PL172035B1 - Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 Pochodne sulfonamidowe, antagonisty endoteliny o wzo- rze 1 lub ich dopuszczalna farmaceutycznie sól, w którym jeden z X 1 Y oznacza N, a drugi z nich oznacza 0, R oznacza ewentu- alnie jednopodstawiony naftyl, przy czym podstawnikami sa (a) grupa aminowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema gru- pami alkilowymi, grupa aryloalkilowa, alkilowa grupa estrowa kwasu alkilokarboksylowego, grupa fenylo-NHCS-, karboksylo- wa lub alkilokarboksylowa albo grupa acylowa, (b) grupa piroli- dynylowa, (c) grupa alkiloaminowa podstawiona dwiema grupa- mi alkilowymi, (d) grupa ketopirydynylowa lub ketopiperydyny- lowa, (e) grupa alkilowa lub alkenylowa, (f) grupa alkoksylowa, (g) atom chlorowca, (h) grupa hydroksylowa lub grupa alkilohy- droksylowa, (1) grupa karboksylowa, (1 ) grupa estru alkilowego kwasu karboksylowego albo (k) grupa piperydynylowa, jeden sposród podstawników R4 1 R5 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe alkilowa, lub tez oba oznaczaja grupe alkilowa, al- bo jeden z podstawników R4 1 R5 oznacza grupe karboksyalkilo- wa, a drugi oznacza grupe alkilowa, albo jeden z podstawników R4 i R5 oznacza grupe benzylowa lub fenylowa, a drugi oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, albo jeden z podstawników R4 i R5 oznacza grupe nitrowa, a drugi oznacza grupe alkilowa albo oba podstawniki R4 i R5 oznaczaja grupe tetrahydrobenzylowa Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne sulfonamidowe, antagonisty endoteliny, użyteczne między innymi do leczenia nadciśnienia.

Nowe związki, pochodne sulfonamidowe według wynalazku określone są wzorem 1 i mogą mieć postać dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym jeden z X i Y oznacza N, a drugi z nich oznacza 0, R oznacza ewentualnie jednopodstawiony naftyl, przy czym podstawnikami są (a) grupa aminowa ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami alkilowymi, grupą aryloalkilową, alkilową grupą estrową kwasu alkilokarboksylowego, grupą fenylo-NHCS-, karboksykową lub alkilokarboksylową albo grupą acylową, (b) grupa pirolidynylowa, (c) grupa alkiloaminowa podstawiona dwiema grupami alkilowymi, (d) grupa ketopirolidynylowa lub ketopiperydynylowa, (e) grupa alkilowa lub alkenylowa, (f) grupa alkoksylowa, (g) atom chlorowca, (h) grupa hydroksylowa lub grupa alkilohydroksylowa, (i) grupa karboksylowa, (j) grupa estru alkilowego kwasu karboksylowego albo (k) grupa piperydynylowa, jeden spośród podstawników R⁴ i R⁵ oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę alkilową, lub też oba oznaczają grupę alkilową, albo jeden z podstawników R4 i R⁵ oznacza grupę karboksyalkilową, a drugi oznacza grupę alkilową, albo jeden z podstawników R4 i R5 oznacza grupę benzylową lub fenylową, a drugi oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, albo jeden z spośród R4 i R5 oznacza grupę nitrową, a drugi oznacza grupę alkilową albo oba podstawniki R4 i R5 oznaczają grupę tetrahydrobemzylową

Korzystnie w związku o wzorze 1 R oznacza grupę naftylową o wzorze 2, z sulfonamidem przyłączonym w pozycji 1 lub 2 i podstawioną w pozycji 5 lub 6, przy czym podstawnikiem jest korzystnie podstawiona grupa aminowa, a R4 i R5 oznaczają grupy alkilowe.

172 035

Najkorzystniejsze są związki, w których jedynym podstawnikiem grupy nafiylowej jest podstawiona grupa aminowa przyłączona w pozycji 5, sulfonamid jest przyłączony w pozycji 1, a R⁴ i R⁵ są metylami.

Poniżej podano definicje i określenia używane w opisie. Definicje te mają zastosowanie w określeniach używanych w opisie pojedynczo lub jako część innej grupy, o ile nie ograniczono tego inaczej w konkretnych przypadkach.

Określenia alkil i a! koksyl dotyczą grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mających 1 do 10 atomów węgla. Określenie nizszy alkil i niższy alkoksy dotyczy grup o 1 do 4 atomach węgla, które są korzystne.

Określenie arylo oznacza fenyl, naftyl i bifenyl.

Określenie alkenyl dotyczy grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 2 do 10 atomach węgla, mających co najmniej jedno wiązanie podwójne. Korzystne są grupy o 2-4 atomach węgla.

Określenie chlorowiec dotyczy fluoru, chloru, bromu i jodu.

Związki o wzorze 1 tworzą sole, które są również objęte zakresem wynalazku. Korzystne są sole dopuszczalne farmaceutycznie (czyli nietoksyczne, dopuszczalne fizjologicznie), chociaż inne sole są również użyteczne, np. do wyodrębniania lub oczyszczania związków według wynalazku.

Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, benzatyna, N-metylo-D-glukamid i hydrabamina i z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobne. Takie sole mogą być otrzymywane przez reakcję związku o wzorze 1 z pożądanym jonem, w środowisku, w którym wytrąca się sól, albo w środowisku wodnym, po czym następuje liofilizacja.

Jeżeli podstawnik R we wzorze 1 zawiera ugrupowanie zasadowe, takie jak aminowe lub podstawione aminowe, to związek o wzorze 1 może tworzyć sole z różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Takie sole obejmują te tworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem maleinowym, benzenosulfonian, toluenosulfonian i różne inne sulfoniany, azotany, borany, octany, winiany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany i podobne. Takie sole mogą być tworzone przez poddawanie reakcji związku o wzorze 1 z równoważną ilością kwasu w środowisku, w którym sól wytrąca się lub w środowisku wodnym, po czym prowadzi się liofilizację.

Ponadto, jeżeli podstawniki zawierają ugrupowanie zasadowe, takie jak aminowe, mogą być tworzone sole obojnacze (sole wewnętrzne).

Niektóre z podstawników związku o wzorze 1 mogą zawierać asymetryczne atomy węgla. Takie związki o wzorze 1 mogą więc istnieć w postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych i w ich mieszaninach racemicznych. Wszystkie są w zakresie wynalazku.

Związki o wzorze 1 są antagonistami ET-1, ET-2 i/lub ET-3 i są użyteczne w leczeniu wszystkich chorób zależnych od endoteliny. Są one więc użyteczne jako środki przeciwnadciśnieniowe. Przez podanie kompozycji jednego (lub kombinacji) ze związków według wynalazku następuje obniżenie ciśnienia krwi u ssaków z nadciśnieniem (np. u ludzi).

Związki według wynalazku są również uzyteczne w leczeniu chorób związanych z działaniem komórki nerkowej, kłębuszkowej i mezangialnej, w tym przewlekłej niewydolności nerek, uszkodzenia klębuszków, uszkodzenia nerek drugiego stopnia w wieku starczym marskości nerki (szczególnie marskości nadciśnieniowej), nefrotoksyczności (w tym nefrotoksyczności związanej z czynnikami odwzorowania i kontrastowymi) i podobnych. Związki według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu chorób związanych z funkcją parakrynową i wewnątrzwydzielniczą.

Związki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu endotoksemii lub szoku endotoksyno wcgo.

Związki według wynalazku są również użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu do leczenia, na przykład niedokrwienia serca, nerki i mózgu oraz podobnych.

172 035

W dodatku, związki według wynalazku mogą być również użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, środki przeciw dusznicy, środki przeciw migotaniu, środki przeciw astmatyczne, do leczenia załamania sercowego, do leczenia choroby naczyń obwodowych (np. choroby Raynauda), środki przeciw arteriosklerozie, do leczenia przerostu serca (np. przerostowej kardiomyopatii), leczenia nadciśnienia płucnego, jako dodatki do roztworów kar<dii^opl<egicznych do sercowopłucnych połączeń omijających, środki dodatkowe do leczenia rozpuszczającego skrzeplinę, do leczenia zaburzeń naczyniowych centralnego układu sercowego, na przykład jako środki przeciw porażeniu, środki przeciw migrenie i leczenia krwotoku podpajęczynówkowego, leczenia chorób behawioralnych centralnego układu nerwowego, wliczając czynniki przeciwbiegunkowe, regulacji wzrostu komórkowego i leczenia toksyczności wątrobowej i nagłej śmierci.

Związki według wynalazku mogą być również formułowane w połączeniu z inhibitorami enzymu przekształcającego endotelinę (ECE), takimi jak fosforamidon; antagonistami czynnika aktywującego płytki (PAF); antagonistami receptora angiotensyny II (AII); inhibitorami reniny; inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapil, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril i sole takich związków; inhibitorami obojętnej endopeptydazy (NEP); blokerami kanału wapniowego; aktywatorami kanału potasowego; czynnikami betaandmergicznymi; środkami przeciw niemiarowości; diuretykami, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylochlorothiazide, triehloromethiazide, polythiazide lub benzothiazide, jak również kwas etakrynowy, tierynaften, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolakton i solami takich związków; środkami do rozpuszczania skrzepliny, takimi jak aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), rekombinat (tPA), streptokinaz.a, urokinaza, prourokinaza i kompleks anizoilowanego plazminogenu i aktywatora streptokinazy (APS AC, Eminase, Beecham Laboratories). Jeżeli są formułowane jako ustalona dawka, to takie połączone produkty zawierają związki według wynalazku w opisanym poniżej zakresie dawkowania, a inny składnik czynny farmaceutycznie w przyjętej dla niego dawce. Związki według wynalazku mogą być również formułowane z lub użyteczne w połączeniu z czynnikami przeciwgrzybowymi i immunosupresyjnymi, takimi jak amphotericin B, cyklosporyny i podobne do przeciwdziałania skurczowi kłębuszkowemu i drugorzędowej nefrot<^okf^^^(^:zności wobec takich związków. Związki według wynalazku mogą być również używane w połączeniu z hemodializą.

Związki według wynalazku podaje się doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków znanych jako ofiary takich chorób, np. ludziom, w ilości skutecznej w zakresie dawkowania około 0,1 do około 100 mg/kg, korzystnie około 0,2 do około 50 mg/kg, a bardziej korzystnie około 0,5 do około 25 mg/kg (lub od około 1 do około 2500 mg, korzystnie od około 5 do około 2000 mg) w pojedynczej lub 2 do 4 podzielonych dawek dziennych.

Substancja aktywna może być zażywana w takiej kompozycji jak tabletka, kapsułka, roztwór lub zawiesina zawierająca około 5 do około 500 mg na jednostkę dawkowania związku lub mieszaniny związków o wzorze 1 albo stosowana w postaci zewnętrznej do leczenia rany (0,01 do 5% wagowych związku o wzorze 1, 1 do 5 zabiegów dziennie). Można je wiązać w znany sposób z dopuszczalnym fizjologicznie vehiculum lub nośnikiem, spoiwem, środkiem zabezpieczającym, zapachem itd., albo z zewnętrznym nośnikiem, takim jak Plastibase (olej mineralny żelowany z polietylenem), zwanym tak w zalecanej praktyce farmaceutycznej.

Związki według wynalazku można również podawać zewnętrznie do leczenia chorób naczyń obwodowych i jako takie mogą być formułowane w krem lub maść.

Związki o wzorze 1 mogą również być formułowane w takie kompozycje, jak jałowe roztwory zawiesin do podawania pozajelitowego. Około 0,1 do 500 miligramów związku o wzorze 1 wiąże się z dopuszczalnym fizjologicznie verhiculum, nośnikiem, rozczynnikiem, spoiwem, środkiem zabezpieczającym, stabilizatorem itd., w postaci jednostki dawkowania zalecanej przez praktykę farmaceutyczną. Ilość substancji aktywnej w tych kompozycjach lub preparatach jest taka, że odpowiednia dawka jest zawarta we wskazanym zakresie.

172 035

Związki według wynalazku wytwarza się następująco.

Halogenek sulfonylu o wzorze R-SO2 - chlorowiec sprzęga się z izoksazolaminą o wzorze 3 w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym (np. pirydynie) w celu otrzymania związku o wzorze 1.

Dla związków, w których zawarte są reaktywne grupy funkcyjne, reagenty mogą być traktowane przed sprzęganiem środkami zabezpieczającymi. Odpowiednie środki zabezpieczające i procedury ich stosowania są znane ogólnie w stanie techniki. Przykładami grup ochronnych dla hydroksylu są benzyl, chlorowcokarbobenzoksyl, tosyl lub podobne, a dla grupy aminowej karbobenzyloksyl, chlorowcokarbobenzyloksyl, acetyl, benzoil i podobne. Takie grupy usuwa się następnie z otrzymanego, chronionego analogu związku o wzorze 1 przez działanie jednym lub kilkoma czynnikami odblokowującymi. Odpowiednie czynniki odblokowujące i sposoby ich stosowania są ogólnie znane ze stanu techniki.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 4, czyli związki, w których podstawnikiem grupy naftylowej jest grupa aminowa.

W celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym grupa naftylowa jest podstawiona grupa aminową zawierającą grupę acylową, nieacylowy kwas sulfonowy R-SO3H traktuje się wodą i wodorotlenkiem metalu alkalicznego (np. wodorotlenkiem sodu) w celu otrzymania soli kwasu sulfonowego o wzorze R-SO₃‘M⁺, w którym M⁺ oznacza jon litu, sodu lub potasu. Sól tę traktuje się czynnikiem acylującym (np. bezwodnikiem octowym) w około 90 do 110°C w czynniku acylującym jako rozpuszczalniku albo w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym (np. pirydynie) w celu otrzymania soli kwasu sulfonowego o wzorze R-SO₃'M+, w którym jeden lub kilka podstawników grupy naftylowej jest grupą aminową podstawioną acylem. Sól kwasu sulfonowego R-SO₃'M+ traktuje się następnie roztworem kwasu chlorowcosulfonowego (np. kwasem chlorosulfonowym) lub innym czynnikiem chlorującym (np. pięciochlorkiem fosforu, chlorkiem tionylu) w około 0°C do 80°C w celu otrzymania halogenku acylosulfonowego o wzorze R-SO2-chlorowiec, który sprzęga się z izoksazolaminą. o wzorze 3, jak opisano wyżej, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym grupa naftylowa jest podstawiona grupą aminową zawierającą podstawnik acylowy.

Podstawione aminy o wzorze 1 (np. związki zawierające grupę aminową jako podstawnik grupy naftylowej, przy czym ta grupa aminowa zawiera co najmniej jeden podstawnik, otrzymuje się z wolnej aminy, którą traktuje się (1) ketonem lub aldehydem (np. acetonem), (2) czynnikiem redukującym (np. cyjanoborowodorkiem sodu) lub gazowym wodorem (H₂) i katalizatorem (np. palladem na węglu) i (3) kwasem (np. kwasem octowym, kwasem chlorowodorowym) w rozpuszczalniku organicznym (np. metanolu) w celu otrzymania jednoaminowego związku o wzorze 1 (np. przykłady XVIII, XXV).

Atom azotu rdzenia sulfonamidowego może wymagać ochrony w toku tego procesu (patrz np. przykład XXXVIII). Odpowiednie grupy ochronne są ogólnie znane ze stanu techniki. Grupa ochronna może być wprowadzona przez traktowanie wolnej aminy halogenkiem grupy ochronnej w około 0°C, w obecności zasady (np. trietyloaminy). Po wprowadzeniu podstawnika do grupy aminowej, grupę ochronną można usunąć przez traktowanie kwasem (np. kwasem triffuorooctowym) w organicznym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu) w około 0°C.

Alternatywnie, podstawioną aminę można otrzymać z odpowiedniego związku acylowego (otrzymanego jak opisano wyżej) przez traktowanie czynnikiem redukującym, takim jak borowodór.

Wolna amina może być również kondensowana ze związkiem o wzorze fenyl N=C=S, czyli z fenyloizotiocyjanianem. Reakcja ta może mieć miejsce w obecności zasady (np. trietyloaminy) i katalizatora (np. dimetyloaminopirydyny) w organicznym rozpuszczalniku (np. acetonie) w około 70°C, przy czym otrzymuje się związek 1, w którym grupa aminowa jest podstawiona grupą fenyloizOtiocyjanianową.

W celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym grupa naftylowa jest podstawiona grupą alkoksylową, odpowiedni kwas hydroksysulfonowy R-SO ₃H traktuje się czynnikiem alkilującym (np. siarczanem dwumetylowym) i wodorotlenkiem metalu alkalicznego (np. wodo8

172 035 rotlenkiem sodu) w mieszaninie rozpuszczalnikowej wodno/organicznej (np. woda/etanol), a następnie kwasem (np. kwasem solnym). Otrzymaną sól kwasu alkoksysulfonowego o wzorze R-SO3‘M⁺ można stosować w opisany wyżej sposób do wytwarzania związku o wzorze 1.

W przypadku związków, w których w grupie aminowej lub w pierścieniu izoksazolilu występuje ugrupowanie kwasowe, odpowiedni ester (np. taki, w którym występuje grupa estrowa) wytwarza się przez sprzęganie związków o wzorze R-S 02-chlorowco i o wzorze 3 w opisany wyżej sposób, na przykład wodorotlenkiem sodu w alkoholu, takim jak metanol w około 20 do 30°C.

Związki, w których podstawnik grupy naftylowej zawiera ugrupowanie hydroksylowe (np. hydroksyl lub alkil podstawiony hydroksylem) wytwarza się przez redukcję odpowiedniego kwasu karboksylowego; na przykład przez traktowanie borowodorem w rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuranie) w około 0 do 30°C. Alternatywnie, na odpowiedni ester można działać reagentem metaloorganicznym (np. bromkiem metylomagnezowym) w rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuranie) przy ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i otrzymuje się związek hydroksylowy. W dalszej alternatywie, chroniony związek hydroksylowy otrzymany przez sprzęganie związku o wzorze R-SO2-chlorowco i o wzorze 3 można odblokować, jak wyżej w znany sposób.

Związki, w których grupa naftylowa jest podstawiona ugrupowaniem alkenylowym, można wytwarzać przez usunięcie wody ze związku hydroksylowego; na przykład przez działanie kwasem (np. kwasem trifluorooctowym) w organicznym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu), przy ogrzewaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą, zwrotną.

Związki, w których grupa naftylowa jest podstawiona ugrupowaniem keto lub aldehydowym, wytwarza się z odpowiedniego alkoholu przez działanie czynnikiem utleniającym (np. chlorochromianem pirydyny) w organicznym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu), w około 20 do 30°C.

Takie aldehydy poddaje się reduktywnemu aminowaniu z wytworzeniem dwupodstawionych amin związku o wzorze 1. Na przykład aldehyd traktuje się kwasem (np. kwasem octowym), dwupodstawioną aminą (np. dietyloaminą) i czynnikiem redukującym (np. triacetoksyborowodorkiem) w rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuran), przy czym otrzymuje się dwupodstawioną aminę o wzorze 1.

Wynalazek zostanie obecnie dalej opisany w następujących przykładach, które są jego korzystnymi wykonaniami. W następujących wzorach powoływanych w przykładach Ac oznacza acetyl, Me oznacza metyl. Przykłady te są uważane za ilustrację, a nie za ograniczenie wynalazku.

Przykład I. 5-(Dimetyloaimn(^))-^i^^-^(3,,^-dir^a^tt^dlo-5-^ii^z^ł^:^ćU^(^llll^))-1-naftalenosulfonamid (wzór 5).

Roztwór chlorku dansylu (20,7 g, 7,67 mmola) w pirydynie (10 ml) dodano kroplami do roztworu 3,4-dimetylo-5-izoksazolaminy (1,65 g, 14,7 mmola) w pirydynie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do wody (100 ml) i zawiesinę tę mieszano przez noc, tworząc żółtawo-brązową żywicę. Wodę zdekantowano, a żywicę rozpuszczono w eterze (50 ml) i ekstrahowano wodą (50 ml). Warstwę eterową odparowano, a pozostałe puszyste żółte ciało stałe osuszono pod próżmią otrzymując 1,41 g (55%). Produkt przepuszczono przez kolumnę z krzemionką, stosując jako rozpuszczalnik 15% octan etylu/chlorek metylenu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano, otrzymując 0,84 g produktu z przykładu I jako bezpostaciowe, żółte ciało stałe. Temperatura topnienia 162,2-129,8°C.

Przykład II. N-(5-{[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo}-1-naftalenylo}acetamid (wzór 6).

A. Sól sodowa kwasu 5-amino-1-naftalenosulfonowego.

Do zawiesiny kwasu 5-amino-l-naftalenosulfonowego (12 g, 54 mmole) w wodzie (130 ml) dodano 5N wodorotlenek sodu (11 ml). Po 5 minutach wodę usunięto w próżni, a pozostałość przemyto toluenem (20 ml), otrzymując 13,0 g (98%) związku A.

B. Sól sodowa kwasu 5-(acetyloamino)-1-naftalenosulfonowego.

172 035

Bezwodnik octowy (50 ml) dodano do związku A (13,0 g, 53 mmole) i zawiesinę ogrzewano 1,5 godziny w 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, produkt odsączono pod próżnią, przemyto etanolem (100 ml) i osuszono pod próżnią otrzymując 14,8 g (97%) związku B, który następnie dalej osuszono w suszarce próżniowej (40°C).

C. N -[5-(Chlorosulfonylo)-1 -naftalenylo] acetamid.

Roztwór związku B (2,67 g, 9,29 mmola) w kwasie chlorosulfonowym (12 ml) mieszano 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wkroplono powoli do pokruszonego lodu, (150 ml) i zawiesinę mieszano do czasu stopienia się lodu, otrzymując drobny osad, który odsączono próżniowo i osuszono, przy czym otrzymano 2,63 g (100%) związku C.

D. N-(5-{[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo}-1-naftalenylo]acetamid.

Do roztworu 3,4-dimetylo-5-izoksazoliny (1,21 g, 10,8 mmola) w pirydynie (7 ml) dodano kroplami roztwór związku C (1,51 g, 5,32 mmoli) w pirydynie (13 ml) w ciągu 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 2 godziny w 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, większość pirydyny usunięto w próżni, a pozostałość rozcieńczono do 50 ml wodą. Po zakwaszeniu do pH 3 6N kwasem solnym, powstał osad, który odsączono pod próżnią i osuszono, otrzymując 0,36 g (19%) produktu z przykładu II. Rekrystalizacja 0,19 g z etanolu/wody dała 0,12 g brązowych kryształów. Temperatura topnienia 216,3-222,0°C.

Przykład III. 5-Amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1-naftalenosulfonamid (wzór 7).

Roztwór produktu z przykładu II (0,188 g, 0,523 mmola) w 5N wodorotlenku sodu (2 ml) i metanolu (1 ml) ogrzewano przez noc w 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 3 1N kwasem solnym, co wywołało utworzenie się osadu, który odsączono i osuszono w próżni, otrzymując 0,14 g (84%) produktu. Rekrystalizacja z etanolu/wody dała ciemno pomarańczowe kryształy (0,084 g, 51%). Temperatura topnienia 121,5-127,0°C.

Przykład IV. N-(6-{[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)amino]suliónylo}-1-naftalenylo}acetamid (wzór 8).

A. 5-Aminb-2-naftalenbsulfonian sodu.

Do zawiesiny kwasu 5-ammo-2-naftaleϋosulfonbwego (25 g, 0,11 mola) w wodzie (300 ml) dodano 5N roztwór wodorotlenku sodu (23 ml). Po mieszaniu roztworu przez 5 minut, wodę usunięto w próżni, a pozostałość przemyto toluenem (50 ml) i osuszono w próżni, otrzymując 27,9 g (100%) związku A.

B. 5-Aeetylomino-2-naftalenbsulfbnian sodu.

Zawiesinę związku A (14,6 g, 59,6 mmoli) w bezwodniku octowym (80 ml) ogrzewano 3 godziny w 100°C. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej przesączono ją pod próżnią i ciało stałe przemyto etanolem. Ciało stałe mieszano 5 minut w etanolu (100 ml), ponownie przesączono i osuszono, otrzymując 15,7 g (92%) związku B.

C. Chlorek 5-acetylbamino-2-naftalenosulfonylu.

W dużym moździerzu zmielono związek B (7,00 g, 24,4 mmola) i dodano pięciochlorek fosforu (10,1 g, 48,7 mmola), przy czym powstała gęsta, brązowa, wydzielająca pęcherzyki ciecz. Mieszaninie tej pozwolono osiąść w ciągu 15 minut, a następnie mielono z pokruszonym lodem (400 g). Po stopieniu lodu, otrzymany delikatny proszkowany osad odsączono pod próżnią i ekstrahowano w 3 godziny w ekstraktorze Soxhleta octanem etylu. Odparowanie roztworu w octanie etylu dało 6,39 g (92%) związku C.

D. N-(6-{[(3,4-^Dimetylo-5-izoksazolilo)amino]suR'oin^do}-1-naftalenylo]acetamid.

Do roztworu 3,4-dimetylo-5-izbksazolaminy (1,74 g, 15,5 mmola) w pirydynie (8 ml) dodano w całości związek C (4,02 g, 14,2 mmola), przy jednoczesnym mieszaniu. Mieszanina reakcyjna zmieniła barwę na brązową, a mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie 1 godzinę w 75°C. Produkt wytrącono przez doprowadzenie pH mieszaniny reakcyjnej do 3 6N roztworem kwasu solnego. Odsączenie pod próżnią dało 2,36 g (47%) tytułowego związku w postaci surowej. Materiał ten rekrystahzowano z etanolu/chloroformu, otrzymując 0,263 g (5%) produktu z przykładu IV jako różowy proszek. Temperatura topnienia 211,5-2ł2,0°C.

172 035

Analiza dla C17H17N3O4S · 0,31 H₂O

Obliczono: C 55,95 H 4,87

Znaleziono: C 55,95 H4,68

N 11,51 S 8,78

N 11,4 1 S 8,,71

Przykład V. 5-Amino-N-(3,4-dimetYlo-5-izoksa/Olilo)-2-na)'talenosulfonamid (wzór 9).

Mieszany roztwór produktu z przykładu IV (1,36 g, 3,78 mmola), wodorotlenku sodu (5N, 4,5 ml), wody (1,5 ml) i metanolu (1 ml) ogrzewano przez noc w 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do 40 ml wodą i zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym, otrzymując brązowy osad. Po mieszaniu, ciało stałe stało się proszkiem, który następnie odsączono pod próżnią i osuszono. Rekrystalizacja z toluenu dała 0,113 g (9%) surowego produktu z przykładu V jako żółtego proszku. Temperatura topnienia 152,5-153,8°C.

Analiza dla C15H15N 3O3S

Obliczono: C 56,77 H 4,76 N 13,24 S WJO

Znaleziono: C 56,93 H4,75 N 13,12 S 1148

Przykład VI. N-(4-{|(3.4-Dimetyk)-5-i/oksαzolik))αmino|suliΌnylo}-1-naftalenylo)acetamid (wzór 10).

