CN1079468A - 磺酰胺内皮素拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

上式化合物能抑制内皮素。
其中X，Y，R，R4和R5定义如说明书所述。

Description

本申请是1992年2月24日提交的序号为840，496的美国专利申请的部分继续申请。
本发明涉及尤其是用于治疗高血压的内皮素拮抗剂。
下式Ⅰ化合物：
Figure 931034477_IMG5
和它的药学上可接受的盐尤其上用作抗高血压剂的内皮素受体拮抗剂。在本说明书中，上述符号定义如下：
X和Y之一是N，另一个是O;
R是萘基或被R1、R2和R3取代的萘基;
R1、R2和R3分别为：
（a）氢;
（b）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代;
（c）卤素;
（d）羟基;
（e）氰基;
（f）硝基;
（g）-C（O）H或-C（O）R6;
（h）-CO2H或-CO2R6;
（i）-SH、S（O）nR6、S（O）m-OH、S（O）m-OR6、-O-S（O）m-R6、-O-S（O）mOH或-O-S（O）mOR6;
（j）-Z4-NR7R8;或
（k）-Z4-N（R11）-Z5-NR9R10;
R4和R5分别是：
（a）氢;
（b）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代;
（c）卤素;
（d）羟基;
（e）氰基;
（f）硝基;
（g）-C（O）H或-C（O）R6;
（h）-CO2H或-CO2R6;
（i）-SH、-S（O）nR6、S（O）m-OH、-S（O）m-OR6、-O-S（O）m-R6、-O-S（O）mOH或-O-S（O）m-OR6;
（j）-Z4NR7R8;
（k）-Z4-N（R11）-Z5-NR9R10;或
（l）R4和R5一起表示亚烷基或亚烯基（它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代），从而和它们所连接的碳原子一起构成4-8元饱和、不饱和或芳香环;
R6是烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代。
R7是：
（a）氢;
（b）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代;
（c）氰基;
（d）羟基;
（e）-C（O）H或-C（O）R6;
（f）-CO2H或-CO2R6;
（g）-SH、-S（O）nR6、-S（O）mOH、-S（O）mOR6、-O-S（O）m-R6、-O-S（O）mOH或-O-S（O）m-OR6，但Z4是-S（O）n-时除外;
R8是：
（a）氢;
（b）-C（O）H或-C（O）R6，但Z4是-C（O）及R7是C（O）H、-C（O）R6、-CO2H或-CO2R6时除外;
（c）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可被Z1、Z2和Z3取代;或
R7和R8一起代表亚烷基或亚烯基（它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代）从而和它们连接的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳香环。
R9是：
（a）氢;
（b）羟基;
（c）-C（O）H或-C（O）R6;
（d）-CO2H或-CO2R6;
（e）-SH、-S（O）nR6、-S（O）m-OH、-S（O）m-OR6、-O-S（O）m-R6、-O-S（O）mOH或-O-S（O）mOR6;
（f）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可被Z1、Z2和Z3取代;或
R10是：
（a）氢;
（b）-C（O）H或-C（O）R6，当Z5是-C（O）-和R9是-C（O）H、-C（O）R6、-CO2H或-CO2R6时除外;
（c）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代;或
R11是：
（a）氢;
（b）羟基、CO2R6或CO2H，当R9和R10中的一个是羟基，CO2R6或CO2H除外;
（c）-C（O）H或-C（O）R6;或
（d）烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代;
或者R9、R10和R11中的任何两个一起表示亚烷基或亚烯基，（它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代），从而和它们连接的原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳香环;
Z1、Z2和Z3分别是：
（a）氢;
（b）卤素;
（c）羟基;
（d）烷氧基;
（e）-SH、-S（O）nZ6、-S（O）mOH、-S（O）mOZ6、-O-S（O）mZ6、-O-S（O）mOH或-O-S（O）mOZ6;
（f）氧;
（g）硝基;
（h）氰基;
（i）-C（O）H或-C（O）Z6;
（j）-CO2H或-CO2Z6;或
（k）-NZ7Z8、-C（O）NZ7Z8或-S（O）nZ7Z8;
Z4和Z5分别是：
（a）单键;
（b）-S（O）n-;
（c）-C（O）-;
（d）-C（S）;或
（e）烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代;
Z6、Z7和Z8分别是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起表示亚烷基或亚烯基，从而和它们连接的氮原子一起构成3-8元饱和，不饱和或芳香环;
m是1或2;及
n是0、1或2。
对于式Ⅰ化合物，优选R为：
并在它的1-或2-位连接磺酰胺，在5-或6-位连接R1、R2和R3中的一个。
R1、R2和R3中的一个是-NR7R8;
R4和R5是烷基;
R7和R8分别是氢、烷基或-C（O）R6，其中R6是烷基。
最优选的化合物是，其中的R1、R2和R3之一是-NR7R8以及其它两个是氢，-NR7R8连在5-位并且磺酰胺连在1-位，R4和R5是甲基并且R7和R8是氢、甲基、甲基乙基或乙酰基。
本发明所用术语的定义说明如下。除非在特定情况下另有限定，这些定义单独地或者作为另一基团的一部分适用于整个说明书中使用的术语。
术语“烷基”和“烷氧基”是指1-10个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”和“低级烷氧基”是指1-4个碳原子的基团，并且是优选的。
术语“芳基”或“ar-”是指苯基、萘基和联苯基。
术语“链烯基”是指至少有一个双键和2-10个碳原子的直链或支链烃基，优选2-4个碳的基团。
术语“炔基”是指至少有一个三键的2-10个碳原子的直链或支链基团，优选2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”是指以单键[例如，-（CH2）m-，其中m是1-5]连接的1-5个碳原子的直链桥，它可以被1-3个低级烷基取代。
术语“亚烯基”是指单键（例如，-CH＝CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-）连接的，其中有一或二个双键的1-5个碳原子的直链桥，它可以被1-3个低级烷基取代。
术语“环烷基”和“环烯基”是指3-8个碳原子的环状烃基。
术语“卤素”和“halo”是指氟、氯、溴和碘。
式Ⅰ化合物可形成盐。这些盐可属于本发明的范围。虽然其它盐也是有用的（例如在离析或提纯本发明的化合物时），但优选药学上可接受的盐（即无毒的生理上可接受的盐）。
式Ⅰ化合物可以和碱金属如钠、钾和锂，和碱土金属如钙和镁，和有机碱如二环己基胺，N，N′-双苄基乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺及哈胺以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。通过将式Ⅰ化合物和所需的离子反应可得到上述盐，反应在盐能沉淀出来的介质中进行或者在水介质中进行随后再冷冻干燥。
当取代基R1-R5含碱性部分如氨基或取代氨基时，化合物Ⅰ可以和各种有机及无机酸形成盐。这些盐包括和盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、马来酸形成的盐以及苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐及其它的磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐及水杨酸盐等。可以通过使式Ⅰ化合物和当量的酸反应得到这些盐，反应在盐能沉淀出来的介质中进行，或者在水介质中进行，然后冷冻干燥。
除此，当取代基R1-R5含碱性部分如氨基时，可以形成两性离子（内盐）。
式Ⅰ化合物中的某些取代基R1-R5可以含有不对称碳原子，因之，这些式Ⅰ化合物能以对映体，非对映体以及它们的外消旋混合物存在。所有这些都属于本发明的范围。
式Ⅰ化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3的拮抗剂并且用于治疗内皮素有关的疾病。因之它们可用作抗高血压剂。施用含有一种本发明化合物（或其结合物）的组合物，可以降低患高血压的哺乳动物（例如人）的血压。
本发明化合物也用于治疗与肾、肾小球及肾小球膜细胞功能相关的疾病，包括慢性肾衰竭，肾小球损伤，老年性的肾损伤（renal  damage  secondary），肾硬化（特别是高血压肾硬化），肾中毒等（包括和相似（imaging）的及对照药剂有关的肾中毒）。本发明化合物也可用于治疗与旁分泌和内分泌功能有关的失调。
本发明化合物也可用于治疗内毒素血症或内毒素休克。
本发明化合物也可用作抗局部缺血药，用来治疗例如心脏、肾和大脑的局部缺血等。
此外，本发明的化合物也用作抗心律失常剂，抗心绞痛剂，抗纤维性颤动剂，抗哮喘剂，治疗心肌梗死，治疗外周末梢血管疾病（例如雷诺病），用作抗动脉弱样硬化剂，治疗心脏肥大（例如肥大性心肌病），治疗肺动脉高血压，用作心肺分流术时心麻痹溶液的辅助剂，用作溶解血栓治疗中的辅助剂，治疗中枢神经系统血管疾病，例如抗中风剂，抗偏头痛剂以及治疗蛛网膜下的出血，治疗中枢神经系统行为疾病，包括抗腹泻剂，调节细胞生长凤及治疗肝毒和突然死亡。
本发明化合物也可以结合内皮素转化酶（ECE）抑制剂配制如磷酰胺;血小板活化因子（PAF）拮抗剂;血管紧张肽Ⅱ（AⅡ）受体拮抗剂;血管紧张肽原酶抑制剂;血管紧张肽转化酶（ACE）抑制剂如巯甲氧丙基左旋脯氨酸，zofenopril，fosinopril，ceranopril，alacepril，转换酶抑制剂，delapril，pentopril，quinapril，ramipril，lisinopril。以及这些化合物的盐;中性肽链内切酶（NEP）抑制剂;钙通道阻滞剂;钾通道活化剂;β-肾上腺素能剂;抗心律失常剂;利尿剂如氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氟噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苄噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡咪和安体舒通及这些化合物的盐;溶解血栓药剂如组织纤维蛋白溶酶原活化剂（tPA），重组体tPA，链激酶，尿激酶，尿激酶前体及茴香酰纤维蛋白溶酶的链激酶活化剂配合物（APSAC，Eminase，Beecham  Laboratories）。如果以固定剂量配制，上述制剂可采用在下述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药学上的活性药剂。本发明化合物也可以和杀真菌剂，免疫抑制剂如两性霉素B，环孢菌素等配成制剂或结合使用以便平衡肾小球收缩及这些化合物所带来的肾毒性。本发明的化合物也可以和血液渗析一起使用。
