KR100257134B1 - 술폰아미드 엔도텔린 길항제 - Google Patents

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KR100257134B1
KR100257134B1 KR1019930002492A KR930002492A KR100257134B1 KR 100257134 B1 KR100257134 B1 KR 100257134B1 KR 1019930002492 A KR1019930002492 A KR 1019930002492A KR 930002492 A KR930002492 A KR 930002492A KR 100257134 B1 KR100257134 B1 KR 100257134B1
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이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 엔도텔린을 억제하는 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 0이고,
R은 나프틸 또는 R1, R2및 R3으로 치환된 나프틸이고,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬; 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; -C(O)H ; -C(O)R6; CO2H; -CO2R6; -SH; -S(O)nR6; -S(O)m-OH; -S(O)m-OR6; -O-S(O)m-R6; -O-S(O)mOH; -O-S(O)m-OR6; -Z4-NR7R8; 또는 -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소; Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬; 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; -C(O)H ; -C(O)R6; CO2H; -CO2R6; -SH, -S(O)nR6; -S(O)m-OH; -S(O)m-OR6; -O-S(O)m-R6; -O-S(O)mOH; -O-S(O)m-OR6; -Z4-NR7R8; 또는 -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10이거나, 또는 R4및 R5는 함께 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 4 내지 8원 포화, 불포화, 또는 방향족 고리를 완성하고, Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 여기에서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, Z6, Z7, Z9, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

Description

술폰아미드 엔도텔린 길항제
본 발명은, 특히 고혈압 치료에 유용한 엔도텔린(endothelin) 길항제에 관한 것이다.
하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염은, 특히 항고혈압제로서 유용한 엔도텔린 수용체 길항제이다.
본 명세서 중에서, 상기 부호는 다음과 같이 정의된다.
X 및 Y중의 하나는 N이고, 다른 하나는 0이고,
R은 나프틸 또는 R1, R2및 R3으로 치환된 나프틸이고,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로,
(a) 수소,
(b) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬,
(c) 할로,
(d) 히드록실,
(e) 시아노,
(f) 니트로,
(g) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
(h) -CO2H 또는 -CO2R6
(i) -SH, -S(O)n-R6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6
(j) -Z4-NR7R8, 또는
(k) -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로,
(a) 수소,
(b) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬,
(c) 할로,
(d) 히드록실,
(e) 시아노,
(f) 니트로,
(g) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
(h) -CO2H 또는 -CO2R6
(i) -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6,
(j) -Z4-NR7R8또는
(k) -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10이거나, 또는
(1) R4및 R5는 함께 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 4 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하는 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
R6은 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 또는 아랄킬이고,
R7은,
(a) 수소,
(b) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬,
(c) 시아노,
(d) 히드록실,
(e) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
(f) -CO2H 또는 -CO2R6, 또는
(g) -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6이고(단, Z4가 -S(O)m-인 경우는 제외함),
R8은,
(a) 수소,
(b) -C(O)H 또는 C(O)R6(단, Z4가 -C(O)-이고, R7이 -C(O)H, -C(O)R6, -CO2H 또는 -CO2R6인 경우는 제외함), 또는
(c) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 또는 아랄킬이거나, 또는
R7및 R8은 함께 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하는 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
R9는,
(a) 수소,
(b) 히드록실,
(c) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
(d) -CO2H 또는 -CO2R6,
(e) -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6, 또는
(f) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 또는 아랄킬이고,
R10은,
(a) 수소,
(b) -C(O)H 또는 -C(O)R6(단, Z5가 -C(O)-이고, R9가 -C(O)H, -C(O)R6, -CO2H 또는 CO2R6인 경우는 제외함), 또는
(c) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,
R11은,
(a) 수소,
(b) 히드록실, CO2R6또는 CO2H(단, R9및 R10중의 하나가 히드록실, CO2R6또는 CO2H인 경우는 제외함),
(c) -C(O)H 또는 -C(O)R6, 또는
(d) Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나,
R9, R10및 R11중의 임의의 2개는 함께 그들이 결합된 원자들과 함께 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하는, Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로,
(a) 수소,
(b) 할로,
(c) 히드록시,
(d) 알콕시,
(e) -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ6,
(f) 옥소,
(g) 니트로,
(h) 시아노,
(i) -C(O)H 또는 -C(O)Z6,
(j) -CO2H 또는 -CO2Z6, 또는
(k) -NZ7Z8, -C(O)NZ7Z8또는 -S(O)nZ7Z8이고,
Z4및 Z5는 각각 독립적으로,
(a) 단일 결합,
(b) -S(O)n-,
(c) -C(O)-,
(d) -C(S) 또는
(e) Z1, Z2또는 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고,
Z6, Z7및 Z8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는 Z7및 Z8은 함께 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 완성하는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
m은 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 바람직한 것은
R이(여기에서, 1 또는 2 위치에는 술폰아미드가 결합되고, 5 또는 6 위치에는, R1, R2및 R3중의 하나가 결합됨)이고,
R1, R2및 R3중의 하나가 -NR7R8이고,
R4및 R5가 알킬이고,
R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 -C(O)R6(여기에서, R6은 알킬임)인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 중 가장 바람직한 것은 R1, R2및 R3중의 하나가 -NR7R8이고, 다른 2개가 수소이고, -NR7R8이 5 위치에 결합되고, 술폰아미드가 1위치에 결합되고, R4및 R5가 메틸이고, R7및 R8이 수소, 메틸, 메틸에틸, 또는 아세틸인 화합물이다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 용어들을 정의한다. 이러한 정의는 특정 예에서 달리 제한되지 않는 한 독립적으로, 또는 또 다른 군의 일부로서 본 명세서를 통하여 사용된 용어에 적용된다.
"알킬" 및 "알콕시"란 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. "저급 알킬" 및 "저급 알콕시"란 용어는, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다.
"아릴" 또는 "아르-"란 용어는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 나타낸다.
"알케닐"이란 용어는 1개 이상의 2중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기들이 바람직하다.
"알키닐"이란 용어는 1개 이상의 3중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 10개의 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기들이 바람직하다.
"알킬렌"이란 용어는 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 단일 결합에 의하여 연결된 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 다리[예를 들면, -(CH2)m-(여기에서 m은 1 내지 5임)]를 나타낸다.
"알케닐렌"이란 용어는 1 내지 3개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 단일 결합에 의하여 연결되는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 1 내지 5개의 직쇄 다리(예를 들면, -CH=CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH, -CH2-CH=CH-CH2-)를 나타낸다.
"시클로알킬" 및 "시클로알케닐"이란 용어는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
"할로겐" 및 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 염을 형성한다. 제약상 허용되는 염(즉, 생리학상 허용되는 비독성염)은 다른 염들이 또한, 예를 들면 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는데 유용하다 하더라도 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 디시클로헥실아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카미드 및 히드라바민과 같은 유기염기, 및 아르기닌 및 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 목적하는 이온과 반응시키고, 이어서 동결 건조시킴으로써 얻을 수 있다.
R1내지 R5치환체가 아미노 또는 치환 아미노와 같은 염기성 잔기로 이루어지는 경우에, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다양한 유기산 및 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 황산염, 아세트산염, 말레산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 및 기타 다양한 종류의 술폰산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 아세트산염, 타르트르산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염 및 살리실산염 등이 포함된다. 이러한 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 등가량의 산과 반응시키고, 이어서 동결 건조시킴으로써 형성될 수 있다.
추가로, R1내지 R5치환체가 아미노와 같은 염기성 잔기로 이루어진 경우에, 쌍성 이온("내염")이 형성될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 특성 R1내지 R5치환체는 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 그러므로, 일반식(Ⅰ)의 이러한 화합물은 에난티오머 및 부분 입체 이성질체 형태와 그의 라세미체 혼합물로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 ET-1, ET-2 및(또는) ET-3의 길항제이고, 모든 엔도텔린 의존성 질환의 치료에 사용된다. 따라서, 이 화합물들은 항고혈압제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 1종을 갖는 조성물(또는 조합물)을 투여함으로써, 고혈압성 포유류(예를 들면, 사람) 숙주의 혈압은 감소된다.
본 발명의 화합물은 또한 만성 신장병, 사구체 상해, 노년층의 제2차 신장장애, 위축신(특히, 고혈압성 위축신) 및 신독성(영상화제 및 조영제와 관련된 신독성 포함) 등을 포함하는 신장, 사구체 및 사구체 간질 세포 기능과 관련된 질환의 치료에도 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 파라크린 및 내분비선 기능과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내독소혈병 또는 내독소 쇼크의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 심장, 신장 및 뇌빈혈 등의 치료를 위한 빈혈 치료제로서 유용하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 항부정맥제; 항앙기나제; 항세동제; 항천식제; 심근 경색 치료제; 말초 혈관 질환[예를 들면, 레이노병(Raynaud's disease)] 치료제; 항아테롬성 동맥 경화증제; 심장 비대증(예를 들면, 심근 비대증) 치료제; 폐동맥 고혈압 치료제; 심폐 바이패스용 심장 마비 액제 보조제; 혈전 붕괴 치료 보조제; 중추 신경계 혈관 질환 치료제; 예를 들면 항발작제, 항편두통제 및 지방막하 출혈증 치료제; 중추 신경계 작용 장애 치료제; 항설사제; 세포 성장 조절제 및 간독성증 및 급사 치료제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 포스포르아미돈과 같은 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제; 혈소판 활성 인자(RAF) 길항제; 안지오텐신 Ⅱ(AⅡ) 수용체 길항제; 레닌 억제제; 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 세라나프릴, 알라세프릴, 에날라프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 이러한 화합물들의 염과 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; 칼슘 채널 차단제; 칼륨 체널 활성화제; 베타-아드레날린 작동제; 항부정맥제; 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드 또는 벤조티아지드 뿐만 아니라 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드 및 스피로노락톤 및 이러한 화합물 들의 염과 같은 이뇨제; 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성 인자 복합체[APSAC, 에미나제(Eminase), 비참 래보라토리즈(Beecham Laboratories)제조]와 같은 혈전 붕괴제와 함께 제제화될 수 있다. 고정량으로 제제화되는 경우에, 이러한 혼합 제품들은 하기한 투여 적량 범위 내의 본 발명의 화합물과 허용된 투여 적량 범위 내의 다른 제약상 유효 물질을 사용한다. 본 발명의 화합물은 또한 암포테리신 B 및 시클로스포린 등과 같은 항진균제 및 면역 억제제와 함께 제제화되거나 또는 이들과 함께 사용되어 이러한 화합물들에 대해 2차적인 사구체 수축 및 신독성을 방지할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈액 투석과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 만성 질환에 걸리기 쉬운 것으로 알려진 다양한 포유류, 예를 들면 사람에게 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50㎎/㎏ 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25㎎/㎏(또는 약 1 내지 약 2500㎎, 바람직하게는 약 5 내지 약 2000㎎)의 투여량 범위 내에서의 유효량으로 일일 1회 또는 2 내지 4회 분할하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
활성 물질은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 혼합물의 투여단위 당 약 5 내지 약 500㎎을 함유하는 정제, 캡슐제, 액제 또는 현탁제와 같은 조성물로, 또는 상처 치료를 위한 국소 형태[일반식(Ⅰ)의 화합물 0.01 내지 5 중량%, 일일 1 내지 5회 치료]로 사용될 수 있다. 이 활성 물질은 생리학상 허용되는 비이클(vehicle) 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제 및 향미제, 또는 허용된 제약 실무에 의해 권장된 플라스티베이스(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)와 같은 국소용 담체와 통상적으로 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 말초 혈관 질환을 치료하기 위하여 국소적으로 투여될 수 있고, 이러한 화합물들은 크림제 또는 연고제로서 제제화될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 비경구 투여용 현탁제의 무균 용액과 같은 조성물로 제제화될 수 있다. 약 0.1 내지 500㎎의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 생리학상 허용되는 비이클, 담체, 부형제, 결합제, 방부제 및 안정화제 등과 함께 허용된 제약 실무에 의해 권장되는 단위 제형으로 조제된다. 이러한 조성물 또는 제제 중의 활성 물질의 양은 지시된 범위 내에서 적합한 투여량이 얻어질 수 있는 양이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
하기 일반식(Ⅱ)의 술포닐 할라이드를 무수 유기 용매(예를 들면, 피리딘)중에서 하기 일반식(Ⅲ)의 이속사졸아민과 커플링시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
R1내지 R5중의 하나가 반응성 관능기로 이루어진 화합물에 대하여는, 커플링시키기 전에 반응물들을 보호제로 처리하는 것이 좋다. 적합한 보호제 및 그의 사용 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 대표적인 보호기의 예로서는, 히드록실에 대한 보호기로서 벤질, 할로카르보벤질옥시 및 토실 등과, 아미노에 대한 보호기로서 카르보벤질옥시, 할로카르보벤질옥시, 아세틸 및 벤조일 등을 들 수 있다. 이어서, 이러한 기는 1종 이상의 탈보호제로 처리함으로써 얻어진 일반식(Ⅰ)의 보호된 동족체로서 제거될 수 있다. 적합한 탈보호제 및 그의 사용 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
R1내지 R3중의 1개 이상이 -NR7R8이고, R7및 (또는) R8이 아실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위하여는, 관련된 하기 일반식(Ⅳ)의 비(非)아실 술폰산을 물 및 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨)로 처리하여, 하기 일반식(Ⅴ)의 술폰산염을 얻는다.