A. Chlorek 4-acetylomino-1-naftalenosulfonylu.

W dużym moździerzu zmielono 4-acetyloamino-1-naftalenosulfbnian sodu (3,00 g, 10,4 mmoli) z pięciochlorkiem fosfosu (3,80 g, 18,1 mmola)l do vbyWvowbr/a pasty wydzielającej pęcherzyki gy/3. która wkrótce stała się sucha. Po odstawieniu na 1 goezino w temperaturze pokojowej, mieszaninę dodano do pokruszonego lodu (150 ml). Po zmieleniu lodowej mieszaniny w moździee/u. mieszano ją do czasu stopnienia lodu, otrzymując różowy, sproszkowany osad, który odsączono pod próżnią i osuszono, otrzymując 1,07 g (36%) /wią/ku A.

B. N-(4-{[(3,4-Dimetylb-5-izoksazblilo)amino]sulfbnylo}-1-naftalenylo)acetamid (wzór 10).

Do roztworu 3,4-eimetylo-5-izoksy/olyminy (0,217 g, 1,94 mmola) w pirydynie (2 ml) dodano związek A (0,503 g, 1,77 mmola). Mieszyniny reakcyjna stała się brązowa i lekko się ogrzała. Po mieszaniu 4,5 godziny, mieszaninę dodano kroplami do wody (30 ml), co powoduje utworzenie białego osadu, który usunięto przez sączenie próżniowe. Przesącz zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym, a osad oddzielono i osuszono (0,216 g, 33%). Rekrystalizacja tego ciała stałego z etanolu/wody dała 0,12 g (18%) produktu z przykładu VI jako ciemno czerwonych kryształów. Temperatura topnienia 199,3-205,5°C.

Analiza dla C17H17N3O4S · 0,2 H₂O

Obliczono: C 56,24 H4,83 N 11,57 S 8,^53

Znaleziono: C 56,42 H4,60 N H,39 S 8,96

Przykład VII. N-(6-{[(3.4D)0^^etyk)-5-izoksa/olilo)aminojsulfbnyk)}-2-nαίtalenyl^acetamid (wzór 11).

A. 6-Amino-2-nyftalenosulfoniyn sodu.

Do mieszanej zawiesiny kwasu 6-amino-2-naftalenosulfonbwego (3,01 g, 13,5 mola) w metanolu (100 ml) dodano 5n wodorotlenek sodu (2,7 ml). Mieszanino reakcyjną mieszano 5 minut, metanol usunięto w próżni, a pozostałość osuszono, otrzymując 2,44 g (74%) związku A.

B. 6-Acetylom.ino-2-naftalenbsulί’oniyn sodu.

Zawiesinę związku A (2,44 g, 9,95 mmola) w bezwodniku octowym (15 ml) ogrzewano 1 godzinę w 100°C. Produkt odsączono w próżni otrzymując /wią/ek B (2,52 g, 88 %).

C. Chlorek 6-acetyloaminb-2-naίtalenosulίbnylu.

Kwas chlorosulfonowy (7 ml) dodano do /wią/ku B (2,41 g, 8,39 mmola), a ciemno brązowy roztwór pozostawiono na 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano następnie kroplami do pokruszonego lodu (100 ml) i mieszano do czasu stopnienia lodu. Osad odsączono w próżni, przemyto wodą i osuszono, otrzymując 2,38 g (100%) /wią/ku C.

172 035

D. N-( 6 - {[(3 sulfonylo } -2-naftalenylc)acetamid.

Roztwór związku C (2,36 g, 8,32 mmola) w pirydynie (20 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu 3,5-dimetylc-5-izoksazolaminy (1,91 g, 17,0 mmola) w pirydynie (5 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano 4 godziny w 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę dodano kroplami do wody (100 ml) i roztwór wodny zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym, co dało piaskowo brązowy osad, który oddzielono pod próżnią i osuszono. Rekrystalizacja z metanolu/wody dała czysty produkt przykładu VII jako drobne, brązowe kryształy (0,342 g, 11%). Temperatura topnienia 206,2-207,0°C.

Analiza dla C17H17N3O4S · 0,15 H₂O

Obliczono: C 56,39 H4,82 N 1ł^,00 S 8,85

Znaleziono: C 56,57 H 4,60 N 1ł^,42 S 9,,4

Przykład VIII. 6-Amino-N-(3,4-dimety!o-5-izoksazoli!o)-2^^naftalencsu!fonamid (wzór 12).

Mieszany roztwór produktu z przykładu VII (0,216 g, 0,601 mmola) w 5N wodorotlenku sodu (1,4 ml) i metanolu (1 ml) ogrzewano przez noc w 70°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, pH doprowadzono do około 2-3 kwasem solnym (1N). Utworzony blado różowy osad odsączono i osuszono w próżni, otrzymując 0,174 g (91%). Rekrystalizacja z etanolu/wody dała 0,145 g (71%) produktu z przykładu VIII jako małych, beżowych kryształów. Temperatura topnienia 174,5-176°C.

Analiza dla CbHuNsOjS -0,17 H₂O

Obliczono: C 56,22 H4,83 N 13,11 S 10,01

Znaleziono: C 56,32 H ^,^5 N 13,02 S 9,88

Przykład IX. 4-Amin()-N-(3,4-dimetyk)-5-izoksazolilo)-1-naftalen(csu!fonamid (wzór 13).

Mieszaninę produktu z przykładu VI (200 mg, 0,557 mmola) i 5N wodorotlenku sodu (1 ml) ogrzewano 2 godziny w 70°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 6N kwasem solnym do pH 2. Osad oddzielono przez odsączenie, przemyto wodą (2x2 ml) i osuszono.

Surowy materiał zawieszono w toluenie (około 10 ml) i doprowadzono do wrzenia. Do wrzącej mieszaniny dodano etanol, powodując rozpuszczenie. Dalsze gotowanie doprowadziło do utworzenia małej ilości purpurowego osadu. Osad ten usunięto przez filtrację na gorąco i przesącz natychmiast ochłodzono w lodzie. Utworzony stały produkt oddzielono przez odsączenie, przemyto toluenem i osuszono. Materiał ten roztarto z eterem (5 ml) i przemyto eterem (2 x 2 ml) i osuszono, otrzymując czysty produkt z przykładu IX (52 mg, 29%) jako brązowy proszek. Temperatura topnienia 152,0-154,0°C.

Analiza dla C15H15N3O3S · 0,20 H₂O

Obliczono: C 56,13 H 4,84 N 13,09

Znaleziono: C 56,15 H4,53 N 12,85

Przykład X. 5-Dimetykcammo-N(4,5-dimetylo-3-izoksazoliio)-1-naftalencsufϋnamid (wzór 14).

Do roztworu 4,5-dimetylc-3-izcksazolaminy (135 mg, 1,20 mmola) w pirydynie (2 ml) w jednej porcji dodano chlorek 5-dimetylcamino-1-nafitalenosulfonylu (270 mg, 1,00 mmol). Po mieszaniu przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do wody (20 ml). Mieszaninę doprowadzono do pH 8,5 2N wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę przesączono przez Celite®i przesącz doprowadzono następnie do pH 4. Otrzymaną żywicę mieszano przez 1 godzinę, a osad oddzielono przez odsączenie, przemyto wodą (3x10 ml) i osuszono w próżni. Żółtawy proszek (252,9 mg) rekrystaHzowano z 95% etanolu (około 2 ml) po etapie sączenia na gorąco. Krystaliczny materiał odsączono, przemyto zimnym etanolem (1 ml) i osuszono, otrzymując 250 mg (72%) produktu z przykładu X jako jasno zielonych kryształów. Temperatura topnienia 190,5-192,0°C.

172 035

Analiza dla C1H19N3O3S Obliczono: C 59J1

Znaleziono: C 59,15

H 5,54 N S 9,28

H 5,50 N 12,08 S 9,38

Przykład XI. N-(5-{[(4,5-Dimetylo-3-i/oTksazolilo)amino]sulfonyl()}-1-naftalenylo)acetamid (wzór 15).

Do roztworu 4,5-dimetylo-3-izoksazolaminy (123 mg, 1,10 mmola) w pirydynie (1 ml) dodano w jednej porcji chlorek 5-acetyloamino-1-naftalenosulfónylu (284 mg, 1,00 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę, a następnie dodano kroplami do wody (20 ml). Doprowadzono pH roztworu do 7,5 2N wodorotlenkiem sodu. Małą ilość osadu usunięto przez odsączenie. Przesącz doprowadzono do pH 2,5 6N kwasem solnym. Brązowy osad oddzielono przez odsączenie, przemyto wodą (2x10 ml) i osuszono. Materiał ten rekrystalizowano z etanolu/wody, otrzymując produkt z przykładu XI (139 mg, 39%) jako brązowe kryształy. Temperatura topnienia 225,0-226,0°C.

Analiza dla C17H17N 3O4S

Obliczono: C 56,81 H 4,77 NIW S 8,92

Znaleziono: C 56,63 H 4,61 Nl^O S 9,14

Przykład XII. N-U-ftP^-Dimetylo-f-izoksazohlojaminojsulfonylcI^-naitalenylo)acetamid (wzór 16).

A. Sól sodowa kwasu 6-amino-1-naftalenosulfonowego.

Do zawiesiny kwasu 6-amino-1-naftalenosulfonowego (10,0 g, 44,8 mmol) w wodzie (10 ml) dodano 5N wodorotlenek sodu (9 ml, 45 mmoli)). Mieszaninę ogrzewano do czasu całkowitego rozpuszczenia, a następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni, otrzymując związek A jako białe ciało stałe (11,3 g).

B. Sól sodowa kwasu 6-(acetyloamino)-1-naftalenosulfono\vegc.

Związek A (10,0 g, 40,8 mmola) zawieszono w bezwodniku octowym (100 ml). Mieszaninę ogrzewano 4 godziny w 95°C, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono w próżni, otrzymując 11,2 g związku B jako białego proszku.

C. Chlorek 6-acetyloamino-1-naftalenosufonylu.

Roztwór związku B (1,00 g, 3,48 mmola) w kwasie chlorosulfonowym (5,0 ml, 75,2 mmola) mieszano 2,5 godziny w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano następnie kroplami do około 400 ml pokruszonego lodu i całość mieszano do czasu stopnienia lodu. Utworzył się delikatny osad, który odsączono próżniowo, przemyto obficie wodą (400 ml) i osuszono, otrzymując związek C (0,850 g, 86%).

D. N-(5-{[(3_;4-Dimetylo-5ilZoksazoii)olamino]sulCony)o--2-nfftalenylo)acetanlid.

Roztwór związku C (0,700 g, 2,47 mmola) w pirydynie (3 ml) dodano kroplami do roztworu 3,4-dimetylo-3-izoksa/olaminy (0,358 g, 3,19 mmola) i dimetyloaminopirydyny (0,057 g, 0,467 mmola) w pirydynie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 6 godzin w 70°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór dodano kroplami do wody (100 ml) i po zakwaszeniu do pH 3 6N kwasem solnym otrzymano biały osad, który odsączono i osuszono (0,713 g, 80%). Rekrystalizacja 0,200 g ciała stałego z metanolu/wody dała produkt z przykładu XII jako jasnobrązowe kryształy (0,140 g, 56%). Temperatura topnienia 232,2-235,5°C (rozkład).

Analiza dla ChHuNOaS · 0,01 H₂O

Obliczono: C 56779 H4,77 N 11,69 S 8,92

Znaleziono: C 56777 H 4,65 N 11,71 S 9,05

Przykład XIII. N-(8-{[(3,4-Dimetylo-5-izoksa/clilo)amino]sulfonylc}-2-naftalenylo)acetamid (wzór 17).

A. 7-Amino-1-nafalenosulfonian sodu.

Do zawiesiny kwasu 7-amino-2-naftalenosullΌnianowego (10,0 g, 44,8 mola) w wodzie (10 ml) dodano kwas solny (5N, 9 ml, 45 mmoli). Otrzymany roztwór odparowano w próżni, otrzymując związek A jako ciało stałe (11,0 g).

172 035

B. 7-Acetyloamino-1-naftalenosulfonian sodu.

Część związku A (10,0 g, 40,8 mmola) zawieszono w bezwodniku octowym (125 ml). Mieszaninę ogrzewano 6 godzin w 95°C, ochłodzono i odparowano w próżni, otrzymując związek B jako brązowy proszek (11,8 g, 100%).

C. Chlorek 7-acetyloamino-1-nafitalenosulfonylu.

Związek B (1,00 g, 3,48 mmola) dodano w porcjach do kwasu chlorosulfonowego (3 ml) utrzymywanego w 0°C. Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano ostrożnie do pokruszonego lodu (30 g). Całość mieszano do czasu stopnienia lodu, a następnie osad odsączono, przemyto wodą (4x15 ml) i osuszono w próżni, otrzymując 893 mg (90%) związku C.

D. N-(8-{[(3,4D>m^eΐy4o-5-izoksazolik)lamino]sulfbnylo}-2-naftaleny·]o)acetamid.

Do roztworu 3,4-dimetylo-5-izoksazolaminy (206 mg, 1,83 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (35 mg) w pirydynie (2 ml) dodano związek C (400 mg, 1,41 mmola). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody (30 ml) i doprowadzono pH do 1,5 6N kwasem solnym. Lepką mieszaninę mieszano 2 dni. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą (3x10 ml) i osuszono w próżni. Rekrystalizacja tego materiału z etanolu/wody dała produkt z przykładu XIII (319 mg, 63% wydajności) jako brązowe kryształy Temperatura topnienia 140,0-143,0°C.

