEL 12 (fortsat) 38
Ri R5 Z η ocP*’ NMR(CDC13) £ C2Hs N—\ O 1 193-195 (DMSO-dg-NaOD) \ _/ 1,05 (J=7Hz, CH^), 3,02"(J=8Hz, CH2), 4,32 (J=8Hz, CH20), 6,22 (ArH), 6,7 (ArH), 7,45 (ArH) og 8,05 (ArH).
C2H5 O 1 216-219 (DMSO-dg-NaOD) 1,05 \JL.ch (J*7Hz, CH3)f 2,28 3 (J*lHz, CH3), 3,08 (J=8Hz, CH2), 4,4 (J=8Hz, OCH2), 6,38 (ArH), 6,89 (J»lHz, CH) og - 7,46 (ArH).
C2H5 F CH2 1 170-171 1,29 (J=7Hz, CH3), >=\p 2,08 (CH2), 2,91 (J»7Hz, CH2), 3,83 (J=7Hz, NCH2), 4,33 (CH), 6,7-7,1 (ArH), 7 58 (ArH), 8,22 (ArH) og 9,83 (NH) .
C2H5 CH2 1 181-183 1,25 (J=7Hz, CH3), -^JJ 2,07 (CH2), 2,90 (J=7Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,4 (NH), 6,75 (ArH), 6,94 (J=3Hz, CH), 7,43 (J=3Hz, CH) og 7,55 (ArH).
EKSEMPEL 12 (fortsat) 39
DK 1 60098 B
Rx R5 z n ®CP’’ NMR(CDC13) S
C,H«. CH- 1 155-165 1,29 (J»7Hz, CH-) , -%X 2,07 (CH2), 2,40 CH3 (J«lHz, CH3), 2,94 (J*7Hz, CH2), 3,79 (J**7Hz, NCH2), 4,37 (CH), 6,76 (ArH), 7,02 (J»lHz, CH) og 7,55 (ArH).
40
DK 160 O9 8 B
EKSEMPEL 13 N-(4-Fluorphenyl)-l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydropyrano[2,3-f] indol-3-carboxamid (2. R·^ = C^H^,_Rp = 4-fluorphenyl, R^, R4 r H, og π = 2)
Til en opslæmning af 128 mg (3,2 mmol) natriumhydrid 5 (vasket med petroleumsether) i 4 ml dimethylformamid sattes 500 mg (2,3 mmol) l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-pyrano [2,3-f]indol efterfulgt, efter 15 minutters omrøring, af 0,36 ml (3,2 mmol) 4-fluorphenylisocyanat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter 10 og sattes derpå til en blanding af dichlormethan (50 ml) og isvand (50 ml). Det vandige lag blev ekstraheret med 35 ml dichlormethan og blev derpå gjort sur med 4 N saltsyre. Det syrnede lag blev ekstraheret med frisk dichlormethan, og den organiske fase blev skilt fra, 15 tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under vacuum til tørhed, 1,6 g. Remanensen blev optaget i ethylacetat, vasket med en saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 709 mg råt produkt. Omkrystallisation fra dichlormethan/diisopropylether 20 gav 490 mg (60 % udbytte) af produktet, smp, 212 - 214 °C.
Analyse beregnet for ^20^19^3^21^ fundet: C 67,8; H5,4; N 7,9; C 67,3; H 5,5; N 8,2.
NMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 1,3 (J=7Hz, 25 CH3), 1,7 - 2,2 (CH2), 2,8 (J=7Hz, CH2), 3,74 (J=7Hz, NCH2), 4,11 (J=5Hz, CH2), 4,25 (CH), 6,5 (ArH), 6,94 (3=9+8Hz, ArH), 7,23 (ArH), 7,49 (J=8Hz+6Hz, ArH) og 9,73 (NH) ppm.
41
DK :6009η B
EKSEMPEL 14 N-(Chlorphenyl)-l-ethyl-2-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-cyclo- pentano[ f ] indol-3-carboxamid (4, = CqH.-*_= 4-chlor- phenyl, Z = CH^, η - 1 5 Proceduren fra eksempel 13 anvendt ud fra 3,0 g (14,9 mmol) l-ethyl-2-oxo-2,3,5,6-tetrahydro-7H-cyclopentano[f] indol og 2,59 g (16,9 mmol) 4-chlorphenylisocyanat gav 650 mg (12 % udbytte) af det ønskede produkt, smp. 191- 192,5 °C.