R-SO3H (Ⅳ)
R-SO3-M+(Ⅴ)
상기 식에서, M+는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 이온이다. 일반식(Ⅴ)의 염은 약 90 내지 110℃에서 용매로서의 아실화제 또는 무수 유기 용매(예를 들면, 피리딘) 중에서 아실화제(예를 들면, 아세트산 무수물)로 처리하여, R1, R2및 R3중의 하나 이상이 -NR7R8이고, R7및 R8중의 하나 이상이 아실인 일반식(Ⅴ)의 화합물의 술폰산염을 얻는다. 이어서, 일반식(Ⅴ)의 술폰산염은 약 0℃ 내지 80℃에서 할로술폰산 용액(예를 들면, 클로로술폰산) 또는 다른 염소화제(예를 들면, 오염화인, 염화티오닐)로 처리하여 상기 일반식(Ⅱ)의 아실-술폰산 할로겐화물을 얻고, 이 화합물을 상기한 바와 같이 일반식(Ⅲ)의 이속사졸아민과 커플링시켜서, R1, R2및 R3중의 하나 이상이 -NR7R8이고, R7및 R8중의 하나 이상이 아실인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
일반식(Ⅰ)의 치환 아민(예를 들면, R7및 R8중의 하나 이상이 수소 이외의 기인 -NR7R8을 갖는 화합물)은 R7및 R8이 수소인 관련된 유리 아민으로부터 제조할 수 있다. 유리 아민을 유기 용매(예를 들면, 메탄올) 중에서 (1) 케톤 또는 알데히드(예를 들면, 아세톤), (2) 환원제(예를 들면, 소듐 시아노보로히드리드) 또는 수소 가스(H2) 및 촉매(예를 들면, 탄소 상의 팔라듐), 및 (3) 산(예를 들면, 아세트산 및 염산)으로 처리하여 관련된 일반식(Ⅰ)의 모노아민 화합물(예를 들면, 하기 실시예 18 및 25)을 얻는다.
술폰아미드 핵의 질소 원자는 이 과정 동안에 보호되는 것이 필요할 수 있다(예를 들면, 실시예 38 참조). 적합한 보호기는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 보호기는 유리 아민을 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재 하에 약 0℃에서 보호기의 할로겐화물로 처리하여 도입시킬 수 있다. 상기한 바와 같이 R7또는 R8을 도입시킨 후에, 보호기는 유기 용매(예를 들면, 염화메틸렌) 중에서 약 0℃에서 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
별법으로, 치환 아민은 보란과 같은 환원제로 처리함으로써 상기한 바와 같이 제조된 관련된 아실 화합물로부터 제조할 수 있다.
고리화 아민 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물(예를 들면, R7및 R8이 함께 알킬렌 또는 알케닐렌인 화합물)은 다음과 같이 형성될 수 있다. 관련된 유리 아민은 유기 용매(예를 들면, 염화메틸렌) 중에서 약 20 내지 30℃에서 알데히드 또는 케톤 할로겐화물(예를 들면, 4-클로로부탄알)로 처리함으로써 환원 아민화 반응으로 진행되어 일반식(Ⅵ)의 화합물을 형성한다.
상기 식에서, "alk"는 알킬렌 또는 알케닐렌이고, "halo"는 할로겐 원자이다. alk기가 아미노기에 인접한 탄소에서 옥소기로 치환되는 경우에, 산 할로겐화물(예를 들면, 4-브로모부티릴 클로리드)이 염기(예를 들면, 피리딘)의 존재 하에 알데히드 대신에 사용된다. 이어서, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 유기 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드) 중에서 약 55 내지 65℃에서 염기(예를 들면, 탄산세슘)로 처리함으로써 고리화시켜서, R7및 R8이 함께 알킬렌 또는 알케닐렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
고리화된 아민 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음의 별법에 의하여 제조될 수 있다. 관련된 유리아민을 유기 용매(예를 들면, 디옥산) 중에서 유기산(예를 들면, 아세트산)의 존재 하에 디케톤 또는 디알데히드(예를 들면, 글루타르산 디알데히드)로 처리하여 환원성 아민화반응시키고, 이어서 환원제(예를 들면, 소듐 시아노보로히드리드)에 의하여 R7및 R8이 함께 알킬렌 또는 알케닐렌인 고리화 아민을 얻는다.
R7및 R8이 둘다 수소인 -NR7R8을 갖는 관련된 유리 아민은 또한 하기 일반식(Ⅶa)의 화합물 또는 하기 일반식(Ⅶb)의 화합물과 축합될 수 있다.
여기서, 일반식(Ⅶa) 및 (Ⅶb)의 화합물 중의 R9는 상기 R9에 대한 정의중의 (f)로부터 선택된다(예를 들면, 일반식(Ⅶb)의 화합물이 페닐이소티오시아네이트인 경우). 이 반응은 유기 용매(예를 들면, 이세톤) 중에서 염기(예를 들면, 트리에틸아민) 및 촉매(예를 들면, 디메틸아미노피리딘)의 존재 하에 약 60 내지 70℃에서 진행하여 R1내지 R5중의 하나가 -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성할 수 있다.
R1내지 R3중의 하나 이상이 알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위하여, 일반식(Ⅳ)의 관련된 히드록시 술폰산을 수성/유기 용매 혼합물(예를 들면, 물/에탄올) 중에서 알킬화제(예를 들면, 디메틸술페이트) 및 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨) 및 이어서 산(예를 들면, 염산)으로 처리할 수 있다. 생성되는 일반식(Ⅴ)의 알콕시 술폰산염은 상기한 바와 같이 사용되어 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.
R1내지 R5중의 하나가 산 잔기로 이루어진 화합물에 대하여, 관련된 에스테르(예를 들면, R1이 -CO2R6또는 CO2Z6으로 치환된 알킬인 경우)는 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물을 상기와 같이 커플링시키고, 이어서, 예를 들면 메탄올과 같은 알코올 중의 수산화나트륨을 사용하여 약 20 내지 30℃에서 탈에스테르화시켜서 얻어진다.
R1내지 R5중의 하나가 히드록실 잔기(예를 들면, R1이 히드록실 또는 히드록실 치환된 알킬인 경우)로 이루어진 화합물은 관련된 카르복실산을, 예를 들면 약 0 내지 30℃에서 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란) 중의 보란으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 별법으로, 관련된 에스테르를 환류 온도까지 가열하면서 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란) 중의 유기 금속 시약(예를 들면, 브롬화 마그네슘 메틸)으로 처리하여 히드록실 화합물을 얻을 수 있다. 추가의 별법으로, 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물을 커플링시킴으로써 형성된 보호된 히드록실은 상기한 바와 같이 통상적으로 탈보호될 수 있다.
R1내지 R5중의 하나가 알케닐 잔기로 이루어진 화합물은 관련된 히드록실 화합물로부터 물을 제거함으로써, 예를 들면 환류 온도까지 가열시키면서 유기 용매(예를 들면, 염화메틸렌) 중의 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
R1내지 R3중의 하나가 케토 또는 알데히드 잔기로 이루어진 화합물은 관련 알코올을 유기 용매(예를 들면, 염화메틸렌) 중에서 약 20 내지 30℃에서 산화제(예를 들면, 피리디늄 클로로크로메이트)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
이러한 알데히드는 환원적으로 아민화되어 일반식(Ⅰ)의 이치환 아민을 생성할 수 있다. 예를 들면, 알데히드는 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란) 중에서 산(예를 들면, 아세트산), 이치환 아민(예를 들면, 디메틸아민) 및 환원제(예를 들면, 트리아세톡시 보로히드리드)로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 이치환 아민을 얻는다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시태양인 다음의 실시예에 의하여 상세하게 설명될 것이다. 다음의 구조식에서, "Ac"는 아세틸을 나타내고, "Me"는 메틸을 나타낸다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하는 것을 목적으로 한다.
[실시예 1]
5-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
피리딘 10㎖중의 염화댄실 2.07g(7.67밀리몰) 용액을 피리딘 5㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 1.65g(14.7 밀리몰) 용액에 적가시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 일야 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 100㎖에 적가시키고, 현탁액을 일야 교반시켜 황갈색 검을 얻었다. 물을 경사 분리시키고, 검을 에테르 50㎖중에 용해시키고 물 50㎖로 추출시켰다. 에테르층을 증발시켜서 솜털형 황색 고체를 얻고, 이 고체를 진공 하에 증발시켜서 1.41g(55%)을 얻었다. 생성물을 용매로서 15% 에틸아세테이트/염화 메틸렌을 사용하여 실리카 컬럼을 통하여 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획물들을 합치고 증발시켜서 무정형 황색 고체로서 실시예 1의 표제 화합물 0.84g을 얻었다.
융점 : 126.2 내지 129.8℃
[실시예 2]
N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
A. 5-아미노-1-나프탈렌술폰산, 나트륨염
물 130㎖중의 5-아미노-1-나프탈렌술폰산 12g(54 밀리몰)의 현탁액에 5 N 수산화나트륨 11㎖를 첨가하였다. 5분 후에 물을 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 20㎖로 세척하여 화합물 A 13.0g(98%)을 얻었다.