Przykład XIV. N-(7-{[(3,4-Dimety)o-5-izoksm)oil)olίmlino]suffony)o}-2-naftalenylo)acetamid (wzór 18).

A. 7-Acetyloamino-2-naftalenosulfonian sodu.

7-Amino-2-naftalenosulfonian sodu (13,2 g, zawierający 24% chlorku sodu i 10% wody, 40,8 mmola) zawieszono w bezwodniku octowym (100 ml). Mieszaninę tę ogrzewano 4 godziny w 95°C, ochłodzono i odparowano w próżni, otrzymując związek A jako brązowy proszek (13,4 g, 90%).

B. Chlorek 7-acetyloamino-2-naitalenosulfonylu.

Związek A (1,33 g, zawiera 25% chlorku sodu, 3,48 mmola) dodano w porcjach do kwasu chlorosulfonowego (3 ml) utrzymywanego w 0°C. Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano ostrożnie do pokruszonego lodu (30 g). Całość mieszano do czasu stopnienia lodu, a następnie odsączono osad, przemyto go wodą (4 x 15 ml) i osuszono w próżni, otrzymując 651 mg (66%) związku B.

C. N-(7-{[(3,4-Dimetylo-5-izoksazoli)olamino]suffonylo}-2-nattalenylo)acetamid.

Do roztworu 3,4-dimetylo-3-izoksazolilaminy (206 mg, 1,83 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (35 mg) w pirydynie (2 ml) dodano związek B (400 mg, 1,41 mmola). Mieszaninę ogrzewano 4 godziny w 75°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do wody (30 ml) i doprowadzono do pH 1,5 6N kwasem solnym. Lepką mieszaninę mieszano 17 godzin. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą (3x10 ml) i suszono w próżni. Rekrystalizacja tego materiału z etanolu/wody dała produkt z przykładu XIV (324 mg, 64% wydajności) jako brązowe kryształy. Temperatura topnienia 193,5°C (rozkład).

Przykład XV. N-(7-{[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)ammo]sulfonylo}-1-naftalenylo)acetamid (wzór 19).

A. 8-Acetyloamino-2-naftalenosulfonian sodu.

Do zawiesiny kwasu 8-amino-2-naftalenosulfonowego (10,0 g, 44,8 mmola) w wodzie (250 ml) dodano wodorotlenek sodu (5N, 9, ml, 45 mmoli). Otrzymany roztwór odparowano w próżni. Część tego materiału (10 g, 40,8 mmola) zawieszono następnie w bezwodniku octowym (100 ml), a potem ogrzewano 6 godzin w 95°C, ochłodzono i odparowano w próżni, otrzymując ciało stałe. To cało stałe rozpuszczono w wodzie (100 ml) i ogrzewano 2 dni w 55°C, a następnie 2 godziny w 85°C. Roztwór odparowano następnie w próżni, otrzymując związek A jako ciało stałe (12,0 g).

B. Chlorek 8-acetyloamino-2-naftalenosulfonylu.

Związek A (40, g, 13,9 mmola) dodano w porcjach do kwasu chlorosulfonowego (12 ml) utrzymywanego w 0°C. Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie dodano do pokruszonego lodu (150 g). Mie14

172 035 szaninę mieszano do czasu stopnienia lodu. a następnie osad oddzielono przez odsączenie. przemyto wodą (3 x 20 ml) i osuszono w próżni. otrzymując 2.91 g (74%) związku B.

C. N-(7-{[(3,4-Dimetylo-5-izoktaaoiiio)amioo]sulfonylo}-1-oaftnlenylo)acetamiZ.

Do roztworu 3,4-dimetylo-3-izoksazolaminy (408 mg. 1.83 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (68 mg) w pirydynie (5 ml) dodano związek B (800 mg. 2.80 mmola). Mieszaninę ogrzewano 4 godziny w 75°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. wylano do wody (30 ml) i doprowadzono do pH 1.5 6N kwasem solnym. Lepką mieszaninę mieszano 16 godzin. Otrzymany osad oddzielono przez odsączenie. przemyto wodą (3 x 10 ml) i osuszono w próżni. Rekrystalizacja tego materiału z etanolu/wody dała produkt z przykładu XV (847 mg. 84% wydajności). Temperatura topnienia 133,0-134.0°C.

Przykład XVI. N-(3,4-Dimetylo-°-iaoksnaoiiio)-5-metoksy-1-naftaleyozulfonnmiZ (wzór 20).

A. Sól sodowa kwasu 5-metoksy-1-naftalenosułfonowego.

Roztwór soli sodowej kwasu °-hydroksy-1-nafittnenosułfonowego (10 g. 40.6 mmola). siarczku dwumetylu (3.7 ml. 40.6 mmola) i 4N wodorotlenku sodu (10.1 ml. 40.6 mmola) w 20 ml 1 : 1 wody : etanolu ogrzewano przez noc w temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną ochłodzono. zakwaszono stężonym kwasem solnym i odparowano. Szare. metaliczne ciało stałe przemyto eterem otrzymując 12.4 g (więcej niż 100%) zanieczyszczonego związku A jako szare ciało stałe.

B. Chlorek 5-metoksy-1-naftalenosulfbnyiu.

Mieszaninę surowego związku A (4.2 g. 16.1 mmola) i pię^iochlorku fosforu (6.73 g. 32.3 mmola) ogrzewano w 70°C. podczas mieszania przez 2 godziny. w którym to czasie ciała stałe upłynniły się przybierając postać szaro-zielonej żywicy. Do mieszaniny dodano lodowatą wodę i szaro-zielone ciało stałe odsączono. przemyto wodą i rozpuszczono w dichlorometanie. a roztwór osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. otrzymując związek B jako szaro-zieloną żywicę. która krystalizowała podczas stania.

C. N-(3.4-Dimetyio-5-izoksazoliio)-5-metoksy-1-naftalenosulfonamid.

Roztwór związku B (11.4g. 5.5 mmola). 3,4-dimetylo-3-izoksazoiaminy (0.74 g. 6.59 mmola) i 4-ZimetyionminLopiryZyny (0.17 g. 1.37 mmola) w 5 ml pirydyny ogrzewano 2 godziny w 77^° C i wykino na lód. RootwOr zakwaazono sttżonym kwaaem szlnym, a olrrzy mane brązowe ciało stałe odsączono. zwilżono wodą i rozpuszczono w nasyconym wodorowęglanie todu (150 ml). Dodano Cditek zawiesinę odsączono i przesącz zakwaszono stężonym kwasem solnym. Otrzymane brązowe ciało stałe odsączono. przemyto wodą i osuszono w próżni. otrzymując 1.10 g brązowego ciała stałego. Chromatografia oa krzemionce z 3% metanolem/chlorkiem metylenu dała 0.29 g produktu z przykładu XVI (16%) jako brązowe ciało stałe. Temperatura topnienia 72-75°C.

NMR (CDCls) 6.38. 10.73. 55.75. 105.10. 107.62. 116.02. 123.37. 126.57. 129.10. 129.30. 129.42. 130.51. 133.82. 154.40. 155.94. 161.79 ppm.

Przykład XVII. N-(3.4-Dimetylo-°-iaoksaaoliio)-l-nafinileoosuifonamiZ (wzór 21).

Do roztworu 3,4-dimetyio-3-izoksazoiamioy (1.19 g. 10.6 mmoin) w pirydynie (5 ml) w 0°C dodano w jednej porcji chlorek 1-onftalenosulf0oyiu (2.00 g. 8.82 mmola). Pozwolono zachodzić reakcji w temperaturze pokojowej. Wkrótce utworzył się osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny. a następnie dodano kroplami do wody (50 ml). Doprowadzono pH do 8 2N wodorotlenkiem sodu i miesanoinż mieszano 30 minut. Pojawił się lepki osad. Roztwór adeknotownno znad żywicy. Żywicę spłukano wodą i połączone roztwory z dekantacji doprowadzono do pH 2 6N kwasem solnym i mieszano przez noc. otrzymując przezroczyste. szkliste ciało stałe. Po adeknotownniu rozpuszczalnika szkliste ciało stałe osuszono w próżni. Powyższy żywicę zmieszano z metanolem (około 4 ml). powodując utworzenie ciała stałego. Mieszaninę rozcieńczono wodą (75 ml). doprowadzono do pH 2 6N kwasem solnym i mieszano przez noc. przy czym wytrąciło zię ciało stałe. które odsączono. przemyto wodą (2 x 20 ml) i podobnie osuszono. To ciało stałe i osuszone szkliste ciało stałe połączono z 1N wodorotlenkiem sodu (20 ml). Po miesanoiu mieszaniny przez 40 minut. osad oddzielono przez odsączenie. a przesącz doprowadzono do pH 2. Blado czerwony osad oddzielono przez

172 035 odsączenie, spłukano wodą (2x5 ml) i osuszono otrzymując ciało stałe. Chromatografia (rzutowa, krzemionka, 25 mm średnicy, 30% octan etylu/chlorek metylenu) dała produkt z przykładu XVII jako białą pianę (700 mg, 26%). Temperatura topnienia 54,0-57,5°C.

Analiza dla C17H17N2O3S · 0,02 H₂O

Obliczono: C 59,52 H 4,67 N 9,25 S 10,59

Znaleziono: C 59,64 H4,9 1 N9,13 S 10,27

Przykład XVIII. 5-(Metyloetylo)amίnt)j-N-[(3,4-dimetylo-5-ix.oks^lxx0iio)1-naftalenosulfonamid (wzór 22).

Do roztworu produktu z przykładu III (0,150 g, 0,473 mmola) w 10 ml metanolu dodano aceton (0,035 g, 0,473 mmola). Otrzymany przezroczysty, żółty roztwór mieszano 45 minut. Dodano cyjanoborowodorek sodu (0,058 g, 0,95 mmola) i kwas octowy (0,172 g, 2,85 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, rozpuszczono w 20 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3x30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (1 x 35 ml), osuszono (siarczan magnezu) i odparowano w próżni, otrzymując 0,21 g żółtego ciała stałego. Materiał ten chromatografowano (50 g żelu krzemionkowego Mercka), stosując octan etylu : heksany 1 : 1 jako eluent i otrzymano 0,101 g (60%) produktu z przykładu XVIII jako żółtego ciała stałego. Temperatura topnienia 156-159°C.

Przykład XIX. N-(5-{[(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylQ}-1-naftalenylo)-2-metylopropanamid (wzór 23).

Chlorek izobutyrylu (0,144 ml, 1,38 mmola) dodano kroplami do roztworu produktu z przykładu III (0,350 g, 1,10 mmola) w pirydynie (1 ml) i acetonie (7 ml). Mieszaninę mieszano 2,5 godziny i aceton usunięto pod próżnią otrzymując lepką, brązową pozostałość, którą dodano kroplami do półnasyconego wodorowęglanu sodu (30 ml). Doprowadzono pH otrzymanej mieszaniny do 8-8,5 nasyconym wodorowęglanem sodu. Surowy produkt wytrącono przez zakwaszenie roztworu do pH 1,5 6N kwasem solnym, odsączono i osuszono. Rekrystalizacja z metanolu/wody dała 51% ciała stałego. Temperatura topnienia 177,1-180,2°C.

Analiza dla C19H21N 3O4S

Obliczono: C 58,90 H 5,46 N 10,85 S 8,27

Znaleziono: C 58,97 H 5,24 N 10,83 S 8,10

Przykład XX. 5-Chlon^^^i^-^(3,4-diim'tt^4l^-.5^ii^(4^.sm^zoilo)-1-naftalenosulibnamid (wzór 24).

Do zawiesiny chlorku 5-chloronaftalenosulfonylu (0,5 g, 1,9 mmola) w 10 ml suchej pirydyny w atmosferze argonu dodano 5-amino-3,4-dimetyloizoksazyd (0,256 g, 2,28 mmola) i dimetyloaminopirydynę (50 mg, 10% wagowo/wagowych). Roztwór mieszano przez noc i ogrzewano w 60°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wylano do 30 mł wody, zakwaszono 6N kwasem solnym do pH 2-3 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu) i odparowano w próżni, otrzymując 0,61 g brązowej żywicy. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy) 2 : 1 octanem etylu : heksanami dała 0,27 g (81%) produktu z przykładu XX jako białego ciała stałego. Temperatura topnienia 155-158°C.

Analiza dla C 15Hi3ClN₂O3S

Obliczono: C 53,49 H 3,89 N8,^2! S 9,52 Cl 10,53

Znaleziono: C 53,92 H 3,78 N8,18 S9111 Cl 10,37

Przykład XXI. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-|(fenylometylo)amino-1-naftalenosulfonamid (wzór 25).

Do roztworu produktu z przykładu III (0,26 g, 0,84 mmola) w 10 ml metanolu dodano benzaldehyd (0,13 g, 1,25 mmola) i cyjanoborowodorek sodu (0,10 g, 1,67 mmola). Roztwór mieszano 15 minut, dodano kwas octowy (0,29 ml, 5,00 mmola) i roztwór mieszano przez noc. Dodano dalsze porcje benzaldehydu (0,026 g), cyjanoborowodorku sodu (0,021 g) i kwasu octowego (0,06 ml) i całość mieszano 4 godziny. Mieszaninę odparowano, zawieszono

172 035 w 30 ml wody i ekstrahowano 3 x 40 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 50 ml solanki, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano do brązowego ciała stałego. Chromatografia rzutowa (zel krzemionkowy/ z octanem etylu : heksanami (1 : 1) i druga chromatografia z chlorkiem metylenu : metanolem (96 : 4) dała 180 mg żółtego ciała stałego, które po roztarciu z eterem : heksanami (30 : 70) dało 150 mg (44%) produktu z przykładu XXI jako żółtego ciała stałego. Temperatura topnienia 140-142°C.