本发明的化合物对上述疾病的各种哺乳动物（例如人）口服给药或肠胃外给药，有效剂量范围为约0.1-100mg/Kg，优选约0.2-50mg/Kg，更优选约0.5-25mg/Kg（或约1-2500mg，优选5-2000mg），每天给药1次或2-4次。
活性物质能以如片剂、胶囊、溶液或悬浮液这样的组合物形式被使用，它们为每剂量单位含约5-500mg的化合物或式Ⅰ化合物的混合物，为了治愈也能采用局部给药形式（0.01-5%重量的式Ⅰ化合物，每日用药1-5次）。它们能以常规方法和生理上可接受媒介物或载体，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，香味剂等结合，或者和药学实践上可接受的局部用药载体如Plastibase（含有聚乙烯的矿物油）结合。
本发明化合物能配制成乳膏或油膏剂局部给药以治疗末稍血管疾病。
式Ⅰ化合物也可配制成对于肠胃外给药的如无菌溶液或悬浮液那样的组合物。大约0.1-500mg的式Ⅰ化合物以生理上可接受的单位剂量形式和药学上可接受的媒介物，载体，赋形剂、粘合剂，防腐剂，稳定剂等结合。这些组合物或制剂中活性物质的数量为上述指出的合适的剂量范围。
本发明化合物可以用如下方法制备。
将式Ⅱ和磺酰卤
和式Ⅲ的异噁唑胺在无水有机溶剂中（如吡啶）偶联形成式Ⅰ化合物。
Figure 931034477_IMG7
对于R1-R5包含活性官能团的化合物，可以在偶联前事先用保护试剂处理反应物。合适的保护试剂和它们的使用方法一般是本技术领域公知的。对于羟基来说，保护试剂例如可以是苄基，卤代苄氧甲酰基，对甲苯磺酰基等，对于胺基来说，可以是苄氧甲酰基，卤代苄氧甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等。用一种或一种以上的脱保护试剂可以将这些保护基从所得到的式Ⅰ化合物的被保护的类似物中除去，合适的脱保护试剂及它们的使用方法一般是本领域公知的。
为制备其中R1-R3中的一个或多个是-NR7R8及R7和/或R8是酰基的式Ⅰ化合物，将相应的不带酰基的磺酸（式Ⅳ）
用水及碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）处理得到式（Ⅴ）的磺酸盐
其中M+是锂，钠或钾离子。在约90-110℃或者以酰化剂为溶剂或者在无水有机溶剂（如吡啶）中用酰化剂（如乙酸酐）处理式Ⅴ的盐，可以得到其中R1、R2和R3中的一个或多个是-NR7R8及至少R7和R8中的一个是酰基的式Ⅴ的盐。然后将磺酸盐（式Ⅴ）用卤磺酸溶液（例如氯磺酸）或用其它氯化剂（例如五氯化磷，亚硫酰氯）于约0-80℃下处理得到式Ⅱ的酰基磺酰卤，将其和如上述的式Ⅲ异噁唑胺偶联，得到其中R1、R2和R3中的至少一个是-NR7R8及R7和R8中的至少一个是酰基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的取代胺（例如含-NR7R8和化合物，其中R7和R8中的至少一个不是氢）能从相应的游离胺（其中R7和R8是氢）来制备。将游离胺（1）用酮或醛（例如丙酮）（2）用还原剂（例如氰基硼氢钠）或氢气（H2）及催化剂（例如pd/c）及（3）在有机溶剂（例如甲醇）中用酸（例如乙酸，盐酸）处理，可以制得相应的一元胺式Ⅰ化合物（例如其下文的实施例18、25）。
在上述过程中需要保护磺酰胺核部分中的氮原子（例如实施例38），合适的保护基通常是本领域公知的。可以于约0℃在碱（例如三乙胺）存在下通过用保护基的卤化物处理游离碱引入保护基。如上所述在加入R7和R8基团后，可以通过用酸（例如三氟乙酸）在有机溶剂（例如二氯甲烷）于约0℃下处理来除去保护基。
另外，取代胺能从相应的酰基化合物（制备如上述）通过用还原剂如硼烷处理来制备。
带有环状胺取代基的式Ⅰ化合物（例如其中R7和R8一起表示亚烷基或亚烯基和化合物）的制备方法如下。在有机溶剂（例如二氯甲烷）中于约20-30℃下，通过用醛或酮卤化物（例如4-氯丁醛）处理相应的游离胺的还原胺化反应，得到式Ⅵ化合物，
Figure 931034477_IMG8
其中的“alk”是亚烷基或亚烯基，“halo”是卤原子。当“alk”基团在邻近氨基的碳原上被氧取代时，在碱存在下（例如吡啶）用酰卤（例如4-溴丁酰氯）代替醛，然后在有机溶剂中（例如二甲基甲酰胺）于55-65℃下，通过用碱（例如碳酸铯）处理，使式（Ⅵ）化合物环化，得到其中R7和R8一起表示亚烷基或亚烯基的式Ⅰ化合物。
具有环状胺取代基的式Ⅰ化合物也可用如下述的另一方法制备。在有机溶剂（例如二噁烷）中在有机酸（例如乙酸）的存在下，通过用二酮或二醛（例如戊二醛），随后再用还原剂（例如氰基氢硼化钠）处理，使相应的游离胺还原胺化，得到其中R7和R8一起代表亚烷基或亚烯基的环状胺。
相应的游离胺（带有-NR7R8，其中R7和R8二者均为氢）也可以和式Ⅶa或式Ⅶb化合物缩合，
其中式Ⅶa和式Ⅶb中的R9选自上述定义中的（f）（例如其中式Ⅶb化合物是异硫氰酸苯基酯）。这个反应能在有机溶剂（例如丙酮）中于60-70℃下，在碱（例如三乙胺）及催化剂（例如二甲氨基吡啶）存在下发生，得到其中R1-R5中的一个是-Z4-N（R11）-Z5-NR9R10的式Ⅰ化合物。
为了制备其中R1-R3中的一个或多个是烷氧基的式Ⅰ化合物，可以将相应的羟基磺酸Ⅳ用烷基化试剂（例如硫酸二甲酯）及碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠）在水/有机溶剂混合物（如水/乙醇）中，随后再用酸（例如盐酸）处理，所产生的烷氧基磺酸盐Ⅴ可以按如上述方法处理得到式Ⅰ化合物。
对于其中R1-R5中的一个为含酸部分的化合物，通过如上述偶联式Ⅱ和式Ⅲ化合物形成相应的酯（例如其中R1是-CO2R6或被-CO2Z6取代的烷基），随后在醇如甲醇中于约20-30℃下，用例如氢氧化钠脱去酯基。
其中R1-R5中的一个为含羟基部分的化合物（例如其中R1是羟基或被羟基取代的烷基）可以在有机溶剂（例如四氢呋喃）中于约0-30℃下，例如通过用硼烷处理，使相应的羧酸还原来制备。另外，也可在有机溶剂（例如四氢呋喃）中在加热回流下，用有机金属试剂（例如溴化甲基镁）处理相应的酯可以制得羟基化合物。再有，通过偶联式Ⅱ和式Ⅲ化合物得到的被保护的羟基可以如上述用常规方法脱保护。
其中R1-R5中的一个为含烯基部分的化合物可通过从相应的羟基化合物脱水来制备。例如在有机溶剂（例如二氯甲烷）中用酸（例如三氟乙酸）加热至回流处理。
其中R1-R3中的一个含酮或醛部分的化合物可以从相应的醇通过在有机溶剂（例如二氯甲烷）中于约20-30℃下用氧化剂（例如氯铬酸吡啶鎓）来制备。
上述醛可以通过还原胺化制成式Ⅰ化合物的二取代胺。例如，该醛在有机溶剂（例如四氢呋喃）中，用酸（例如乙酸），二取代胺（例如二甲胺）及还原剂（例如三乙酰氧氢硼化物）处理，可得式Ⅰ化合物的二取代胺。
本发明将通过下述实施例进一步被阐明，这些实施例是本发明的优选的实施方案。在下述结构式中，“Ac”代表乙酰基，“Me”代表甲基。这些实施例仅是用来阐明本发明的，但并不是限制本发明。
实施例1
5-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑）-1-萘磺酰胺
将1-二甲氨基萘-5-磺酰氯（2.07g，7.67mmol）的吡啶（10ml）溶液滴加到3，4-二甲基-5-异噁唑胺（1.65g，14.7mmol）的吡啶（5ml）溶液中，于60℃下将反应混合物加热过夜。冷至室温后，将反应混合物滴加到水（100ml）中并将悬浮液搅拌过夜，形成淡黄褐色胶状物，倾去水，将胶状物溶于乙醚（50ml）中，再用水（50ml）萃取，蒸发醚层，剩下蓬松的黄色固体，于真空中干燥后为1.41g（55%）。将产品通过硅胶柱，用15%乙酸乙酯/二氯甲烷为溶剂，合并含产品的级份，蒸发后得0.84g实施例1的化合物，为无定形黄色固体，熔点：126.2-129.8℃。
实施例2
N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG10
A.5-氨基-苯磺酸钠盐-
往5-氨基-1-萘磺酸（12g，54mmol）的水（130ml）悬浮液中加5N氢氧化钠（11ml），5分钟后，真空下除去水，残留物用甲苯（20ml）洗，得到13.0g（98%）化合物A。
B.5-（乙酰氨基）-1-萘磺酸钠盐
将乙酸酐（50ml）加到化合物A（13.0g，53.0mmol）中，将悬浮液于100℃加热1.5小时，冷至室温后，将产品真空过滤，用乙醇（100ml）洗涤，真空干燥得14.8g（97%）化合物B，再进一步于真空烘箱（40℃）干燥。
C.N-[5-（氯磺酰基）-1-萘基]乙酰胺
将化合物B（2.67g，9.29mmol）的氯磺酸（12ml）溶液于室温下搅拌2.5小时，将反应混合物慢慢滴到碎冰（150ml）中，搅拌悬浮液直到冰融化，得到一精细沉淀物，将其真空过滤并干燥得2.63g（100%）化合物C。
D.N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
往3，4-二甲基-5-异噁唑胺（1.21g，10.8mmol）的吡啶（7ml）溶剂中加化合物C（1.51g，5.32mmol）的吡啶（13ml）溶液，滴加约用10分钟。将反应混合物于70℃加热2小时，冷至室温后，真空下除去大部分吡啶，残留物用水稀至50ml，用6N盐酸酸化至pH3，此时形成沉淀。真空过滤，干燥得0.36g（19%）实施例2化合物，其0.19g用乙醇/水重结晶得0.12褐色结晶，熔点：216.3-222.0℃。
实施例3
5-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG11
将实施例2化合物（0.188g，0.523mmol）在5N氢氧化钠（2ml）和甲醇（1ml）中的溶液于70℃下加热过夜。冷至室温后，反应混合物用1N盐酸酸化至pH3，将所形成的沉淀过滤，真空干燥，得0.14g（84%），将其用乙醇/水重结晶得暗橙色晶体（0.084，51%）。熔点：121.5-127.0℃。
实施例4
N-[6-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
A.5-氨基-2-萘磺酸钠
往5-氨基-2-萘磺酸（25g，0.11mol）的水（300ml）悬浮液中加5N氢氧化钠（23ml）。将溶液搅拌5分钟后，真空除去水，残留物用甲苯（50ml）洗涤，真空下干燥得27.9g（100%）化合物A。
B.5-乙酰氨基-2-萘磺酸钠
化合物A（14.6g，59.6mmol）在乙酸酐（80ml）中的悬浮液于100℃加热3小时，冷至室温后，将混合物真空过滤，用乙醇洗固体。将固体在乙醇（100ml）中搅拌5分钟，重新过滤并干燥得15.7g（92%）化合物B。
C.5-乙酰氨-2-萘磺酰氯
在一大的研钵内，将化合物B（7.00g，24.4mmol）和五氯化磷（10.1g，48.7mmol）研磨，得到稠的棕色发泡的液体，将混合物放置15分钟，然后用碎冰（400g）研磨，碎冰融化后，将所得精细的粉末状沉淀真空过滤，在索格利特萃取器中用乙酸乙酯提取3小时，浓缩乙酸乙酯溶液后得6.39g（92%）化合物C。
D.N-[6-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
于搅拌下往3，4-二甲基-5-异噁唑胺（1.74g，15.5mmol）吡啶（8ml）溶液中一次加入化合物C（4.02g，14.2mmol），反应混合物转成褐色。于室温下搅拌过夜，再于75℃搅拌1小时，用6N盐酸将反应混合物pH值稠至3，使产品沉淀。真空过滤收集得2.36g（47%）粗的标题化合物。将其用乙醇/氯仿重结晶得0.263g（5%）实施例4的化合物，为粉红色粉末。熔点：210.5-212.0℃。
元素分析（C17H17N3O4S·0.31H2O）
计算值：C，55.95;H，4.87;N，11.51;S，8.78.