B. 5-(아세틸아미노)-1-나프탈렌술폰산, 나트륨염
무수 아세트산 50㎖를 화합물 A 13.0g(53.0 밀리몰)에 첨가시키고, 현탁액을 1.5 시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성물을 진공 여과시키고, 에탄올 100㎖로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜서 화합물 B 14.8g(97%)을 얻고, 이어서 이 화합물을 진공 오븐(40℃)중에서 추가로 건조시켰다.
C. N-[5-(클로로술포닐)-1-나프탈레닐]아세트아미드
클로로술폰산 12㎖중의 화합물 B 2.67g(9.29 밀리몰)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 150㎖에 아주 천천히 적가시키고, 현탁액을 얼음이 녹을 때까지 교반시켜서 미세 침전물을 얻고, 이 침전물을 진공 여과시키고 건조시켜서 화합물 C 2.63g(100%)을 얻었다.
D. N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 7㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 1.21g(10.8 밀리몰) 용액에 피리딘 13㎖ 중의 화합물 C 1.51g(5.32 밀리몰) 용액을 10분에 걸쳐서 적가시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 대부분의 피리딘을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물 50㎖로 희석시켰다. 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키자 침전물이 형성되고, 이 침전물을 진공 여과시키고 건조시켜서 실시예 2의 화합물 0.36g(19%)을 얻었다. 이 화합물 0.19g을 에탄올/물로 재결정화시켜서 갈색 결정 0.12g을 얻었다.
융점 : 216.3 내지 222.0℃
[실시예 3]
5-아미노-N-(3,4,디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌 술폰아미드
5N 수산화나트륨 2㎖ 및 메탄올 1㎖중의 실시예 2의 화합물 0.188g(0.523 밀리몰) 용액을 70℃로 일야 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 3으로 산성화시켜서 침전물을 형성시키고, 이 침전물을 여과시키고 진공 중에서 건조시켜서 생성물 0.14g(84%)을 얻었다. 에탄올/물로 재결정화시켜서 어두운 오렌지색 결정 0.084g(51%)을 얻었다.
융점 : 121.5 내지 127.0℃
[실시예 4]
N-[6-[[3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
A. 소듐 5-아미노-2-나프탈렌술포네이트
물 300㎖중의 5-아미노-2-나프탈렌 술폰산 25g(0.11몰) 현탁액에, 5N 수산화나트륨 23㎖를 첨가시켰다. 용액을 5분 동안 교반시킨 후에, 물을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 50㎖로 세척시키고, 진공 하에 건조시켜서 화합물 A 27.9g(100%)을 얻었다.
B. 소듐 5-아세틸아미노-2-나프탈렌술포네이트
무수 아세트산 80㎖중의 화합물 A 14.6g(59.6 밀리몰)을 100℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 여과시키고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 고체를 에탄올 100㎖중에서 5분 동안 교반시키고, 재여과시키고, 건조시켜서 화합물 B 15.7g(92%)을 얻었다.
C. 5-아세틸아미노-2-나프탈렌술포닐 클로리드
다량의 모르타르 중에서, 화합물 B 7.00g(24.4 밀리몰) 및 오염화인 10.1g(48.7 밀리몰)을 분쇄시켜서 기포를 발생하는 농후한 갈색 액체를 얻었다. 이 혼합물을 15분 동안 방치시키고, 이어서 분쇄된 얼음 400g과 함께 분쇄시켰다. 얼음을 녹인 후에, 생성되는 미세 분말 침전물을 진공 여과시키고 속슬레(Soxhlet) 추출기 중에서 에틸 아세테이트를 사용하여 3시간 동안 추출시켰다. 에틸 아세테이트의 용액을 농축시켜서 화합물 C 6.39g(92%)을 얻었다.
D. N-[6-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 8㎖중의 3,4-디메틸-이속사졸아민 1.74g(15.5 밀리몰) 용액에 교반시키면서 화합물 C 4.02g(14.2 밀리몰)을 한번에 첨가시켰다. 반응 혼합물은 갈색으로 변하고, 실온에서 일야 방치시킨 후에 75℃에서 1시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 조절시켜 생성물을 침전시키고, 진공 여과로 수거하여 조형태의 표제 화합물 2.36g(47%)을 얻었다. 이 물질을 에탄올/클로로포름으로 재결정화시켜서 분홍색 분말로서 실시예 4의 화합물 0.263g(5%)을 얻었다.
융점 : 210.5 - 212.0℃
C17H17N3O4S· 0.31 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 55.95 4.87 11.51 8.78
실측치 : 55.95 4.68 11.41 8.71
[실시예 5]
5-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드
실시예 4의 화합물 1.36g(3.78 밀리몰), 5N 수산화나트륨 4.51㎖, 물 1.5㎖ 및 메탄올 1㎖의 교반 용액을 60℃로 일야 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물을 사용하여 40㎖로 희석시키고 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켜서 갈색 침전을 얻었다. 교반함에 따라, 고체는 분말이 되고, 이어서 그 분말을 진공 여과시키고 건조시켰다. 톨루엔으로 재결정화시켜서 황색분말로서 순수한 실시예 5의 화합물 0.113g(9%)을 얻었다.
융점 : 152.5 - 153.8℃
C15H15N3O3S에 대한 원소 분석치
C H N S
이론치 : 56.77 4.76 13.24 10.10
실측치 : 56.93 4.75 13.12 10.18
[실시예 6]
N-[4-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
A. 4-아세틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로리드
다량의 모르타르 중에서, 소듐 4-아세틸아미노-1-나프탈렌술포네이트 3.00g(10.4 밀리몰)을 오산화인 3.80g(18.2 밀리몰)과 함께 분쇄시키자, 기포를 발생하는 페이스트가 형성되고, 이 페이스트는 곧 건조되었다. 실온에서 1시간 동안 방치시킨 후에, 혼합물을 분쇄된 얼음 150㎖에 첨가시켰다. 얼음 혼합물을 모르타르 중에서 분쇄시킨 후에, 얼음이 녹을 때까지 교반시켜서 분홍색 분말 침전물을 얻고, 이 침전물을 진공 여과시키고 건조시켜서 화합물 A 1.07g(36%)을 얻었다.
B. N-[4-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 2㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 0.217g(1.94 밀리몰)의 용액에, 화합물 A 0.503g( 1.77 밀리몰)을 첨가시켰다. 반응 혼합물은 갈색으로 변하고, 약간 가온시켰다. 4.5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물 30㎖에 적가시켜서 백색 침전을 얻고, 이 백색 침전을 진공 여과하여 제거시켰다. 여액을 6 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 침전물을 수거하고 건조시켰다(0.216g, 33%). 에탄올/물로 고체를 재결정화시켜서 암적색 결정으로서 실시예 6의 화합물 0.12g(18%)을 얻었다.
융점 : 199.3 - 205.5℃
C17H17N3O4S, 0.2H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.24 4.83 11.57 8.83
실측치 : 56.42 4.60 11.39 8.96
[실시예 7]
N-[6-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
A. 소듐 6-아미노-2-나프탈렌술포네이트
메탄올 100㎖중의 6-아미노-2-나프탈렌 술폰산 3.01g(13.5 밀리몰)의 교반현탁액에, 5N 수산화나트륨 2.7㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 건조시켜서 화합물 A 2.44g(74%)을 얻었다.
B. 소듐 6-아세틸아미노-2-나프탈렌술포네이트
무수 아세트산 15㎖ 중의 화합물 A 2.44g(9.95 밀리몰)의 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 생성물을 진공 여과시키고 에탄올 100㎖로 세척하고 건조시켜서 화합물 B 2.52g(88%)을 얻었다.
C. 6-아세틸아미노-2-나프탈렌술포닐 클로리드
클로로술폰산 7㎖를 화합물 B 2.41g(8.39 밀리몰)에 첨가시키고, 암갈색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 방치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄한 얼음 100㎖에 적가시키고 얼음이 녹을 때까지 교반시켰다. 침전물을 진공 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜서 화합물 C 2.38g(100%)을 얻었다.
D. N-[6-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 20㎖중의 화합물 C 2.36g(8.32 밀리몰)의 용액을 피리딘 5㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 1.91g(17.0 밀리몰)의 교반 용액에 적가시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 100㎖에 적가시키고, 수용액을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켜서 모래 형태의 갈색 침전물을 얻고, 이 침전물을 진공 여과시키고 건조시켰다. 메탄올/물로 재결정화시켜서, 미세한 황갈색의 결정으로서 순수한 실시예 7의 화합물 0.342g(11%)을 얻었다.
융점 : 206.2 - 207.0℃
C17H17N3O4S· 0.15 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.39 4.82 11.60 8.85
실측치 : 56.57 4.60 11.42 9.04
[실시예 8]
6-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드
5N 수산화나트륨 1.4㎖ 및 메탄올 1㎖중의 실시예 7의 화합물 0.216g(0.601 밀리몰)의 교반 용액을 70℃에서 일야 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, pH를 1N 염산을 사용하여 약 2 내지 3으로 만들었다. 형성된 연한 핑크색 침전물을 여과시키고 진공 중에서 건조시켜서, 생성물 0.174g(91%)을 얻었다. 이를 에탄올/물로 재결정화시켜서 작은 베이지색 결정으로서 실시예 8의 화합물 0.145g(71%)을 얻었다.
융점 : 174.5 - 176.0℃
C15H15N3O3S· 0.17 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.22 4.83 13.11 10.01
실측치 : 56.32 4.65 13.02 9.88
[실시예 9]
4-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 6의 화합물 200㎎(0.557 밀리몰) 및 5N 수산화나트륨 1㎖의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 반응물을 6N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물 2㎖로 2회 세척하고 건조시켰다.
조물질을 톨루엔 약 10㎖중에 현탁시키고 비등시켰다. 에탄올을 비등 혼합물에 첨가시켜 용해시켰다. 계속적으로 비등시켜서 소량의 보라색 침전물을 형성시켰다. 침전물을 고온 여과로 제거시키고, 즉시 여액을 얼음 중에서 냉각시켰다. 형성된 고체 생성물을 여과하여 수거하고 톨루엔으로 세척시키고 건조시켰다. 이 물질을 에테르 5㎖로 분쇄시키고, 에테르 2㎖로 2회 세척시키고 건조시켜서 황갈색 분말로서 순수한 실시예 9의 화합물 52㎎(29%)을 얻었다.
융점 : 152.0 - 154.0℃
C15H15N3O3S·0.20 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N
이론치 : 56.13 4.84 13.09
실측치 : 56.15 4.53 12.85
[실시예 10]
5-디메틸아미노-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
피리딘 2㎖중의 4,5-디메틸-3-이속사졸아민 135㎎(1.20 밀리몰) 용액에, 5-디메틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로리드 270㎎(1.00 밀리몰)을 나누어서 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 물 20㎖에 적가시켰다. 혼합물을 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH 8.5로 만들었다. 혼합물을 셀라이트(Celite)을 통하여 여과시키고, 이어서 여액을 pH 4로 만들었다. 생성되는 검을 1시간 동안 교반시키고, 침전물을 여과하여 수거하고, 물 10㎖로 3회 세척시키고, 진공중에서 건조시켰다. 황색 분말 252.9㎎을 고온 여과 단계 후에, 95% 에탄올 약 2㎖로 재결정화시켰다. 결정성 물질을 수거하고, 냉각 에탄올 1㎖로 세정시키고, 건조시켜서 연녹색 결정으로서 실시예 10의 화합물 250㎎(72%)을 얻었다.