Analiza dla C22H21N 3O3S

Obliczono: C 64,85 H5,19 N 11,31 S 7,87

Znaleziono: C 64,82 H5,13 N 10,12 S7,86

Przykład XXII. N-(3,4-Dimetylo-5-izbksazolilo)-5-hydroksy-1-naftalenbsulfonamid (wzór 26).

A. Sól sodowa kwasu 5-[(4-metylbfenylo)sulfonylbksy]-1-naftalenosulfonowego.

Roztwór soli sodowej kwasu 5-hydroksy-1-naftalenosulfonowego (21,3 g, 86,5 mmola) i chlorku toluenosulfonylu (16,5 g, 86,5 mmola) w mieszaninie 20 ml wody, 20 ml etanolu i 20 ml 5N wodorotlenku sodu ogrzewano 3 godziny w 100°C i ochłodzono. Brązowe ciało stałe odsączono, przemyto trzykrotnie wodą i suszono przez noc w próżni, w 50°C, otrzymując 16,0 g związku A. Połączony przesącz i popłuczki wodne osadziły dodatkowe brązowe ciało stałe, które przesączono, przemyto wodą i osuszono pod próżnią, otrzymując dodatkowe 5,9 g związku A (63% ogółem).

B. Chlorek [(4-metylofenylo)sulfonyloksy]-1-naftalenosulfonylu.

Związek B otrzymano ze związku A postępując według procedur z części B przykładu XVI (100% wydajności szaro-zielonej żywicy, która krystalizuje podczas stania).

C. N-(3,4-D)imetylb-5-izoksazolilb)-5-[(4-metylofenylb)sulfonyloksy]-1-naftalenosulfonamid.

Związek C otrzymano ze związku B postępując według procedur z części C przykładu XVI. Po wylaniu mieszaniny reakcyjnej na lodowaty, rozcieńczony kwas solny, otrzymane brązowe ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono octanem etylu. Roztwór osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując brązowe, pieniste ciało stałe, które chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym (75% octanu etylu/heksanów) w celu otrzymania związku C jako jasno żółtego, pienistego ciała stałego.

D. N-(3,5-Dimetylo-5-izoksa.zblilb)-5-hydroksy-1-naftalenosulfonamid.

Roztwór związku C (0,36 g, 0,78 mmola) i 4N wodorotlenku sodu (0,98 ml, 3,92 mmola) w 5 ml metanolu ogrzewano 21,5 godziny w 65 °C, ochłodzono i zakwaszono 10% kwasem solnym. Metanol odparowano, a pozostałość ekstrahowano dwukrotnie 10% izopropanolem/chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując 0,39 g czerwono-brązowej żywicy z pewnym materiałem krystalicznym. Rekrystalizacja z wodnego etanolu dała 0,149 g różowego ciała stałego. Materiał ten poddano preparatywnej TLC na żelu krzemionkowym z octanem etylu i prążek produktu ekstrahowano 10% izopropanolem/chlorkiem metylenu. Odparowanie roztworu organicznego dało 0,122 g (49%) produktu z przykładu XXII jako jasno różowe ciało stałe. Temperatura topnienia 201-203°C.

Analiza dla C15H14N 2O4S

Obliczono: C 56,59 H 4,43 N 8,80 S 10,07

Znaleziono: C 56,44 H 4,33 N 8,60 S 9,80

Przykład XXIII. 7-(Dimetyloammo)-N-(3,4-dimetyk1))5-5--zoksazolilo)-1-naftalenosulfonamid (wzór 27).

Roztwór produktu z przykładu XLVIII (100 mg, 0,315 mmola) i cyjanoborowodorku sodu (139 ml, 2,21 mmola) w tetrahydrofuranie (2 ml) dodano kroplami do roztworu o 0°C formaldehydu (37%, 13,3M, 0,41 ml, 1,9 mmola) i 3M kwasu siarkowego (0,1 ml) w tetrahydrofuranie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1,5 godziny w 0°C i następnie zalkalizowano 2N wodorotlenkiem sodu (2 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią i roztwór doprowadzono do pH 3,5 1N kwasem solnym. Całość mieszano 1 godzinę i osad odsączono, przemyto wodą (2 x 2 ml), osuszono, chromatografowano (krzemionka, 2% metanol/chlorek

172 035 metylenu) i rekrystalizowano z etanolu/wody, otrzymując produkt z przykładu XXIII (45%). Temperatura topnienia 242-243°C.

Analiza dla C17H 19N3O3S · 0,07 H₂O

Obliczono: C 58,90 H 5,57 N 12,12 S 9,25

Znaleziono: C 58,54 H 5,42 N 12,10 S 9,68

Przykład XXIV. N-(3,4-Dimetyl()-5-izoksa;^olilo)-5-[metylo(l-metyloety!o)aminc]1 -naftalenosulfonamid (wzór 28).

Do roztworu produktu z przykładu XVIII (0,25 g, 0,70 mmola) w 5 ml metanolu dodano 37% wodny roztwór formaldehydu (170 ml, 2,08 mmola) i roztwór mieszano 5 minut. Dodano lodowaty kwas octowy (0,2 ml), a następnie dodano w jednej porcji cyjanobcrowodorek sodu (0,13 g, 2,08 mmola) i mieszaninę tę mieszano przez noc. Roztwór odparowano i rozcieńczono 25 ml wody, a otrzymane w ten sposób żółte ciało stałe odsączono i osuszono. Rekrystalizacja z heksanów/octanu etylu dała 0,21 g (81%) produktu z przykładu XXIV w dwóch rzutach. Temperatura topnienia 132-133°C.

Analiza dla CulHiNaOaS · 1,19 H₂O

Obliczono: C 57,78 H6418 N 10,64 S 8,12

Znaleziono: C 57,74 H 6,04 N 10,68 S 8,34

P r z y k ł a d XXV. Ester etylowy kwasu 2-(5-{[3,4-Dimety!o-5-iz0ksazolilc))amino]sulfonylo}-1-naftalenylc)ammopropanowy (wzór 29).

Produkt z przykładu XXV otrzymano jako żółte ciało stałe z przykładu III i pircgrcnianu etylu, jak opisano dla przykładu XXI. Temperatura topnienia 62-65°C.

Analiza dla C₂oH₂3N 3O 5S -0,12 H₂O

Obliczono: C 58,03 H 5,90 N 9)/71 S 7,41

Znaleziono: C 58,03 H 5,78 N 9,32 S 7,37

Przykład XXVI. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazołilo)-5-(3-keto-l-pirolidynylo)-l-naftalencsulfcnamid (wzór 30).

A. N-(3,4-Dimetylo-izoksazolilo)-5-[l-(4-bromc-1-ketobutylo)!amino]-1-nafalenosulfonamid.

Do roztworu produktu z przykładu III (300 mg, 0,95 mmola) i pirydyny (0,11 ml, 1,41 mmola) w dichlorometanie (15 ml) dodano chlorek 4-bromobutyrylu (0,12 ml, 1,04 mmola). Mieszaninę tę mieszano 90 minut w temperaturze pokojowej i ekstrahowano 10% wodnym wodorowęglanem sodu (trzy razy). Połączone wyciągi wodne zakwaszono do pH 6N kwasem solnym i ekstrahowano dichlorometanem (trzy razy). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując 263 g (47%) związku A jako brązowego ciała stałego.

B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilc)-5-(3-keto-1-pirolidynylo)-1-nafiialenosulfonamid.

Do zawiesiny węglanu cezu (290 mg, 0,90 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) w 60°C dodano kroplami roztwór związku A (210 mg, 0,45 mmola) w 5 ml suchego dimetyloformamidu w ciągu 30 minut. Mieszaninę tę mieszano przez 90 minut, odparowano, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (dwukrotnie), zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym i ekstrahowano dichlorometanem (trzy razy). Połączone fazy dichlorcmetanowe przemyto solanką. osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu/heksanów i krystaliczne ciało stałe rozpuszczono w heksanach, otrzymując 124 mg (73%) produktu z przykładu XXVI jako brązowego ciała stałego. Temperatura topnienia 183-187°C.

Analiza dla C19H19N3SO4 · 0,79 H₂O

Obliczono: C5741 H5,19 N 10,51 S 8,^^

Znaleziono: C 57,25 H 5,03 N 10,37 S 8,36

Przykład XXVII. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-(4-keto-1-piperydynylc)-1-naftalenosulfcnamid (wzór 31).

172 035

A. N-(0.4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-[1-(5-bromo-1-ketopentylo)amino]-1-naftalenosulfonamid.

Związek A otrzymano jako brązowe ciało stałe z produktu przykładu III i chlorku 5-b(bmbwale(ylu jak opisano dla związku A z przykładu XXVI.

B. N-(3,4-Dimetylo-5-izbksazolilo)-5-(2-keto-1-piperydynylo)-1-naftalenosulfonamid.

Produkt z przykładu XXVII otrzymano ze związku A jako brązowe ciało stałe jak opisano w przykładzie XXVI. Temperatura topnienia 203-208°C.

Analiza dla C20H21N3SO4 · 0,06 H₂O

Oblic/bnb: C 59,97 H5,1S N 10,419 S 8,00

Znaleziono: C 59,66 H 5/łS N 10,80 S 8,06

Przykład XXVIII. N-(3,4-Dimetylo-5-i/bksa/olilo)-5-{[ffenyloamino)-tioksometylo]amino}-1-naftalenbsulfbnamid (wzór 32).

Fenylbizotibcyjanian (0,62 ml, 5,2 mmola) dodano kroplami do roztworu produktu z przykładu III (1,26 g, 3,97 mmola), teietylbaminy 81,0 ml, 9,3 mmola) i dimetyloaminopi(ydyny (0,100 g, 0,819 mmola) w acetonie (45 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 65°C. Po 48 godzinach dodano dalsze 0,3 równoważnika (0,1 ml) fenyloizotiocyjanianu i mies/anino reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez dalsze 120 godzin. Odparowano aceton i do brązowej pozostałości dodano półnasycony wodorowęglan sodu (75 ml). Całość mieszano przez noc i przesączono w celu oddzielenia brązowego ciała stałego. Pozostałą czarną żywicę pozostałą w kolbie mieszano z dalszymi 50 ml półnasyconego wodorowęglanu sodu przez 1 godzinę i przesączono. Połączone placki filtracyjne osuszono, crromatografowanb (zel krzemionkowy, 2% a następnie 10% metanolu/chlorku metylenu) i ponownie chromatografbwanb na kolumnie HP-20 eluowanej 25%, 30%, a następnie 35% roztworami metanolu/wody zawierającymi 0,2% wodorotlenku amonu, otrzymując produkt z przykładu XXVIII jako blado żółte ciało stałe (87 mg, 6%). Temperatura topnienia 137-138°C.

Analiza dla C22H20N4O3S2 · 1,90 H₂O - 0,75 NH3

Obliczono: C 52,90 H 5,26 N 13,32 S 12,84

Znale/ibnb: C 52,67 H4,92 N 11,22 S 13,25

Przykład XXIX. N-(3.4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-(1-cirolieynylo)-1-naftalenosulfonamid (wzór 33).

A. N-(3.4-Dio^etylb-5-iz))ksa/olil)))-5-(4-chlo(butyk)amίno)-1 -naftalenosulfonamid.

Roztwór 2-(3-chloroceopylo)-1,3-dioksblanu (1,25 ml, 9,45 mmola) w 5% wodnym kwasie solnym (3 ml) i dioksanie (3 ml) mieszano przez noc. Dodano zawiesinę produktu z przykładu III (3,0 g, 9,45 mmola) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) i mieszaninę mieszano 1 godzinę w 0°C. Dodano cyjanoborowodbrek sodu (4,66 g, 64,6 mmola) w porcjach w ciągu 3 godzin i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i wodę i warstwę wodną zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym i ekstrahowano dichlorometanem (trzy razy). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując 2,13 g (55,4%) związku A jako żółtego ciała stałego.

B. N-(3.4-Dimetylb-5-izoksazolilo)-5-(1 -pirolidynylo)-1-naftalenosulfonamie.

Roztwór związku A (2,13 g, 5,23 mmola) i N-metylbmb(foliny (4 ml) w dimetyloformamiezie (25 ml) ogrzewano do 75°C przez 4 godziny. Rb/puszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór wodny zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu (trzy razy) i połączone fazy organiczne przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na zelu krzemionkowym z octanem etylu : heksanami (1 : 1), otrzymując 320 mg żółtego ciała półstałego, które rekiystalizowano z wodnego etanolu, otrzymując 159 mg (7%) produktu z przykładu XXIX jako zielone ciało stałe. Temperatura topnienia 172-173°C.

172 035

Analiza dla C19H21N3SO3 · 0,51 H2O
Obliczono:	C 59,96	H 5,83	N 11,04	S 8,-4:2
Znaleziono:	C 59,98	H 5,53	N 11,02	S 8,34

Przykład XXX. Kwas 5-{[(3,4-dimetylo-5-izbksazolilo)amino)sulfonylo}-1-naftalenokarboksylowy (wzór 34).

