CN1761649A - 新型杂芳基取代的丙酮衍生物作为磷脂酶a2的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型杂芳基取代的丙酮衍生物，其抑制酶磷脂酶A2，本发明还涉及含有所述化合物的药物制剂以及制备所述化合物的方法。

Description

新型杂芳基取代的丙酮衍生物作为磷脂酶A2的抑制剂
本发明涉及抑制磷脂酶A2酶的新型杂芳基取代的丙酮衍生物。这些化合物适于作为预防并治疗由这种酶增加的活性引起或促使引起的疾病的药物，所述疾病例如炎症、疼痛、发烧、过敏、气喘、牛皮藓和内毒素休克。本发明还涉及合成这些化合物的方法以及含有这些化合物的药物制剂。
术语“磷脂酶A2”包括主要的和不同种类的酶，这些酶在sn-2位切断磷脂，由此形成游离脂肪酸和溶血磷脂。如果释放的脂肪酸是花生四烯酸，后者可以经由环加氧酶路径代谢为前列腺素和凝血噁烷，以及经由脂氧酶路径代谢为白三烯和其它羟基化的脂肪酸。前列腺素被认为与疼痛和发烧的形成以及炎症响应有关。白三烯在发炎过程及过敏和变应性过程的情况下是重要的介体。(Foth等人，Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie，Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg，Berlin，Oxford，1998)。
磷脂酶A2形成的溶血磷脂具有细胞破坏性。溶血磷脂丝氨酸(Lysophosphatidylserine)释放涉及变应性过程的组胺(Moreno等人，AgentsActions 1992，36，258)。此外，溶血磷脂酰胆碱代谢为血小板活化因子(PAF)，该因子例如在炎症情况下也是重要的介体。
各种磷脂酶A2形式是已知的。它们包括Ca2+依赖性低分子分泌性磷脂酶A2(sPLA2)、CA2+非依赖性高分子磷脂酶A2(iPLA2)、CA2+依赖性高分子胞质(cytosolic)磷脂酶A2(cPLA2)和Ca2+非依赖性脂蛋白-相关的磷脂酶A2(LP-PLA2)，以前也称作PAF乙酰水解酶(Six等人，Biochim.Biophys.Acta.，2000，1488，1-19)。根据现有技术的知识，胞质磷脂酶A2(cPLA2)在前列腺素、白三烯、PAFs和溶血磷脂的生物合成中发挥关键作用。通过用分离出(knock-out)cPLA2敲出鼠，即不再具有该酶的鼠进行研究证明了这一作用(Uozumi等人，Nature 1997，390，618-622；Bonventre等人，Nature 1997，390，622-625，Dennis等人，Journal of Experimental Medicine 2002，196，349-357)。
因此，该酶的过度刺激会导致许多慢性或急性疾病，例如气喘、脑缺血(Clemens等人，Stroke 1996，27，527-535)、阿尔茨海默氏病(Stephenson等人，Neurobiology of Stroke，1996，3，51-63)、类风湿关节炎(Huang等人，Mediatorsof Inflammation，1994，3，307-308)、慢性皮肤病和由紫外线引起的皮肤损害(Gresham等人，American Journal of Physiology 1996，270，C1037-C1050)。
因此cPLA2的抑制剂能够用于许多炎症疾病。
胞质磷脂酶A2的抑制剂已经在文献中得到了描述(Lehr，Drugs of theFuture，2000，25，823-832)。
例如，AstraZeneca公司的1，3-二取代的丙烷-2-酮化合物是已知的(Connolly等人，Journal of Medicinal Chemistry，2002，45，1348-1362)。WO00/34254公开了对胞质磷脂酶A2具有抑制效果的化合物。专利说明书U.S.6,414,179、U.S.2002/0037875和U.S.2002/0065246公开了α氨基取代的、硫代的和氧代的酮，以及α取代和β取代的三氟甲基酮，作为胞质磷脂酶A2的抑制剂。此外，EP 976 748公开了某些吡咯烷衍生物作为胞质磷脂酶A2的抑制剂。
然而，仍然需要抑制磷脂酶A2，特别是抑制胞质磷脂酶A2的新型化合物。已经令人惊异地发现某些杂芳基取代的丙酮衍生物解决了该问题。因此本发明涉及式I的化合物及其药学相容的盐或酯；
Figure A20048000707300061
其中
Q表示R1、OR1、SR1、SOR1、SO2R1、NR9R1或直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基，所述直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基可以被1或2个基团隔开，所述基团独立地选自O、S、SO、SO2、NR9和可以被1或2个取代基R4取代的芳基，并且所述直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基可以被1-4个C1-6烷基和/或1或2个芳基取代，其中所述芳基可以被1或2个取代基R4取代；
Ar表示可以被1或2个R4取代基取代的芳基；
X表示N或CR5；
Y表示N或CR6；
R1表示H或可以被1或2个R4取代基取代的芳基；
R2和R3
a)独立地表示H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或R7-W，或者
b)与它们连接的碳原子一起表示5-或6-元芳环或杂芳环，该环可以被1或2个R4取代基取代；
R4表示C1-6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、OR9、S(O)oR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R7-W；
R5表示H或R4；
R6表示H、C1-6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、OR9、SR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R8-W；
R7表示C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R8表示C2-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R9表示H、C1-6烷基或芳基；
R19表示H或C1-6烷基；
W表示COOH、SO3H或四唑基；以及
o为0、1或2。
药学相容的盐可以为碱加成的盐。它们包括该化合物与无机碱，例如碱金属氢氧化物(alkali hydroxides)、碱土金属氢氧化物的盐或该化合物与有机碱，例如一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺的盐。也包括酸加成的盐。
该化合物的药学相容的酯特别包括易于生理水解的酯，例如烷基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、2，3-二氢化茚基酯和甲氧基亚甲基酯。
除非另外说明，术语“烷基”包括直链烷基、支化烷基或环烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、新戊基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、环己基等。
术语“链烯基”包括直链链烯基、支化或环状链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、癸烯基、十七烯基、环己烯基等。
术语“炔基”包括直链或支化炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、癸炔基、十七炔基等。
术语“芳基“包括苯基、萘基、联苯基和5-或6-元杂环，所述杂环含有1至3个选自O、N或S的原子，并任选用苯环稠合(anellated)。优选苯基和吲哚基，特别是苯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘原子，特别优选氟或氯原子。
如果基团，例如R4、R7、R9和/或R10在化合物中出现多次，它们可以各自彼此独立地选择。
式I中Q表示的直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基可以被1或2个独立的选自O、S、SO、SO2、NR9和芳基的基团隔开，本文中“隔开”应理解表示为除了其链上的碳原子以外，基团可以包含既在链中的任何位置又在链的末端的基团，即在碳链和Ar之间的基团。存在的取代基可以另外存在，合适时，以1-4个C1-6烷基和/或1或2个芳基的形式连接到链上的任何碳原子上。
在上述式I的化合物中，Q优选表示
R1-(CHR11)p-A-Z2-B-Z1-
其中A表示键或直链C1-m烷基或C2-m链烯基或炔基，B表示键或直链C1-n烷基或C2-n链烯基或炔基，R1和R11独立地表示H或芳基，其可以被1或2个取代基R4取代，Z1和Z2独立地表示键、O、S、SO、SO2、NR9、CR9R10或芳基，其中芳基可以被1或2个取代基R4取代。此处，p表示0或1，m为0至12的整数，和n为0至16的整数。m和n的和优选不大于17，特别是不大于10。
Q优选为：
R1-(CHR11)p-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-
其中R1、R11、Z2、Z1、p、m和n如上定义。
特别优选Q选自：
R1-B-Z1-
R1-CHR11-B-Z1-
R1-A-Z2-B-Z1-和
R1-CHR11-A-Z2-B-Z1，
特别是
R1-(CH2)n-Z1-
R1-CHR11-(CH2)n-Z1-
R1-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-和
R1-CHR11-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-。
优选R1和R11彼此独立地表示H或苯基，特别是未取代的苯基。如果表示芳基，Z1和Z2优选为苯基，特别是未取代的苯基。
在优选的实施方式中，在本发明的式I的化合物中，Q代表苯基或C5-12烷基或烷氧基，更优选代表C7-10烷基或烷氧基，和最优选代表C8烷基。
在本发明的式I的化合物中，Ar表示芳基和优选上述定义的芳基。特别优选Ar代表苯基，该苯基优选在对位连接邻近的基团Q和O。
当R2和R3与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元芳环或杂芳环时，优选苯并环(benzo ring)或具有1至3个氮原子的6-元杂芳环。这些环可以被1或2个取代基R4取代，优选R4取代基，特别是COOH、CH3、Cl、OCH3、CN、CHO、COOCH3或CONH2。
在本发明的丙酮衍生物的杂芳基中，Y优选表示CR6。R5和R6优选选自H、COOH、叔丁基、Cl、CHO、COCH3或COOCH3。
对本发明的丙酮衍生物特别合适的杂芳基为吡咯基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基-2-羧酸、吡咯基-3-羧酸、吲哚基-2-羧酸、吲哚基-3-羧酸、吲哚基-4-羧酸、吲哚基-5-羧酸、吲哚基-6-羧酸、5-甲基吲哚基、5-氯代吲哚基、5-甲氧基吲哚基、吲哚基-5-腈、吲哚基-5-carbaldehyde、吲哚基-5-羧酸甲基酯、3-叔丁基吲哚基-5-羧酸、3-氯代吲哚基-5-羧酸、3-甲酰基吲哚基-5-羧酸、3-乙酰基吲哚基-5-羧酸、3-甲氧基羰基吲哚基-5-羧酸、3-叔丁基吲哚基-6-羧酸和吲哚基-5-脲。
已经证实本发明的化合物是有效的磷脂酶A2抑制剂。因此该化合物能够作为预防和治疗由该酶的产物或次级产物引起或促使引起(contributorilycaused)的疾病的药物，例如用于治疗类风湿病的药物和用于预防或治疗变应性导致的疾病(allergically induced diseases)的药物。因此本发明的化合物特别代表有效的止痛剂、消炎剂、退热剂、抗变应性剂(antiallergics)和祛痰剂(broncholytics)，并可以用于预防血栓形成和用于预防过敏性休克和用于治疗皮肤病，例如牛皮藓、荨麻疹、变应性和非变应性起因的急性和慢性疹。
因此，本发明还涉及药物制剂，其包括通式I的化合物或其药学相容的盐或酯。
式I的化合物特别适于制造药物制剂，该药物制剂用于预防或治疗由磷脂酶A2，优选胞质磷脂酶A2的增加的活性引起或促使引起的疾病。这些疾病例如选自以下疾病：炎症、疼痛、发烧、过敏、气喘、牛皮藓、脑缺血、阿尔茨海默氏病、慢性皮肤病、紫外线对皮肤的损伤、风湿病、血栓形成、过敏性休克、荨麻疹(urticuria)、急性和慢性疹病及内毒素休克。
本发明的化合物可以作为单独的治疗物质或作为与其它治疗活性物质的混合物而给药。它们可以以原样给药，但是通常它们作为药物制剂，即作为具有适当的药物载体或稀释剂的活性物质混合物而给药。这些化合物或制剂可以口服、非肠胃地(parenterally)、通过吸入、直肠或局部(包括皮、透皮、含服和舌下)给药。
药物制剂和药物载体或稀释剂的种类取决于所需的给药类型。口服制剂可以例如作为片剂或胶囊存在，也可以为延迟的形式，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合剂(例如糖浆阿拉伯胶(syrup acacia)、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石)、分解剂(例如淀粉)或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。口服液体制剂可以作为含水或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂或喷雾剂等存在，或者可以作为与水或其它合适载体再组的干燥粉末存在。这些液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂、调味剂、稀释剂或乳化剂。为了非肠胃给药，可以使用含有常规药物载体的溶液或悬浮液。为了通过吸入给药，该化合物可以以粉末状、水溶液或可以用作气溶胶的部分水溶液的形式存在。局部给药的制剂可以作为例如药物相容的粉末洗液、软膏、乳剂、凝胶或作为药物系统而存在，该药物系统含有药物有效量的本发明化合物。
必须的剂量取决于使用的药物制剂形式、给药的类型、病症的严重性以及治疗的特定对象(人或动物)。通常以低于最佳剂量的量开始治疗。此后，提高剂量直至获得对于给定条件的最佳效果。通常，本发明的化合物最好以下面的浓度给药，用过该浓度可以获得有效作用，而不产生损害性的或不利的效果。它们可以以单一的剂量或以多剂量的方式给药。
本发明的化合物的效用可以通过抑制胞质磷脂酶A2而确定。为此，在完整的人血小板中用钙离子载体(calcium ionophor)A23187刺激胞质磷脂酶A2，以便触发膜磷脂释放花生四烯酸。为了防止此酶产物花生四烯酸经过环加氧酶路径和12-脂氧酶路径的代谢，加入二元环加氧酶/12-脂氧酶-抑制剂5，8，11，14-二十碳四烯酸。在借助固相萃取纯化后，通过反向HPLC，使用紫外检测确定释放的花生四烯酸。试验物质对该酶的抑制是从存在有试验物质和不存在试验物质下形成的花生四烯酸的量的比例得出的。有关试验系统的更详细的说明见实施例10。
本发明还涉及制备式I的化合物的方法，其中式II的化合物
Figure A20048000707300111
或式III的化合物
与式IV的化合物反应
Figure A20048000707300113
并且氧化形成的醇，以得到所需的酮，其中Q、Ar、X、Y、R2和R3如上面所定义，Abg表示离去基团，例如卤素，特别是溴。
下面的实施例解释本发明，而不将本发明限制到具体的化合物。
所有的分批制备都在氮气保护气氛中进行。硅胶60(Merck公司，Darmstadt，Germany)用于柱色谱纯化，其粒度为63-200μm或15-40μm(＝急骤层析法(flash chromatography))。
实施例1
1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-酮
Figure A20048000707300114
A.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-醇
0.048g(1.200mmol)氢化钠作为在矿物油中的60％分散液悬浮在10ml无水(absolute)DMF中，在室温下搅拌10分钟，并与0.077g(1.15mmol)吡咯混合。搅拌1小时后，逐滴加入0.300g(1.14mmol)2-(4-辛基苯氧基甲基)环氧乙烷(Kuliev等人Uch.Zap.Azerb.Gos.Univ.Ser.Khim Nauk.1964，4，97；Chem.Abstr.1966，65，640c)在10ml无水DMF中的溶液。将混合物搅拌19小时，用半饱和的NaCl溶液水解，并用二乙基醚萃取四次。将合并的有机相在旋转蒸发器中浓缩至一半体积，并用饱和NaCl溶液洗涤三次。在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到红油状粗产物，将该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到微黄色油状产物。
产率：0.229g(0.695mmol)；61％
C21H31NO2(329.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.31(m，10H)，1.58(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83-3.92(m，2H)，4.06-4.24(m，3H)，6.17(t，J＝2Hz，2H)，6.70(t，J＝2Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)
B.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-酮
将1.24g(12.1mmol)乙酸酐和10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加0.100g(0.304mmol)1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-醇的10ml无水DMSO溶液。搅拌19小时后，将该溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，水解10分钟。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，使用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到褐色油状物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯97∶3)，得到白色固体产物。
产率：0.087g(0.266mmol)；88％
Mp.：58-59℃
C21H29NO2(327.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.58(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.97(s，2H)，6.24(t，J＝2Hz，2H)，6.61(t，J＝2Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)