实测值：C，55.95;H，4.68;N，11.41;S，8.71.
实施例5
5-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺
实施例4化合物（1.36g，3.78mmol），氢氧化钠（5N，4.5ml），水（1.5ml）的甲醇（1ml）的搅拌着的溶液于60℃加热过夜。冷至室温后，用水将反应混合物稀至40ml，用6N盐酸酸化至pH3，得棕色沉淀，在搅拌下固体变成粉末，将其真空过滤并干燥，从甲苯中重结晶得0.113g（9%）纯的实施例5的化合物，为黄色粉末，熔点：152.5-153.8℃。
元素分析（C15H15N3O3S）
计算值：C，56.77;H，4.76;N，13.24;S，10.10.
实测值：C，56.93;H，4.75;N，13.12;S，10.18.
实施例6
N-[4-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG14
A.4-乙酰氨基-1-萘磺酰氯
在一大研钵中，将4-乙酰氨基-1-萘磺酸钠（3.00g，10.4mmol）和五氯化磷（3.80g，18.2mmol）一起研磨，制得一发泡的糊状物，它能立即变干。于室温放置1小时后，将该混合物加到碎冰（150ml）中，在研钵中研磨冰混合物后，搅拌至冰融化，得到粉红色粉末状沉淀，真空过滤，干燥，得1.07g（36%）化合物A。
B.N-[4-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
往3，4-二甲基-5-异噁唑胺（0.217g，1.94mmol）的吡啶（2ml）溶液中加化合物A（0.503g，1.77mmol）。反应混合物变成棕色再稍稍温热，搅拌4.5小时后，将混合物滴加到水（30ml）中形成白色沉淀，真空过滤除去此白色沉淀，用6N盐酸将滤液酸化至pH3，收集沉淀并干燥（0.216g，33%），将该固体用乙醇/水重结晶，得0.12g（18%）实施例6的化合物，为暗红色晶体。熔点：199.3-205.5℃。
元素分析（C17H17N3O4S·0.2H2O）
计算值：C，56.24;H，4.83;N，11.57;S，8.83.
实测值：C，56.42;H，4.60;N，11.39;S，8.96.
实施例7
N-[6-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG15
A.6-氨基-2-萘磺酸钠
往搅拌着的6-氨基-2-萘磺酸（3.01g，13.5mmol）的甲醇（100ml）悬浮液中加5N氢氧化钠（2.7ml）。将反应混合物搅拌5分钟，真空下除去甲醇，残留物干燥后得2.44g（74%）化合物A。
B.6-乙酰氨基-2-萘磺酸钠
将混合物A（2.44g，9.95mmol）的乙酸酐（15ml）悬浮液于100℃加热1小时。将产品真空过滤，用乙醇（100ml），洗，干燥后得化合物B（2.52g，88%）。
C.6-乙酰氨基-2-萘磺酰氯
将氯磺酸（7ml）加到化合物B（2.41g，8.39mmol）中，于室温将暗棕色溶液静置2.5小时，然后将反应混合物滴加到碎冰（100ml）中，搅拌至冰融化。将沉淀真空过滤，用水洗，干燥后得2.38g（100%）化合物C。
D.N-[6-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
将化合物C（2.36g，8.32mmol）的吡啶（20ml）溶液滴加到搅拌着的3，4-二甲基-5-异噁唑胺（1.91g，17.0mmol）的吡啶（5ml）溶液中，将反应混合物于70℃加热4小时，冷至室温后，将混合物滴加到水（100ml）中，用6N盐酸酸化水溶液至pH3，形成沙质的棕色沉淀，真空过滤并干燥，从甲醇/水中重结晶后得纯的实施例7化合物，为精细的棕黄色晶体（0.342g，11%）。熔点：206.2-207.0℃。
元素分析（C17H17N3O4S·0.15H2O）
计算值：C，56.39;H，4.82;N，11.60;S，8.85
实测值：C，56.57;H，4.60;N，11.42;S，9.04.
实施例8
6-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-苯磺酰胺
Figure 931034477_IMG16
将搅拌着的实施例7化合物（0.216g，0.601mmol）在5N氢氧化钠（1.4ml）和甲醇（1ml）中的溶液于70℃加热过夜。反应混合物冷至室温后，加入盐酸（1N）使pH值调至2-3。滤出形成的浅粉红色沉淀并真空干燥后，为0.174g（91%），用乙醇/水重结晶得到0.145g（71%）实施例8化合物，为小的米色晶体。熔点：174.5-176.0℃。
元素分析（C15H15N3O3S·0.17H2O）
计算值：C，56.22;H，4.83;N，13.11;S，10.01.
实测值：C，56.32;H，4.65;N，13.02;S，9.88.
实施例9
4-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG17
将实施例6化合物（200mg，0.557mmol）和5N氢氧化钠（1ml）的混合物于70℃加热2小时，冷后用6N盐酸酸化反应至pH2。过滤收集沉淀，用水（2×2ml）洗并干燥。
将粗产品悬浮于甲苯（约10ml）中并煮沸。往沸腾的混合物中加乙醇以便改变溶解度。继续煮沸产生小量紫色沉淀，热过滤将沉淀滤出并将滤液立即放入冰中冷却，过滤收集形成的固体产物，用甲苯洗并干燥，将其用乙醚（5ml）研磨并用乙醚（2×2ml）洗，干燥后得纯的实施例9化合物（52mg，29%），为棕黄色粉末。熔点：152.0-154.0℃。
元素分析（C15H15N3O3S·0.20H2O）
计算值：C，56.13;H，4.84;N，13.09.
实测值：C，56.15;H，4.53;N，12.85.
实施例10
5-二甲氨基-N-（4，5-二甲基-3-异噁唑基）-1-萘磷酰胺
Figure 931034477_IMG18
往4，5-二甲基-3-异噁唑胺（135mg，1.20mmol）的吡啶（2ml）溶液中一次加入5-二甲氨基-1-萘磺酰氯（270mg，1.00mmol），搅拌2小时后，将反应滴加到水（20ml）中，用2N氢氧化钠将混化物调至pH8.5，混合物用硅藻土过滤，将滤液调至pH4，将所得胶状物搅拌1小时，过滤收集沉淀，用水（3×10ml）洗，真空干燥。热过滤后，浅黄色粉末（252.9mg）用95%乙醇（约2ml）经热过滤重结晶，收集晶体，用冷乙醇淋洗（1ml）并干燥，得250mg（72%）实施例10化合物，为浅绿色晶体。熔点：190.5-192.0℃。
元素分析（C17H19N3O3S）
计算值：C，59.11;H，5.54;N，12.17;S，9.28.
实测值：C，59.15;H，5.50;N，12.08;S，9.38.
实施例11
N-[5-[[（4，5-二甲基-3-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG19
往4，5-二甲基-3-异噁唑胺（123mg，1.10mmol）的吡啶（1ml）溶液中一次加入5-乙酰氨基-1-萘磺酰氯（284mg，1.00mmol），将反应搅拌1小时，然后滴加到水（20ml）中，用2N氢氧化钠将溶液的pH值调至7.5，过滤除去少量沉淀物，滤液用6N盐酸调至pH2.5，过滤收集棕色沉淀，用水（2×10ml）洗并干燥，该物质（239mg）用乙醇/水重结晶，得实施例11化合物（139mg，39%），为棕色晶体，熔点：225.0-226.0℃。
元素分析（C17H17N3O4S）
计算值：C，56.81;H，4.77;N，11.69;S，8.92.
实测值：C，56.63;H，4.61;N，11.50;S，9.14.
实施例12
N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG20
A.6-氨基-1-萘磺酸钠盐
往6-氨基-1-萘磺酸（10.0g，44.8mmol）和水（10ml）悬浮液中加5N氢氧化钠（9ml，45mmol），将混合物温热，使完全溶解，然后真空下除去溶剂，得到化合物A，为白色固体（11.3g）。
B.6-乙酰氨基-1-萘磺酸钠盐
将化合物A（10.0g，40.8mmol）悬浮于乙酸酐（100ml）中，将混合物于95℃下加热4小时，冷至室温，并真空浓缩得11.2g化合物B，为白色粉末。
C.6-乙酰氨基-1-萘磺酰氯
化合物B（1.00g，3.48mmol）的氯磺酸（5.0ml，75.2mmol）溶液于室温及氩气氛下搅拌2.5小时，然后将反应滴加到约400碎冰中，将混合物搅拌直至所有的冰融化，真空过滤出形成的精细沉淀物，用大量水（400ml）洗并干燥，得化合物C（0.850g，86%）。
D.N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
将化合物C（0.700g，2.47mmol）的吡啶（3ml）溶液滴加到3，4-二甲基-5-异噁唑胺（0.358g，3.19mmol）和二甲氨基吡啶（0.057g，0.467mmol）的吡啶（3ml）溶液中，反应于70℃加热6小时，冷至室温，将该溶液滴加到水（100ml）中，用6N盐酸酸化至pH3，过滤收集白色的固体沉淀并干燥得固体（0.713g，80%），用甲醇/水重结晶上述固体（0.200g）得实施例12化合物，为浅棕色晶体（0.140g，56%）。熔点：232.2-235.5℃（分解）。
元素分析（C17H17N3O4S·0.01H2O）
计算值：C，56.79;H，4.77;N，11.69;S，8.92.