Roztwór produktu z przykładu XXXII (6 g, 16,7 mmola) w 4N wodorotlenku sodu (20 ml) i metanolu (100 ml) mieszano 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik organiczny, a wodną pozostałość zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym. Otrzymane brązowe ciało stałe odsączono, spłukano wodą i osuszono, otrzymując 4,2 g produktu XXX (72%) jako brązowe ciało stałe. Przesącz ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconym chlorkiem sodu, osuszono (siarczan magnezu), przesączono i odparowano, otrzymując dodatkowy 1,0 g produktu z przykładu XXX. Temperatura topnienia 202-204°C.

Analiza dla CK.H 14N2SO5 · 0,32 H₂O

Obliczono: C 54,58 H4,19 N7,^6 S 9,11

Znaleziono: C 54^5 H 4J8 N 7,96 S 9,05

Przykład XXXI. Ester etylowy kwasu (5-{[5-(dimetyloamino)-1-naftalenylo]sulfonylo}amino)-3-metylo-4-izoksazolokarboksylowego (wzór 35).

A. Bromopropiolan etylu.

Do roztworu propiolanu etylu (15,2 ml, 150 mmola) w acetonie (250 ml) dodano azotan srebra (2,51 g, 15 mmoli) a następnie N-bromosukcynimid (1,34 ml, 9,60 mmola). Roztwór mieszano 1 godzinę i lotne składniki usunięto z szarego, niejednorodnego roztworu pod próżnią i zebrano w odbieralniku w -78°C. Półstałą pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę, warstwę eterową przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano pod niskim ciśnieniem w celu usunięcia eteru. Oleistą pozostałość połączono z wyłapanym roztworem substancji lotnych i otrzymany roztwór destylowano najpierw pod ciśnieniem atmosferycznym w celu usunięcia większości acetonu, a następnie pod ciśnieniem 9,31 · 10²Pa związku A destylującego w 52-58°C jako przezroczysty olej, który stawał się jasnobrązowy podczas stania (22,1 g, 83%).

B. 3 -Metylo-5-brbmb-4-etoksykarbonyloizoksazbl.

Do roztworu związku A (15,4 g, 87 mmoli) i acetaldoksyminy (7,94 ml, 130 mmoli) w chlorku metylenu (50 ml) dodano kroplami, w ciągu 2,5 godziny clorox (277 ml, około 208 mmoli). Niebiesko zielony roztwór mieszano 30 minut, podzielono, fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując 22,2 g pomarańczowego oleju. Chromatografia rzutowa na krzemionce z 10% eteru/heksanów dała 7,44 g (36%) mieszaniny związku B i 3-metylo-4-brbmo-5-etoksykarbonyloizoksazblu jako przezroczystego oleju.

C. Ester etylowy kwasu (5-{[5-dimetyloaminb)-1-naftalenylo]sulfonylo}amino)-3-metylo-4izoksazolokarboksylo wego.

Roztwór związku B (2,03 g mieszaniny 2 : 1 izomerów regionalnych, 8,67 mmola), dansylamidu (2,17 g, 8,67 mmola) i węglanu cezu (5,64 g, 17,3 mmola) ogrzewano w 77°C w dimetyloformamidzie (10 ml) przez 3 godziny i większość rozpuszczalnika usunięto pod próżnią podczas ogrzewania. Pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i 5% wodny wodorosiarczan potasu, fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując 7,8 g brązowego oleju. Olej ten rozpuszczono w 200 ml eteru i odsączono małą ilość brązowego ciała stałego. Przesącz odparowano i ogrzano pod wysoką próżnią, w celu usunięcia dodatkowego dimetyloformamidu, otrzymując 4,26 g jasno brązowego oleju. Olej ten przepuszczono przez podkładkę krzemionkową z octanem etylu, otrzymując 3,30 g żółtego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze i przesączono. Przesącz odparowano i poddano chromatografii rzutowej na krzemionce z octanem etylu i otrzymano 0,24 g czystego produktu z przykładu XXXI jako jasno żółtą pianę i 2,2 g zanieczyszczonego produktu z przykładu XXXI jako żółtej piany. Zanieczyszczony

172 035 materiał rozpuszczono w eterze i zamrożono. otrzymując 0.54 g (15%) produktu z przykładu XXXI jako żółte kostki. które stały się bezpostaciowym ciałem stałym po łagodnym ogrzaniu pod próżnią. Temperatura topnienia 146-148°C.

Analiza dla C19H21N 3O5S

Obliczono: C 56,56 H 5,25 N 10,42 S ^,^5

Znaleziono: C 56,63 H 5,31 N 10,22 S 7,82

Przykład XXXII. Ester metylowy kwasu 5-{[(3,4-dimetylo-5-iaoksnaoiiio)amino]tulfooylo}-1-oaltaieookarboksy lowego (wzór 36).

Roztwór estru metylowego kwasu 5-chlorosulfonylo-1-nαfialenokίnboksylowego (15 g. 52.7 mmola) dimetyloaminopirydyny (500 mg. 4.09 mmola) i 5-αmmo-3,4-dimetyloizoksazolu (6.02 g. 55.3 mmola) w pirydynie (150 ml) ogrzewano przez noc w 70°C. Mieszaninę odparowano do połowy objętości. wylano do lodowatego 10 % wodnego kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu (trzy razy). Połączone fazy organiczne ekstrahowano 10% wodnym wodorowęglanem sodu. Roztwór wodny zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (trzy razy). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. osuszono (siarczan magnezu). przesączono i odparowano. otrzymując 11,1 g (59%) produktu z przykładu XXXII jako brązowego ciała stałego. Temperatura topnienia 173-178°C.

Analiza dla C17H1N2SO5 · 0.18 H₂O

Obliczono: C 56.16 H4,53 N 7,71 S 8.82

Znaleziono: C 56.85 H 4,43 N 8,02 S 8.41

Przykład XXXIII. 5-(Dimetyloamino)-N-(3-metylo-5--zoks<ntolilo)-1-onftalenosulfonamid (wzór 37).

Do roztworu produktu z przykładu XXXI (325 mg. 0.80 mmola) w 95% etanolu (9 ml) dodano 1N wodorotlenek sodu (4 ml. 4 mmole). Roztwór ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną odparowano etanol i do pozostałości dodano wodny 5% wodorosiarczan potasu. Miezzanioż ekstrahowano dwukrotnie 10% izopropanolem /chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne otuszono (sinrczno magnezu) i odparowano. otrzymując 0.37 g zielonego. pienistego ciała stałego. Po połączeniu z około 70 mg produktu z poprzedniej reakcji ciało stałe rekrystabzowano z octanu etylu/heksanów. otrzymując 111 mg (35%) produktu z przykładu XXX jako zielonych kryształów. Temperatura topnienia 183-187°C. Analiza dla C16H17N3O3S · 0.53 H₂O

Obliczono: C 56.36 H 5,.3- N 12,32 S 9.40

Znaleziono: C 55.96 H 4^1 N 1^,^^ S 9.50

Przykład XXXIV. Sól 1:1 trifluorooctnoown 5-(Zπnetyloamm0)metylo]-N-(3.4-Zimetylo-5-izoksiazolilo)-1-naftnlenosuifonamidu (wzór 38).

A. 5 -(Hydroksym ety 1o)-N-(3 ,4-Zimetyio-5 -izoktazol ilo)-1 -naftalenosuifonnmid.

Do roztworu produktu z przykładu XXX (1.5 g. 4.32 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) w 0°C dodano kroplami. w ciągu 1 godziny 1M roztwór borowodoru : tetrahydrofurnou (15 ml. 15.0 mmoli). Mieszaninę mieszano 1 godzinę w 0°C i w temperaturze pokojowej 4 godziny i wylano do 150 ml 3N kwasu solnego. Roztwór ekstrahowano octanem etylu (trzy razy) i połączone fazy organiczne przemyto solanką osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór przemyto wodą i solanką osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. otrzymując 1.5 g (100%) związku A jako brązowego ciała stałego.

B. 5 - {[(3.4-Dimetylo-5-iaoksaaoiiio)amioo] sulfonylo } -1 -naftaldehyd.

Do mieszaniny związku A (1.5 g. 4.51 mmola) w dichlorometanie (50 ml) dodano chlorochromian pirydyniowy (1.33 g. 6.9 mmola). Mieszaninę mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. naniesiono na podkładkę z fluorisilu i eluowano 600 ml 10 % metanolu/Zichlorometanie. Eluent odparowano do 200 ml. przemyto zoiaoką, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. otrzymując 1.22 g (82%) związku B jako brązowego ciała stałego.

172 035

C.Sól 1:1 rrifluorooctanowa 5-(dimetyk)amino)mrtyloj-N-(3,4-dimetyio-5-izc>ksazclil)))-1naftalencsulfonamidu.

Do roztworu związku B (800 mg, 2,42 mmola), kwasu octowego (0,138 ml, 2,42 mmola) i dimetyloaminy (1,82 M w suchym tetrahydrofuranie, 1,73 ml, 3,15 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) dodano triacetoksybcrowcdorek sodu (710 mg, 3,38 mmola). Mieszaninę mieszano 48 godzin w temperaturze pokojowej, dodano dodatkowo kwas octowy (0,069 ml, 1,21 mmola), dimetyloaminę (0,86 ml, 1,58 mmola) i triaeetoksyborowodorek sodu (355 mg, 1,69 mmola) i całość mieszano 24 godziny i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i 4N wodnego kwasu solnego i warstwę wodną liofilizowano, otrzymując 245 mg białego liofilizatu. Liofilizat cozpuszczcno w 20 ml 80% wodnego acetonitrylu zawierającego 0, 1 % kwasu trifluorooctowego i roztwór poddano gradientowi preparatywnej chromatografii wysokociśnieniowej (HPLC) (85% do 40% wodnego acetonitrylu zawierającego 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające czysty produkt połączono i liofiiizowano. a ροζο^^ο© rc»zarto z eterem 1 oćtrymano 114 mg (17%) prrduktt z przykładu XXXIV jako brązowego ciała stałego.

Analiza dla CAW · 1,66 H₂O · 1,2 CF3CO2H

Obliczono: C 46,56 H 4,84 N 7,98 S 6,09

Znaiezicnc: C 46,56 H4,45 N 7,85 S 5,^^ ¹³C NMR: (CDCl3/CD3OD) 4,93, 9,17, 42,18, 57,2, 125,75, 127,00, 127,32, 129,25, 129,4, 130,43, 132,02, 133,0, 136,1, 163,15 ppm.

Przykład XXXV. N-(3,4-I)imetyio-5-izoksazolilo)-5-(1-hydroksyl-metyloetylo)-1naΓtalrnosuifcnamid (wzór 39).

Do roztworu produktu z przykładu XXXII (0,99 g, 2,75 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml) dodano bromek metylomagnezowy (4,58 ml 3M roztworu w eterze, 13,7 mmola). Roztwór ogrzewano 75 minut w temperaturze wc/rnia pod chłodnicą, zwrotną zamrożono 5% wodnym wodorosiarczanem potasu i ekstrahowano octanem etylu, a fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość połączono z produktem z poprzedniej reakcji (0,55 mmola), otrzymując 1,29 g kremowego, pienistego ciała stałego. Chromatografia na krzemionce (rzutowo, 75% octanu etylu/heksanów) dała 0,28 g (24%) produktu z przykładu XXXV jako białe pieniste ciało stałe (temperatura topnienia 97-101°C), jak również 0,40 g nieco mniej czystego materiału.

Analiza dla C18H20N 2O4S

Obliczcnc: C 59,98 H 5,59 N 7,77 S 8,90

Znalezicnc: C 59,74 H5,81 N 77776 S 8,55

Przykład XXXVI.N-(3,4-Dimrtyio-5-izoksazolilo)-5-(1-metyloetenylo)-1-naf:airncsuifonamid (wzór 40).

Roztwór produktu z przykładu XXXV (0,40 g, 1,11 mmola) i kwasu trifluorooctowego (0,17 ml, 2,21 mmola) w chlorku metylenu (5 ml) ogrzewano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano dalszą porcję chlorku metylenu i roztwór przemyto wodą osuszono (siacc/an magnezu) i odparowano, otrzymując 0,31 g kremowego, pienistego ciała stałego. Chromatografia na krzemionce (rzutowo, 60% octan etylu/heksany) dała 0,27 g (71%) produktu z przykładu XXXVI jako kremowego, pienistego ciała stałego. Temperatura topnienia 65-70°C.

Analiza dla C18H18N2O3S

Obllczcnc: C 63,14 H 5,30 N8,18 S 9,36

Znaleziono: C 6^,^7 H 5,45 N8,16 S 9,03

Przykład XXXVII. Sól (1:1) trifluorooctanowa N-(3,4-dimetylc-5-izcksazolilo)-5(1-pipecydynyk).)-1-naftalenosufΌnamidu (wzór 41).

Do mieszaniny produktu z przykładu III (1,5 g, 4,7 mmola) w lodowatym kwasie octowym (40 ml) i dioksanie (20 ml) w 0°C dodano 50% roztwór dwualdehydu glutarowego (0,85 g, 4,71 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C 1 godzinę, dodano w porcjach, w ciągu 1

172 035 godziny, cyjanoborowodorek sodu (1,5 g, 23,9 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc i odparowano. Pozostałość podzielono między wodę i octan etylu i warstwę wodną zakwaszono do pH 3 6N kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (trzy razy). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość chromatografowano na krzemionce z octanem etylu : heksanami (1 : 1). Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 80% wodnym acetonitrylu zawierającym 0,1 % kwasu trifluorooctowego i poddano gradientowi preparatywnej chromatografii (HPLC) (70% do 45% wodnego acetonitrylu zawierającego 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające czysty produkt połączono i liofilizowano z wody, otrzymując 48 mg (3%) produktu z przykładu XXXVII jako puszysty brązowy liofilizat. Temperatura topnienia 89-93°C.

Analiza dla C₂oH₂2N₃0₃S · 1,26 HA) · 0,5 CF3CO2H

Obliczono: C 54,22 H5,63 N 9,00 S 6,89

Znaleziono: C 54,22 H5,27 N 8,71 S 6,87

Przykład XXXVIII. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-(metyloamino)-1-naftalenosulfonamid (wzór 42).

A. N-(3,4-Dimetylo-5-iz.oksazolilo)-^X--[(2--irimetylosililo)etoksy]metylo-5-aminol-^naitalenosulfonamid.

Do mieszanej zawiesiny produktu z przykładu III (100 mg, 0,32 mmola) w chlorku metylenu (3 ml) dodano trietyloaminę (0,048 ml, 0,35 mmola). Jednorodną mieszaninę ochłodzono do 0°C, w którym to czasie utworzył się osad. Dodano kroplami chlorek trimetylosililoksyetoksymetylu (0,061 ml, 0,35 mmola) i po 1 godzinie w 0°C dodano kolejno dodatkowe 0,5 równoważnika każdego z reagentów, trietyloaminę i chlorku trimetylosililoetoksymetylu. Po dodatkowej 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną naniesiono na kolumnę z krzemionką, którą eluowano 25%, a następnie 30% octan etylu/heksany, co dało związek A jako olej (78,1 mg, 55%).

B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-N-[(2-tómetylosililo)etoksy]metylo-(5-metyloamino)-1-naftalenosulfonamid.

Zawiesinę 10% palladu na węglu (250 mg) w metanolu (1 ml) dodano do roztworu związku A (528 mg, 1,18 mmola), formaldehydu (13M, 37%, 0,18 ml, 2,4 mmola) i kwasu octowego (0,67 ml, 1,2 mmola) w metanolu (10 ml) w atmosferze argonu. Argon zastąpiono wodorem w 4 cyklach pompowania/wytłaczania. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, wodór zastąpiono argonem i mieszaninę przesączono przez Celite® AFA i odparowano pod próżnią. Chromatografia rzutowa (krzemionka, 35% octan etylu/heksany) dała 340 mg (62%) związku B jako oleju.

B. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-(metyloamino)-1-naftalenosulfonamid.

Do roztworu w 0°C związku B (224 mg, 0,48 mmola) w chlorku metylenu (2 ml) dodano kwas trifluoroocctowy (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 2,5 godziny i odparowano w próżni. Chromatografia rzutowa (krzemionka, 60% octan etylu/heksany) dała olej. Materiał ten rozpuszczono w 5% wodorowęglanu sodu (10 ml), roztwór przesączono przez Celit^e^® AFA i przesącz doprowadzono do pH 4 6N kwasem solnym. Zielono-żółte ciało stałe odsączono, przemyto wodą (2 x 5 ml) i suszono, otrzymując 147 mg (91%) produktu z przykładu XXXVIII. Temperatura topnienia 92-105°C.

Analiza dla C_]ĆH 17N3O3S · 0,65 H₂O

Obliczono: C 95,86 H 5339 N 11,22 S 932

Znaleziono: C 56,01 H 538 N 11,25 S 9^^4

Przykład XXXIX. N-(3,4-Dimetylo-5-izoksazolilo)-5-(etyloamino)-1-naftalenosulfonamid (wzór 43).

Produkt z przykładu II (0,244 g, 0,62 mmola) dodano mieszając do roztworu borowodoru (1,0 M w tetrahydrofuranie, 1,9 ml, 1,9 mmola) w tetrahydrofuranie (13 ml) w 0°C. Po mieszaniu przez 15 minut w 0°C, 1,25 godziny w temperaturze otoczenia i 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni. Do

172 035 pozostałości dodano powoli wodę i mieszaninę zakwaszono do pH 4,5 1N kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 75 ml). Połączone fazy organiczne osuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując 0,22 g surowego produktu. Chromatografia rzutowa (krzemionka, 15 mm średnicy, 20% octan etylu/chlorek metylenu) dała 0,12 g (58%) produktu z przykładu XXXIX. Temperatura topnienia 75,0-85,0°C, rozkład.

Analiza dla C17H19N3O3S · 0,25 C4H₈O₂

Obliczono: C 58,84 H 5776 NI 1,44

Znaleziono: C 59,01 H 5,82 N 11(29

Przykład XL. N-(3-Metylo-4-fenylbmetylo-5-izbksazolilo)-5-(dimetyloamino)-1naftalenosulfonamid (wzór 44).

Otrzymano z wydajnością 38% jako żółte pieniste ciało stałe z chlorku dansylu i 3-metylb-4-fenylometylo-5-izbksazDlaminy, jak opisano w przykładzie XX. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 75 minut w 85°C. Chromatografia rzutowa była prowadzona w krzemionce z 25%, następnie 40%, a następnie 60% octan etylu/heksany. Temperatura topnienia 59-65°C.

Analiza dla C23H23N3O3S · 0,11 HO

Obliczono: C 65,23 H 5,53 N 9,92 S 7,57

Znaleziono: C 65,23 13 5(70 N9,72 S 7,20

Przykład XLI. N-(3-Metylo-4-fenylo-5-izbksazolilo)-5-(dimetyloamino)-1-naft:alenosulfonamid (wzór 45).

Otrzymano z 10% wydajnością jako żółte, pieniste ciało stałe z chlorku dansylu i mieszaniny 3-metylb-4-fenylo-5-izbksazolaminy i 5-metylo-4-fenyld-3-izoksazolaminy, jak opisano w przykładzie XX. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 75 minut w 85°C. Chromatografia rzu^i^owa była prowadzona na krzemionce z 50%, następnie 100% octan etylu/heksany. Temperatura topnienia 78-88°C.

Analiza dla C2₂H21N₃O₃S · 0,37 H₂O

Obliczono: C 63,81 H 5,29 N 10,15 S 7,74

Znaleziono: C 64,24 H 5,39 N 10,22 S 7,34

Przykład XLII. N-(3-Etylo-4-metylo-5-izoksazohlb)-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonamid (wzór 46).

Produkt z przykładu XLII otrzymano z 20% wydajnością jako żółte ciało stałe z chlorku dansylu i 3-etylo-4-metylo-5-izoksazolaminy, jak opisano w przykładzie XX. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3,5 godziny w 75°C. Chromatografia rzutowa była prowadzona na krzemionce z 40% octan etylu/heksanów. Próbka analityczna została przygotowana przez rozpuszczenie w wodnym wodorowęglanie sodu, przesączenie przez Celit^tr®, zakwaszenie przesączu stałym wodorosiarczanem potasu i przesączenie i suszenie otrzymanego żółtego ciała stałego. Temperatura topnienia 51-68°C.

Analiza dla C_]8H21N₃O3S · 0,52 H₂O

Obliczono: C 58,62 H 6,02 N 1,,39 S 8,,9

Znaleziono: C 58,62 H 5,73 NH169 S 8,68

Przykład XLIII. Sól jednosodowa 5-(dibutyloamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1-naf^;^^nosulfonamidu (wzór 47).

Roztwór chlorku 5-dibutyloamin0-1-naftalenosulfonylu (906 mg, 2,56 mmola), 3,4-dimetylo^-izoksazolaminy (373 g, 3,33 mmola) i 4-dimetyloaminbpirydyny (63 mg, 0,51 mmola) w suchej pirydynie (5 ml) ogrzewano 3 godziny w 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do 50 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 4,5 6N kwasem solnym, wodę zdekantowano z otrzymanej żywicy i do pozostałości dodano eter (100 ml). Pozostały osad usunięto przez odsączenie i połączono z materiałem z poprzedniej 0,565 mmolowej reakcji i całość chromatografowano (rzutowo, krzemionka, 30% octan etylu/heksany), otrzymując 618 mg żółto-zielonego szkła.

172 035

Materiał ten zawieszono w pół-nasyconym wodorowęglanie sodu (20 ml), roztwór ogrzano w celu rozpuszczenia i dodano 1N wodorotlenek sodu, aby doprowadzić pH do 10. Dodano metanol (1 ml) w celu spowodowania całkowitego rozpuszczenia. Roztwór naniesiono na aktywowane metanolem, zrównoważone wodą Sep-Pak Cartridge (Waters, 10 g wypełnienia tCis). Kolumnę przemywano wodą (50 ml) i 10% metanol/woda (20 ml). Produkt eluowano metanolem (30 ml). Eluat odparowano w próżni i szklistą pozostałość rozpuszczono w eterze (10 ml), aby otrzymać po przesączeniu i osuszeniu 524 mg (45%) tytułowego związku. Temperatura topnienia 130,0-135,0°C.

Analiza dla C23H30N₃O₃SNa · 0,63 H₂O

Obliczono: C 59,68 H6,81 N 9,08

Znaleziono: C ^96>1 H 5,74 N 9,00

Przykład XLIV. Kwas 4-[1-({[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)aminc]sulfonylc}naftalenylo-5)aminobutanowy (wzór 48).

Roztwór produktu z przykładu XXVI (200 mg, 0,52 mmola) w metanolu (5 ml) i wodny 4N wodorotlenek sodu (15 ml) ogrzewano 52 godziny w 70°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono do pH 3 6N wodnym kwasem solnym i otrzymany żółty osad odsączono, przemyto wodą i osuszono w próżni. Ciało stałe chromatografowano (zel krzemionkowy, 10% metanol/dichlorometan), otrzymując 60 mg (29%) produktu z przykładu XLIV jako żółte ciało stałe. Temperatura topnienia 129-132°C.

Analiza dla C19H21N3SO5 · 1,18 H₂O · 1,0 CHiCf

Obliczono: C 47,12 H5>01 N 8,^^4 S 6,28

Znaleziono: C 47,12 H 4,87 N 8,,^^ S 5^8

Przykłady XLV-XLVIII.

Następujące przykłady przeprowadzono według przykładu III z tym wyjątkiem, że pH doprowadzano do 4-4,5 w celu wytrącenia produktu z roztworu. Inne różnice są zestawione jako: materiał wyjściowy; ml 5N wodorotlenek sodu/mmol materiału wyjściowego; ml metanolu/mmol materiału wyjściowego; czas reakcji; temperatura reakcji; rozpuszczalnik rekrystalizacji; wydajność.

Przykład XLV. 6-Amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1-naftalenosulfonamid (wzór 49).

Przykład IV; 2 ml; 0,4 ml; 17 godzin; 70°C; wodny metanol; 27%. Temperatura topnienia 179-180°C.

Analiza dla C15H15N 3O3S

Obliczono: C 56,44 H4,80 N1346 S 10,04

Znaleziono: C1 Sójf H4,56 N K,05 S 9,92

Przykład XLVI. 7-Amino-N-(3,4-dimetylc-5-izoksazolilo)-2-naftalenosulfbnamid (wzór 50).

Przykład XIV; 2 ml; 0,7 ml; 3 godziny; 80°C; wodny etanol; 75%. Temperatura topnienia 193-194°C.

Analiza dla C15H15N3O3S · 0,07 H₂O

Obliczono: C 56554 H4,79 N 13,19 S 10,06

Znaleziono: C 56778 H4,68 N 13,09 S 9,73

Przykład XLVII. 8-Amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksίαίolilo)-1-nafftlenosulfonamid (wzór 51).

Przykład XIII; 2 ml; 0,4 ml; 3 godziny; 80°C; wodny etanol; 70%. Temperatura topnienia (98-402°C.

Analiza dla C15H15N 3O3S

Obliczono: C 56,77 H4/76 N 13,24 S 10,10

Znaleziono: C 56,76 H 4,38 N 13,12 S 9,77

172 035

Przykład XLVIII. 7-Aminb-N-(3,4-dimetyk)-5-izoksazolil0)-1-nafΐalenosul·fonamid (wzór 52).

Przykład XV; 2,8 ml; 1,8 ml; 22 godziny; 75°C; wodny etanol; 72%. Temperatura topnienia 182-183°C.

Analiza dla C₁₅Hi₅N₃O₃S · 0,46 H₂O

Obliczono: C 55,32 H 4,93 N 12,90 S 9,84

Znaleziono: C 5534 H 4,84 N 12,78 S 9^3

Przykłady XLIX-LI.

Następujące przykłady przeprowadzono według przykładu XXIII z różnicami zestawionymi jako: materiał wyjściowy; równoważniki formaldehydu; równoważniki 3N kwasu siarkowego; równoważniki cyjanoborow'odork.u sodu; czas reakcji; metoda oczyszczania; wydajność.

Przykład XLIX. 7-(Dimetylbamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-naftalenbsulfonamid (wzór 53).

Przykład XLVI; 5 równoważników; 1 równoważnik; 6 równoważników; 6 godzin; chromatografia rzutowa na krzemionce z metanolem/chlorkiem metylenu, następnie rekrystalizacja z benzenu/heksanów; 36%. Temperatura topnienia 131-132°C.

Analiza dla C17H19N₃O₃S · 0,4 H₂O · 0,4 C₍₎H₆

Obliczono: C 60,70 H5,83 N 10,95 S 8355

Znaleziono: C 60,58 H 5,52 N 10,84 S 8,61

Przykład L. 8-(Dimetylbamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazoli)o)-2-naftalenosulfonamid (wzór 54).

Przykład XLVII; 5 równoważników; 1 równoważnik; 6 równoważników; 4 godziny; chromatografia rzutowa na krzemionce z metanolem/chlorkiem metylenu, następnie rekrystalizacja z wodnego etanolu; 49%. Temperatura topnienia 155-156°C.