10 Analyse beregnet for 020^^02^01: fundet: C 67,3; H 5,4; N 7,9; C 67,3; H 5,4; N 7,8.
EKSEMPEL 15 15 N-[2-(5-Methylthiazolyl)3-6,7-dihydro-5-ethyl-6-oxo- 6H-furo[2,3-f]indol-7-carboxamid-natriumsalt
Til en suspension af 341 mg (1,0 mmol) N-[2-(5-methyl-thiazolyl)-6,7-dihydro-5-ethyl-6-oxo-6H-furo[2,3-f]indol- 7-carboxamid i 10 ml tetrahydrofuran sattes 1 ml 1 N 20 natriumhydroxidopløsning. Den resulterende opløsning blev inddampet i vacuum til et halvfast stof, som blev suspenderet i vand, afkølet til 0 °C og filtreret. Produktet blev tørret i 1 time ved 110 °C (0,5 torr), 238 mg (66 % udbytte).
25 Analyse beregnet for O-^H^N-jO-jNa·S1/2H200 fundet: C 54,8; H 4,1; N 11,3; C 54,8; H 4,2; N 11,2.
DK 160098B
42 I de følgende tabeller I-IV er anført aktivitetsdata for en række forbindelser ifølge opfindelsen målt som den koncentration (jjM) af den pågældende forbindelse, der inhiberer henholdsvis 5-lipoxygenase (5-LO) og cyc-5 looxygenase (CO) med 50 ?ό. Inhiberingen af det ene af eller begge disse enzymer er forbundet med et antiin-flammatorisk respons.
Til sammenligning kan det anføres, at aktiviteten af den fra US patentskrift nr. 3 749 731 kendte forbindel-10 se, l-methyl-2-oxo-N-(2-thiazolyl)-3-indolincarboxamid, målt på samme måde er 60/20, hvilket viser, at den er mindre aktiv end forbindelserne ifølge opfindelsen.
DK '160098 B
TABEL I
43 s· CONHAr
P —\ Τ' I--"T
31 T i x- i R1 IC50
R3 X Y Rx Ar 5-LO/CO
H CH O C2H5 2,4-F2C6H3 1.2/7.1 H CH O C2H5 2-thiazolyl 4.7/5.1 H CH O ^2H5 2-benzothiazolyl 0.9/3.0 H CH O C2H5 2-pyridyl 9.4/11.3 /^CH3 H CH O C2H5 / I 18/40
V
S CH3 H CH O C_HK “Vv II 12.3/13.6 2 5 V^ch3 S.
H CH O C2H5 v JL 6.4/11.2 N CH3 H CH O C2H5 4-CH3SC6H4 0.79/2.5 H CH O CjHj. 4-CF3C6H4 0.35/1.6 H CH O C2H5 4-FCgH4 36/1.7 H CH O C2H5 CgH5 2.2/2.6 yrCH3 H CH O C2H5 3.9/4.9 /TCH3 H CH O CH3 35/2 CH3 H CH O C2H5 -^7| 9.4/56 TABEL I - side 2
DK 160098 B
44 IC50
r3 X Y rx AR 5-LO/CO
H CH O C0Hj- “4 il 17/100 1 b N^CH3 /Y3 H CH O CgH5 “<\ J) 1-8/2.8 S ch3 H CH O n-C-H- "\\ D 2.6/13 J ' 18Γ CH3 CH O C2H5 xJi 1.2/4.7 /SCH3 CH3 N o C2H5 ^ JJ 10/12 H CH O C2H5 3-CH3C6H4 1.0/1.2 s^ch3 H CH S C2H5 il 1,0/6.3 H CH S C«Hc 4-FCcH. 1.4/1.5 2 5 6 4
TABEL II
45
DK 'l 6009Π B
R3 _s CONHAr
R4(CH2>TtW^nA
Ri IC50
R3 n R4 Rx Ar 5-LO/CO
Η 1 H C2H5 4-ClC6H4 2.5/6.6 Η 1 H C~Hc 4-FC^H, 17/19 2 5 6 4 Η 1 H C2H5 2f4-F2CgH3 17/23 Η 1 H C_Hc 2-FC.H. 8,9/16 2 5 6 4 Η 1 H C_Hc 3-FC-.H. 10.6/8.2 2 5 6 4 Η 1 H C_Hc 3-CH-OC,H. 0.51/16 2 5 3 6 4 Η 1 H C2H5 C6H5 16/16 CH3 1 H C2H5 4_FC6H4 13/9.8
Hl H C2H5 4-CF3C6H4 4/19 Η 1 H C^Hc 3-CF,C,H. 6/6 Η 1 H C2H5 2-CF3CgH4 5.8/2.3 Η 1 H C_Hc 3-CoHc0oCCcH. 3.5/4.4 Η 1 H C2H5 4-C2H502CC6H4 1.3/2.5 Η 1 H C2H5 2-C2H502CC6H4 29/12.5 Η 1 H C_Hc 3-F-4-CHo0CcK-, 8.8/12 Η 1 H C2H5 3-CH3SC6H4 3.8/4.7 Η 1 H C2H5 2-CH3SC6H4 12/2.9 H 2 H C2H5 4_FC6H4 5.6/2.9