实测值：C，56.77;H，4.65;N，11.71;S，9.05.
实施例13
N-[8-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG21
A.7-氨基-1-萘磺酸钠
往7-氨基-1-萘磺酸（10.0g，44.8mmol）的水（10ml）悬浮液中加氢氧化钠（5N，9ml，45mmol）。真空浓缩所得溶液，得化合物A，为固体（11.0g）。
B.7-乙酰氨基-1-萘磺酸钠
将一份化合物A（10.0g，40.8mmol）悬浮于乙酸酐（125ml）中，将混合物于95℃加热6小时，冷却真空浓缩得化合物B，为棕黄色粉末（11.8g，100%）。
C.7-乙酰氨-1-萘磺酰氯
化合物B（1.00g，3.48mmol）分次加入维持在0℃的氯磺酸（3ml）中，混合物温热至室温并搅拌1小时，将反应小心加到碎冰（30g）中，搅拌混合物直到冰融化，过滤收集沉淀，用水（4×15ml）洗，真空干燥，得893mg（90%）化合物C。
D.N-[8-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]-磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
将化合物C（400mg，1.41mmol）加到3，4-二甲基-5-异噁唑胺（206mg，1.83mmol）和4-二甲氨基吡啶（35mg）的吡啶（2ml）溶液中。在75℃加热混合物5小时。冷却反应混合物至室温，倾入水（30ml）中，用6N盐酸调至pH为1.5。搅拌胶粘的混合物2天。过滤收集所得沉淀，用水（3×10ml）洗涤，真空干燥。用乙醇/水重结晶，得褐色结晶的实施例13的化合物（319mg，63%收率）。
熔点：140.0-143.0℃。
实施例14
N-[7-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG22
A.7-乙酰基氨基-2-萘基磺酸钠
将7-氨基-2-萘磺酸钠（13.2g，含24%氯化钠和10%水，40.8mmol）悬浮在乙酸酐（100ml）中。在95℃加热混合物4小时，冷却，真空浓缩得褐色粉状化合物A（13.4g，90%）。
B.7-乙酰基氨基-2-萘磺酰氯
将化合物A（1.33g，含25%氯化钠，3.48mmol）分批加到维持在0℃的氯磺酸（3ml）中，混合物升到室温，搅拌4小时。将反应物小心地加到碎冰（30g）中，搅拌混合物直到冰融为止，然后过滤收集沉淀物，用水（4×15ml）洗涤，真空干燥，得651mg（66%）化合物B。
C.N-[7-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]-磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
将化合物B（400mg，1.41mmol）加到3，4-二甲基-5-异噁唑胺（206mg，1.83mmol）和4-二甲氨基吡啶（35mg）的吡啶（2ml）溶液中，在75℃加热混合物4小时。将反应混合物冷至室温，倾入水（30ml）中，用6N盐酸调pH为1.5。搅拌胶粘的混合物17小时。过滤收集所得沉淀物，用水（3×10ml）洗涤，真空干燥，用乙醇/水重结晶，得实施例14的褐色结晶（324mg，64%收率）。熔点：191.5-193.5℃（分解）。
实施例15
N-[7-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
Figure 931034477_IMG23
A.8-乙酰基氨基-2-萘磺酸钠
将氢氧化钠（5N，9ml，45mmol）加到8-氨基-2-萘-磺酸（10.0g，44.8mmol）的水（250ml）悬浮液中。真空浓缩所得溶液。然后将此部分溶液（10g，40.8mmol）悬浮在乙酐（100ml）中，于95℃加热6小时，冷却、真空浓缩得固体。将这个固体溶于水（100ml），55℃加热2天，然后85℃加热2小时。真空浓缩溶液，得固体（12.0g）化合物A。
B.8-乙酰基氨基-2-萘磺酰氯
将化合物A（4.00g，13.9mmol）分批加到保持在0℃的氯磺酸（12ml）中，混合物升至室温，搅拌5小时。将反应物小心加到碎冰（150g）中。搅拌混合物直到冰融化为止，过滤收集沉淀物，用水（3×20ml）洗、真空干燥，得2.91g（74%）化合物B。
C.N-[7-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]-磺酰基]-1-萘基]乙酰胺
将化合物B（800mg，2.80mmol）加到3，4-二甲基-5-异噁唑胺（408mg，1.83mmol）和4-二甲氨基吡啶（68mg）的吡啶（5ml）的溶液中，75℃加热混合物4小时。将反应混合物冷到室温，倾入水（30ml）中，用6N盐酸调至pH1.5。搅拌胶粘混合物17小时。过滤收集所得沉淀，用水（3×10ml）洗，真空干燥。用乙醇/水重结晶，得实施例15（847mg，84%收率）。
熔点：133.0-134.0℃。
实施例16
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-甲氧基-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG24
A.5-甲氧基-1-萘磺酸钠盐
将5-羟基-1-萘磺酸钠盐（10g，40.6mmol）、硫酸二甲酯（3.71ml，40.6mmol）和4N氢氧化钠（10.1ml，40.6mmol）的20ml1∶1水∶乙醇的溶液回流过夜，冷却，加入浓盐酸酸化和蒸发。用乙醚洗涤灰色金属态的固体，得12.4g（大于100%）不纯化合物A，呈灰白色固体。
B.5-甲氧基-1-萘磺酰氯
在70℃，将粗化合物A（4.2g，16.1mmol）和五氯化磷（6.73g，32.3mmol）的混合物加热搅拌2小时，在此期间，固体液化为灰绿色树胶状。将冰水加到混合物中，过滤灰绿色固体。用水洗，并溶于二氯甲烷，干燥此溶液（硫酸镁），蒸发，得化合物B，呈灰绿色树胶状，静置结晶。
C.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-甲氧基-1-萘磺酰胺
在75℃，将化合物B（1.4g，5.5mmol）3，4-二甲基-5-异噁唑胺（0.74g，6.59mmol）和二甲氨基吡啶（0.17g，1.37mmol）和5ml吡啶溶液加热2小时，并倾入冰中，将浓盐酸加到该溶液中使之酸化，过滤所得棕色固体、用水漂洗，并溶于饱和碳酸氢钠（150ml）中，加入硅藻土（Celite
Figure 931034477_IMG25
），过滤悬浮液，用浓盐酸酸化滤液。过滤所得褐色固体，用水漂洗，真空干燥，得褐色固体1.10g。在硅胶上用3%甲醇/二氯甲烷进行色谱提纯，得0.29g实施例16化合物（16%），为褐色固体。
熔点：72-75℃。
13C NMR（CDCl3）6.38，10.73，55.75，105.10，107.62，116.02，123.37，126.57，129.10，129.30，129.42，130.51，133.82，154.40，155.94，161.79ppm.
实施例17
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG26
将1-萘磺酰氯（2.00g，8.82mmol）一次加到0℃的3，4-二甲基-5-异噁唑胺（1.19g，10.6mmol）的吡啶（5ml）溶液中。该反应升至室温，不久形成沉淀。搅拌反应物2小时，并滴入水（50ml）中。用2N氢氧化钠调节pH为8，搅拌混合物30分钟。出现稠树胶状。从树胶中倾析溶液，用水漂洗树胶，合并的倾出液用2N盐酸调pH为2，搅拌过夜，得清晰透明的固体，倾析溶剂后，真空干燥透明固体，加甲醇（约4ml）搅拌从上面所得树胶，形成固体。用水（75ml）稀释混合物，用6N盐酸调节pH为2，搅拌过夜，收集沉积固体，用水（2×20ml）洗，同样地进行干燥。这个固体和干的透明固体与1N氢氧化钠（20ml）合并。搅拌混合物40分钟后，过滤除去沉淀，调滤液pH为2。过滤收集浅红色沉淀，用水（2×5ml）漂洗，干燥得固体。用色谱法（快速，硅胶，25mm直径、30%乙酸乙酯/二氯甲烷）纯化，得白色泡状（700mg，26%）的实施例17的化合物。
熔点：54.0-57.5℃
元素分析：C15H14N2O3S·0.02H2O
计算值：C，59.52;H，4.67;N，9.25;S，10.59.
实测值：C，59.64;H，4.91;N，9.13;S，10.27.
实施例18
5-[（1-甲基乙基）氨基]-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG27
将丙酮（0.035g，0.473mmol）加到实施例3（0.150g，0.473mmol）的10ml甲醇溶液中，搅拌所得透明黄色溶液45分钟。加入氰基氢硼化钠（0.058g，0.95mmol）和乙酸（0.172g，2.85mmol），室温搅拌混合物一夜，真空浓缩反应混合物，溶于20ml水中，用乙酸乙酯（3×30ml）萃取。合并有机相用盐水（1×35ml）洗，干燥（硫酸镁），真空浓缩，得0.21g黄色固体。该固体进行色谱纯化（50g  MerCK硅胶），用乙酸乙酯∶己烷（1∶1）作洗脱剂，得0.101g（60%）黄色固体实施例18。
熔点：156-159℃。
实施例19
N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]-2-甲基丙酰胺
Figure 931034477_IMG28
将异丁酰氯（0.144ml，1.38mmol）滴入实施例3（0.350g，1.10mmol）的吡啶（1ml）和丙酮（7ml）溶液中。搅拌混合物2.5小时，真空除去丙酮，得稠棕色残余物，然后将残余物滴加入半饱和碳酸氢钠（30ml）中。用饱和碳酸氢钠调节所得混合物pH为8-8.5。用6N盐酸酸化该溶液至pH为1.5，沉淀粗产品，过滤、干燥。用甲醇/水重结晶，得51%固体。
熔点：177.1-180.2℃
元素分析：C19H21N3O4S.
计算值：C，58.90;H，5.46;N，10.85;S，8.27.
实测值：C，58.97;H，5.24;N，10.83;S，8.10.
实施例20
5-氯-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘-磺酰胺
Figure 931034477_IMG29
在氩气下，向5-氯萘磺酰氯（0.5g，1.9mmol）的10ml无水吡啶悬浮液中，加入5-氨基-3，4-二甲基异噁唑（0.256g，2.28mmol）和二甲氨基吡啶（50mg，10%W/W）。搅拌溶液过夜，60℃加热6小时。冷至室温后，把混合物倾入30ml水中，用6N盐酸酸化至pH至为2-3，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取。合并的有机萃取液用盐水洗、干燥（硫酸镁），真空浓缩得0.61g棕色树胶。用快速色谱法提纯（硅胶），用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得0.27g（81%）实施例20，为白色固体。
熔点：155-158℃.
元素分析：C15H13ClN2O3S
计算值：C，53.49;H，3.89;N，8.32;S，9.52;Cl，10.53
实测值：C，53.92;H，3.76;N，8.18;S，9.11;Cl，10.37
实施例21
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[（苯甲基）氨基]-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG30
向实施例3（0.26g，0.84mmol）的10ml甲醇溶液中，加入苯甲醛（0.13g，1.25mmol）和氰基氢硼化钠（0.10g，1.67mmol），搅拌溶液15分钟，加乙酸（0.29g，5.00mmol），搅拌溶液过夜。加入另一份苯甲醛（0.026g）、氰基氢硼化钠（0.021g）和乙酸（0.06ml），搅拌混合物4小时，混合物浓缩。悬浮在30ml水中，用3×40ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用50ml盐水洗;干燥（硫酸镁），浓缩至棕色固体。用快速色谱法（硅胶）提纯用乙酸乙酯∶己烷（1∶1）洗脱和第二次用色谱洗提纯，用二氯甲烷∶甲醇（96∶4）洗脱，得180mg黄色固体，用乙醚∶己烷（30∶70）研制，得150mg（44%）实例21，为黄色固体。
熔点：140-142℃.
元素分析：C22H21N3O3S
计算值：C，64.85;H，5.19;N，10.31;S，7.87
实测值：C，64.82;H，5.13;N，10.12;S，7.86
实施例22
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-羟基-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG31
A.5-（（（4-甲苯基）磺酰基）氧）-1-萘磺酸钠盐
在100℃，将5-羟基-1-萘磺酸的钠盐（21.3g，86.5mmol），和甲苯磺酰氯（16.5g，86.5mmol）的20ml水、20ml乙醇和20ml  5N氢氧化钠的混合物溶液加热3小时，并冷却，过滤褐色固体，用水洗3次，50℃真空干燥过夜，得16.0g化合物A，合并滤液并水洗沉淀的另一份用滤出的褐色固体，用水洗，真空干燥，得另一份5.9g的化合物A（63%总计）。
B.5-（（（4-甲苯基）磺酰基）氧）-1-萘磺酰氯
由实施例16B的方法用化合物A来制备化合物B（灰绿色树胶100%收率，静置结晶）。
C.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（（（4-甲苯基）磺酰基）氧）-1-萘磺酰胺
按照实施例16C的方法从化合物B来制备化合物C。反应物倾入冰冷稀盐酸中后，过滤所得褐色固体，用水漂洗，溶于乙酸乙酯，溶液干燥（硫酸镁）、蒸发，得泡沫状固体，在硅胶（75%乙酸乙酯/己烷）上进行快速色谱法纯化，得浅黄色泡沫状固体的化合物C。
D.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-羟基-1-萘磺酰胺
在65℃，将化合物C（0.36g，0.78mmol）和4N氢氧化钠（0.98ml，3.92mmol）和5ml甲醇溶液加热21.5小时，冷却，用10%盐酸酸化，蒸发甲醇，用10%异丙醇/二氯甲烷提取残余物两次，合并有机相。干燥（硫酸镁），蒸发，得0.39g带一些晶状的红棕色树胶，用含水乙醇重结晶，得0.149g桃红色固体，该物用制备TLC（硅胶）提纯，用乙酸乙酯洗脱，用10%异丙醇/二氯甲烷提取产品带，蒸发有机溶液，得0.122g（49%）实施例22，为浅桃红色固体。
熔  点：201-203℃
元素分析：C15H14N2O4S
计算值：C，56.59;H，4.43;N，8.80;S，10.07.
实测值：C，56.44;H，4.33;N，8.60;S，9.80.
实施例23
7-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG32
将实施例48（100mg，0.315mmol）和氰基氢硼化钠（139mg，2.21mmol）的四氢呋喃（2ml）的溶液滴加入0°的甲醛（37%，13.3M，0.14ml，1.9mmol）和3M硫酸（0.1ml）的四氢呋喃（2ml）溶液中，在0℃搅拌反应1.5小时，然后用2N氢氧化钠（2ml）制成碱性。真空除去四氢呋喃，用1N盐酸调溶液pH为3.5，搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀物，用水（2×2ml）洗，干燥，色谱法纯化（硅胶、2%甲醇/二氯甲烷）和用乙醇/水重结晶，得实施例23（45%）。
熔点：222-223℃.
元素分析：C17H19N3O3S-0.07H2O.
计算值：C，58.90;H，5.57;N，12.12;S，9.25.
实测值：C，58.54;H，5.42;N，12.10;S，9.68.
实施例24
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[甲基（1-甲乙基）-氨基]-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG33
向实施例18（0.25g，0.70mmol）的5ml甲醇溶液中，加入37%甲醛水溶液（170ml，2.08mmol），搅拌溶液5分钟。加入冰乙酸（0.2ml），再一次加入氰基氢硼化钠（0.13g，2.08mmol），搅拌混合物过夜。该溶液浓缩，用25ml水稀释，所得黄色固体过滤和干燥，用己烷/乙酸乙酯重结晶，二批中得0.21g（81%）实施例24的化合物。
熔点：132-133℃.
元素分析：C19H23N3O3S-1.19H2O
计算值：C，57.78;H，6.48;N，10.64;S，8.12.
实测值：C，57.74;H，6.04;N，10.68;S，8.34.
实施例25
2-[[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]氨基]丙酸乙酯
呈黄色固体的实施例25是从实施例3化合物和丙酮酸乙酯制备，如实施例21所述。
熔点：62-65℃
元素分析：C20H23N3O5S-0.12H2O
计算值：C，58.03;H，5.90;N，9.71;S，7.41.
实测值：C，58.03;H，5.78;N，9.32;S，7.37.
实施例26
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（2-氧代-1-吡咯烷基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG35
A.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[1-（4-溴-1-氧代丁基）氨基]-1-萘磺酰胺
将4-溴丁酰氯（0.12ml，1.04mmol）加到实施例3（300mg，0.95mmol）和吡啶（0.11ml，1.41mmol）的二氯甲烷（15ml）溶液中，在室温搅拌混合物90分钟，用10%碳酸氢钠水溶液提取（3次）。合并提取物水溶液，用6N盐酸酸化至pH为3。用二氯甲烷提取（3次）。合并有机相用盐水洗，干燥（硫酸镁），蒸发，得263mg（47%）化合物A，为褐色固体。B.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（2-氧代-1-吡咯烷基）-1-萘磺酰胺
在60℃，将化合物A（210mg，0.45mmol）的5ml无水二甲基甲酰胺溶液，在30分钟以内滴入到碳酸铯（290mg，0.90mmol）的无水二甲基甲酰胺（5ml）的浆状物中。搅拌混合物90分钟，蒸发，残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯提取水相（2次），用6N盐酸酸化至pH为3。用二氯甲烷提取（3次）。合并二氯甲烷层，用盐水洗、干燥（硫酸镁），和蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，晶状固体用己烷研制，得124mg（73%）褐色固体的实施例26化合物。
熔点：183-187℃.
元素分析：C19H19N3SO4∶0.79H2O
计算值：C，57.11;H，5.19;N，10.51;S，8.02.
实测值：C，57.25;H，5.03;N，10.37;S，8.36.
实施例27
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（2-氧代-1-哌啶基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG36
A.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[1-（5-溴-1-氧代戊基）氨基]-1-萘磺酰胺
化合物A制备是用实施例3化合物和5-溴戊酰氯按照制备实施例26的化合物A所述的方法进行的，为褐色固体。
B.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（2-氧代-1-哌啶基）-1-萘磺酰胺
实施例27制备是从化合物A按照实施例26所述的方法制备，为棕色固体。
熔点：203-208℃.
元素分析：C20H21N3SO4∶0.06H2O
计算值：C，59.97;H，5.31;N，10.49;S，8.00.
实测值：C，59.66;H，5.45;N，10.80;S，8.06.
实施例28
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[[（苯基氨基）-硫代甲基]氨基]-1-萘磺酰胺
将异硫代氰酸苯酯（0.62ml，5.2mmol）滴入到实施例3（1.26g，3.97mmol）、三乙胺（1.3ml，9.3mmol）和二甲氨基吡啶（0.100g，0.819mmol）的丙酮（45ml）溶液中。在65℃回流混合物，48小时后，加入另一份0.3当量（0.1ml）异硫代氰酸苯酯，反应物再回流120小时，蒸去丙酮，将半饱和的碳酸氢钠（75ml）加到棕色残余物中，搅拌混合物过夜，过滤收集棕色固体。在烧瓶中留下的残余黑色树胶物用另外50ml半饱和碳酸氢钠搅拌1小时，并过滤。合并滤饼干燥，色谱法纯化（硅胶，2%，然后10%甲醇/二氯甲烷），在HP-20柱上再用色谱法纯化，用含0.2%氢氧化铵的25%，30%，然后35%甲醇/水溶液洗脱，得浅黄色固体（87mg，6%）实施例28。
熔点：137-138℃.
元素分析：C22H20N4O3S2-1.90H2O-0.75NH3.
计算值：C，52.90;H，5.26;N，13.32;S，12.84.
实测值：C，52.67;H，4.92;N，13.22;S，13.25.
实施例29
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-吡咯烷基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG38
A.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（4-氯丁氨基）-1-萘磺酰胺
将2-（3-氯丙基）-1，3-二氧戊环（1.25ml，9.45mmol）在5%盐酸（3ml）和二噁烷（3ml）中的溶液搅拌过夜。加入实施例3（3.0g，9.45mmol）在冰乙酸（50ml）中的浆状物。在0℃搅拌混合物1小时，将氰基氢硼化钠（4.66g，64.6mmol）用3小时分批加入，在室温搅拌混合物过夜并蒸发。该残余物在二氯甲烷和水之间分配，用6N盐酸酸化水相至pH为3，用二氯甲烷提取（3次）。合并的有机相用盐水洗，干燥（硫酸镁），蒸发，得2.13g（55.4%）黄色固体化合物A。
B.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-吡咯烷基）-1-萘磺酰胺
在75℃，将化合物A（2.13g，5.23mmol）和N-甲基吗啉（4ml）的二甲基甲酰胺（25ml）溶液加热4小时。真空除去溶剂，残余物溶于水。用6N盐酸酸化水溶液至pH为3。用乙酸乙酯提取（3次），合并的有机相用盐水洗，干燥（硫酸镁），蒸发，残余物在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷（1∶1）洗脱，得320mg黄色半固体，然后用乙醇水溶液重结晶，得159mg（7%）实施例29，为绿色固体。
熔点：172-173℃.
元素分析：C19H21N3SO3∶0.51H2O
计算值：C，59.96;H，5.83;N，11.04;S，8.42.
实测值：C，59.98;H，5.53;N，11.02;S，8.34.
实施例30
5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘羧酸
Figure 931034477_IMG39
在室温，将实施例32（6g，16.7mmol）的4N氢氧化钠（20ml）和甲醇（100ml）的溶液搅拌2.5小时。蒸发有机溶剂，用6N盐酸酸化残余物水溶液至pH为3。过滤收集所得褐色固体，用水漂洗、干燥，得4.2g实施例30（72%），为褐色固体。滤液用二氯甲烷提取，有机相用饱和氯化钠洗、干燥（硫酸镁），过滤，蒸发，得另外1.0g的实施例30。
熔点：202-204℃
元素分析：C16H14N2SO5∶0.32H2O
计算值：C，54.58;H，4.19;N，7.96;S，9.11.
实测值：C，54.55;H，4.18;N，7.99;S，9.05.
实施例31
5-[[[5-（二甲氨基）-1-萘基]磺酰基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑羧酸乙酯
Figure 931034477_IMG40
A.溴代丙炔酸乙酯
向丙炔酸乙酯（15.2ml，150mmol）的丙酮（250ml）溶液中，先加入硝酸银（2.51g，15mmol），然后再加N-溴代琥珀酰亚胺（1.34ml，9.60mmol）。搅拌溶液1小时，真空下从灰色不均匀的溶液中除去挥发物，在-78℃收集在阱中。半固体残余物分配在乙醚和水中，乙醚相用盐水洗，干燥（硫酸镁），低压下蒸发除去乙醚，油状残余物与截留的挥发性溶液合并，蒸馏所得溶液，先在大气压下除去大部分丙酮，然后在7mm，在52-58℃蒸馏化合物A，为透明油状物，静置后为浅棕色（22.1g，83%）。
B.3-甲基-5-溴-4-乙氧基羰基异噁唑
向化合物A（15.4g，87mmol）和乙醛肟（acetaldoximine）（7.94ml，130mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中用2.5小时滴加次氯酸钠（277ml，大约208mmol）。兰绿色溶液搅拌30分钟，分配，水相用二氯甲烷洗，干燥（硫酸镁）合并有机相，蒸发，得22.2g橙色油状物。在硅胶上进行快速色谱提纯，用10%乙醚/己烷洗脱，得7.44g（36%）2∶1的化合物B和3-甲基-4-溴-5-乙氧基羰基异噁唑的混合物，为透明油状物。
C.5-[[[5-（二甲氨基）-1-萘基]-磺酰基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑羧酸乙酯
在77℃，将化合物B（2.03g，2∶1区域异构体的混合物，8.67mmol），丹磺酰胺（dansylamide）（2.17g，8.67mmol）和碳酸铯（5.64g，17.3mmol）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液加热3小时，真空下加热除去大量溶剂，残余物分配在二氯甲烷和5%硫酸氢钾的溶液中，水相用二氯甲烷洗，干燥合并的有机相（硫酸镁），蒸发，得7.8g棕色油状物。该油状物溶于200ml乙醚中，过滤少量棕色固体。蒸发滤液，在高真空下温热除去另外的二甲基甲酰胺，得4.26g，浅棕色油状物。油状物与乙酸乙酯通过硅胶垫板，得3.30g黄色固体。溶于乙醚，过滤，蒸发滤液，在硅胶上进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得0.24g浅黄色泡沫状纯实施例31化合物和2.2g黄色泡沫不纯实施例31化合物。不纯物质溶于乙醚，冷冻，得0.54g（15%）黄色立方晶体的实施例31化合物，真空下细心温热变成无定形固体。
熔点：146-148℃.
元素分析：C19H21N3O5S
计算值：C，56.56;H，5.25;N，10.42;S，7.95.
实测值：C，56.63;H，5.31;N，10.22;S，7.82.
实施例32
5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘羧酸甲酯
在70℃，将5-氯磺酰基-1-萘羧酸甲酯（15g，52.7mmol），二甲氨基吡啶（500mg，4.09mmol）和5-氨基-3，4-二甲基异噁唑（6.02g，55.3mmol）的吡啶（150ml）溶液加热过夜。半真空浓缩混合物，倾入冰冷的10%盐酸水溶液中，用乙酸乙酯提取（3次）。合并有机相用10%碳酸氢钠提取，水溶液用6N盐酸酸化至pH为3，用乙酸乙酯提取（3次）。合并有机相用饱和氯化钠洗，干燥（硫酸镁），过滤，蒸发，得11.1g（59%）褐色固体实施例32的化合物。
熔点：173-178℃
元素分析：C17H16N2SO5∶0.18H2O
计算值：C，56.16;H，4.53;N，7.71;S，8.82.
实测值：C，55.85;H，4.43;N，8.02;S，8.41.
实施例33
5-（二甲氨基）-N-（3-甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG42
将1N氢氧化钠（4ml，4mmol）加入实施例31（325mg，0.80mmol）的95%乙醇（9ml）溶液中。将溶液加热回流3小时，蒸去乙醇，将5%硫酸氢钾水溶液加到残余物中。用10%异丙醇/二氯甲烷提取混合物二次，合并有机相，干燥（硫酸镁），蒸发，得0.37g绿色泡沫状固体。与前面反应中得到的大约70mg产品合并后，用乙酸乙酯/己烷重结晶固体，得111mg（35%）绿色晶体实施例33。
熔点：183-187℃.
元素分析：C16H17N3O3S-0.53H2O
计算值：C，56.36;H，5.34;N，12.32;S，9.40.
实测值：C，55.96;H，4.91;N，12.09;S，9.50.
实施例34
5-[（二甲氨基）甲基]-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺三氟乙酸（1∶1）盐
Figure 931034477_IMG43
A.5-[羟甲基]-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
在0℃，将1M甲硼烷∶四氢呋喃（15ml，15.0mmol）在1小时内滴加到实施例30（1.5g，4.32mmol）的无水四氢呋喃（60ml）溶液中。在0℃搅拌混合物1小时和室温4小时，并倾入150ml  3N盐酸中，用乙酸乙酯提取溶液（3次），合并有机相，用盐水洗，干燥（硫酸镁）并蒸发，残余物溶于乙醚，该溶液用水和盐水洗，干燥（硫酸镁），蒸发，得1.5g（100%）褐色固体化合物A。
B.5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘甲醛
将氯铬酸吡啶鎓（1.33g，6.9mmol）加到化合物A（1.5g，4.51mmol）的二氯甲烷（150ml）的混合物中，室温搅拌混合物30分钟，通过florisil垫板，用600ml10%甲醇/二氯甲烷洗脱，浓缩洗脱液至200ml，用盐水洗，干燥（硫酸镁），蒸发得1.22g（82%）棕色固体化合物B。
C.5-[（二甲氨基）甲基]-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺三氟乙酸（1∶1）盐
将三乙酰氧基氢硼化钠（710mg，3.38mmol）加到化合物B（800mg，2.42mmol），乙酸（0.138ml，2.42mmol）和二甲胺（1.82M的无水四氢呋喃溶液，1.73ml，3.15mmol）的无水四氢呋喃（50ml）溶液中，室温搅拌混合物48小时，加另外一份乙酸（0.069ml，1.21mmol），二甲氨（0.86ml，1.58mmol）和三乙酰氧基氢硼化钠（355mg，1.69mmol），搅拌混合物24小时并蒸发。把残余物分配在二氯甲烷和4N盐酸水溶液中，冷冻干燥水相，得245mg白色冷冻干燥物，并将冷冻干燥物溶于含0.1%三氟乙酸的20ml，80%的乙腈水溶液中，该溶液经过梯度制备HPLC（含0.1%三氟乙酸的85%到40%乙腈水溶液洗脱）。汇集含纯产品的级份，并冷冻干燥，残余物用乙醚研制，得144mg（17%）褐色固体实施例34。
元素分析：C18H21N3O3S-1.66H2O-1.2CF3CO2H
计算值：C，46.56;H，4.84;N，7.98;S，6.09.
实测值：C，46.56;H，4.45;N，7.85;S，5.92.
13C NMR：（CDCl3/CD3OD1）4.93，9.17，42.18，57.2，125.75，127.00，127.32，129.25，129.4，130.43，132.02，133.0，136.1，163.15ppm.
实施例35
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-羟基-1-甲基乙基）-1-萘磺酰胺
将甲基溴化镁（4.58ml，3M的乙醚溶液，13.7mmol）加到实施例32（0.99g，2.75mmol）的无水四氢呋喃（50ml）溶液中。该溶液加热回流75分钟，用5%硫酸氢钾水溶液骤冷，用乙酸乙酯提取，有机相用盐水洗、干燥（硫酸镁）并蒸发，残余物与前面反应产品（0.55mmol量）合并，得1.26g白色泡沫状固体，在硅胶上进行色谱纯化（快速;75%乙酸乙酯/己烷），得0.28g（24%）实施例35，呈白色泡沫状固体（熔点97-101℃）以及0.40g稍不纯的物质。
元素分析：C18H20N2O4S
计算值：C，59.98;H，5.59;N，7.77;S，8.90.
实测值：C，59.74;H，5.81;N，7.76;S，8.55.
实施例36
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-甲基乙烯基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG45
将实施例35（0.40g，1.11mmol）和三氟乙酸（0.17ml，2.21mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液加热回流5小时。加另外一份二氯甲烷，该溶液用水洗，干燥（硫酸镁），蒸发，得0.31g白色泡沫状固体。在硅胶上（快速：60%乙酸乙酯/己烷）进行色谱纯化，得0.27g（71%）实施例36，呈白色泡沫状固体。
溶点：65-70℃
元素分析：C18H18N2O3S
计算值：C，63.14;H，5.30;N，8.18;S，9.36.