융점 : 190.5 - 192.0℃
C17H19N3O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.11 5.54 12.17 9.28
실측치 : 59.15 5.50 12.08 9.38
[실시예 11]
N-[5-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 1㎖중의 4,5-디메틸-3-이속사졸아민 123㎎(1.10 밀리몰) 용액에, 5-아세틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로리드 284㎎(1.00 밀리몰)을 나누어서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서 물 20㎖에 적가시켰다. 용액의 pH를 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 7.5로 조절하였다. 소량의 침전물을 여과하여 제거시켰다. 여액을 6N 염산을 사용하여 pH 2.5로 하였다. 갈색 침전물을 여과하여 수거하고, 물 10㎖로 2회 세척시키고 건조시켰다. 이 물질 239㎎을 에탄올/물로 재결정화시켜서 갈색 결정으로서 실시예 11의 화합물 139㎎(39%)을 얻었다.
융점 : 225.0 - 226.0℃
C17H17N3O4S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.81 4.77 11.69 8.92
실측치 : 56.63 4.61 11.50 9.14
[실시예 12]
N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
A. 6-아미노-1-나프탈렌술폰산, 나트륨염
물 10㎖중의 6-아미노-1-나프탈렌 술폰산 10.0g(44.8 밀리몰)의 현탁액에, 5N 수산화나트륨 9㎖(45 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 가온시켜 완전히 용해시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고체로서 화합물 A 11.3g을 얻었다.
B. 6-아세틸아미노-1-나프탈렌술폰산, 나트륨염
화합물 A 10.0g(40.8 밀리몰)을 무수 아세트산 100㎖중에 현탁시켰다. 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시키고 진공 중에서 농축시켜서 백색 분말로서 화합물 B 11.2g을 얻었다.
C. 6-아세틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로리드
클로로술폰산 5.0㎖(75.2 밀리몰)중의 화합물 B 1.00g(3.48 밀리몰) 용액을 아르곤 분위기 하에서 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 분쇄된 얼음 약 400㎖에 적가시키고, 혼합물을 모든 얼음이 녹을 때까지 교반시켰다. 미세 침전물이 형성되고, 이 침전물을 진공 여과시키고 다량의 물 400㎖로 세척시키고 건조시켜서 화합물 C 0.850g(86%)을 얻었다.
D. N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 3㎖중의 화합물 C 0.700g(2.47 밀리몰) 용액을 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 0.358g(3.19 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.057g(0.467 밀리몰) 용액에 첨가시켰다. 반응물을 70℃에서 6시간 동안 가열시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물 100㎖에 적가시키고, 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켜서 형성된 백색 고체 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜서 고체 0.713g(80%)을 얻었다. 이 고체 0.200g을 메탄올/물로 재결정화시켜서 연갈색 결정으로서 실시예 12의 화합물 0.140g(56%)을 얻었다.
융점 : 232.2 - 235.5℃(분해)
C17H17N3O4S·0.01 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.79 4.77 11.69 8.92
실측치 : 56.77 4.65 11.71 9.05
[실시예 13]
N-[8-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
A. 소듐 7-아미노-1-나프탈렌술포네이트
물 10㎖중의 7-아미노-1-나프탈렌술폰산 10.0g(44.8 밀리몰)의 현탁액에, 5N 수산화나트륨 9㎖(45 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시켜서 고체로서 화합물 A 11.0g을 얻었다.
B. 소듐 7-아세틸아미노-1-나프탈렌술포네이트
화합물 A 10.0g(40.8 밀리몰)을 무수 아세트산 125㎖중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열시키고 냉각시키고 진공 중에서 농축시켜서 황갈색 분말로서 화합물 B 11.8g(100%)을 얻었다.
C. 7-아세틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로리드
화합물 B 1.00g(3.48 밀리몰)을 0℃로 유지시킨 클로로술폰산 3㎖에 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 분쇄된 얼음 30g에 조심스럽게 첨가시켰다. 혼합물을 얼음이 녹을 때까지 교반시키고, 이어서 침전물을 여과시켜 수거하고, 물 15㎖로 4회 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 화합물 C 893㎎(90%)을 얻었다.
D. N-[8-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 2㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 206㎎(1.83 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 35㎎의 용액에, 화합물 C 400㎎(1.41 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 30㎖중에 붓고, 6N 염산을 사용하여 pH 1.5로 만들었다. 점착성 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 생성되는 침전물을 여과하여 수거하고 물 10㎖로 3회 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 이 물질을 에탄올/물로 재결정화시켜서 황갈색 결정으로서 실시예 13의 화합물 319㎎(63% 수율)을 얻었다.
융점 : 140.0 - 143.0℃
[실시예 14]
N-[7-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
A. 소듐 7-아세틸아미노-2-나프탈렌술포네이트
소듐 7-아미노-2-나프탈렌술포네이트 13.2g(염화나트륨 24% 및 물 10%를 함유함, 40.8 밀리몰)을 아세트산 무수물 100㎖중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜서 황갈색 분말로서 화합물 A 13.4g(90%)을 얻었다.
B. 7-아세틸아미노-2-나프탈렌술포닐 클로리드
화합물 A 1.33g(염화나트륨 25% 함유함, 3.48 밀리몰)을 0℃로 유지시킨 클로로술폰산 3㎖에 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 분쇄된 얼음 30g에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 얼음이 녹을때까지 교반시키고, 이어서 침전물을 여과시켜 수거하고, 물 15㎖로 4회 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 화합물 B 651㎎(66%)을 얻었다.
C. N-[7-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 2㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 206㎎(1.83 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 35㎎의 용액에 화합물 B 400㎎(1.41 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 30㎖에 붓고, 6N 염산을 사용하여 pH 1.5로 만들었다. 점착성 혼합물을 17시간동안 교반시켰다. 생성 침전물을 여과시켜 수거하고, 물 10㎖로 3회 세척하고 진공 중에서 건조시켰다. 이 물질을 에탄올/물로 재결정화시켜서 황갈색 결정으로서 실시예 14의 화합물 324㎎(64% 수율)를 얻었다.
융점 : 191.5 - 193.5℃(분해)
[실시예 15]
N-[7-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
A. 소듐 8-아세틸아미노-2-나프탈렌술포네이트
물 250㎖중의 8-아미노-2-나프탈렌-술폰산 10.0g(44.8 밀리몰)의 현탁액에, 5N 수산화나트륨 9㎖(45 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 이 물질의 일부 10g(40.8 밀리몰)을 아세트산 무수물 100㎖중에 현탁시키고, 이어서 95℃로 6시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜서 고체를 얻었다. 이 고체를 물 100㎖중에 용해시키고 55℃에서 2일 동안에, 이어서 85℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 용액을 진공 중에서 농축시켜서 고체로서 화합물 A 12.0g을 얻었다.
B. 8-아세틸아미노-2-나프탈렌술포닐 클로리드
화합물 A 4.00g(13.9 밀리몰)을 0℃로 유지시킨 클로로술폰산 12㎖에 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가져오고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 분쇄된 얼음 150g에 조심스럽게 첨가시켰다. 혼합물을 얼음이 녹을때까지 교반시키고, 이어서 침전물을 여과하여 수거하고, 물 20㎖로 3회 세척하고 진공 중에서 건조시켜서 화합물 B 2.91g(74%)을 얻었다.
C. N-[7-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드
피리딘 5㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 408㎎(1.83 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 68㎎의 용액에, 화합물 B 800㎎(2.80 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 30㎖중에 붓고, 6N 염산을 사용하여 pH 1.5로 만들었다. 점착성 혼합물을 17시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 물 10㎖로 3회 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 이 물질을 에탄올/물로 재결정화시켜서 실시예 15의 화합물 847㎎(84% 수율)을 얻었다.
융점 : 133.0 - 134.0℃
[실시예 16]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-메톡시-1-나프탈렌술폰아미드
A. 5-메톡시-1-나프탈렌술폰산, 나트륨염
물:에탄올(1:1) 20㎖중의 5-히드록시-1-나프탈렌술폰산의 나트륨염 10g(40.6 밀리몰), 디메틸술페이트 3.7㎖(40.6 밀리몰) 및 4N 수산화나트륨 10.1㎖(40.6 밀리몰)의 용액을 일야 환류시키고, 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시키고 증발시켰다. 회색 금속성 고체를 에테르를 사용하여 세척하여 회색 고체로서 불순한 화합물 A 12.4g(100% 초과)을 얻었다.
B. 5-메톡시-1-나프탈렌술포닐 클로리드
조 화합물 A 4.2g(16.1 밀리몰) 및 오염화인 6.73g(32.3 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 70℃로 가열하고, 가열하는 동안에 고체가 회녹색 검으로 액화되었다. 빙수를 혼합물에 첨가시키고, 회녹색 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 회녹색 검으로서 화합물 B를 얻고, 이 화합물을 방치하여 결정화시켰다.
C. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-메톡시-1-나프탈렌술폰아미드
피리딘 5㎖중의 화합물 B 1.4g(5.5 밀리몰), 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 0.74g(6.59 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 0.17g(1.37 밀리몰)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 가열시키고 얼음 위에 부었다. 용액을 진한 염산으로 산성화시키고, 생성된 갈색 고체를 여과시키고 물로 세정하고 포화 중탄산나트륨 150㎖중에 용해시켰다. 셀라이트을 첨가하고, 현탁액을 여과시키고, 여액을 진한 염산을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 황갈색 고체를 여과시키고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜서, 황갈색 고체 1.10g을 얻었다. 3% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜서 황갈색 고체로서 실시예 16의 화합물 0.29g(16%)을 얻었다.
융점 : 72 - 75℃
13C NMR(CDCl3) : 6.38, 10.73, 55.75, 105.10, 107.62, 116.02, 123.37, 126.57, 129.10, 129.30, 129.42, 130.51, 133.82, 154.40, 155.94, 161.79 ppm.
[실시예 17]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
피리딘 5㎖중의 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 1.19g(10.6 밀리몰)의 0℃ 용액에, 1-나프탈렌술포닐 클로리드 2.00g(8.82 밀리몰)을 나누어서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 방치시켰다. 즉시 침전물이 형성되었다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 물 50㎖에 적가시켰다. 2N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 농후한 검이 형성되었다. 용액을 검으로부터 경사 분리시켰다. 검을 물로 세정하고, 합친 경사 분리물을 6N 염산을 사용하여 pH 2로 만들고, 일야 교반시켜서 투명한 유리질 고체를 얻었다. 용매를 경사 분리시킨 후에, 유리질 고체를 진공 중에서 건조시켰다. 위에서 얻은 검을 메탄올 약 4㎖와 함께 교반시켜서 고체를 형성시켰다. 혼합물을 물 75㎖를 사용하여 희석시키고, 6N 염산을 사용하여 pH 2로 만들고, 일야 교반시켜서 고체를 침전시키고, 이 고체를 수거하고 물 20㎖로 2회 세척하고 유사하게 건조시켰다. 고체 및 건조된 유리질 고체를 1N 수산화나트륨 20㎖와 교반시켰다. 혼합물을 40분 동안 교반시킨 후에, 침전물을 여과시켜 제거하고, 여액을 pH 2로 만들었다. 담적색 침전물을 여과하여 수거하고, 물 5㎖로 2회 세정하고 건조시켜서 고체를 얻었다. 실리카(25㎜ 직경) 상에서 30% 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 백색 발포체로서 실시예 17의 화합물 700㎎(26%)을 얻었다.