Analiza dla C17H19N ₃O₃S -0,13 H₂O

Obliczono: C 58,72 H 5,58 N 12,08 S 9,22

Znaleziono: C 58,76 H 5,41 N 12,04 S 9,45

Przykład LI. 6-(Dimetylbamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksίazolilo)-1-naftalenosulfonamid (wzór 55).

Przykład XL; 6 równoważników; 1 równoważnik; 7 równoważników; 5 godzin; chromatografia rzutowa na krzemionce z metanolem/chlorkiem metylenu, następnie rekrystalizacja z wodnego etanolu; 15%. Temperatura topnienia 182-183°C.

Analiza dla C17H19IN3O3S

Obliczono: C 59,11 H 5^4 N 12,17 S 9,28

Znaleziono: C 59,20 H537 N 12,05 S 9,30

Przykłady LII-LV.

Następujące przykłady przeprowadzono według przykładu I z różnicami zestawionymi jako: metoda łączenia reagentów; czas reakcji; temperatura reakcji; sposób oczyszczania; wydajność.

Przykład LII. 5-(Dimetyloiamino)-N-(3-metylo-4-nitro-5-izoksazodilo)-1-naftalenosulfonamid (wzór 56).

Kroplami; 65 godzin; temperatura pokojowa; wytrącenie 25% wodnego wodorowęglanu sodu; 32%. Temperatura topnienia 220-228°C.

Analiza dla C16H1N4O5S

Obliczono: C 50,07 H 4,42 N 14,60 S 8,35

Znaleziono: C 50,45 H 4,0^4 N 14,22 S 8,14

Przykład LIII. 5-(Dimetyk)aminb)-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2,1-benzbizbksazoilo-3)1-naftalenosulfonamid (wzór 57).

172 035

Kroplami; 5 godzin; 75°C; tΌzpuszc/anie w eterze, odsączanie, przesącz odparowano; 18%. Temperatura topnienia 69-80°C.

Analiza dla C19H21N3O₃S · 0,8 H₂O

Obliczono: C 59,14	H 5,90	N 10,89	S 8,31
Znaleziono: CS 59,29	H5,74	N 10,74	S 8,59
Przykład LIV. 5-(Dimetyloammo)-N-(4-etylo-3-metylo-5-izoksazolilo)-1inaftalenosulfonamid (wzór 58). Okresowa; 1 godzina; 100°C; chromatografia rzutowa na krzemionce z octanem etylu/heksanami, następnie przez wytrącenie z 5% wodnego wodorowęglanu sodu; 43%. Temperatura topnienia 55-85°C.
Analiza dla C11H21N3O3S · 0,04 H2O
Obliczono: C 60,03 Znaleziono: C 59,99	H 5,90 H 6,02	N 11,67 N 11,7^1	S 8,90 S 8,81

Przykład LV. 5-(Dimet;yloai^ii^o)-^]^-^('^'^:mi^tt^lc^-;^^i:z(^l^!^i^z^(^lilo)-1-nafta]^^nosulfonamid (wzór 59).

Okresowa; 18 godzin; temperatura pokojowa; chromatografia rzutowa na krzemionce z octanem etylu, następnie wytrącenie z 5% wodnego wodorowęglanu sodu; 17%. Temperatu-

ra topnienia 57-67°C.
Analiza dla C^HN3O3S · 0,41 H2O
Obliczono: C 56,73	H 5,30	N 12,40	S 9,46
Znaleziono: C 56,51	H 5,04	N 12,62	S 9,34

172 035

Wzór 4

Wzór 6

Me

172 035

Wzór 8

Me

AcHN

Me

Wzór 10

172 035

HzN

Wzór 13

Me

Wzór U

172 035

AcHN

Me

AcHN

Me

Me

Wzór 18

172 035

Wzór 21

Me

Wzór 22

172 035

HO

Wzór 26

172 035

Ο-Ν ©

Me

Me

|_j£ COOC2H5

Wzór 29

Wzór 30

172 035

CUO

ΝΠ^

CH₃ CH3 ctyH ^ch3 ^ch3

Wzór 33 Wzór 34

N(CH3)₂

Wzór 35

172 035

Wzór 40

172 035

Wzór 43

Wzór 44

172 035

Wzór 48

172 035

Ο-Ν

V^Me

Me

Wzór 52

Me

172 035

Wzór 54

Me

Me

Wzór 56

172 035

Wzór 57

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (56)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne sulfonamidowe, antagonisty endoteliny o wzorze 1 lub ich dopuszczalna farmaceutycznie sól, w którym jeden z X i Y oznacza N, a drugi z nich oznacza 0, R oznacza ewentualnie jednopodstawiony naftyl, przy czym podstawnikami są (a) grupa aminowa ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami alkilowymi, grupą aryloalkifową alkilową grupą estrową kwasu alkilokarboksylowego, grupą fenylo-NHCS-, karboksylową lub alkilokarboksylową albo grupą acylową, (b) grupa pirolidynylowa, (c) grupa alkiloaminowa podstawiona dwiema grupami alkilowymi, (d) grupa ketopirydynylowa lub ketopiperydynylowa, (e) grupa alkilowa lub alkenylowa, (f) grupa alkoksylową, (g) atom chlorowca, (h) grupa hydroksylowa lub grupa alkilohydroksylowa, (i) grupa karboksylowa, (j) grupa estru alkilowego kwasu karboksylowego albo (k) grupa piperydynylowa, jeden spośród podstawników R⁴ i R⁵ oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę alkilową, lub też oba oznaczają grupę alkilową albo jeden z podstawników R4 i R5 oznacza grupę karboksyalkilową, a drugi oznacza grupę alkilową. albo jeden z podstawników R4 i R5 oznacza grupę benzylową lub fenylową, a drugi oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, albo jeden z podstawników R4 i R5 oznacza grupę nitrową, a drugi oznacza grupę alkilową albo oba podstawniki R4 i R5 oznaczają grupę tetrahydrobenzylową.
2. 2. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-(dimetyloamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1 -naftalenosulfonamid.
3. 3. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(5-{[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino] sulfonylo} -1 -naf talenylo} acetamid.
4. 4. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1 -naftalenosulfonamid.
5. 5. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(6-{[(3,4-dimetylo-5-iz.oksazolilo)amino] sulfonylo} -1 -naf talenylo} acetamid.
6. 6. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-naftalenosulfonamid.
7. 7. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(4-{[(34t-^dimetylo-5-izoksazolilo)amino] sulfonylo} -1 -naftalenylo)acetamid.
8. 8. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(6-{[(3,4-dimetylo-5-iz.oksazolilo)amino] sulfonylo} -2-naftalenylo)acetamid.
9. 9. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 6-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-naftalenosulfonamid.
10. 10. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 4-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo) -1 -naftalenosulfonamid.
11. 11. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-dimetyloamino-N(4,5-d.imetylo-3-izok.sazolilo)-1 -naftalenosulfonamid.
12. 12. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(5-{[(4,5-dimetyfo-3-izoksazolilo)amino] sulfonylo} -1 -naftalenylojacetamid.
13. 13. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(5-{[(33,4-dimetyk)-5-izoksazc>lilo)aniino] sulfonylo} -2-naftalenylo)acetamid.
14. 14. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(8-{[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino] sulfonylo} -2-naftalenylc)acetamid.
15. 15. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(7-{[(3,4-dimetylo-5-izoksazolifo)amino] sulfonylo} -2 -naftalenylo)acetamid.
16. 16. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(7-{[(3,^-^dimetylo-5-iz.oksazolilo)amino] sulfonylo} -2-naftalenylo)acetamid.

    172 035
17. 17. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-5-metok sy-1 -naftalenosulfonamid.
18. 18. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(3.4-dimetylo-5-izoksinzolilo)-1-naftaleno sulfonamid.
19. 19. Pochodna według zastrz. 1. którą jest 5-[(1-metyloetylo)amino-N-(3.4-dimety lo-5 -izoksaz0lilo)-1-naftaienosuifonamid.
20. 20. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-(5-{[(3,4-dimetylo-5-izoksazoiilo)ami no]sulfonylo}-1-naftalenylo)-2-metylopropanamid.
21. 21. Pochodna według zastrz. 1. którą jest 5-chloro-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazoli lo)-1 -naftalenosulfonamid.
22. 22. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-^^-dimetylo^-izoksazolitoj^-fenylome tylo)amino-1 -naftalenosulfonamid.
23. 23. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-(3,4-dimetylo-5-izoksazohlo)-5-hydrok sy-1 -naftalenosulfonamid.
24. 24. Pochodna według zastrz. 1. którą jest 7-(dimetyloamino)-N-(3,4-dimetylo)-5-izoksa zolilo)-1 -naftalenosulfonamid.
25. 25. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-OA-dimetylo^-izoksazolilo^-fmety lo( 1 -metyloetylo)amino-1 -naftalenosulfonamid.
26. 26. Pochodna według zastrz. 1. którą jest ester etylowy kwasu 2-[(5-{[3,4-dimety lo-5-izoksazolilo)amino] sulfonylo} -1 -naftalenylo)ammo]propanowego.
27. 27. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-(3.4-dimetylo-5-izoksazolno)-5-(2-ke to -1 -pirolidynylo)-1 -naftalenosulfonamid.
28. 28. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-(3₅4-dimetylo-5-izoksazolilo)-5-(2-ke· to- 1 -piperydynylo)-1 -naftalenosulfonamid.
29. 29. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-(3.4-dimetylo-5-izoksazolilo)-5-{[(fenylo· amino)-tioksometylo]amino} -1 -naftalenosulfonamid.
30. 30. Pochodna według zastrz. 1. którąjest N-(3.4-dimetylo-5-izoksiniollio)-5-( 1-pirohdy· nylo)- 1 -naftalenosulfonamid.
31. 31. Pochodna według zastrz. 1. ktt^i^^jest kwas 5-{[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)ami· no] sulfonylo} -1 -naftalenokarboksy Iowy.
32. 32. Pochodna według zastrz. 1. którąjest ester etylowy kwasu (5-{[5-dimetyloamino)-1 -naftalenylo] sulfonylo} amino)-3 -metylo-4-izoksazolokarboksylowego.
33. 33. Pochodna według zastrz. 1. którą jest ester metylowy kwasu 5-{[(3,4-dimetylo-5 -izoksazolilo)amino] sulfonylo} -1 -naftalenokaboksy lowego.
34. 34. Pochodna według zastrz. 1. którąjest 5-(dimetyloamino)-N-(3-metylo-5-izoksazoli· lo)-1 -naftalenosulfonamid.
35. 35. Pochodna według zastrz. 1. którąjest sól (1:1) trifluorooctanowa 5-(dimetyloamino)metylo]-N-(3.4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1-naftalenosulfonamidu.
36. 36. Pochodna według zastrz. 1. kt^i^^jest N-(3.4-dimetylo-5-izoksinzolilo)-5-(1-hydroksy-1 -metyloetylo)-1 -naftalenosulfonamid.
37. 37. Pochodna według zastrz. 1. którąjest N-(3.4-dimetylo-5-izoksinzolllo)-5-(1-metyloetenylo)-1 -naftalenosulfonamid.
38. 38. Pochodna według zastrz. 1. którąjest sól (1:1) trifluorooctanowa N-(3.4-dimetylo-5-izoksazolilo)-5-( 1 -piperydynylo)-1 -naftalenosulfonamidu.
39. 39. Pochodna według zastrz. 1. którą jest N-(3,4-dimetyio-5-izoksazoiiio)-5-(metyioamino)-1 -naftalenosulfonamid.
40. 40. Pochodna według zastrz. 1. którąjest N-O^-dimetylo-ó-izoksazoliloj-ó^etyloamino)-1 -naftalenosulfonamid.
41. 41. Pochodna według zastrz. 1. którąjest N-p-metylo^-fenylometylo-ó-izoksazoliio)-5-(dimetyloamimf)-1-naftaienosuifonamid.
42. 42. Pochodna według zastrz. 1. którąjest N-(3-metylo-4-fenylo-5-izoksazoino)-5-(dimetyloamino)-1 -naftalenosulfonamid.

    172 035
43. 43. Pochodna według zastrz. 1, którą jest N-(3-etylo-4-metylo-5-izoksazolilo)-5-(dimetyloamino)-1 -naftalenosulfonamid.
44. 44. Pochodna według zastrz. 1, którą jest sól jednosodowa 5-(dibutyloamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-1-naftalenosulfonamidu.
45. 45. Pochodna według zastrz. 1, którą jest kwas 4-[1-({[(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)amino]sulfonylo}-1-naftalenylo-5)amino]butanowy.
46. 46. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 6-ammo-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)1 -naftalenosulfonamid.
47. 47. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 7-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)2-naftalenosulfonamid.
48. 48. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 8-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)2 -naftalenosulfonamid.
49. 49. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 7-amino-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)1 -naftalenosulfonamid.
50. 50. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 7-(dimetyloamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2-naftalenosulfonamid.
51. 51. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 8-(dimetyloamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2 -naftalenosulfonamid.
52. 52. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 6-(dimetyloamino)-N-(3,4-dimetylo-5-izoksazolilo)-2 -naftalenosulfonamid.
53. 53. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-(dimetyloamino)-N-(3-metylo-4-nitro-5izoksazolilo)-1-naftalenosulfonamid.
54. 54. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-(dimetyloamino)-N-(4,5,6,7-tetrahydro-2,1 -benzoizoksazoilo-3)-1-naftalenosulfonamid.
55. 55. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 6-(dimetyloamino)-N-(4-etylo-3-metylo-5-izoksazolilo)-1-nafitalenosulfonamid.
56. 56. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 5-(dimetyloamino)-N-(4-metylo-5-izoksazolilo)-1 -naftalenosulfonamid.