实测值：C，62.97;H，5.45;N，8.16;S，9.03.
实施例37
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-哌啶基）-1-萘磺酰胺三氟乙酸（2∶1）盐
Figure 931034477_IMG46
在0℃，将50%戊二醛（0.85g，4.71mmol）的溶液加到实施例3（1.5g，4.71mmol）在冰醋酸（40ml）和二噁烷（20ml）中的混合物中。在0℃搅拌混合物1小时，在1小时以内分批加入氰基氢硼化钠（1.5g，23.9mmol），搅拌混合物过夜并蒸发。残余物分配在水和乙酸乙酯中，用6N盐酸酸化水相至pH为3，用乙酸乙酯提取（3次）。合并的有机相用盐水洗，干燥（硫酸镁）并蒸发。残余物于硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷（1∶1）为洗脱剂。含产品的级份合并并蒸发，残余物溶于含0.1%三氟乙酸的80%乙腈水溶液中，并进行梯度制备HPLC提纯（含0.1%三氟乙酸的70%至45%乙腈水溶液洗脱）。含纯产品的级份汇集起来，从水中冷冻干燥，得48mg（3%）实施例37，呈松软棕色冷冻干燥物。
熔点：89-93℃
元素分析：C20H23N3O3S-1.26H2O-0.5CF3CO2H
计算值：C，54.22;H，5.63;N，9.00;S，6.89.
实测值：C，54.22;H，5.27;N，8.71;S，6.87.
实施例38
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（甲氨基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG47
A.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-N-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-5-氨基-1-萘磺酰胺
将三乙胺（0.048ml，0.35mmol）加到搅拌着的实施例3（100mg，0.32mmol）的二氯甲烷（3ml）悬浮液中。将匀相混合物冷至0℃，在此期间形成沉淀，以滴状加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯（0.061ml，0.35mmol），在0℃1小时后，顺序加入另外一份各自为0.5当量三乙胺和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，再过一小时后，将反应物放入硅胶柱中，用25%，然后用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得油状化合物A（78.1mg，55%）。
B.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-N-（（2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-5-（甲氨基）-1-萘磺酰胺在氩气下，将10%钯-碳（250mg）的甲醇（1ml）浆状物加到化合物A（528mg，1.18mmol）、甲醛（13M，37%，0.18ml，2.4mmol）和乙酸（0.67ml，1.2mmol）的甲醇（10ml）溶液中。通过4次泵/吹扫循环，用氩气代替氩气，室温搅拌反应2.5小时，再用氩气代替氢，混合物于硅藻土AFA（Celite
Figure 931034477_IMG48
）上过滤，真空浓缩。快速色谱提纯（硅胶，35%乙酸乙酯/己烷）得340mg（62%）油状化合物B。
C.N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（甲氨基）-1-萘磺酰胺
将三氟乙酸（4ml）加到0℃的化合物B（224mg，0.48mmol）的二氯甲烷（2ml）溶液中。搅拌反应2.5小时，真空浓缩。快速色谱法纯化（硅胶，5%甲醇/二氯甲烷），第二次进行快速色谱纯化（硅胶，60%乙酸乙酯/己烷）得油状物。此物溶于5%碳酸氢钠（10ml）中，通过硅藻土AFA（Celite
Figure 931034477_IMG49
）过滤溶液，用6N盐酸酸化滤液至pH为4。过滤收集浅绿黄色固体，用水洗（2×5ml），干燥，得147mg（91%）38的化合物。
溶点：92-105℃
元素分析：C16H17N3O3S-0.65H2O.
计算值：C，55.86;H，5.39;N，12.22;S，9.32.
实测值：C，56.01;H，5.38;N，12.25;S，9.34.
实施例39
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5（乙氨基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG50
将实施例2（0.244g，0.62mmol）加到甲硼烷（1.0M的四氢呋喃溶液，1.9ml，1.9mmol）四氢呋喃（13ml）溶液中，（于0℃搅拌下）。在0℃搅15分钟，在室温搅1.25小时，回流2小时后，真空蒸发反应混合物，将水缓慢加入残余物，用1N盐酸酸化混合物至pH为4.5，用二氯甲烷（2×75ml）提取。干燥合并的有机相（硫酸镁），蒸发，得0.22g粗产品。快速色谱纯化（硅胶，15mm直径，20%乙酸乙酯/二氯甲烷），得0.12g（58%）实施例39。
溶点：75.0-85.0℃，（分解）
元素分析：C17H19N3O3S-0.25C4H8O2.
计算值：C，58.84;H，5.76;N，11.44.
实测值：C，59.01;H，5.82;N，11.29.
实施例40
N-（3-甲基-4-苯甲基-5-异噁唑基）-5-[二甲氨基]-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG51
从丹磺酰氯和3-甲基-4-苯甲基-5-异噁唑基胺制备，收率38%。呈黄色泡沫固体，如实施例20所述。85℃加热反应75分钟。在硅胶上进行快速色谱法纯化，用25%、40%、60%乙酸乙酯/己烷洗脱。
熔点：59-65℃。
元素分析：C23H23N3O3S-0.11H2O.
计算值：C，65.23;H，5.53;N，9.92;S，7.57.
实测值：C，65.23;H，5.70;N，9.72;S，7.20.
实施例41
N-（3-甲基-4-苯基-5-异噁唑基）-5-（二甲氨基）-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG52
从丹磺酰氯和3-甲基-4-苯基-5-异噁唑胺和5-甲基-4-苯基-3-异噁唑胺的混合物制得，如实施例20所述。收率为10%，呈黄色泡沫状固体。在85℃加热反应75分钟。在硅胶上进行快速色谱纯化，用50%、100%乙酸乙酯/己烷洗脱。
熔点：78-88℃
元素分析：C22H21N3O3S-0.37H2O.
计算值：C，63.81;H，5.29;N，10.15;S，7.74.
实测值：C，64.24;H，5.39;N，10.22;S，7.34.
实施例42
N-（3-乙基-4-甲基-5-异噁唑基）-5-（二甲氨基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG53
从丹磺酰氯和3-乙基-4-甲基-5-异噁唑胺制得实施例42，如实施例20所述，收率20%，呈黄色固体。75℃加热反应3.5小时，在硅胶上进行快速色谱提纯，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，通过溶在碳酸氢钠水溶液中制备分析样品，通过硅藻土（Celite
Figure 931034477_IMG54
）过滤，用硫酸氢钾固体酸化滤液，过滤，干燥所得黄色固体。
熔点：51-68℃。
元素分析：C18H21N3O3S-0.52H2O.
计算值：C，58.62;H，6.02;N，11.39;S，8.69.
实测值：C，58.62;H，5.73;N，11.69;S，8.68.
实施例43
5-（二丁氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺单钠盐
在70℃，将5-二丁氨基-1-萘磺酰氯（906mg，2.56mmol）3，4-二甲基-5-异噁唑胺（373mg，3.33mmol）和4-二甲氨基吡啶（63mg，0.51mmol）的无水吡啶（5ml）溶液加热3小时。该反应冷至室温，倒入50ml水中，用6N盐酸调混合物的pH为4.5，从所得树胶物中倾析水，把乙醚（100ml）加到残余物中。过滤除去留下的沉淀物，并与前面从0.565mmol量的反应中得到的物质合并，全部进行色谱纯化（快速，硅胶，30%乙酸乙酯/己烷），得618mg黄绿色玻璃态物。
该物质悬浮在半饱和碳酸氢钠（20ml）中，使该溶液温热有助于溶解，加1N氢氧化钠调pH为10。加甲醇（1ml）使之完全溶解。将该溶液装入甲醇活化的、水平衡的Sep-Pak柱体中（waters，10gt  C.18填料）、用水（50ml）和10%甲醇/水（20ml）洗柱子，用甲醇（30ml）洗脱产品，真空浓缩洗脱液，用乙醚（10ml）研制玻璃状残余物，过滤，干燥后得524mg（45%）标题化合物。
熔点：130.0-135..0℃
元素分析：C23H30N3O3SNa-0.63H2O.
计算值：C，59.68;H，6.81;N，9.08.
实测值：C，59.61;H，6.74;N，9.00.
实施例44
4-[1-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]萘-5-基]氨基]丁酸
Figure 931034477_IMG56
在70℃，将实施例26（200mg，0.52mmol）在甲醇（5ml）和4N氢氧化钠水溶液（15ml）中的溶液加热52小时。该溶液冷至室温，用6N盐酸水溶液酸化至pH为3，过滤收集所得黄色沉淀，用水漂洗，真空干燥。固体进行色谱纯化（硅胶，10%甲醇/二氯甲烷）得60mg（29%）实施例44，呈黄色固体。
熔点：129-132℃。
元素分析：C19H21N3SO5∶1.18H2O∶1.0CH2Cl2.
计算值：C，47.12;H，5.01;N，8.24;S，6.28.
实测值：C，47.12;H，4.87;N，8.42;S，5.98.
实施例45到48
如实施例3所述方法制备如下实施例化合物，除调节pH至4-4.5以从溶液中沉淀出产品以外。其余不同列在下面：起始原料;5N氢氧化钠ml数/mmol起始原料;甲醇ml数/mmol起始原料;反应时间;反应温度;重结晶溶剂;收率。
实施例45
6-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
实施例4;2ml;0.4ml;17小时;70℃;含水甲醇;27%。
熔点：179-180℃。
元素分析：C15H15N3O3S
计算值：C，56.44;H，4.80;N，13.16;S，10.04.
实测值：C，56.55;H，4.56;N，13.05;S，9.92.
实施例46
7-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG58
实施例14;2ml;0.7ml;3小时;80℃;含水乙醇;75%。
熔点：193-194℃.
元素分析：C15H15N3O3S-0.07H2O
计算值：C，56.54;H，4.79;N，13.19;S，10.06.
实测值：C，56.78;H，4.68;N，13.09;S，9.73.
实施例47
8-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG59
实施例13;2ml;0.4ml;3小时;80℃;含水乙醇;70%。
熔点：198-202°.
元素分析：C15H15N3O3S
计算值：C，56.77;H，4.76;N，13.24;S，10.10.
实测值：C，56.76;H，4.38;N，13.12;S，9.73.
实施例48
7-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
实施例15;2.8ml;1.8ml;22小时;75℃;含水乙醇;72%。
熔点：182-183℃.
元素分析：C15H15N3O3S-0.46H2O
计算值：C，55.32;H，4.93;N，12.90;S，9.84.
实测值：C，55.34;H，4.84;N，12.78;S，9.83.
实施例49到51
用实施例23所述方法制备如下实施例化合物，不同之处列在下面：起始原料、甲醛当量、3N硫酸当量;氰基氢硼化钠;反应时间;纯化方法;收率。
实施例49
7-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG61
实施例46;5当量;1当量;6当量;6小时;在硅胶进行快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，接着用苯/己烷重结晶;36%。
熔点：131-132℃.
元素分析：C17H19N3O3S-0.4H2O;0.4C6H6
计算值：C，60.70;H，5.83;N，10.95;S，8.35.
实测值：C，60.58;H，5.52;N，10.84;S，8.61.
实施例50
8-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺
实施例47;5当量;1当量;6当量;4小时;在硅胶进行快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，接着从含水乙醇中重结晶;49%。
熔点：155-156℃.
元素分析：C17H19N3O3S-0.13H2O.
计算值：C，58.72;H，5.58;N，12.08;S，9.22.
实测值：C，58.76;H，5.41;N，12.04;S，9.45.
实施例51
6-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG63
实施例45;6当量;1当量;7当量;5小时;在硅胶上进行快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，接着从含水乙醇中重结晶;15%。
熔点：182-183℃.
元素分析：C17H19N3O3S.
计算值：C，59.11;H，5.54;N，12.17;S，9.28.
实测值：C，59.20;H，5.37;N，12.05;S，9.30.
实施例52到55
用实施例1所述的方法，制备如下实施例化合物，不同之处列在下面：试剂加入的方法;反应时间;反应温度;纯化方法;收率。
实施例52
5-（二甲氨基）-N-（3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG64
滴入;65小时;室温;从5%碳酸氢钠水溶液中沉淀;32%。
熔点：220-228℃
元素分析：C16H16N4O5S.
计算值：C，50.07;H，4.42;N，14.60;S，8.35.
实测值：C，50.45;H，4.04;N，14.22;S，8.14.
实施例53
5-（二甲氨基）-N-（4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噁唑-3-基）-1-萘磺酰胺
Figure 931034477_IMG65
滴入;5小时;75℃;溶于乙醚，过滤，溶液浓缩;18%。
熔点：69-80℃
元素分析：C19H21N3O3S-0.8H2O.
计算值：C，59.14;H，5.90;N，10.89;S，8.31.
实测值：C，59.29;H，5.74;N，10.74;S，8.59.
实施例54
5-（二甲氨基）-N-（4-乙基-3-甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
分批加入;1小时;100℃;在硅胶上进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，接着从5%碳酸氢钠水溶液中沉淀;43%。
熔点：55-85℃
元素分析：C18H21N3O3S-0.04H2O.
计算值：C，60.03;H，5.90;N，11.67;S，8.90.
实测值：C，59.99;H，6.02;N，11.71;S，8.81.
实施例55
5-（二甲氨基）-N-（4-甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺
分批加入;18小时;室温;在硅胶上进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，接着用5%碳酸氢钠水溶液沉淀;17%。
熔点：57-67℃
元素分析：C16H17N3O3S-0.41H2O.
计算值：C，56.73;H，5.30;N，12.40;S，9.46.
实测值：C，56.51;H，5.04;N，12.62;S，9.34.

Claims (20)

1、下式的化合物或其药学上可接受的盐
Figure 931034477_IMG2
其中：
X的Y中的一个为N，另一个是O；
R是萘基或被R1、R2和R3取代的萘基；
R1、R2和R3分别为：
(a)氢；
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代；
(c)卤素；
(d)羟基；
(e)氰基；
(f)硝基；
(g)-C(O)H或-C(O)R6；
(h)-CO2H或-CO2R6；
(i)-SH、S(O)nR6、S(O)m-OH、
S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOR6；
(j)-Z4-NR7R8；或
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；
R4和R5分别是：
(a)氢；
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代；
(c)卤素；
(d)羟基；
(e)氰基；
(f)硝基；
(g)-C(O)H或-C(O)R6；
(h)-CO2H或-CO2R6；
(i)-SH、-S(O)nR6、S(O)m-OH、
-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、
-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；
(j)-Z4NR7R8；
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或
(l)R4和R5一起表示亚烷基或亚烯基(它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代)，从而和它们所连接的碳原子一起构成4-8元饱和、不饱和或芳香环；
R6是烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代。
R7是：
(a)氢；
(b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代；
(c)氰基；
(d)羟基；
(e)-C(O)H或-C(O)R6；
(f)-CO2H或-CO2R6；
(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)mOH、
-S(O)mOR6、-O-S(O)m-R6、
-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR，但Z4是-S(O)n-时除外；
R8是：
(a)氢；
(b)-C(O)H或-C(O)R6，但Z4是-C(O)及
R7是C(O)H、-C(O)R6、-CO2H或
-CO2R6除外；
(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可被Z1、Z2和Z3取代；或
R7和R8一起代表亚烷基或亚烯基(它们中的任何一个可以被羟基，CO2R或CO2H除外；
(c)-C(O)H或-C(O)R6；或
(d)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代；
或者R9、R10和R11中的任何两个一起表示亚烷基或亚烯基，(它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代)，从而和它们连接的原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳香环；
Z1、Z2和Z3分别是：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)羟基；
(d)烷氧基；
(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)mOH、
-S(O)mOZ6、-O-S(O)mZ6、
-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOZ6；
(f)氧代；
(g)硝基；
(h)氯基；
(i)-C(O)H或-C(O)Z6；
(j)-CO2H或-CO2Z6；或
(k)-NZ7Z8、-C(O)NZ7Z8或-S(O)nZ7Z8；Z4和Z5分别是：
(a)单键；Z1、Z2和Z3取代)从而和它们连接的氮原子一起构成3-8元饱和、不饱和或芳香环。
R9是：
(a)氢；
(b)羟基；
(c)-C(O)H或-C(O)R6；
(d)-CO2H或-CO2R6；
(e)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OH、
-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、
-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOR6；
(f)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可被Z1、Z2和Z3取代；或
R10是：
(a)氢；
(b)-C(O)H或-C(O)R6，当Z5是-C(O)-和R9是-C(O)H、-C(O)R6、-CO2H或-CO2R6时除外；
(c)烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代；或
R11是：
(a)氢；
(b)羟基、CO2R6或CO2H，当R9和R10中的一个是
(b)-S(O)n-；
(c)-C(O)-；
(d)-C(S)；或
(e)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们中的任何一个可以被Z1、Z2和Z3取代；
Z6、Z7和Z8分别是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起表示亚烷基或亚烯基，从而和与它们连接的氮原子一起构成3-8元饱和，不饱和或芳香环；
m是1或2；及
n是0、1或2。
2、权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3中的一个是-NR7R8。
3、权利要求2的化合物，其中R7和R8分别是氢、烷基或C（O）烷基。
4、权利要求1的化合物，其中R是
并且在1-或2-位连有磺酰胺以及R1、R2和R3中的一个连在5-或6-位。
5、权利要求4的化合物，其中R1、R2和R3中的一个是-NR7R8。
6、权利要求5的化合物，其中R7和R8分别是氢，烷基或C（O）烷基。
7、权利要求6的化合物，其中R7和R8分别是氢、甲基、甲基乙基或乙酰基。
8、权利要求1的化合物，其通式为：
Figure 931034477_IMG4
9、权利要求8的化合物，其中R7和R8分别是氢、烷基或C（O）烷基。
10、权利要求9的化合物，其中R7和R8分别是氢、甲基、甲基乙基或乙酰基。
11、权利要求1的化合物，其中R4和R5是烷基。
12、权利要求4的化合物，其中R4和R5是烷基。
13、权利要求1的化合物，其中R4和R5是甲基。
14、权利要求4的化合物，其中R4和R5是甲基。
15、权利要求1的化合物，选自：
5-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;
5-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
N-[6-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;
5-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺;
N-[4-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;
N-[6-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;
6-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺;
4-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
5-二甲氨基-N-（4，5-二甲基-3-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
N-[5-[[（4，5-二甲基-3-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;
N-[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;
N-[8-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;
N-[7-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;
N-[7-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-甲氧基-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
5-[（1-甲基乙基）氨基]-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
N-[5-[[（3，4-二甲基-3-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]-2-甲基丙酰胺;
5-氯-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[（苯甲基）氨基]-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-羟基-1-萘磺酰胺;
7-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[甲基（1-甲基乙基）-氨基]-1-萘磺酰胺;
2-[[5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘基]氨基]丙酸乙酯;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（2-氧-1-吡咯烷基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（2-氧-1-哌啶基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-[[（苯氨基）硫代甲基]氨基]-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-吡咯烷基）-1-萘磺酰胺;
5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘甲酸;
5-[[[5-（二甲氨基）-1-萘基]磺酰基]氨基]-3-甲基-4-异噁唑甲酸乙酯;
5-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]-1-萘甲酸甲酯;
5-（二甲氨基）-N-（3-甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
5-[（二甲氨基）甲基]-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺三氟乙酸（1∶1）盐;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-羟基-1-甲基乙基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-甲基乙烯基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（1-哌啶基）-1-萘磺酰胺三氟乙酸（2∶1）盐;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（甲氨基）-1-萘磺酰胺;
N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-5-（乙氨基）-1-萘磺酰胺;
N-（3-甲基-4-苯甲基-5-异噁唑基）-5-[二甲氨基]-1-萘磺酰胺;
N-（3-甲基-4-苯基-5-异噁唑基）-5-（二甲氨基）-1-萘磺酰胺;
N-（3-乙基-4-甲基-5-异噁唑基）-5-（二甲氨基）-1-萘磺酰胺;
5-（二丁氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺单钠盐;
4-[1-[[（3，4-二甲基-5-异噁唑基）氨基]磺酰基]萘-5-基]氨基]丁酸;
6-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
7-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺;
8-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺;
7-氨基-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
7-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺;
8-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-2-萘磺酰胺;
6-（二甲氨基）-N-（3，4-二甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
5-（二甲氨基）-N-（3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;
5-（二甲氨基）-N-（4，5，6，7-四氢-2，1-苯并异噁唑-3-基）-1-萘磺酰胺;
5-（二甲氨基）-N-（4-乙基-3-甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺;和
5-（二甲氨基）-N-（4-甲基-5-异噁唑基）-1-萘磺酰胺。
16、治疗哺乳动物体的内皮素有关疾病的方法，该方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
17、治疗高血压的方法，该方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
18、治疗肾、肾小球、肾小球膜细胞疾病的方法，该方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
19、治疗内毒素血症的方法，该方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
20、治疗局部缺血的方法，该方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
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