DK 160098 B
46
TABEL III
✓ CONHAr R1 IC50
Y ^ Ar 5-LO/CO
”" /STCH3 O C-H. -% J} 33/1.5
3 N
O C2H5 2,4-F2C6H3 5.9/15 O ^2Η5 2-thiazolyl 16/30 s CH3 S C,H. M 3.6/6.2
25 [T
TABEL IV
47
DK 16 0G 9 R B
N'(0 R1 IC50
η Z Ar 5-LO/CO
1 CH2 C2H5 4-ClCgH4 3.2/13.3 1 CH2 C2H5 2,4-F2C6H3 16.4/5.5 1 CH2 C2H5 2-thiazolyl 11.3/12.3 2 CH2 C2H5 2-thiazolyl 6.3/22 /VH3 1 CK2 C2H5 -%J 2.1/75
N
Claims (17)
1. Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater med den almene formel HET-CONH-Ar hvori HET betyder r —r 3 ji T I 4(CH2)n| |l I ' f R1 R1 1* 2« eller (CH2)n_^T^
3 I R1 4* 5 hvor R^ betyder alkyl med 1-3 carbonatomer eller phenyl, og R^ hver for sig betyder hydrogen eller methyl, X betyder N, CH eller C(CH^), Y betyder oxygen eller svovl, Z betyder oxygen eller methylen, n er 1 eller 2, og Ar er phenyl, som kan være monosubstitueret med 10 fluor, chlor, trifluormethy1, methylthio, methoxy, acetyl, ethoxycarbony1 eller methylsulfinyl eller DK 16 O G 9 D B disubstitueret med fluor og/eller methoxy, eller Ar er en eventuelt mono- eller dimethylsubstitueret hete-rocyclisk gruppe valgt blandt 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 5-isothiazoly1, 3-isoxazolyl, benzothiazoly1, 2-thia-5 zolinyl, 2-thiadiazolyl, 2-pyrimidyl eller pyridyl, og farmaceutisk acceptable basesalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HET er gruppen 1', hvor Y er oxygen, X er CH, Ry er hydrogen, og er alkyl med 1-3 carbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og Ar er 2-thiazolyl.
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og Ar er 4-methyl-2-thiazolyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet 13 ved, at R^ er ethyl, og Ar er 4-fluorpheny1.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet at R^ er ethyl, og Ar er 5-methyl-2-thiazolyl.
7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HET er gruppen 1', hvor Y er svovl, X er CH,
20 R^ er hydrogen, og R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer.
8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og Ar er 5-methy1-2-thiazolyl.
9. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HET er gruppen 2', hvor R ^ er alkyl med 1 - 3 25 carbonatomer, R^ og R^ begge er hydrogen, og n er 1.
10. Forbindelse ifølge krav 9, kendetegnet DK 160098B ved at er ethyl, og Ar er 4-fluorphenyl.
11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HET er gruppen 3'. hvor Y er oxygen, og er alkyl med 1-3 carbonatomer.
12. Forbindelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og Ar er 5-methyl-2-thiazoly1.
13. Forbindelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og Ar er 2-thiazolyl.
14. Forbindelser ifølge krav 1, at HET er gruppen 3', 10 hvor Y er svovl, og R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer.