实施例2
1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-酮
Figure A20048000707300121
A.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-醇
将0.091g(3.96mmol)钠与5ml无水THF和0.268g(3.94mmol)吡唑在15ml无水THF中的溶液混合。室温下搅拌2小时，滴加0.690g(2.63mmol)2-(4-辛基-苯氧基甲基)环氧乙烷的10ml THF溶液，并在回流下沸腾8小时。将冷却的反应混合物倒入半饱和NaCl溶液中，并使用二乙基醚萃取四次。用旋转蒸发器将合并的有机相浓缩至一半体积。使用半饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色固体粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯85∶15)并用石油醚重结晶，得到白色固体产物。
产率：0.716g(2.17mmol)；82％
Mp.：88℃
C20H30N2O2(330.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝6Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.58(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.71-3.78(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.23-4.48(m，3H)，6.27(t，J＝2Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)
B.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-酮
将0.154g(1.5lmmol)乙酸酐与5ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加至0.050g(0.152mmol)1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-醇的10ml无水DMSO溶液中。室温下搅拌18小时，将该溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分钟。使用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色固体粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯90∶10)，得到白色固体产物。
产率：0.048g(0.146mmol)；96％
Mp.：85-87℃
C20H28N2O2(328.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.26(s，2H)，6.36(t，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)
实施例3
1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
Figure A20048000707300141
A.1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇
0.048g(1.20mmol)氢化钠作为在矿物油中的60％分散液悬浮在10ml无水DMF中，在室温下搅拌10分钟，并与0.134g(1.14mmol)吲哚的10ml无水DMF溶液混合。搅拌1小时后，滴加0.300g(1.14mmol)2-(4-辛基苯氧基甲基)环氧乙烷的10ml无水DMF的溶液。该混合物搅拌16小时，用半饱和NaCl溶液水解和使用二乙基醚萃取四次。用旋转蒸发器将合并的有机相浓缩至一半体积，并用饱和NaCl溶液洗涤三次。在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到橙色油状物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到黄色油状产物。
产率：0.356g(0.938mmol)；82％
C25H33NO2(379.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.31(m，10H)，1.62(m，2H)，2.44(s宽峰(broad)，1H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，3.84-3.94(m，2H)，4.29-4.45(m，3H)，6.52(d，J＝3Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.13-7.15(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)
B.1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
将1.77g(17.3mmol)乙酸酐与10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加至0.164g(0.432mmol)1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇的10ml无水DMSO溶液中。搅拌6小时后，将溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，水解10分钟。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，并用石油醚重结晶，得到白色固体产物。
产率：0.106g(0.281mmol)；65％
Mp.：65℃
C25H31NO2(377.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.59(s，2H)，5.16(s，2H)，6.60(d，J＝3Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，7.12-7.16(m，4H)，7.19-7.23(m，1H)，7.65(d，J＝6Hz，1H)
实施例4
1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
Figure A20048000707300151
A.1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇
0.048g(1.20mmol)氢化钠作为在矿物油中的60％分散液悬浮在10ml无水DMF中，在室温下搅拌10分钟并与0.135g(1.14mmol)吲唑溶液混合。搅拌1小时后，滴加0.300g(1.14mmol)2-(4-辛基苯氧基甲基)环氧乙烷的10ml无水DMF溶液。搅拌混合物40小时，用半饱和NaCl溶液水解并使用二乙基醚萃取四次。用旋转蒸发器将合并的有机相浓缩至一半体积，并用饱和NaCl溶液洗涤三次。在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到白色固体，将其用石油醚/乙酸乙酯(80∶20)再结晶。
B.1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
将1.07g(10.5mmol)乙酸酐与10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加至0.100g(0.263mmol)1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇的10ml无水DMSO溶液中。搅拌20小时后，将溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分钟。使用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯90∶10)，得到白色固体产物。
产率：0.062g(0.164mmol)
Mp.：66-67℃
C24H30N2O2(378.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.57(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.46(s，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，8.08(d，J＝1Hz，1H)
实施例5
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸
A.1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇
将1.17g(4.46mmol)2-(4-辛基-苯氧基甲基)环氧乙烷溶解在10ml无水二氯甲烷中，并与1.34g(22.3mmol)硅胶和1.16g(13.4mmol)溴化锂混合。用旋转蒸发器将该悬浮液浓缩至接近干燥，并使之在室温下静置3小时。该反应批料与二氯甲烷混合，在原棉(cotton wool)上过滤和用旋转蒸发器浓缩。在二乙基醚中溶解(take up)该悬浮液，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色油状产物。
产率：1.52g(4.42mmol)；99％
C17H27BrO2(343.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝6Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.58(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.55-3.71(m，2H)，4.04-4.21(m，3H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)
B.[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯
将0.41g(5.18mmol)无水吡啶溶解在10ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃，并与0.41g(5.22mmol)乙酰基氯化物，N-乙酰基吡啶鎓氯化物(aetvlpyridiniumchloride)沉淀混合。搅拌30分钟后，将0.50g(1.46mmol)1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇溶解在10ml无水二氯甲烷中，并滴加。将该反应批料在0℃下再搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，并用5％碳酸氢钠溶液洗涤两次。用二氯甲烷再次萃取合并的水相，并将合并的有机相用水洗涤。在硫酸钠上干燥后，过滤，用旋转蒸发器浓缩并与甲苯混合三次，相应地用旋转蒸发器浓缩后，获得黄色油作为粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，并得到微黄色油状产物。
产率：0.56g(1.45mmol)；100％
C19H29BrO3(385.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.59(m，2H)，2.13(s，3H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.59-3.76(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，5.31(m，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)
C.叔丁基吡咯-2-羧酸酯
0.50g(4.50mmol)吡咯-2-羧酸悬浮在15ml无水苯中，并在回流下沸腾。在30分钟内滴加4.07g(18.0mmol)90％N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(acetal)的15ml无水苯溶液。在回流下再加热30分钟，冷却后，用二乙基醚稀释反应混合物，用5％碳酸钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器浓缩，得到微红固体粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到白色固体产物。
产率：0.566g(3.38mmol)；75％
Mp.：87-89℃
C9H13NO2(167.2)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.57(s，9H)，6.23(m，1H)，6.84(m，1H)，6.91(m，1H)，9.23(s，宽峰，1H)
D.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯
将0.145g(0.867mmol)叔丁基吡咯-2-羧酸酯溶解在10ml无水DMSO中，与0.107g(0.952mmol)叔丁基化钾混合，并在110℃搅拌15分钟。滴加0.333g(0.864mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的10ml无水DMSO溶液。在110℃加热30分钟并冷却后，在饱和NaCl溶液中进行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过f急骤柱色谱(flash column chromatography)在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯80∶20)，得到无色油状产物。
产率：0.169g(0.358mmol)；41％
C28H41NO5(471.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.55(s，9H)，1.60(m，2H)，2.01(s，3H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，4.01(dd，J＝11Hz和J＝4Hz，1H)，4.13(dd，J＝11Hz和J＝4Hz，1H)，4.49(dd，J＝14Hz和J＝8Hz，1H)，4.86(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.43-5.48(m，1H)，6.07(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，6.79-6.83(m，3H)，6.88(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)
E.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯
0.150g(0.318mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯溶解在10ml无水甲醇中，与1.26ml(0.630mmol)0.5M甲醇钠溶液混合，并在室温下搅拌15分钟。在用旋转蒸发器浓缩至一半体积后，将该批料用二乙基醚稀释。用半饱和和饱和NaCl溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色油状产物。
产率：0.133g(0.310mmol)；98％
C26H39NO4(429.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.56(s，9H)，1.60(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.57(d，J＝4Hz，1H)，3.93(d，J＝6Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.46(dd，J＝14Hz和J＝6Hz，1H)，4.66(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，6.11(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，6.84(m，3H)，6.90(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)
F.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸酯
将1.14g(11.2mmol)乙酸酐与10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加至0.121g(0.282mmol)叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯的10ml无水DMSO溶液中。搅拌16小时后，将该批料倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分钟。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯98∶2)，得到微黄色油状产物。
产率：0.096g(0.225mmol)；80％
C26H37NO4(427.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.52(s，9H)，1.60(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.73(s，2H)，5.29(s，2H)，6.18(m，1H)，6.72(m，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.93(m，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)
G.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸
将0.045g(0.105mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸酯溶解在10ml无水二氯甲烷中，并与0.900g(7.89mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌1小时后，用旋转蒸发器将该批料浓缩至干燥。在甲苯中溶解两次，并相应地用旋转蒸发器浓缩，得到褐色固体粗产物，将其用甲醇和一些水滴重结晶，获得米色固体产物。
产率：0.016g(0.043mmol)；41％
Mp.：157℃(分解)
C22H29NO4(371.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.50(s，2H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，4.86(s，2H)，5.27(s，2H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，7.03(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)
实施例6
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸
A.叔丁基吡咯-3-羧酸酯
将0.50g(4.50mmol)吡咯-3-羧酸悬浮在15ml无水苯中，并在回流下沸腾。在30分钟内滴加4.07g(18.0mmol)90％N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛的15ml无水苯溶液。在回流下再加热30分钟并冷却后，用二乙基醚稀释反应混合物，用5％碳酸钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器浓缩，得到黄色固体粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯90∶10)，和得到白色固体产物。
产率：0.433g(2.59mmol)；58％
Mp.：82-84℃
C9H13NO2(167.2)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.55(s，9H)，6.59(m，1H)，6.72(m，1H)，7.34(m，1H)，8.75(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯
将0.145g(0.867mmol)叔丁基吡咯-3-羧酸酯溶解在10ml无水DMSO中，与0.107g(0.952mmol)叔丁基化钾混合，并在110℃搅拌15分钟。滴加0.333g(0.864mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的10ml无水DMSO溶液。在110℃加热30分钟并冷却后，在饱和NaCl溶液中进行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，使用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过急骤柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯93∶7)，和得到无色油状产物。
产率：0.104g(0.221mmol)；26％
C28H41NO5(471.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.52(s，9H)，1.59(m，2H)，2.09(s，3H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.89(dd，J＝10Hz和J＝6Hz，1H)，3.95(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，3.89-4.25(m，2H)，5.30(m，1H)，6.50(dd，J＝3Hz和J＝2Hz，1H)，6.57(m，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.20(m，1H)
C.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯
将0.104g(0.221mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯溶解在10ml无水甲醇，与0.88ml(0.440mmol)0.5M甲醇钠溶液混合，并在室温下搅拌15分钟。在用转蒸发器浓缩至一半体积后，将批料用二乙基醚稀释。用半饱和和饱和NaCl溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色油状产物。
产率：0.091g(0.212mmol)；96％
C26H39NO4(429.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.55(s，9H)，1.62(m，2H)，2.46(s宽峰，1H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.86(dd，J＝10Hz和J＝6Hz)，3.92(dd，J＝9Hz和J＝5Hz)，4.07(dd，J＝14Hz和J＝7Hz)，4.16(dd，J＝14Hz和J＝5Hz)，4.27(m，1H)，6.55(dd，J＝3Hz和J＝2Hz，1H)，6.63(m，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.27(m，1H)
D.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸酯
将0.817g(8.00mmol)乙酸酐与10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟和滴加至0.086g(0.200mmol)叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯的10ml无水DMSO溶液中。搅拌19小时后，将该溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分钟。使用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到棕色油状粗产物，将其通过急骤柱色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯90∶10)在硅胶上纯化，得到微黄色油状产物。
产率：0.065g(0.152mmol)；76％
C26H37NO4(427.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.53(s，9H)，1.59(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.99(s，2H)，6.50(m，1H)，6.59(dd，J＝3Hz和J＝2Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.13(m，3H)
E.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸
将0.049g(0.115mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸酯溶解在10ml无水二氯甲烷中并与0.988g(8.67mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌3小时后，用旋转蒸发器将批料浓缩至干燥。在甲苯中稀释两次，和相应地用旋转蒸发器浓缩，得到浅绿色固体粗产物，将其溶于二乙基醚中并用石油醚沉淀。在3000rpm下离心分离20分钟，将上清液滗析，在氮气流中置换残余溶剂，并在真空干燥器中干燥，得到米色固体产物。
产率：0.018g(0.048mmol)；42％
Mp.：125℃(分解)
C22H29NO4(371.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.65(s，2H)，5.04(s，2H)，6.55(m，1H)，6.68(m，1H)，6.82(d，J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.30(m，1H)
实施例7
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸
Figure A20048000707300221
A.叔丁基吲哚-2-羧酸酯
将1.00g(6.21mmol)吲哚-2-羧酸溶解在15ml无水THF中，与1.01g(6.23mmol)N，N′-羰基二咪唑混合，并在室温下搅拌1小时。之后，加入0.77g(6.86mmol)叔丁基化钾和9.12g(123mmol)叔丁醇。在回流下加热6小时后，使用5ml水骤冷，过滤，用THF洗涤，在硫酸钠上干燥并用旋转蒸发器浓缩，获得褐色固体粗产物。使用短柱(石油醚/乙酸乙酯95∶5)通过柱色谱在硅胶上初步纯化，得到白色固体，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯98∶2)，得到白色固体产物。
产率：0.325g(1.496mmol)；24％
Mp.：104-105℃
C13H15NO2(217.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.65(s，9H)，7.14(m，2H)，7.31(m，1H)，7.43(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，9.12(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯
将0.325g(1.50mmol)叔丁基吲哚-2-羧酸酯溶解在15ml无水DMSO中，与0.184g(1.64mmol)叔丁基化钾混合，并在110℃搅拌15分钟。滴加0.576g(1.50mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的15ml无水DMSO溶液。在110℃加热30分钟并冷却后，在饱和NaCl溶液中进行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过急骤柱色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯99∶1)在硅胶上纯化，得到无色油状产物。
产率：0.246g(0.472mmol)；32％
C32H43NO5(521.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，1.81(s，3H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.17(d，J＝4Hz，2H)，4.83(dd，J＝15Hz和J＝8Hz，1H)，5.07(dd，J＝15Hz和J＝5Hz，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.26(s，1H)，7.32(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)
C.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯
将0.213g(0.408mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯溶解在10ml无水甲醇中，与1.64ml(0.82mmol)0.5M甲醇钠溶液混合，并在室温下搅拌15分钟。在用旋转蒸发器浓缩至一半体积后，用二乙基醚稀释批料。用半饱和和饱和NaCl溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到微黄色油状产物。
产率：0.152g(0.317mmol)；78％
C30H41NO4(479.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s宽峰，1H)，3.99(dd，J＝10Hz和J＝6Hz，1H)，4.04(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.76(dd，J＝15Hz和J＝7Hz，1H)，4.81(dd，J＝15Hz和J＝5Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.29(m，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)
D.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸酯
将1.02g(10.0mmol)乙酸酐与10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加至0.120g(0.250mmol)叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯的10ml无水DMSO溶液中。搅拌8小时后，将溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分钟。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，使用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯98∶2)，得到微黄色油状产物。
产率：0.113g(0.237mmol)；95％
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.58(s，9H)，1.61(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.73(s，2H)，5.57(s，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)，7.11-7.14(m，4H)，7.30(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)
E.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸
将0.046g(0.096mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸酯溶解在10ml无水二氯甲烷中，并与1.49g(13.6mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌1小时，用旋转蒸发器浓缩至干燥。在甲苯中溶解两次，并相应地用旋转蒸发器浓缩，得到微黄色固体粗产物，将其从石油醚/乙酸乙酯(67∶33)中重结晶，并得到白色固体产物。
产率：0.031g(0.074mmol)；77％
Mp.：173℃
C26H31NO4(421.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.50(m，2H)，2.48(t，J＝8Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.60(s，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.26(s，1H)，7.29(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)
实施例8
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸
Figure A20048000707300251
A.叔丁基吲哚-3-羧酸酯
将1.00g(6.21mmol)吲哚-3-羧酸溶解在150ml无水THF中，与0.05g(0.68mmol)无水DMF以及1.48g(12.5mmol)亚硫酰氯混合，并在室温下搅拌1小时。在滴加2.51g(24.8mmol)三乙胺和9.20g(124mmol)叔丁醇，并在回流下加热2小时后，在水中进行冷却的反应混合物的水解。用二乙基醚萃取三次，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用5％碳酸钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到棕色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯90∶10)，得到黄色油状产物。
产率：1.05g(4.83mmol)；78％
C13H15NO2(217.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.65(s，9H)，7.25(m，2H)，7.39(m，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.84(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯
将0.50g(2.30mmol)叔丁基吲哚-3-羧酸酯溶解在15ml无水DMSO中，与0.28g(2.50mmol)叔丁基化钾混合并在110℃搅拌15分钟。滴加0.89g(2.31mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的15ml无水DMSO溶液。在110℃加热30分钟和冷却后，在饱和NaCl溶液中进行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过急骤柱色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)在硅胶上纯化，得到微黄色油状产物。
产率：0.56g(1.07mmol)；47％
C32H43NO5(521.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.57(m，2H)，1.61(s，9H)，2.05(s，3H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.97(d，J＝5Hz，2H)，4.51(dd，J＝9Hz和J＝6Hz，1H)，4.56(dd，J＝9Hz和J＝6Hz，1H)，5.43(m，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.45(m，1H)，7.75(s，1H)，8.14(m，1H)
C.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯
将0.293g(0.562mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯溶解在20ml无水甲醇中，与2.24ml(1.12mmol)0.5M甲醇钠溶液混合，并在室温下搅拌15分钟。在用旋转蒸发器浓缩至一半体积后，用二乙基醚稀释批料。用半饱和和饱和NaCl溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色油状产物。
产率：0.269g(0.561mmol)；100％
C30H41NO4(479.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，2.66(s，宽峰，1H)，3.89(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.95(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，4.30(dd，J＝14Hz和J＝6Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.45(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.40(m，1H)，7.98(s，1H)，8.16(m，1H)
D.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸酯
将2.02g(19.8mmol)乙酸酐与10ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟，并滴加至0.237g(0.494mmol)叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯的10ml无水DMSO溶液中。搅拌2小时，溶液倒入5％碳酸氢钠和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中并水解10分钟。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过急骤柱色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)在硅胶上纯化，得到微黄色油状产物。
产率：0.160g(0.335mmol)；68％
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.66(s，2H)，5.22(s，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.08(dd，J＝7Hz和J＝2Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.71(s，1H)，8.17(dd，J＝6Hz和J＝2Hz，1H)
E.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸
将0.072g(0.151mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸酯溶解在10ml无水二氯甲烷中，并与1.56g(13.7mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌1小时后，用旋转蒸发器浓缩至干燥。在甲苯中溶解两次，相应地用旋转蒸发器浓缩，得到微黄色固体粗产物，将其用石油醚/乙酸乙酯(67∶33)重结晶，得到白色固体产物。
产率：0.055g(0.130mmol)；86％
Mp.：182-183℃
C26H31NO4(421.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.51(m，2H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，5.00(s，2H)，5.46(s，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.44(m，1H)，7.97(s，1H)，8.00(m，1H)
实施例9
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.叔丁基吲哚-5-羧酸酯
将0.50g(3.10mmol)吲哚-5-羧酸悬浮在20ml无水苯中，并在回流下加热。在30分钟内加入2.80g(12.39mmol)90％N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛的20ml无水苯溶液。在回流下另外加热30分钟并冷却后，用二乙基醚稀释反应混合物，用5％碳酸钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥，过滤和用旋转蒸发器浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到白色固体产物。
产率：0.214g(0.98mmol)；32％
Mp.：91-93℃
C13H15NO2(217.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.63(s，9H)，6.64(m，1H)，7.26(m，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.87(dd，1H，J＝9Hz和J＝2Hz)，8.36(m，1H)，8.40(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯
将0.077g(1.93mmol)氢化钠作为矿物油中的60％分散液悬浮在15ml无水DMF中，在室温下搅拌10分钟，与0.400g(1.84mmol)叔丁基吲哚-5-羧酸酯的15ml无水DMF溶液混合，并在室温下搅拌1小时。滴加0.483g(1.84mmol)2-(4-辛基-苯氧基甲基)环氧乙烷的15ml无水DMF溶液。在60℃加热4小时并冷却后，在半饱和NaCl溶液中进行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过f急骤柱色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯90∶10)在硅胶上纯化，得到无色油状产物。
产率：0.765g(1.60mmol)；87％
C30H41NO4(479.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.58(m，2H)，1.62(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.42(m，1H)，6.60(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)
C.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
将5.33g(52.2mmol)乙酸酐与30ml无水DMSO混合，在室温下搅拌10分钟和滴加至0.626g(1.31mmol)叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯的20ml无水DMSO溶液中。搅拌17小时后，将溶液倒入5％碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分钟。使用二乙基醚萃取四次，合并有机相，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用饱和NaCl溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到黄色油状粗产物，将其通过急骤柱色谱(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)在硅胶上纯化，得到无色油状产物。
产率：0.232g(0.486mmol)；37％
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.61(m，2H)，1.63(s，9H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.21(s，2H)，6.68(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，1H和d，J＝3Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.87(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.35(dd，J＝2Hz和J＝1Hz，1H)
D.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
将0.222g(0.465mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯溶解在60ml无水二氯甲烷，并与3.98g(34.9mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌4小时后，用旋转蒸发器浓缩至干燥。与己烷混合两次，相应地用旋转蒸发器浓缩至干燥，得到褐色固体粗产物，将其通过色谱法在RP-HPLC柱上纯化(固定相：cromasil，流动相乙腈/水80∶20)，得到白色固体产物。
产率：0.134g(0.318mmol)；68％
Mp.：122-124℃
C26H31NO4(421.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.59(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.66(s，2H)，5.25(s，2H)，6.71(d，J＝3Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.96(d，J＝9Hz，1H)，8.49(s，1H)
实施例10
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-4-碳环酸
A.叔丁基吲哚-4-羧酸酯
该制备基于吲哚-4-羧酸，与实施例9步骤A的合成类似。
Mp.：96℃
C13H15NO2(217.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.68(s，9H)，7.17-7.19(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.39(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-4-羧酸酯
该制备基于叔丁基吲哚-4-羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是，反应时间仅为3小时。色谱纯化起初在硅胶(流动剂：石油醚/乙酸乙酯85∶15)上进行，然后在RP18材料上进行(流动剂：乙腈/水80∶20)。产物为油状物。
C30H41NO4(479.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.56-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，2.38(s，宽峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝9Hz和J＝5Hz，1H)，3.92(dd，J＝9Hz和J＝5Hz，1H)，4.34-4.38(m，2H)，4.47(dd，J＝17Hz和J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.86(d，J＝7Hz，1H)
C.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-4-羧酸酯
该制备基于叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-4-羧酸酯，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间仅仅为15小时。在硅胶上进行色谱纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯93∶7)。得到固体产物。
Mp.：100℃
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.56-1.60(m，2H)，1.67(s，9H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.22(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.22(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.88(dd，J＝7Hz和J＝1Hz，1H)
D.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-4-羧酸
将63mg(0.13mmol)酮溶于15ml无水二氯甲烷中，并与1.12g(9.82mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌2小时，接着使用旋转蒸发器浓缩至干燥。与10ml的石油醚和乙酸乙酯(1∶2)的混合物混合三次，并相应地使用旋转蒸发器浓缩至干燥，得到固体粗产物，将其用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)重结晶。
产率：48mg(0.11mmol)；86％
Mp.：160-161℃
C26H31NO4(421.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.56-1.63(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.26(s，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.31(d，J＝3Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，1H)
实施例11
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸
A.叔丁基吲哚-6-羧酸酯
该制备基于吲哚-6-羧酸，与实施例9步骤A的合成类似。产物另外用石油醚重结晶。
Mp.：100-101℃
C13H15NO2(217.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.63(s，9H)，6.59(m，1H)，7.35(m，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.55(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-6-羧酸酯
该制备基于叔丁基吲哚-6-羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应时间为5小时。首先在硅胶上进行色谱纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯9∶1)，然后在RP18材料(流动剂：乙腈/水4∶1)上进行。得到油状产物。
C30H41NO4(479.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.56-1.60(m，2H)，1.62(s，9H)，2.45(s，宽峰，1H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.84(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.33-4.37(m，2H)，4.48(dd，J＝17Hz和J＝8Hz，1H)，6.54(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝3Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.11(m，1H)
C.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸酯
该制备基于叔丁基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]-吲哚-6-羧酸酯，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间仅仅为16小时。得到油状产物。
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.57-1.62(m，2H)，1.62(s，9H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.28(s，2H)，6.62(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.74(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.89(m，1H)
D.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸
将59mg(0.12mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸酯溶于15ml无水二氯甲烷中，并与1.05g(9.20mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌2小时后，使用旋转蒸发器浓缩至干燥。与10ml石油醚和乙酸乙酯(1∶2)的混合物混合三次，并相应地使用旋转蒸发器浓缩至干燥，得到固体粗产物，通过色谱法将其在RP-HPLC柱上纯化(固定相：cromasil，流动相：乙腈/水9∶1)。
产率：30mg(0.07mmol)；57％
Mp.：180℃
C26H31NO4(421.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.27(m，10H)，1.48-1.62(m，2H)，2.48(t，J＝8Hz，2H)，5.00(s，2H)，5.48(s，2H)，6.55(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.06(d，J＝1Hz，1H)
实施例12
1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
A.1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇
该制备基于5-甲基吲哚，与实施例9的步骤B的合成类似。不同之处在于反应在室温下进行。反应时间为23小时。在硅胶上进行色谱纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯95∶5)。得到油状产物。
C26H35NO2(393.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.54-1.58(m，2H)，2.36(s，宽峰，1H)，2.45(s，3H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.85(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.98(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.31(dd，J＝12Hz和J＝7Hz，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.40(dd，J＝12Hz和J＝5Hz)，6.42(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.03(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝3Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.41(m，1H)
B.1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
该制备基于1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为19小时。在硅胶上进行色谱纯化，流动剂为石油醚/乙酸乙酯97∶3。得到固体产物。
M.：75℃
C26H33NO2(391.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.44(s，3H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.12(s，2H)，6.51(d，J＝3Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.00-7.02(m，3H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.42-7.43(m，1H)
实施例13
1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
A.1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇
该制备基于5-氯代吲哚，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应在室温下进行。反应时间为17小时。在硅胶上进行色谱纯化，流动剂为石油醚/乙酸乙酯95∶5。得到油状产物。
C25H32ClNO2(414.0)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.31(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.36(s，宽峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.92(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.27-4.42(m，3H)，6.45(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.13(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)
B.1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
该制备基于1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为16小时。得到固体产物并用石油醚重结晶。
Mp.：77℃
C25H30ClNO2(412.0)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.56-1.60(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.17(s，2H)，6.52(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，7.12-7.15(m，3H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)
实施例14
1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
A.1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇
该制备基于5-甲氧基吲哚，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应在室温下进行并且没有光。反应时间为17小时。在硅胶上进行色谱纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯93∶7)。得到油状产物。
C26H35NO3(409.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.35(d，J＝5Hz，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.84(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.91(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.27-4.40(m，3H)，6.43(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.86(dd，J＝9Hz和J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝3Hz，1H)，7.11(d，J＝3Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)
B.1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮
该制备基于1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为18小时。反应在没有光下进行。得到固体产物。
Mp.：85℃
C26H33NO3(407.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.55-1.57(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.56(s，2H)，5.12(s，2H)，6.51(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)
实施例15
1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-腈
A.1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-腈
该制备基于吲哚-5-腈，与实施例9的步骤B类似。与之不同的是反应时间为5小时。色谱纯化首先在硅胶上进行(流动剂：二氯甲烷)，然后在RP18材料进行(流动剂乙腈/水75∶25)。得到油状产物。
C26H32N2O2(404.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.55-1.61(m，2H)，2.47(s，宽峰，1H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.85(dd，J＝9Hz和J＝5Hz，1H)，3.95(dd，J＝9Hz和J＝4Hz，1H)，4.33-4.39(m，2H)，4.47(dd，J＝17Hz和J＝7Hz，1H)，6.60(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.29(d，J＝3Hz，1H)，7.41(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.97(s，1H)
B.1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-腈
该制备基于1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-腈，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为15小时。在硅胶上进行色谱纯化，流动剂为石油醚/乙酸乙酯90∶10。得到固体产物并用石油醚/乙酸乙酯95∶5重结晶。
Mp.：96℃
C26H30N2O2(402.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.58-1.62(m，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.67(s，2H)，5.27(s，2H)，6.67(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.41(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.99(dd，J＝2Hz和J＝1Hz，1H)
实施例16
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-carbaldehyde
A.1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-carbaldehyde
该制备基于吲哚-5-carbaldehyde，与实施例9的步骤B的合成类似。色谱纯化首先在硅胶上进行(流动剂：二氯甲烷)，然后在RP18材料上进行(流动剂：乙腈/水4∶1)。得到固体产物。
M.：79℃
C26H33NO3(407.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.44(s，宽峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.86(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.96(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.34-4.40(m，2H)，4.48(dd，J＝17Hz和J＝7Hz，1H)，6.68(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝3Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.76(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.14(d，J＝1Hz，1H)，10.00(s，1H)
B.1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-carbaldehyde
该制备基于1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-carbaldehyde，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为16小时。在硅胶上进行色谱纯化，流动剂为石油醚/乙酸乙酯9∶1。得到固体产物。
Mp.：96℃
C26H31NO3(405.5)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.59-1.63(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.67(s，2H)，5.26(s，2H)，6.74(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝3Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.76(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，8.16-8.17(m，1H)，10.02(s，1H)
实施例17
甲基-1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
A.甲基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于甲基吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应时间为6小时。得到固体产物。
Mp.：58℃
C27H35NO4(437.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.30(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.41(s，宽峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.85(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.95(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，4.33-4.39(m，2H)，4.43-4.49(m，1H)，6.61(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.90(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.39(m，1H)
B.甲基-1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于甲基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为19小时。得到固体产物并用石油醚/乙酸乙酯94：6重结晶(不经色谱纯化)。
Mp.：118℃
C27H33NO4(435.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.57-1.60(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.63(s，2H)，5.22(s，2H)，6.67(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.89(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.39(m，1H)
实施例18
3-叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
该化合物在合成1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸(实施例10)时作为副产物得到，并通过RP-HPLC色谱纯化从中分出。
Mp.：146-147℃
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.46(s，9H)，1.56-1-60(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.62(s，2H)，5.15(s，2H)，6.82(m，3H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.93(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.65(s，1H)
实施例19
3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.叔丁基-3-氯代吲哚-5-羧酸酯
将389mg(1.79mmol)叔丁基吲哚-5-羧酸酯的12ml甲醇溶液与335mg(2.50mmol)N-氯代琥珀酰亚胺混合，并在室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去甲醇，所得残余物溶解在15ml乙酸乙酯中。用1M碳酸氢钠溶液洗涤有机相两次，在硫酸钠上干燥，并通过旋转蒸发浓缩。残余物在硅胶上进行柱色谱处理(流动剂：己烷/乙酸乙酯9∶1)得到固体。
产率：190mg(0.76mmol)；42％。
C13H14ClNO2(251.1)
Mp.：120℃
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.64(s，9H)，7.22(d，J＝1Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，8.33(d，J＝1Hz，1H)，8.39(s，1H)
B.叔丁基-3-氯-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-3-氯代吲哚-4-羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应时间为8小时。在硅胶上进行色谱纯化，二氯甲烷作为流动剂。得到油状产物。
C30H40ClNO4(514.1)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.53(s，宽峰，1H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，4.28-4.40(m，3H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.88(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.30(d，J＝2Hz，1H)
C.叔丁基-3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-3-氯-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)-丙基]-吲哚-5-羧酸酯与实施例9的步骤C的合成类似。在硅胶上进行色谱纯化，流动剂石油醚/乙酸乙酯9∶1。得到油状产物。
C30H38ClNO4(512.1)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.59(m，2H)，1.64(s，9H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.66(s，2H)，5.18(s，2H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.06(m，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，8.31(s，1H)
D.3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
该制备基于叔丁基-3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤D的合成类似。得到固体产物并用己烷/四氢呋喃重结晶(不经色谱纯化)。
Mp.：157℃
C26H30ClNO4(456.0)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.62(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.68(s，2H)，5.22(s，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.09(m，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，8.47(s，1H)
实施例20
3-甲酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.叔丁基-3-甲酰基吲哚-5-羧酸酯
0.4ml(4.87mmol)草酰氯在氮气下溶于三颈瓶中的15ml无水二氯甲烷中并冷却到0℃。之后，加入溶于15ml无水二氯甲烷中的0.4ml无水二甲基甲酰胺。在冰冷却下搅拌该混合物20分钟，观察产生气体和形成无色沉淀。然后，加入1.00g(4.64mmol)叔丁基吲哚-5-羧酸酯，将混合物加热至室温。再连续搅拌20分钟，使用四氢呋喃将悬浮液转移到圆底烧瓶中，并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶解在40ml四氢呋喃中，与50ml 20％乙酸钠溶液混合并在回流下加热30分钟。冷却后，加入30ml 5％碳酸氢钠溶液，使用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相体积浓缩至大约150ml，然后用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机相，用旋转蒸发器除去溶剂。用正己烷/乙酸乙酯重结晶粗产物得到固体产物。
产率：0.81g(3.30mmol)；71％
C14H15NO3(245.3)
Mp.：190℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.55(s，9H)，7.56(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.81(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.39(d，J＝3Hz，1H)，8.67(d，J＝2Hz，1H)，9.94(s，宽峰，1H)，12.40(s，宽峰，1H)
B.叔丁基-3-甲酰基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-3-甲酰基吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应批料加热到120℃，持续12小时。在硅胶上进行色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯3∶2作为流动剂。得到油状产物。
C31H41NO5(507.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.07(s，宽峰，1H)，3.98(m，2H)，4.37(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.54(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.86(s，1H)，
7.94(d，J＝9Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.86(s，1H)
C.叔丁基-3-甲酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-3-甲酰基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)-丙基]吲哚-5-羧酸酯与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为20小时。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂石油醚/乙酸乙酯3∶2。得到油状产物。
C31H39NO5(505.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.63(m，11H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.71(s，2H)，5.33(s，2H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.05(s，1H)
D.3-甲酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
该制备基于叔丁基-3-甲酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤D的合成类似。与之不同的是反应时间仅为3小时。使用流动剂乙腈/水9∶1，通过RP-HPLC进行色谱纯化。得到固体产物
Mp.：193℃
C27H31NO5(449.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.51(m，2H)，2.51(t，J＝8Hz，2H)，5.03(s，2H)，5.58(s，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，9.97(s，1H)
实施例21
3-乙酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.甲基-3-乙酰基吲哚-5-羧酸酯
在三颈瓶中，在氮气下装入4.20ml(9.25mmol)的2.2M ZnCl2在20ml无水二氯甲烷中的溶液，使用冰浴将该溶液冷却至0℃。之后，逐滴缓慢加入5.62ml(8.99mmol)1.6M正丁基锂溶液。将反应混合物加热至室温，搅拌1小时，然后混合1.50g(8.56mmol)甲基吲哚-5-羧酸酯的20ml无水二氯甲烷溶液，并在室温下再次搅拌1小时。之后，将该批料冷却至0℃，并小心加入1.28ml(18.1mmol)乙酰氯，以便形成橙色悬浮液。将后者在室温下搅拌1小时。然后，加入0.93g(7.02mmol)氯化铝。在室温下再搅拌1小时后，用半饱和NaCl溶液进行水解，并加入100ml乙酸乙酯和20ml四氢呋喃。使用乙酸乙酯萃取三次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥有机相。蒸馏除去溶剂。残余物在硅胶上进行色谱纯化(流动剂：己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到固体产物。
产率：0.70g(3.23mmol)；38％
Mp.：235-236℃.
C12H11NO3(217.2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.49(s，3H)，3.87(s，3H)，7.53(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.82(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝3Hz，1H)，8.85(d，J＝1Hz，1H)，12.23(s，宽峰，1H)
B.3-乙酰基吲哚-5-羧酸
在加热下将0.686g(3.16mmol)甲基-3-乙酰基吲哚-5-羧酸酯溶于10ml四氢呋喃和10ml乙二醇中，并与7.08g(0.13mol)氢氧化钾混合。在回流下搅拌30分钟，将反应混合物冷却至室温。用旋转蒸发器除去四氢呋喃，在冰冷却下用20ml 6N盐酸酸化溶液。吸取沉淀的浅紫色沉淀物并干燥，
产率：0.64g(3.16mmol)
Mp.：364℃。
C11H09NO3(203.2)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.47(s，3H)，7.50(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.41(d，1H)，8.82(d，1H)，12.17(s，宽峰，1H)，12.57(s，宽峰，1H)
C.叔丁基-3-乙酰基吲哚-5-羧酸酯
该制备基于3-乙酰基吲哚-5-羧酸，与实施例9的步骤A的合成类似。在硅胶上进行色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯3∶2作为流动剂。
Mp.：214℃
C15H17NO3(259.1)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.56(s，9H)，2.46(s，3H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.78(s，1H)，12.17(s，宽峰，1H)
D.叔丁基-3-乙酰基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-3-乙酰基吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应批料在120℃加热26小时。在硅胶上进行色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯3∶2作为流动剂。得到油状产物。
C32H43NO5(521.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，1.64(s，9H)，2.31(s，3H)，2.34(s，宽峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.99(m，2H)，4.32(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.53(dd，J＝12Hz和J＝4Hz，1H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.88(dd，J＝7Hz和J＝3Hz，1H)，8.84(d，J＝3Hz，1H)
E.叔丁基-3-乙酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-3-乙酰基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)-丙基]吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤C的合成类似。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂石油醚/乙酸乙酯17∶3。得到油状产物。
C32H41NO5(519.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.58(m，2H)，1.62(s，9H)，2.53(s，3H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.69(s，2H)，5.29(s，2H)，6.86(d，J＝7Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.17(d，J＝7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.92(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)
F.3-乙酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
该制备基于叔丁基-3-乙酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯，与实施例9的步骤D的合成类似。得到固体产物并用己烷/四氢呋喃重结晶(不经色谱纯化)。
Mp.：197℃
C28H33NO5(463.6)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.51(m，2H)，2.47(m，2H)，2.51(s，3H)，5.03(s，2H)，5.53(s，2H)，6.89(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.81(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.83(d，J＝1Hz，1H)
实施例22
3-甲氧基羰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.5-叔丁基-3-甲基吲哚-3，5-二羧酸酯
将0.70g(14.3mmol)氰化钠加入0.70g(2.83mmol)叔丁基-3-甲酰基吲哚-5-羧酸酯的30ml甲醇溶液中。形成黄色溶液，将其与4.92g(57.2mmol)活性褐砂石逐勺(spatula-wise)混合。在室温下搅拌48小时。加入80ml二氯甲烷和5gC矿(Celite)，用吸滤器吸出黑色悬浮液，用二氯甲烷洗涤残余物，并通过震动用新鲜制备的硫酸亚铁溶液络合过量的氰化物离子而取得滤出物。用饱和NaCl溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。获得固体产物。
产率：0.743g(2.69mmol)；94％
Mp：196℃.
C15H17NO4(275.3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝1.58(s，9H)，3.94(s，3H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，1H)，7.99(d，1H)，8.84(d，J＝1Hz，1H)，9.36(s，宽峰1H)
B.5-叔丁基-3-甲基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯
该制备基于5-叔丁基-3-甲基吲哚-3，5-二羧酸酯，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应批料在120℃加热14小时。在硅胶上进行色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯7∶3作为流动剂。得到油状产物。
C32H43NO6(537.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，1.62(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，2.78(s，宽峰，1H)，3.90(m，4H)，3.96(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.47(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，6.80(d，J＝7Hz，2H)，7.10(d，J＝7Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.91(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)
C.5-叔丁基-3-甲基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯
该制备基于5-叔丁基-3-甲基-1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯，与实施例9的步骤C的合成类似。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂己烷/乙酸乙酯4∶1。得到油状产物。
C32H41NO6(535.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.69(s，2H)，5.27(s，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.06(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.90(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.83(dd，J＝2Hz和J＝1Hz，1H)
D.3-甲氧基羰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
该制备基于5-叔丁基-3-甲基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯，与实施例9的步骤D的合成类似。与之不同的是反应时间仅为2小时。得到固体产物并用己烷/四氢呋喃重结晶(不经色谱纯化)。
Mp.：208℃
C28H33NO6(479.6)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，10H)，1.50(m，2H)，2.53(m，2H)，3.83(s，3H)，5.00(s，2H)，5.52(s，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.65(d，J＝1Hz，1H)
实施例23
3-叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸
该化合物在合成1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸(实施例11)中作为副产物得到，并可以通过用RP-HPLC纯化与之分离。
Mp.：145-146℃
C30H39NO4(477.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝6Hz，3H)，1.27-1.30(m，10H)，1.46(s，9H)，1.58-1.62(m，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.23(s，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，6.96(s，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.87(m，2H)，7.96(m，1H)
实施例24
1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-羟基丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基吲哚-5-羧酸酯和2-(4-癸氧基苯氧基甲基)环氧乙烷，与实施例9的步骤B的合成类似。与之不同的是反应时间为5小时。色谱纯化首先在硅胶上进行(流动剂：石油醚/乙酸乙酯85∶15)，然后在RP18材料上进行(流动剂：乙腈/水4∶1)。得到油状产物。
C32H45NO5(523.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.34(m，12H)，1.42-1.46(m，2H)，1.62(s，9H)，1.75(quin，J＝7Hz，2H)，2.45(s，宽峰，1H)，3.79(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.88-3.91(m，3H)，4.32-4.36(m，2H)，4.43(dd，J＝16Hz和J＝8Hz，1H)，6.59(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.78-6.85(m，4H)，7.19(d，J＝3Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.85(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.32(m，1H)
B.叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯
该制备基于叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-羟基丙基]吲哚-5-羧酸酯，与实施例9步骤C的合成类似。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂石油醚/乙酸乙酯9∶1。得到固体产物.
C32H43NO5(521.7)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.34(m，12H)，1.41-1.45(m，2H)，1.62(s，9H)，1.77(quin，J＝7Hz，2H)，3.91(t，J＝7Hz，2H)，4.59(s，2H)，5.21(s，2H)，6.67(d，J＝3Hz，1H)，6.82-6.87(m，4H)，7.08(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.34(d，J＝1Hz，1H)
C.1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
将50mg(0.096mmol)叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯溶于15ml无水二氯甲烷中，并与0.82g(7.19mmol)三氟乙酸混合。在室温下搅拌4小时，用旋转蒸发器将批料浓缩至干燥。与10ml石油醚和乙酸乙酯(4∶1)的混合物混合三次，相应地用旋转蒸发器浓缩至干燥获得固体粗产物，将该粗产物通过色谱法在RP-HPLC柱上纯化(固定相：cromasil，流动剂：乙腈/水90∶10)。
产率：25mg(0.05mmol)；56％
Mp.：137℃
C28H35NO5(465.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.33(m，12H)，1.43-1.49(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，3.93(t，J＝7Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.25(s，2H)，6.72(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.84-6.89(m，4H)，7.12(d，J＝3Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.97(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.50(d，J＝1Hz，1H)
实施例25
1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
A.1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-脲
将0.18g(0.44mmol)1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-腈(实施例15A)溶解在15ml叔丁醇中，与0.23g(3.6mmol)粉碎的88％氢氧化钾混合，回流下加热11小时。冷却后，在水中水解混合物，并用1N盐酸酸化。用二乙基醚萃取三次，用旋转蒸发器浓缩至一半体积，用水和饱和NaCl溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并用旋转蒸发器再浓缩，得到微黄色固体粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到固体产物。
产率：0.13g(0.31mmol)；70％
Mp.：118-119℃
C26H34N2O3(422.6)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.55-1.58(m，2H)，2.52(m，2H)，3.85(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.94(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.32-4.39(m，2H)，4.46(dd，J＝17Hz和J＝8Hz，1H)，5.40-6.28(s，宽峰，2H)，6.59(d，J＝3Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)
B.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[2-羟基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-脲，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为19小时。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂石油醚/乙酸乙酯1∶1。得到固体产物。
M.：162-163℃
C26H32N2O3(420.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23-1.26(m，10H)，1.49-1.53(m，2H)，2.47-2.51(m，2H)，4.97(s，2H)，5.39(s，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.07-7.10(m，3H)，7.33(d，J＝3Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.83(s，宽峰，1H)，8.13(s，1H)
实施例26
1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
Figure A20048000707300471
A.1-环氧乙烷基甲基吲哚-5-腈
2.07g(42mmol)粉碎的88％氢氧化钾、3.0g(0.021mol)吲哚-5-腈和0.68g(2mmol)四丁基溴化铵按给定顺序称重在一起并在搅拌下与9.9ml(126mmol)表氯醇混合。连续搅拌过夜。水解并使用乙酸乙酯萃取三次后，用水洗涤合并的有机相三次。使用硫酸钠干燥有机相，并用旋转蒸发器浓缩溶剂，得到固体，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(流动剂：己烷/乙酸乙酯7∶3)。
产率：3.34g(17mmol)；80％
Mp.：92℃
C12H10N2O(198.2)
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝2.29(dd，J＝5Hz和J＝3Hz，1H)，2.77(m，1H)，3.22(m，1H)，4.08(dd，J＝15Hz和J＝6Hz，1H)，4.47(dd，J＝15Hz和J＝3Hz，1H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.92(s，1H)
B.1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈
在氮气下，0.13g(2.47mmol)氢化钠作为在矿物油中的60％分散体悬浮在10ml无水DMF中，在室温下搅拌10分钟并与0.5g(2.39mmol)4-庚氧基酚的5ml无水DMF溶液混合。搅拌1小时后，加入475mg(2.39mmol)1-环氧乙烷基甲基吲哚-5-腈的5ml无水DMF溶液，在室温下连续搅拌过夜。之后，使用半饱和NaCl溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和NaCl溶液洗涤萃取物三次，用硫酸钠干燥，蒸馏去溶剂。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物(流动剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到油状产物。
产率：0.48g(1.18mmol)；49％
C25H30N2O3(406.5)
MS(EI)：m/z(％)＝406(100)M+，309(20)，308(92)，199(62)，181(25)，156(36)，155(60)，110(69)
C.1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲
将455mg(1.12mmol)1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈溶于10ml叔丁醇。加入1.10g(22.4mmol)粉碎的88％氢氧化钾后，将批料加热至100℃并持续3小时。冷却反应溶液后，使用50ml蒸馏水水解，并用1N盐酸中和。用乙酸乙酯萃取水相三次，用水洗涤合并的有机相一次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次。在硫酸钠上干燥后，旋转蒸发器除去溶剂。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物(流动剂：乙酸乙酯)，得到固体产物。
产率：245mg(0.58mmol)；52％
Mp.：114℃
C25H32N2O4(424.5)
MS(EI)：m/z(％)＝424(67)M+，328(21)，327(100)，174(18)，173(69)
D.1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为20小时。通过乙酸乙酯从批料中萃取产物。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂乙酸乙酯。用己烷/乙酸乙酯重结晶后，得到固体产物。
M.：157℃
C25H30N2O4(422.5)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.36(m，6H)，1.37-1.42(m，2H)，1.62(quin，J＝7Hz，2H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，4.93(s，2H)，5.39(s，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.82-6.93(m，4H)，7.21(s，1H)，7.37(d，J＝3Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8Hz和J＝2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.19(d，J＝2Hz，1H)
实施例27
1-[3-(联苯基-4-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
A.1-[3-(联苯基-4-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈
0.34g(2.02mmol)4-苯基苯酚在氮气下溶于5ml无水THF中，并在恒定搅拌下逐滴与0.1ml(1.0mmol)叔丁基锂混合。将混合物在室温下搅拌5分钟。之后，滴加0.20g(1.0mmol)1-环氧乙烷基甲基吲哚-5-腈(实施例26A)的5ml无水THF溶液。将该批料在100℃加热4小时。冷却后，将该批料与100ml二乙基醚混合，并使用水萃取三次。使用乙酸乙酯萃取水相两次，在硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物(流动剂：己烷/乙酸乙酯7∶3)。获得固体产物。
产率：0.37g(1.0mmol)；100％
Mp.：133℃
C24H20N2O2(368.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.90-3.92(m，2H)，4.20(m，1H)，4.27(dd，J＝15Hz和J＝7Hz，1H)，4.42(dd，J＝15Hz和J＝4Hz，1H)，5.45(d，J＝5Hz，1H)，6.60(d，J＝3Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)，7.59(d，J＝7Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，8.35(s，1H)
B.1-[3-(联苯基-4-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(联苯基-4-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈，与实施例26的步骤C的合成类似。获得固体产物。
Mp.：155℃
C24H22N2O3(386.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.88-3.92(m，2H)，4.19(s，宽峰，1H)，4.27(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.41(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.48(s，宽峰，1H)，6.51(d，J＝3Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，2H)，7.10(s，宽峰，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.48-7.63(m，6H)，7.83(s，宽峰，1H)，8.17(s，1H)
C.1-[3-(联苯基-4-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(联苯基-4-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲，与实施例26的步骤D的合成类似。获得固体产物。
Mp.：120℃
C24H20N2O3(384.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.09(s，2H)，5.21(s，2H)，6.57(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.11(s，宽峰，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.57-7.70(m，4H)，7.85(s，宽峰，1H)，8.17(s，1H)
实施例28
1-[3-(联苯基-3-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
A.1-[3-(联苯基-3-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈
该制备基于3-苯基苯酚和1-环氧乙烷基甲基吲哚-5-腈，与实施例27的步骤A的合成类似。得到固体产物.
Mp.：120℃
C24H20N2O2(368.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.95(m，2H)，4.19(m，1H)，4.32(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.48(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.49(d，J＝5Hz，1H)，6.61(d，J＝3Hz，1H)，6.94(m，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.42-7.51(m，3H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)
B.1-[3-(联苯基-3-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(联苯基-3-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈，与实施例26的步骤C的合成类似。获得固体产物。
Mp.：162℃
C24H22N2O3(386.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.95(m，2H)，4.20(s，宽峰，1H)，4.29(dd，J＝15Hz和J＝7Hz，1H)，4.42(dd，J＝15Hz和J＝4Hz，1H)，5.43(s，宽峰，1H)，6.45(d，J＝3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8Hz和J＝2Hz，2H)，7.17(s，宽峰，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.60-7.69(m，3H)，7.84(s，宽峰，1H)，8.12(s，1H)
C.1-[3-(联苯基-3-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(联苯基-3-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲与实施例26的步骤D的合成类似。色谱纯化首先在硅胶上进行，使用流动剂己烷/乙酸乙酯3∶7，然后在RP-HPLC柱上进行(cromasil)，使用流动剂乙腈/水/甲酸(70∶30∶0.02)。得到固体产物。
C24H20N2O3(384.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.18(s，2H)，5.44(s，2H)，6.58(d，J＝3Hz，1H)，6.98(dd，J＝8Hz和J＝3Hz，1H)，7.18(s，宽峰，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.25-7.45(m，6H)，7.60-7.71(m，3H)，7.83(s，宽峰，1H)，8.18(s，1H)
实施例29
1-[3-(联苯基-2-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
A.1-[3-(联苯基-2-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈
该制备基于2-苯基苯酚和1-环氧乙烷基甲基吲哚-5-腈，与实施例27的步骤A的合成类似。得到固体产物。
Mp.：117℃
C24H20N2O2(368.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.84(dd，J＝10Hz和J＝6Hz，1H)，3.94(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.29-4.33(m，1H)，5.41(d，J＝5Hz，1H)，6.57(d，J＝3Hz，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.21-7.39(m，6H)，7.43-7.51(m，2H)，7.61(d，J＝7Hz，1H)，8.03(s，1H)
B.1-[3-(联苯基-2-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(联苯基-2-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈，与实施例26的步骤C的合成类似。获得固体产物。
Mp.：150℃
C24H22N2O3(386.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.85(dd，J＝9Hz和J＝6Hz，1H)，3.92(dd，J＝9Hz和J＝4Hz，1H)，4.00-4.10(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，6.45(d，J＝3Hz，1H)，6.98-7.12(m，4H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，7.25-7.50(m，5H)，7.52-7.61(m，3H)，7.81(s，宽峰，1H)，8.11(s，1H)
C.1-[3-(联苯基-2-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(联苯基-2-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲，与实施例26的步骤D的合成类似。得到固体产物。
C24H20N2O3(384.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.04(s，2H)，5.32(s，2H)，6.52(d，J＝3Hz，1H)，7.01-7.83(m，13H)，7.91(s，宽峰，1H)，8.18(d，J＝1Hz，1H)
实施例30
1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
A.5-苄氧基-1-庚基吲哚
0.22g(4.45mmol)粉碎的88％氢氧化钾、0.5g(2.24mmol)5-苄氧基吲哚和0.07g(0.22mmol)四丁基溴化铵按给定顺序称重，并与1.41ml(8.96mmol)1-溴庚烷 在强烈搅拌下混合。混合物在室温下搅拌过夜。加入30ml水，使用二乙基醚萃取三次。用饱和NaCl溶液洗涤有机相三次，在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物(流动剂：己烷/乙酸乙酯95∶5)。得到油状产物。
产率：530mg(0.16mmol)，74％
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)＝0.80(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.27(m，8H)，1.75(quin，J＝7Hz，2H)，4.00(t，J＝7Hz，2H)，5.05(m，2H)，6.31(d，J＝3Hz，1H)，6.87(dd，J＝9Hz和J＝3Hz，1H)，6.98(d，J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.24(t，J＝7Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.41(d，J＝7Hz，2H)
B.1-庚基吲哚-5-醇
0.5g(1.55mmol)5-苄氧基-1-庚基吲哚在Schlenk烧瓶中溶解在10ml甲醇和4ml二氯甲烷中。加入0.06g Pd(10％)/C，用氮气冲洗混合物15分钟。之后，将充有氢气的气囊放在Schlenk活塞上，并在室温下进行氢化12小时。在玻璃料(frit)上过滤批料，并真空除去溶剂。通过柱色谱在硅胶上纯化残余物(流动剂：己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到油状产物。
产率：0.33g(1.43mmol)；90％
C24H20N2O3(384.4)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.21(m，8H)，1.72(quin，J＝7Hz，2H)，4.05(t，J＝7Hz，2H)，6.18(d，J＝3Hz，1H)，6.61(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.82(d，J＝2Hz，1H)，7.20(m，2H)，8.63(s，1H)。
C.1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈
该制备基于1-庚基吲哚-5-醇和1-环氧乙烷基甲基吲哚-5-腈，与实施例26的步骤B的合成类似。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂己烷/乙酸乙酯4∶1。得到油状产物。
C27H31N3O2(429.6)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.28(m，8H)，1.71(quin，J＝7Hz，2H)，3.81-3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，4.15(s，宽峰，1H)，4.31(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.46(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.41(s，宽峰，1H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，6.58(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)
D.1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-腈，与实施例26的步骤C的合成类似。得到固体产物。
Mp.：114℃
C27H33N3O3(447.6)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.28(m，8H)，1.71(quin，J＝7Hz，2H)，3.81-3.91(m，1H)，4.02(q，J＝7Hz，1H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，1H)，4.31(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.46(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.08(s，宽峰，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.81(s，宽峰，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)
E.1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲
该制备基于1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羟基丙基]吲哚-5-脲，与实施例9的步骤C的合成类似。与之不同的是反应时间为20小时。通过乙酸乙酯从批料中萃取出产物。在硅胶上进行色谱纯化，使用流动剂乙酸乙酯。在从己烷/乙酸乙酯重结晶后，得到固体产物。
Mp.：171℃
C27H31N3O3(445.6)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.28(m，8H)，1.71(quin，J＝7Hz，2H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，4.97(s，2H)，5.42(s，2H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.12(s，宽峰，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝9Hz和J02Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.82(s，宽峰，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)
实施例31
药学试验
本发明的化合物的有效性可以通过抑制胞质磷脂酶A2来确定。前面已经描述了使用的试验方法(Lehr M.等人，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，312-314)。此处，在试验物质存在和不存在下检测花生四烯酸，此花生四烯酸在完整的人血小板中使用钙离子载体A23187刺激后通过胞质磷脂酶A2形成。
本发明实施例2、5、6、7、8和9的化合物通过该试验系统进行测试。在10μM的浓度时，它们抑制了胞质磷脂酶A2活性的40％至95％，这证明了它们的有效性。

Claims (13)

1.式I的化合物及其药学相容的盐或酯
其中
Q表示R1、OR1、SR1、SOR1、SO2R1、NR9R1或直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基，所述直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基可以被1或2个基团隔开，该基团独立地选自O、S、SO、SO2、NR9和可以被1或2个取代基R4取代的芳基，并且所述直链C1-31烷基或C2-31链烯基或炔基可以被1-4个C1-6烷基和/或1或2个芳基取代，其中所述芳基可以被1或2个取代基R4取代；
Ar表示可以被1或2个取代基R4取代的芳基；
X表示N或CR5；
Y表示N或CR6；
R1表示H或可以被1或2个取代基R4取代的芳基；
R2和R3
a)可以独立地表示H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或R7-W，
或者
b)与它们连接的碳原子一起表示5-或6-元芳环或杂芳环，该环可以被1或2个取代基R4取代；
R4表示C1-6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、OR9、S(O)oR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R7-W；
R5表示H或R4；
R6表示H、C1-6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、OR9、S(O)oR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R8-W；
R7表示C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R8表示C2-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R9表示H、C1-6烷基或芳基；
R10表示H或C1-6烷基；
W表示COOH、SO3H或四唑基；以及
o表示0、1或2。
2-权利要求1的化合物及其药学相容的盐或酯，其中Q表示
R1-(CHR11)p-A-Z2-B-Z1-
其中
A表示键或直链C1-m烷基或C2-m链烯基或炔基；
B表示键或直链C1-n烷基或C2-n链烯基或炔基；
R11表示H或可以被1或2个取代基R4取代的芳基；
Z1和Z2独立地表示键、O、S、SO、SO2、NR9、CR9R10或芳基，其中所述芳基可以被1或2个取代基R4取代；
R1、R4、R9和R10如权利要求1所定义；
p表示0或1；
m表示0至12的整数；；
以及
n表示0至16的整数。
3.权利要求2的化合物及其药学相容的盐或酯，其中m+n≤17。
4.权利要求2或3的化合物及其药学相容的盐或酯，其中Q选自
R1-B-Z1-
R1-CHR11-B-Z1-
R1-A-Z2-B-Z1-和
R1-CHR11-A-Z2-B-Z1-
并且A、B、R1、R11、Z1、Z2、n和m如权利要求2所定义。
5.权利要求4的化合物及其药学相容的盐或酯，其中Q表示苯基或C5-12烷基或烷氧基，优选C7-10烷基或烷氧基。
6.上述权利要求中任一项的化合物及其药学相容的盐或酯，其中Ar表示苯基或吲哚基。
7.上述权利要求中任一项的化合物及其药学相容的盐或酯，其中R2和R3
a)独立地表示H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或R7-W
或
b)与它们所连接的碳原子一起形成具有1-3个氮原子的苯并环或6-元杂芳环，其中苯并环或杂环可以被1或2个取代基R4取代，并且R4如权利要求1所定义。
8.权利要求7的化合物及其药学相容的盐或酯，其中R2和R3表示H或与它们连接的碳原子一起形成可以被取代基R4取代的苯并环，优选为COOH、CH3、Cl、OCH3、CN、CHO、COOCH3或CONH2。
9.上述权利要求中任一项的化合物及其药学相容的盐或酯，其中X＝CR5和Y＝CR6或X＝N和Y＝CR6，其中R5和R6如权利要求1所定义，并优选表示H、COOH、叔丁基、Cl、CHO、COCH3或COOCH3。
10.药物制剂，包括权利要求1至9中任一项的通式I的化合物或其药学相容的盐或酯。
11.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其药学相容的盐或酯在制备预防或治疗由磷脂酶A2增加的活性引起的或促使引起的疾病的药物制剂中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述疾病选自炎症、疼痛、发烧、过敏、气喘、牛皮藓、脑缺血、阿尔茨海默氏病、慢性皮肤病、紫外线对皮肤的损伤、风湿病、血栓形成、过敏性休克、荨麻疹、急性或慢性疹病和内毒素休克。
13.制备权利要求1的式I化合物的方法，其中式II化合物
Figure A2004800070730004C1
或式III化合物
Figure A2004800070730004C2
与式IV化合物
Figure A2004800070730004C3
反应，并且将形成的醇氧化成所需的酮，其中Q、Ar、X、Y、R2和R3如权利要求1所定义，并且Abg表示离去基团，例如卤素，特别是溴。
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