융점 : 54.0 - 57.5℃
C15H14N2O3S·0.02 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.52 4.67 9.25 10.59
실측치 : 59.64 4.91 9.13 10.27
[실시예 18]
5-[(1-메틸에틸)아미노]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
메탄올 10㎖중의 실시예 3의 화합물 0.150g(0.473 밀리몰)의 용액에, 아세톤 0.035g(0.473 밀리몰)을 첨가시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 45분 동안 교반시켰다. 소듐 시아노보로히드리드 0.058g(0.95 밀리몰) 및 아세트산 0.172g(2.85 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 일야 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물 20㎖중에 용해시키고 에틸 아세테이트 30㎖로 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수 35㎖로 1회 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켜서 황색 고체 0.21g을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 에틸아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 머크(Merck) 실리카겔(50g) 상에서 크로마토그래피시켜서 황색 고체로서 실시예 18의 화합물 0.101g(60%)을 얻었다.
융점 : 156°-159℃
[실시예 19]
N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]-2-메틸프로판아미드
이소부티릴 클로리드 0.144㎖(1.38 밀리몰)를 피리딘 1㎖ 및 아세톤 7㎖중의 실시예 3의 화합물 0.350g(1.10 밀리몰)의 용액에 적가시켰다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고, 아세톤을 진공하에 제거시켜서 농후한 갈색 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 반포화 탄산수소나트륨 30㎖에 적가시켰다. 생성된 혼합물의 pH를 포화 탄산 수소 나트륨을 사용하여 8-8.5로 조절하였다. 용액을 6N 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화시킴으로서 침전된 조생성물을 여과시키고, 건조시켰다. 메탄올/물로 재결정화시켜서 51%의 고체를 얻었다.
융점 : 177.1 - 180.2℃
C19H21N3O4S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 58.90 5.46 10.85 8.27
실측치 : 58.97 5.24 10.83 8.10
[실시예 20]
5-클로로-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
아르곤 분위기 하의 건조 피리딘 10㎖중의 5-클로로나프탈렌 술포닐클로리드 0.5g(1.9 밀리몰)의 현탁액에, 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 0.256g(2.28 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 50㎎(10% w/w)을 첨가하였다. 용액을 일야 교반시키고, 60℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 30㎖에 붓고, 6N 염산을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜서 갈색 검 0.61g을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산(2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서, 백색 고체로서 실시예 20의 화합물 0.27g(81%)을 얻었다.
융점 : 155 - 158℃
C15H13ClN2O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S Cl
이론치 : 53.49 3.89 8.32 9.52 10.53
실측치 : 53.92 3.76 8.18 9.11 10.37
[실시예 21]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-[(페닐메틸)아미노]-1-나프탈렌술폰아미드
메탄올 10㎖중의 실시예 3의 화합물 0.26g(0.84 밀리몰)의 용액에, 벤즈알데히드 0.13g(1.25 밀리몰) 및 소듐 시아노보로히드리드 0.10g(1.67 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 아세트산 0.29㎖(5.00 밀리몰)를 첨가시키고 용액을 일야 교반시켰다. 추가로 벤즈알데히드 0.026g, 소듐 시아노보로히드리드 0.021g 및 아세트산 0.06㎖를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 물 30㎖중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 40㎖로 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수 50㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜서 갈색 고체를 얻었다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에 다시 염화메틸렌:메탄올(96:4)을 사용하여 크로마토그래피시켜서, 황색 고체 180㎎을 얻고, 에테르:헥산(30:70)을 사용하여 연마시켜서 황색 고체로서 실시예 21의 화합물 150㎎(44%)을 얻었다.
융점 : 140 - 142℃
C22H21N3O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 64.85 5.19 10.31 7.87
실측치 : 64.82 5.13 10.12 7.86
[실시예 22]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-히드록시-1-나프탈렌 술폰아미드
A. 5-(((4-메틸페닐)술포닐)옥시)-1-나프탈렌술폰산, 나트륨염
물 20㎖, 에탄올 20㎖ 및 5N 수산화나트륨 20㎖의 혼합물 중의 5-히드록시-1-나프탈렌술폰산 나트륨염 21.3g(86.5 밀리몰) 및 톨루엔 술포닐 클로리드 16.5g(86.5 밀리몰)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하고 냉각시켰다. 생성된 황갈색 고체를 여과시키고, 물로 3회 세척하고, 50℃에서 진공 하에 일야 건조시켜서 화합물 A 16.0g을 얻었다. 합친 여액 및 물로 침지된 추가의 황갈색 고체를 세척하고, 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 추가로 화합물 A 5.9g(총 63%)을 얻었다.
B. 5-(((4-메틸페닐)술포닐)옥시)-1-나프탈렌술포닐 클로리드
실시예 16, B의 방법에 따라 화합물 A로부터 화합물 B를 제조하였다. (방치시켜 결정화된 회녹색 검 100% 수율)
C. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(((4-메틸페닐)술포닐)옥시)-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 16, C의 방법에 따라, 화합물 B로부터 화합물 C를 제조하였다. 반응물을 빙냉시킨 묽은 염산에 부은 후에, 생성된 황갈색 고체를 여과시키고, 물로 세정하고, 에틸아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 황갈색의 발포성 고체를 얻고, 이 고체를 실리카 상에서 75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 연황색의 발포성 고체로서 화합물 C를 얻었다.
D. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-히드록시-1-나프탈렌술폰아미드
메탄올 5㎖중의 화합물 C 0.36g(0.78 밀리몰) 및 4N 수산화나트륨 0.98㎖(3.92 밀리몰)의 용액을 65℃에서 21.5 시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 10% 염산을 사용하여 산성화시켰다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 10% 이소프로판올/염화메틸렌으로 2회 추출시켰다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 약간의 결정물을 갖는 적갈색 검 0.39g을 얻었다. 이를 수성 에탄올로 재결정화시켜서 분홍색 고체 0.149g을 얻었다. 이 물질을 실리카상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC를 하고, 생성물 밴드를 10% 이소프로판올/염화메틸렌을 사용하여 추출시켰다. 유기 용액을 증발시켜서 연분홍색 고체로서 실시예 22의 화합물 0.122g(49%)을 얻었다.
융점 : 201 - 203℃
C15H14N2O4S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.59 4.43 8.80 10.07
실측치 : 56.44 4.33 8.60 9.80
[실시예 23]
7-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
테트라히드로푸란 2㎖중의 실시예 48의 화합물 100㎎(0.315 밀리몰) 및 소듐 시아노보로히드리드 139㎎(2.21 밀리몰)의 용액을 테트라히드로푸란 2㎖중의 13.3M 포름알데히드 0.14㎖(37%, 1.9 밀리몰) 및 3M 황산 0.1㎖의 0℃ 용액에 적가시켰다. 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 이어서 2N 수산화나트륨 2㎖를 사용하여 염기성으로 만들었다. 테트라히드로푸란을 진공 하에서 제거시키고, 용액을 1N 염산을 사용하여 pH 3.5로 만들었다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 침전물을 여과하여 수거하고, 물 2㎖로 2회 세척하고 건조시킨 후에, 실리카 상에서 2% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 크로마토그래피시키고 에탄올/물로 재결정화시켜서 실시예 23의 화합물(45%)을 얻었다.
융점 : 222 - 223℃
C17H19N3O3S· 0.07 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 58.90 5.57 12.12 9.25
실측치 : 58.54 5.42 12.10 9.68
[실시예 24]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5[메틸(1-메틸에틸)아미노]-1-나프탈렌술폰아미드
메탄올 5㎖중의 실시예 18의 화합물 0.25g(0.70 밀리몰)의 용액에, 37% 포름알데히드 수용액 170㎖(2.08 밀리몰)를 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반시켰다. 빙초산 0.2㎖를 첨가시킨 후에, 소듐 시아노보로히드리드 0.13g(2.08 밀리몰)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 일야 교반시켰다. 용액을 농축시키고 물 25㎖로 희석시키고 생성된 황색 고체를 여과시키고 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 재결정화시켜서 실시예 24의 화합물 0.21g(81%)을 얻었다.
융점 : 132 - 133℃
C19H23N3O3S· 1.19 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 57.78 6.48 10.64 8.12
실측치 : 57.74 6.04 10.68 8.34
[실시예 25]
2-[[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노)]술포닐]-1-나프탈레닐]아미노]프로판산, 에틸 에스테르
실시예 21에 기재된 바와 같이 실시예 3의 화합물 및 에틸 피루베이트로부터 황색 고체로서 실시예 25의 화합물을 제조하였다.
융점 : 62 - 65℃
C20H23N3O5S·0.12 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 58.03 5.90 9.71 7.41
실측치 : 58.03 5.78 9.32 7.37
[실시예 26]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드
A.N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5[1-(4-브로모-1-옥소부틸)아미노]-1-나프탈렌술폰아미드
디클로로메탄 15㎖중의 실시예 3의 화합물 300㎎(0.95 밀리몰) 및 피리딘 0.11㎖(1.41 밀리몰)의 용액에, 4-브로모부티릴 클로리드 0.12㎖(1.04 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시키고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 3회 추출시켰다. 합친 수성 추출물을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 황갈색 고체로서 화합물 A 263g(47%)을 얻었다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드
60℃에서 건조 디메틸포름아미드 5㎖중의 탄산 세슘 290㎎(0.90 밀리몰)의 슬러리(Slury)에, 건조 디메틸포름아미드 5㎖중의 화합물 A 210㎎(0.45 밀리몰)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반시키고 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출시켰다. 합친 디클로로메탄 층을 염수를 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시키고, 결정 고체를 헥산을 사용하여 연마시켜서 황갈색 고체로서 실시예 26의 화합물 124㎎(73%)을 얻었다.
융점 : 183 - 187℃
C19H19N3SO4· 0.79 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 57.11 5.19 10.51 8.02
실측치 : 57.25 5.03 10.37 8.36
[실시예 27]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-옥소-1-피페리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드
A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-[1-(5-브로모-1-옥소펜틸)아미노]-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 26의 화합물 A에 기재된 바와 같이, 실시예 3의 화합물 및 5-브로모발레릴클로리드로부터 화합물 A를 황갈색 고체로서 제조하였다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-옥소-1-피페리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드
화합물 A로부터 실시예 26에 기재된 바와 같이 갈색 고체로서 실시예 27의 화합물을 제조하였다.
융점 : 203 - 208℃
C20H21N3SO4· 0.06 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.97 5.31 10.49 8.00
실측치 : 59.66 5.45 10.80 8.06
[실시예 28]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5[[(페닐아미노)-티옥소메틸]아미노]-1-나프탈렌술폰아미드
페닐이소티오시아네이트 0.62㎖(5.2 밀리몰)를 아세톤 45㎖중의 실시예 3의 화합물 1.26g(3.97 밀리몰), 트리에틸아민 1.3㎖(9.3 밀리몰), 및 디메틸아미노피리딘 0.100g(0.819 밀리몰)의 용액에 적가시켰다. 혼합물을 65℃에서 환류시켰다. 48시간 후에, 페닐이소티오시아네이트 0.3 당량(0.1㎖)을 첨가하고, 반응을 추가로 120 시간 동안 환류시켰다. 아세톤을 증발시키고, 반포화 탄산수소 나트륨 75㎖를 갈색 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 일야 교반시키고 여과시켜서 갈색 고체를 수거하였다. 플라스크 내에 남겨진 검은 색의 잔류 검을 또 다른 반포화 탄산수소 나트륨 50㎖와 함께 1시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 합친 여과 케익을 건조시키고, 실리카 상에서 2% 메탄올/염화메틸렌에 이어서 10% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 크로마토그래피시키고, 이를 다시 HP-20 컬럼 상에서 0.2% 수산화암모늄을 함유하는 25%, 30%, 및 35% 메탄올/물 용액을 사용하여 용출시키면서 재크로마토그래피시켜서 담황색 고체로서 실시예 28의 화합물 87㎎(6%)을 얻었다.
융점 : 137 - 138℃
C22H20N4O3S2·1.90 H2O·0.75 NH3에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 52.90 5.26 13.32 12.84
실측치 : 52.67 4.92 13.22 13.25
[실시예 29]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-피롤리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드
A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(4-클로로부틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
5% 염산 수용액 3㎖ 및 디옥산 3㎖중의 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란 1.25㎖ (9.45 밀리몰) 용액을 일야 교반시켰다. 여기에 빙초산 50㎖중의 실시예 3의 화합물 3.0g(9.45 밀리몰)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 일야 교반시켰다. 소듐 시아노보로히드리드 4.66g(64.6 밀리몰)을 3시간에 걸쳐서 나누어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 일야 교반시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시키고, 수층을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 황색 고체로서 화합물 A 2.13g(55.4%)을 얻었다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-피롤리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드
디메틸포름아미드 25㎖중의 화합물 A 2.13g(5.23 밀리몰) 및 N-메틸-모프폴린 4㎖의 용액을 75℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 하에서 제거시키고 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수용액을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트 : 헥산(1:1)을 사용하여 크로마토그래피시켜서 황색 반고체 320㎎을 얻고, 이 반고체를 수성 에탄올로 재결정화시켜서 녹색 고체로서 실시예 29의 화합물 159㎎(7%)을 얻었다.
융점 : 172 - 173℃
C19H21N3SO3· 0.51 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.96 5.83 11.04 8.42
실측치 : 59.98 5.53 11.02 8.34
[실시예 30]
5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈렌카르복실산
4N 수산화나트륨 20㎖ 및 메탄올 100㎖중의 실시예 32의 화합물 6g(16.7 밀리몰) 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔류물을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 황갈색 고체를 여과하여 수거하고, 물로 세정하고, 건조시켜서 황갈색 고체로서 실시예 30의 화합물 4.2g(72%)을 얻었다. 여액을 디클로로메탄을 사용하여 추출시키고, 유기층을 포화 염화나트륨을 사용하여 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜서 추가로 실시예 30의 화합물 1.0g을 얻었다.
융점 : 202 - 204℃
C16H14N2SO5·0.32 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 54.88 4.19 7.96 9.11
실측치 : 54.55 4.18 7.99 9.05
[실시예 31]
5-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]-3-메틸-4-이속사졸카르복실산, 에틸 에스테르
A. 에틸브로모프로피올레이트
아세톤 250㎖중의 에틸프로피올레이트 15.2㎖(150 밀리몰)의 용액에, 질산은 2.51g(15 밀리몰)에 이어서 N-브로모숙신이미드 1.34㎖(9.60 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 회색의 불균일 용액으로부터 휘발성 물질을 제거하고, -78℃에서 트랩(trap) 내에 수거하였다. 반고체 잔류물을 에테르 및 물 중에 분배시키고, 에테르 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 낮은 압력 하에 증발시켜서 에테르를 제거하였다. 오일 잔류물을 트랩 내의 휘발성 물질 용액과 합치고, 생성된 용액을 우선 대기압에서 증류시켜서 대부분의 아세톤을 제거하고, 이어서 7㎜Hg, 52-58℃에서 증류시켜 투명 오일로서 화합물 A 22.1g(83%)을 얻고, 이 화합물은 방치하여 연갈색으로 변화되었다.
B. 3-메틸-5-브로모-4-에톡시카르보닐이속사졸
염화메틸렌 50㎖중의 화합물 A 15.4g(87 밀리몰) 및 아세트알독시민 7.94㎖(130 밀리몰)의 용액에 클로락스 277㎖(약 208 밀리몰)를 2.5시간에 걸쳐서 적가시켰다. 청녹색 용액을 30분 동안 교반시키고, 분배시키고, 수층을 염화메틸렌으로 세척시키고, 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 오렌지색 오일 22.2g을 얻었다. 이를 실리카 상에서 10% 에테르/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 투명 오일로서 화합물 B 및 3-메많틸-4-브로모-5-에톡시카르보닐이속사졸의 2:1 혼합물 7.44g(36%)을 얻었다.
C. 5-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]-3-메틸-4-이속사졸카르복실산, 에틸 에스테르
화합물 B [레지오이소머(regioisomer)의 2:1 혼합물] 2.03g (8.67 밀리몰), 댄실아미드 2.17g(8.67 밀리몰) 및 탄산세슘 5.64g(17.3 밀리몰)의 용액을 디메틸포름아미드 10㎖중의 77℃에서 3시간 동안 가열시키고, 다량의 용매를 가열시키면서 진공 하에서 제거시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 5% 황산수소칼륨 수용액에 분배시키고, 수층을 염화메틸렌으로 세척하고, 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 갈색 오일 7.8g을 얻었다. 오일을 에테르 200㎖중에 용해시키고, 소량의 갈색 고체로 여과시켰다. 여액을 증발시키고 고진공 하에서 가온시켜서 추가로 디메틸포름아미드를 제거시키고, 연갈색 오일 4.26g을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 패드를 통하여 통과시켜서 황색 고체 3.30g을 얻고, 이 고체를 에테르 중에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고 에틸 아세테이트를 사용하여 실시카 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 연황색 발포체로서 투명한 실시예 31의 화합물 0.24g 및 황색 발포체로서 불순한 실시예 31의 화합물 2.2g을 얻었다. 불순한 물질을 에테르중에 용해시키고, 냉각시켜서 황색 입방체로서 실시예 31의 화합물 0.54g(15%)을 얻고, 이 황색 고체는 진공 하에 서서히 가온시켜서 무정형 고체가 되었다.
융점 : 146 - 148℃
C19H21N3O5S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.56 5.25 10.42 7.95
실측치 : 56.63 5.31 10.22 7.82
[실시예 32]
5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈렌카르복실산, 메틸 에스테르
피리딘 150㎖중의 5-클로로술포닐-1-나프탈렌카르복실산, 메틸 에스테르 15g(52.7 밀리몰), 디메틸아미노피리딘 500㎎(4.09 밀리몰) 및 5-아미노-3,4-디메틸이속사졸 6.02g(55.3 밀리몰)의 용액을 70℃에서 일야 가열시켰다. 혼합물을 1/2 부피로 농축시키고, 빙냉시킨 10% 염산 수용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 10% 탄산수소나트륨을 사용하여 추출시켰다. 수용액을 6N 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜서 황갈색 고체로서 실시예 32의 화합물 11.1g(59%)을 얻었다.
융점 : 173 - 178℃
C17H16N2SO5·0.18 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.16 4.53 7.71 8.82
실측치 : 55.85 4.43 8.02 8.41
[실시예 33]
5-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌 술폰아미드
95% 에탄올 9㎖중의 실시예 31의 화합물 325㎎(0.80 밀리몰) 용액에, 1N 수산화나트륨 4㎖(4 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 환류하에 가열시키고, 에탄올을 증발시키고, 잔류물에 5% 황산수소 칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 10% 이소프로판올/염화메틸렌을 사용하여 2회 추출시키고, 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 녹색 발포성 고체 0.37g을 얻었다. 전(前)반응으로부터 얻은 생성물 대략 70㎎과 합친 후에, 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시켜서 녹색 결정으로서 실시예 33의 화합물 111㎎(35%)을 얻었다.
융점 : 183 - 187℃
C16H17N3O3S·0.53 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.36 5.34 12.32 9.40
실측치 : 55.96 4.91 12.09 9.50
[실시예 34]
5-[(디메틸아미노)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드, 트리플루오로아세테이트(1:1) 염
A. 5-[히드록시메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
건조 테트라히드로푸란 60㎖ 중의 실시예 30의 화합물 1.5g(4.32 밀리몰)의 용액에 0℃에서 1M 보란 ; 테트라히드로푸란 용액 15㎖(15.0 밀리몰)를 1시간에 걸쳐서 적가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 3N 염산 150㎖에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출시키고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 용해시키고, 용액을 물과 염수를 사용하여 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 황갈색 고체로서 화합물 A 1.5g(100%)을 얻었다.
B. 5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프트알데히드
디클로로메탄 150㎖중의 화합물 A 1.5g(4.51 밀리몰)의 혼합물에, 피리디늄 클로로크로메이트 1.33g(6.9 밀리몰)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 플루오리실(fluorisil) 패드에 가한 다음 10% 메탄올/디클로로메탄 600㎖를 사용하여 용출시켰다. 용출액을 200㎖로 농축시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 갈색 고체로서 화합물 B 1.22g(82%)을 얻었다.
C. 5-[(디메틸아미노)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드, 트리플루오로아세테이트(1:1) 염
화합물 B 800㎎(2.42 밀리몰), 아세트산 0.138㎖(2.42 밀리몰) 및 건조 테트라히드로푸란 중의 1.82M 디메틸아민 1.73㎖(3.15 밀리몰)에 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 710㎎(3.38 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시키고, 추가로 아세트산 0.069㎖(1.21 밀리몰), 디메틸아민 0.86㎖(1.58 밀리몰) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 355㎎(1.69 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 4N 염산 수용액 중에 분배시키고, 수층을 동결 건조시켜서, 백색의 동결 건조체 245㎎을 얻었다. 동결 건조체를 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 80% 수성 아세토니트릴 20㎖중에 용해시키고, 용액을 구배 예비 HPLS(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 85% 내지 40%의 수성 아세토니트릴)를 수행하였다. 깨끗한 생성물을 함유하는 분획물을 수거하고, 동결건조시키고, 잔류물을 에테르를 사용하여 연마시켜서 황갈색 고체로서 실시예 34의 화합물 144㎎(17%)을 얻었다.
C18H21N3O3S·1.66 H2O·1.2 CF3CO2H에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 46.56 4.84 7.98 6.09
실측치 : 46.56 4.45 7.85 5.92
13C NMR : (CDCl3/CD3OD) : 4.93, 9.17, 42.18, 57.2, 125.75, 127.00, 127.32, 129.25, 129.4, 130.43, 132.02, 133.0, 136.1, 163.15 ppm.
[실시예 35]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-나프탈렌 술폰아미드
건조 테트라히드로푸란 50㎖중의 실시예 32의 화합물 0.99g(2.75 밀리몰)의 용액에 에테르 중의 3M 브롬화메틸마그네슘 용액 4.58㎖(13.7 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 75분 동안 가열하고, 5% 황산수소칼륨 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 전(前) 반응에서 얻은 생성물(0.55 밀리몰 스케일)과 합쳐 회백색 발포성 고체 1.26g을 얻었다. 이를 실리카 상에서 75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서, 백색 발포성 고체(융점 97-101℃)로서 실시예 35의 화합물 0.28g(24%) 뿐만 아니라, 약간 불순한 물질 0.40g을 얻었다.
C18H20N2O4S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.98 5.59 7.77 8.90
실측치 : 59.74 5.81 7.76 8.55
[실시예 36]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-메틸에테닐)-1-나프탈렌술폰아미드
염화메틸렌 5㎖중의 실시예 35의 화합물 0.40g(1.11 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 0.17㎖(2.21 밀리몰)의 용액을 환류 하에 5시간 동안 가열시켰다. 추가로 염화메틸렌을 첨가하고, 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜서 회백색 발포성 고체 0.31g을 얻었다. 실리카 상에서 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 회백색 발포성 고체로서 실시예 36의 화합물 0.27g(71%)을 얻었다.
융점 : 65 - 79℃
C18H18N2O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 63.14 5.30 8.18 9.36
실측치 : 62.92 5.45 8.16 9.03
[실시예 37]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-피페리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드, 트리플루오로아세테이트(2:1) 염
빙초산 40㎖ 및 디옥산 20㎖중의 실시예 3의 화합물 1.5g(4.71 밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 50% 글루타르산 디알데히드 0.85g(4.71 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 소듐 시아노보로히드리드 1.5g(23.9 밀리몰)을 1시간에 걸쳐서 나누어서 첨가시키고, 혼합물을 일야 교반시키고 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 분배시키고, 수층을 6N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트 : 헥산(1:1)을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획물을 합치고 증발시켰다. 잔류물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 80% 아세토니트릴 수용액 중에서 용해시키고, 구배 예비 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 70% 내지 45%의 아세토니트릴 수용액)에 적용시켰다. 깨끗한 생성물을 함유하는 분획물을 수거하고, 물로 동결 건조시켜서 솜털형 갈색 동결 건조체로서 실시예 37의 화합물 48㎎(3%)을 얻었다.
융점 : 89 - 93℃
C20H23N3O3S·1.26 H2O·0.5 CF3CO2H에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 54.22 5.63 9.00 6.89
실측치 : 54.22 5.27 8.71 6.87
[실시예 38]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
A. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5-아미노-1-나프탈렌술폰아미드
트리에틸아민 0.048㎖(0.35 밀리몰)를 염화메틸렌 3㎖중의 실시예 3의 교반 현탁액 100㎎(0.32 밀리몰)에 첨가시켰다. 균질성 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 동안에 침전이 형성되었다. 트리메틸실릴에톡시메틸 클로리드 0.061㎖(0.35 밀리몰)를 적가시키고, 0℃에서 1시간 후에 추가로 트리에틸아민 및 트리메틸실릴에톡시메틸 클로리드 각각 0.5 당량을 연속적으로 첨가하였다. 추가로 1시간 후에, 반응물을 실리카 컬럼에 가하고, 이 실리카 컬럼을 25% 에틸 아세테이트/헥산 및 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시켜서 오일로서 화합물 A 78.1㎎(55%)를 얻었다.
B. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-N-((2-(트리메틸실린)에톡시)메틸)-5-(메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
메탄올 1㎖중의 10% 탄소 기재 팔라듐 250㎎의 슬러리를 아르곤 분위기하에서 메탄올 10㎖중의 화합물 A 528㎎(1.18 밀리몰), 13M 포름알데히드 0.18㎖(37%, 2.4 밀리몰) 및 아세트산 0.67㎖(1.2 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 아르곤을 4 펌핑/퍼징 주기로 수소로 대체시켰다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 수소를 아르곤으로 대체시키고, 혼합울을 셀라이트AFA를 통하여 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 상에서 35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 화합물 B 340㎎(62%)을 얻었다.
C. N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
염화메틸렌 2㎖중의 화합물 B 224㎎(0.48 밀리몰)의 0℃ 용액에, 트리플루오로아세트산 4㎖를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 상에서 5% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에, 실리카 상에서 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 2차 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일을 얻었다. 이 물질을 5% 탄산 수소 나트륨 10㎖중에 용해시키고, 용액을 셀라이트AFA를 통하여 여과시키고, 여액을 6N 염산을 사용하여 pH 4로 만들었다. 녹황색 고체를 여과하여 수거하고, 물 5㎖로 2회 세척하고, 건조시켜서 실시예 38의 화합물 147㎎(91%)을 얻었다.
융점 : 92 - 105℃
C16H17N3O3S·0.65 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 55.86 5.39 12.22 9.32
실측치 : 56.01 5.38 12.25 9.34
[실시예 39]
N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(에틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 2의 화합물 0.244g(0.62 밀리몰)을 테트라히드로푸란 13㎖중의 테트라히드로푸란 중의 1.0M 보란 용액 1.9㎖(1.9 밀리몰)에 0℃에서 교반시키면서 첨가하였다. 0℃에서 15분, 주위 온도에서 1.25시간 및 환류 온도에서 2시간동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 물을 천천히 잔류물에 첨가시키고, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 pH 4.5로 산성화시키고, 염화메틸렌 75㎖로 2회 추출시켰다. 합친 유기층을 황산 마그네숨 상에서 건조시키고, 증발시켜서 조생성물 0.22g을 얻었다. 이를 실리카(15㎜ 직경) 상에서 20% 에틸 아세테이트/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜서 실시예 39의 화합물 0.12g(58%)을 얻었다.
융점 : 75.0 - 85.0℃(분해)
C17H19N3O3S·0.25 C4H8O2에 대한 원소 분석치 :
C H N
이론치 : 58.84 5.76 11.44
실측치 : 59.01 5.82 11.29
[실시예 40]
N-(3-메틸-4-페닐메틸-5-이속사졸릴)-5-[디메틸아미노]-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 20에 기재된 것과 같이 염화댄실 및 3-메틸-4-페닐메틸-5-이속사졸아민으로부터 황색 기포성 고체로서 표제 화합물을 38% 수율로 제조하였다. 반응물을 85℃에서 75분 동안 가열시켰다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 상에서 25% 에틸아세테이트/헥산, 40% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
융점 : 59 - 65℃
C23H23N3O3S·0.11 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 65.23 5.53 9.92 7.57
실측치 : 65.23 5.70 9.72 7.20
[실시예 41]
N-(3-메틸-4-페닐-5-이속사졸릴)-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 20에 기재된 바와 같이, 염화댄실 및 3-메틸-4-페닐-5-이속사졸아민 및 5-메틸-4-페닐-3-이속사졸아민의 혼합물로부터 황색 발포성 고체로서 표제 화합물을 10% 수율로 제조하였다. 반응물을 85℃에서 75분 동안 가열시켰다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 상에서 50% 및 100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다.
융점 : 78 - 88℃
C22H21N3O3S·0.37 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 63.81 5.29 10.15 7.74
실측치 : 64.24 5.39 10.22 7.34
[실시예 42]
N-(3-에틸-4-메틸-5-이속사졸릴)-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드
실시예 20에 기재된 바와 같이, 염화댄실 및 3에틸-4-메틸-5-이속사졸아민으로부터 황색 고체로서 실시예 42의 화합물을 20%의 수율로 제조하였다. 반응물을 75℃에서 3.5 시간 동안 가열시켰다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 수행하였다. 분석 시료를 탄산수소나트륨 수용액 중에 용해시키고, 셀라이트을 통하여 여과시키고, 고체 황산 수소 칼륨을 사용하여 여액을 산성화시키고, 생성된 황색 고체를 여과 건조시켰다.
융점 : 51 - 68℃
C18H21N3O3S·0.52 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 58.62 6.02 11.39 8.69
실측치 : 58.62 5.73 11.69 8.68
[실시예 43]
5-(디부틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드, 일나트륨 염
건조 피리딘 5㎖중의 5-디부틸아미노-1-나프탈렌술포닐 클로리드 906㎎(2.56 밀리몰), 3,4-디메틸-5-이속사졸아민 373㎎(3.33 밀리몰) 및 4-디메틸아미노 피리딘 63㎎(0.51 밀리몰)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 50㎖에 부었다. 혼합물을 6N 염산을 사용하여 pH 4로 만들고, 생성된 검으로부터 물을 경사 분리시키고 잔류물에 에테르 100㎖를 첨가하였다. 남아있는 침전물을 여과하여 제거하고, 이전의 0.565 밀리몰 스케일 반응으로부터 얻은 물질과 합치고, 전체를 실리카 상에서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 황녹색의 유리질 물질 618㎎을 얻었다.
이 물질을 탄산수소 나트륨의 반포화 용액 20㎖중에 현탁시키고, 용액을 가온시켜 용해를 보조하고, 1N 수산화나트륨을 가하여 pH 10으로 만들었다. 메탄올 1㎖를 첨가시켜 완전한 용매가 이루어지도록 하였다. 이 용액을 메탄올로 활성화시키고, 수 평형화된 Sep-Pak 카트리지 [워터스(Waters)사 제품, tC 18 팩킹(packing)] 10g 상에 가하였다. 컬럼을 물 50㎖ 및 10% 메탄올/물 20㎖를 사용하여 세척하였다. 생성물을 메탄올 30㎖를 사용하여 용출시켰다. 용출액을 진공 하에 농축시키고, 유리질 잔류물을 에테르 10㎖를 사용하여 연마시키고, 여과 및 건조 후에 표제 화합물 524㎎(45%)을 얻었다.
융점 : 130.0 - 135.0℃
C23H30N3O3SNa·0.63 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N
이론치 : 59.68 6.81 9.08
실측치 : 59.61 6.74 9.00
[실시예 44]
4-[1-[[3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]나프탈렌-5-일]아미노]부탄산
메탄올 5㎖중의 실시예 26의 화합물 200㎎(0.52 밀리몰) 및 4N 수산화나트륨 수용액 15㎖를 70℃에서 52시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 6N 염산 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 생성된 황색 침전을 여과하여 수거하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 고체를 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피시켜서 황색 고체로서 실시예 44의 화합물 60㎎(29%)을 얻었다.
융점 : 129 - 132℃
C19H21N3SO5·1.18 H2O·1.0 CH2Cl2에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 47.12 5.01 8.24 6.28
실측치 : 47.12 4.87 8.42 5.98
[실시예 45 내지 48]
pH를 4-4.5로 조절하여 용액으로부터 생성물을 침전시킨 것을 제외하고는, 실시예 3에 대하여 기재한 바와 같이 수행하여 다음 실시예의 화합물을 제조하였다. 다른 차이점에 대해서는, 출발 물질 ; 5N 수산화나트륨(㎖)/출발 물질(밀리몰); 메탄올(㎖)/출발 물질(밀리몰); 반응 시간; 반응 온도; 재결정화 용매; 및 수율의 순으로 기재하였다.
[실시예 45]
6-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 4의 화합물
5N 수산화나트륨(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 2㎖
메탄올(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 0.4㎖
반응 시간 : 17시간
반응 온도 : 70℃
재결정화 용매 : 수성 메탄올
수율 : 27%
융점 : 179 - 180℃
C15H15N3O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.44 4.80 13.16 10.04
실측치 : 56.55 4.56 13.05 9.92
[실시예 46]
7-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 14의 화합물
5N 수산화나트륨(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 2㎖
메탄올(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 0.7㎖
반응 시간 : 3시간
반응 온도 : 80℃
재결정화 용매 : 수성 에탄올
수율 : 75%
융점 : 193 - 194℃
C15H15N3O3S·0.07 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.54 4.79 13.19 10.06
실측치 : 56.78 4.68 13.09 9.73
[실시예 47]
8-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 13의 화합물
5N 수산화나트륨(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 2㎖
메탄올(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 0.4㎖
반응 시간 : 3시간
반응 온도 : 80℃
재결정화 용매 : 수성 에탄올
수율 : 70%
융점 : 198 - 202℃
C15H15N3O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.77 4.76 13.24 10.10
실측치 : 56.76 4.38 13.12 9.73
[실시예 48]
7-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 15의 화합물
5N 수산화나트륨(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 2.8㎖
메탄올(㎖)/출발 물질(밀리몰) : 1.8㎖
반응 시간 : 22시간
반응 온도 : 75℃
재결정화 용매 : 수성 에탄올
수율 : 72%
융점 : 182 - 183℃
C15H15N3O3S·0.46 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 55.32 4.93 12.90 9.84
실측치 : 55.34 4.84 12.78 9.83
[실시예 49 내지 51]
출발 물질, 포름알데히드 당량, 3N 황산의 당량, 소듐 시아노보로히드리드의 당량, 반응 시간, 정제 방법 및 수율의 차이점을 제외하고는, 실시예 23에 기재된 바와 같이 하여 다음의 실시예의 화합물을 제조하였다.
[실시예 49]
7-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 46의 화합물
포름알데히드 당량 : 5 당량
3N 황산의 당량 : 1 당량
소듐 시아노보로히드리드의 당량 : 6 당량
반응 시간 : 6시간
정제 방법 : 실리카 상에서 메탄올/염화메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에 벤젠/헥산으로 재결정
수율 : 36%
융점 : 131-132℃
C17H19N3O3S·0.4 H2O·0.4 C6H6의 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 60.70 5.83 10.95 8.35
실측치 : 60.58 5.52 10.84 8.61
[실시예 50]
8-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 47의 화합물
포름알데히드 당량 : 5 당량
3N 황산의 당량 : 1 당량
소듐 시아노보로히드리드의 당량 : 6 당량
반응 시간 : 4시간
정제 방법 : 실리카 상에서 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에 수성 에탄올로 재결정
수율 : 49%
융점 : 155-156℃
C17H19N3O3S·0.13 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 58.72 5.58 12.08 9.22
실측치 : 58.76 5.41 12.04 9.45
[실시예 51]
6-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
출발 물질 : 실시예 45의 화합물
포름알데히드 당량 : 6 당량
3N 황산의 당량 : 1 당량
소듐 시아노보로히드리드의 당량 : 7 당량
반응 시간 : 5시간
정제 방법 : 실리카 상에서 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에 에탄올로 재결정
수율 : 15%
융점 : 182-183℃
C17H19N3O3S에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.11 5.54 12.17 9.28
실측치 : 59.20 5.37 12.05 9.30
[실시예 52 내지 55]
시약 혼합 방법, 반응 시간, 반응 온도, 정제 방법 및 수율의 차이점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 다음의 실시예의 화합물을 제조하였다.
[실시예 52]
5-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-4-니트로-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
시약 혼합 방법 : 적가
반응 시간 : 65시간
반응 온도 : 실온
정제 방법 : 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로부터의 침전
수율 : 32%
융점 : 220-228℃
C16H16N4O5S 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 50.07 4.42 14.60 8.35
실측치 : 50.45 4.04 14.22 8.14
[실시예 53]
5-(디메틸아미노)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2,1-벤즈이속사졸-3-일)-1-나프탈렌술폰아미드
시약 혼합 방법 : 적가
반응 시간 : 5시간
반응 온도 : 75℃
정제 방법 : 에테르 중에 용해시키고, 여과시키고, 여액을 농축시킴.
수율 : 18%
융점 : 69-80℃
C19H21N3O3S·0.8 H2O 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 59.14 5.90 10.89 8.31
실측치 : 59.29 5.74 10.74 8.59
[실시예 54]
5-(디메틸아미노)-N-(4-에틸-3-메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
시약 혼합 방법 : 배치 첨가
반응 시간 : 1시간
반응 온도 : 100℃
정제 방법 : 실리카 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에 5% 탄산수소나트륨 수용액으로부터 침전
수율 : 43%
융점 : 55-85℃
C18H21N3O3S·0.04 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 60.03 5.90 11.67 8.90
실측치 : 59.99 6.02 11.71 8.81
[실시예 55]
5-(디메틸아미노)-N-(4-메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드
시약 혼합 방법 : 배치 첨가
반응 시간 : 18시간
반응 온도 : 실온
정제 방법 : 실리카 상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킨 후에 5% 탄산수소나트륨 수용액으로부터의 침전
수율 : 17%
융점 : 57-67℃
C16H17N3O3S·0.41 H2O에 대한 원소 분석치 :
C H N S
이론치 : 56.73 5.30 12.40 9.46
실측치 : 56.51 5.04 12.62 9.34

Claims (15)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    상기 식에서,
    X 및 Y중의 하나는 N이고, 다른 하나는 0이고;
    R은 나프틸이거나 또는 R1, R2및 R3으로 치환된 나프틸이고;
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬,
    (c) 할로,
    (d) 히드록실,
    (e) 시아노,
    (f) 니트로,
    (g) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
    (h) -CO2H 또는 -CO2R6,
    (i) -SH, -S(O)n-R6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6
    (j) -Z4-NR7R8, 또는
    (k) -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10이고;
    R4및 R5는 각각 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬,
    (c) 할로,
    (d) 히드록실,
    (e) 시아노,
    (f) 니트로,
    (g) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
    (h) -CO2H 또는 -CO2R6,
    (i) -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6,
    (j) -Z4-NR7R8또는
    (k) -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10이거나, 또는
    (1) R4및 R5는 함께 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌으로서, 그들이 결합된 탄소원자와 함께 4 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고,
    R6은 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 또는 아랄킬이고;
    R7은
    (a) 수소,
    (b) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬,
    (c) 시아노,
    (d) 히드록실,
    (e) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
    (f) -CO2H 또는 -CO2R6, 또는
    (g) -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6이고(단, Z4가 -S(O)n-인 경우는 제외함);
    R8은
    (a) 수소,
    (b) -C(O)H 또는 C(O)R6(단, Z4가 -C(O)-이고, R7이 -C(O)H, -C(O)R6, -CO2H 또는 -CO2R6인 경우는 제외함), 또는
    (c) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 또는 아랄킬이거나, 또는
    R7및 R8은 함께 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌으로서, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R9는
    (a) 수소,
    (b) 히드록실,
    (c) -C(O)H 또는 -C(O)R6,
    (d) -CO2H 또는 -CO2R6,
    (e) -SH, -S(O)nR6, -S(0)m-OH-S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OR6, 또는
    (f) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴, 또는 아랄킬이고;
    R10은,
    (a) 수소,
    (b) -C(O)H 또는 -C(O)R6(단, Z5가 -C(O)-이고, R9가 -C(O)H, -C(O)R6, -CO2H 또는 CO2R6인 경우는 제외함), 또는
    (c) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고;
    R11은
    (a) 수소,
    (b) 히드록실, CO2R6또는 CO2H(단, R9및 R10중의 하나가 히드록실, CO2R6또는 CO2H인 경우는 제외함),
    (c) -C(O)H 또는 -C(O)R6, 또는
    (d) 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는
    R9, R10및 R11중의 임의의 2개는 함께 각각이 Z1, Z2및 Z3으로 치환될 수 있는 알킬렌 또는 알케닐렌으로서, 그들이 결합된 원자들과 함께 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 할로,
    (c) 히드록시,
    (d) 알콕시,
    (e) -SH, -S(O)nZ6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OZ6, -O-S(O)m-Z6, -O-S(O)mOH 또는 -O-S(O)m-OZ6,
    (f) 옥소,
    (g) 니트로,
    (h) 시아노,
    (i) -C(O)H 또는 -C(O)Z6,
    (j) -CO2H 또는 -CO2Z6, 또는
    (k) -NZ7Z8, -C(O)NZ7Z8또는 -S(O)nZ7Z8이고;
    Z4및 Z5는 각각 독립적으로,
    (a) 단일 결합,
    (b) -S(O)n-,
    (c) -C(O)-,
    (d) -C(S) 또는
    (e) 각각이 Z1, Z2또는 Z3으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이고;
    Z6, Z7및 Z8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나, 또는 Z7및 Z8은 함께 알킬렌 또는 알케닐렌으로서, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 3 내지 8원 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3중의 하나가 -NR7R8인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 C(O)알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이이고, 여기에서, 1 또는 2 위치에는 술폰아미드가 결합되고, 5 또는 6 위치에는 R1, R2및 R3중의 하나가 결합된 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1, R2및 R3중의 하나가 -NR7R8인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 C(O)알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메틸에틸 또는 아세틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 C(O)알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메틸에틸 또는 아세틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4및 R5가 알킬인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, R4및 R5가 알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4및 R5가 메틸인 화합물.
  14. 제4항에 있어서, R4및 R5가 메틸인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    5-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드;
    5-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-[6-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드;
    5-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드;
    N-[4-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드;
    N-[6-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드;
    6-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드;
    4-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-디메틸아미노-N-(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-[5-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드;
    N-[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드;
    N-[8-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드;
    N-[7-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-나프탈레닐]아세트아미드;
    N-[7-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아세트아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-메톡시-1-나프탈레닐술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-[(1-메틸에틸)아미노]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-[5-[[(3,4-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]-2-메틸프로판아미드;
    5-클로로-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-[(페닐메틸)아미노]-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-히드록시-1-나프탈렌술폰아미드;
    7-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-[메틸(1-메틸에틸)-아미노]-1-나프탈렌술폰아미드;
    2-[[5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈레닐]아미노]프로판산, 에틸 에스테르
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(2-옥소-1-피페리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-[[(페닐아미노)-티옥소메틸]아미노]-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-피롤리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈렌카르복실산;
    5-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]-3-메틸-4-이속사졸카르복실산, 에틸 에스테르;
    5-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-1-나프탈렌카르복실산, 메틸 에스테르;
    5-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-[(디메틸아미노)메틸]-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드, 트리플루오로아세테이트(1:1) 염;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-메틸에테닐)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(1-피페리디닐)-1-나프탈렌술폰아미드, 트리플루오로아세테이트(2:1) 염;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-5-(에틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3-메틸-4-페닐메틸-5-이속사졸릴)-5-[디메틸아미노]-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3-에틸-4-메틸-5-이속사졸릴)-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드;
    N-(3-에틸-4-메틸-5-이속사졸릴)-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-(디부틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드, 일나트륨 염;
    4-[1-[[(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]나프탈렌-5-일]아미노]부탄산;
    6-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    7-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드;
    8-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드;
    7-아미노-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    7-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드;
    8-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-2-나프탈렌술폰아미드;
    6-(디메틸아미노)-N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-4-니트로-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-(디메틸아미노)-N-(4,5,6,7-테트라히드로-2,1-벤즈이속사졸-3-일)-1-나프탈렌술폰아미드;
    5-(디메틸아미노)-N-(4-에틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드; 및
    5-(디메틸아미노)-N-(4-메틸-5-이속사졸릴)-1-나프탈렌술폰아미드로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
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