15. Forbindelse ifølge krav 14, kendetegnet ved, at R^ er ethyl, og Ar er 5-methyl-2-thiazolyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8401371 | 1984-08-24 | ||
| PCT/US1984/001371 WO1986001510A1 (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK382685D0 DK382685D0 (da) | 1985-08-23 |
| DK382685A DK382685A (da) | 1986-02-25 |
| DK160098B true DK160098B (da) | 1991-01-28 |
| DK160098C DK160098C (da) | 1991-06-24 |
Family
ID=22182243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK382685A DK160098C (da) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695571A (da) |
| EP (1) | EP0173520B1 (da) |
| JP (1) | JPS6157554A (da) |
| KR (1) | KR870001144B1 (da) |
| AT (1) | ATE49211T1 (da) |
| AU (1) | AU553859B2 (da) |
| CA (1) | CA1244427A (da) |
| DE (1) | DE3575140D1 (da) |
| DK (1) | DK160098C (da) |
| EG (1) | EG17287A (da) |
| ES (2) | ES8704497A1 (da) |
| FI (1) | FI79319C (da) |
| GR (1) | GR852026B (da) |
| HU (2) | HU203350B (da) |
| IE (1) | IE58739B1 (da) |
| IL (1) | IL76175A (da) |
| PH (1) | PH23065A (da) |
| PL (2) | PL147395B1 (da) |
| PT (1) | PT81004B (da) |
| WO (1) | WO1986001510A1 (da) |
| ZA (1) | ZA856403B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS63223492A (ja) * | 1987-03-11 | 1988-09-16 | Okawara Mfg Co Ltd | 熱交換器 |
| HU217072B (hu) * | 1989-01-10 | 1999-11-29 | Pfizer Inc. | 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU215112B (hu) * | 1989-01-10 | 1998-12-28 | Pfizer Inc. | Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására |
| US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
| US5047554A (en) | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| WO2005041957A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| PT3395372T (pt) | 2009-02-20 | 2022-05-05 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationa |
| KR20180114970A (ko) | 2009-05-06 | 2018-10-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4644005A (en) * | 1984-10-31 | 1987-02-17 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
-
1984
- 1984-08-24 WO PCT/US1984/001371 patent/WO1986001510A1/en active IP Right Grant
- 1984-08-24 US US06/867,185 patent/US4695571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-24 HU HU902020A patent/HU203350B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 HU HU844219A patent/HU203238B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-16 AT AT85305830T patent/ATE49211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 DE DE8585305830T patent/DE3575140D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-16 EP EP85305830A patent/EP0173520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-21 GR GR852026A patent/GR852026B/el unknown
- 1985-08-22 CA CA000489226A patent/CA1244427A/en not_active Expired
- 1985-08-22 PL PL1985260270A patent/PL147395B1/pl unknown
- 1985-08-22 PT PT81004A patent/PT81004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PL PL1985255089A patent/PL147393B1/pl unknown
- 1985-08-23 ZA ZA856403A patent/ZA856403B/xx unknown
- 1985-08-23 IE IE208185A patent/IE58739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 PH PH32688A patent/PH23065A/en unknown
- 1985-08-23 JP JP60185619A patent/JPS6157554A/ja active Granted
- 1985-08-23 ES ES546377A patent/ES8704497A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 KR KR1019850006095A patent/KR870001144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 DK DK382685A patent/DK160098C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 IL IL76175A patent/IL76175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 AU AU46637/85A patent/AU553859B2/en not_active Ceased
- 1985-09-01 EG EG538/85A patent/EG17287A/xx active
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552044A patent/ES8706116A1/es not_active Expired
- 1986-04-23 FI FI861704A patent/FI79319C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5942535A (en) | a!-Annelated pyrrole derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
| DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
| WO2005014553A1 (en) | Novel gamma-secretase inhibitors | |
| EP1444228A2 (en) | Substituted heteroarylalkanoic acids and their use as aldose reductase inhibitors | |
| KR100756594B1 (ko) | 바이사이클릭, ｎ-아실화된 이미다조-3-아민 및 이미다조-5-아민의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| FI81340C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| EP0618208A1 (en) | Thiazolopyrimidine derivatives | |
| JPH0378854B2 (da) | ||
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| KR920003927B1 (ko) | 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 | |
| FI91871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi | |
| NO173501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| EP1555264A1 (en) | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. | |
| CN114634505B (zh) | 取代吲哚酮-链接-取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| NZ206816A (en) | Substituted carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0228175A (ja) | チアゾール環およびテトラゾール環を有するカルボキシアミド誘導体およびその用途 | |
| CA2191746C (en) | [a]-annelated pyrrole derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL147508B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide | |
| JPS59167588A (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |