PT1590324E - Novos derivados de acetona substituídos com heteroarilo como inibidores da fosfolipase a sb 2 /sb - Google Patents

Novos derivados de acetona substituídos com heteroarilo como inibidores da fosfolipase a sb 2 /sb Download PDF

Info

Publication number
PT1590324E
PT1590324E PT04708768T PT04708768T PT1590324E PT 1590324 E PT1590324 E PT 1590324E PT 04708768 T PT04708768 T PT 04708768T PT 04708768 T PT04708768 T PT 04708768T PT 1590324 E PT1590324 E PT 1590324E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mmol
octylphenoxy
alkyl
indole
ppm
Prior art date
Application number
PT04708768T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Lehr
Joachim Ludwig
Original Assignee
Merckle Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merckle Gmbh filed Critical Merckle Gmbh
Publication of PT1590324E publication Critical patent/PT1590324E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE ACETONA SUBSTITUÍDOS COM HETEROARILO COMO INIBIDORES DA FOSFOLIPASE A SB 2 /SB" A presente invenção refere-se a novos derivados de acetona substituídos com heteroarilo, os quais inibem a enzima fosfolipase A2. Estes compostos são adequados como medicamento para a prevenção e para o tratamento de doenças, que são causadas por, ou com a contribuição de, uma actividade aumentada desta enzima, tal como, p. ex., inflamações, dor, febre, alergias, asma, psoríase e choque por endotoxinas. A invenção refere-se ainda a métodos para a síntese destes compostos, bem como a produtos farmacêuticos que contêm estes compostos. 0 termo "fosfolipase Az" compreende o grande e diverso grupo de enzimas que dissociam os fosfolípidos na posição sn-2 formando ácidos gordos livres e lisofosfolípidos. Se o ácido gordo libertado for um ácido araquidónico então este pode ser metabolizado pela via da ciclooxigenase às prostaglandinas e tromboxanos, bem como pela via da lipoxigenase aos leucotrienos e outros ácidos gordos hidroxilados. As prostaglandinas estão essencialmente envolvidas na origem da dor e da febre, bem como em reacções inflamatórias. Os leucotrienos são mediadores importantes em processos inflamatórios e em processos anafilácticos e alérgicos (Forth. et ai., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie e Toxikologie Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg, Berlim, Oxford, 1998). 1
Os lisofosfolípidos formados pela fosfolipase A2 possuem propriedades danificadoras das células. A lisofosfatidilserina conduz à libertação da histamina envolvida em processos alérgicos (Moreno et al., Agents Actions 1992, 36, 258). A lisofosfatidilcolina é, para além disso, metabolizada ao factor activador de plaquetas (PAF), que é igualmente um mediador importante, p. ex., nas inflamações. São conhecidas diferentes formas de fosfolipase A2. Incluem-se as fosfolipases secretórias A2 de baixo peso molecular dependentes de Ca2+ (sPLA2) , fosfolipases A2 de elevado peso molecular independentes de Ca2+ (iPLA2), fosfolipases A2 citosólicas de elevado peso molecular dependentes de Ca2+ (cPLA2) e as fosfolipases A2 associadas às lipoproteinas independentes de Ca2+ (LP-PLA2) , no passado também denominadas de PAF-acetil-hidrolase (Six et al., Biochim. Biophys. Acta. 2000, 1488, 1-19) . Segundo o estado actual do conhecimento, a fosfolipase citosólica A2 (cPLA2) desempenha o papel chave na biossintese das prostaglandinas, leucotrienos, do PAF e dos lisofosfolípidos. Isto foi demonstrado, entre outros, através de análises em murganhos silenciados em cPLA2, isto é murganhos que já não possuem esta enzima, (Uozumi et al., Nature 1997, 390, 618-622;
Bonventre et ai., Nature 1997, 390, 622-625, Dennis et al.,
Journal of Experimental Medicine 2002, 196, 349-357).
Uma estimulação excessiva desta enzima pode, por esta razão, conduzir a uma série de doenças crónicas e agudas, tal como asma, isquemia cerebral (Clemens et al., Stroke 1996, 27, 527-535), doença de Alzheimer (Stephenson et al. Neurobiology of Stroke 1996, 3, 51-63), artrite reumatóide (Huang et al.,
Mediators of Inflammation 1994, 3, 307-308), doenças crónicas da 2 pele e danos da pele por raios UV (Gresham et al., American Journal of Physiology 1996, 270 C1037-C1050).
As substâncias inibidoras da cPLA2 podem ser, por esta razão, úteis numa série de doenças inflamatórias.
Na literatura foram já descritas substâncias inibidoras da fosfolipase citosólica A2 (Lehr, Drugs of the Future 2000, 25, 823-832). São assim conhecidos compostos de propan-2-ona dissubstituidos em 1,3 da firma AstraZeneca (Connolly et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 1348-1362). O documento WO 00/34254 revela compostos com acção inibidora sobre a fosfolipase citosólica A2. Nas publicações de patente US 6414179, US 2002/0037875 e US 2002/0065246 são divulgadas cetonas substituídas com alfa amino, com tio e com oxo, bem como trifluorometilcetonas substituídas em alfa e beta, como substâncias inibidoras da fosfolipase citosólica A2. O documento EP 976748 revela ainda determinados derivados de pirrolidina como substâncias inibidoras da fosfolipase citosólica A2.
Existe contudo ainda uma necessidade em novos compostos que inibam a fosfolipase A2 e, em particular, a fosfolipase
citosólica A2. Verificou-se agora surpreendentemente que determinados derivados de acetona substituídos com heteroarilo solucionam este objectivo. A presente invenção refere-se deste modo a compostos da fórmula I 3
O Q—Ar r\
R 2
onde Q representa R1, OR1, SR1, SOR1, SO2R1, NR9R1 ou um resíduo linear alquiloCi-31 ou alcenilo C2-31, ou alciniloC2-3i, que pode estar interrompido com 1 ou 2 resíduos, seleccionados independentemente de 0, S, SO, SO2, NR9 e arilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4, e que pode estar substituído com 1-4 resíduos alquiloCi-6 e/ou 1 ou 2 resíduos arilo, em que os resíduos arilo podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes R4;
Ar representa um resíduo arilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; X representa N ou CR5; Y representa N ou CR6; R1 representa H ou um resíduo arilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; R2 e R3 a) independentemente um do outro, representam H, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6 ou R7-W, ou 4 b) em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; R4 representa alquiloCi-6, halogéneo, CF3, CN, N02, OR9, S(0)0R9, COR9, COOR9, CONR9R10, S03R9, S02NR9R10, tetrazolilo ou R7-W; R5 representa H ou R4; R6 representa H, alquiloCi-6, halogéneo, CF3, CN, N02, OR9, SR9, COR9, COOR9, CONR9R10, S03R9, S02NR9R10, tetrazolilo ou R8-W; R7 representa alquiloCi-6, alceniloC2_6 ou alciniloC2-6; R8 representa alquiloC2_6, alceniloC2-6 ou alciniloC2-6; R9 representa H, alquiloCi-6 ou arilo; R19 representa H ou alquiloCi-6; W representa COOH, SO3H ou tetrazolilo; e o representa 0, 1 ou 2 bem como seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sais por adição de bases. Incluem-se, para o efeito, sais dos compostos com bases inorgânicas, tal como hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos ou com bases orgânicas, 5 tal como mono, di ou trietanolamina. Estão também compreendidos os sais por adição de ácidos.
Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem, em particular, ésteres facilmente hidrolisáveis do ponto de vista fisiológico, por exemplo, ésteres de alquilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo e metoximetileno. A expressão "alquilo" compreende, não havendo indicações em contrário, grupos alquilo lineares, ramificados ou cíclicos, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, neopentilo, undecilo, dodecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, ciclo-hexilo etc. A expressão "alcenilo" compreende grupos alcenilo lineares, ramificados ou cíclicos, tal como etenilo, propenilo, butenilo, decenilo, heptadecenilo, ciclo-hexenilo etc. A expressão "alcinilo" compreende grupos alcinilo lineares ou ramificados, tal como etinilo, propinilo, butinilo, decinilo, heptadecinilo etc. A expressão "arilo" compreende fenilo, naftilo, bifenilo, bem como anéis heterocíclicos com 5 ou 6 membros, que contêm 1 até 3 átomos seleccionados de 0, N ou S e que estão eventualmente ligados a um anel benzénico. São preferidos fenilo e indolilo, em particular fenilo. A expressão "halogéneo" compreende um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, em que são preferidos, em particular, o átomo de flúor ou de cloro. 6
Quando, num composto, ocorrem várias vezes resíduos tal como R4, R7, R9 e/ou R10, estes podem ser seleccionados, respectivamente, independentemente uns dos outros. 0 resíduo linear alquiloCi_3i ou alceniloC2-3i ou alciniloC2-3i, representado por Q na fórmula I, pode estar interrompido com 1 ou 2 resíduos seleccionados independentemente de 0, S, SO, S02, NR9 e arilo. Por "interrompido" entende-se, presentemente, que o resíduo pode conter, adicionalmente aos átomos de carbono da sua cadeia, um resíduo deste tipo tanto num local qualquer no interior da cadeia, como também na extremidade da cadeia, isto é, entre a cadeia carbonada e Ar. Os substituintes eventualmente adicionalmente existentes, na forma de 1-4 resíduos alquiloCi-6 e/ou 1 ou 2 resíduos arilo podem estar ligados com qualquer um dos átomos de carbono da cadeia.
De um modo preferido, nos compostos da fórmula I descritos anteriormente, Q representa R1- (CHR11) p-A-Z2-B-Z1-onde A representa uma ligação ou um resíduo linear alquiloCi_m ou alceniloC2_m ou alciniloC2_m, B representa uma ligação ou um resíduo linear alquiloCi_n ou alceniloC2_n ou alciniloC2_n, R1 e R11 representam, independentemente um do outro, H ou um resíduo arilo que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4, e Z1 e Z2 representam, independentemente um do outro, uma ligação, 0, S, SO, SO2, NR9, CR9R10 ou um resíduo arilo, em que o resíduo arilo pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4. p representa, neste caso, 0 ou 1, m um número inteiro de 0 até 12 e n um número inteiro de 0 até 16. 7
De um modo preferido, a soma de m e n nao é superior a 17, de um modo particularmente preferido não superior a 10. Q é de um modo preferido: R1- (CHR11) p- (CH2) m-Z2 - (CH2) n-Z1- onde R1, R11, Z2, Z1, p, m e n estão definidos como acima.
De um modo particularmente preferido Q é seleccionado de: R1-B-Z1-R1-CHR11-B-Z1-R1-A-Z2-B-Z1- e r1-chr11-a-z2-b-z1-, em particular R1-(CH2)n-Z1-R^CHR11- (CH2) n-Z1-R1-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1- e R1-CHR11- (CH2) m-Z2 - (CH2) n-Z1- . um modo preferido, um resíduo fenilo, em R1 e R11 representam, de independentemente um do outro, H ou particular um resíduo fenilo não substituído. Z1 e ZÁ, quando representam um resíduo arilo, são, de um modo preferido, fenilo, em particular fenilo não substituído.
Numa forma de realização preferida, Q representa, nos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, fenilo ou alquiloC5_i2 ou alcoxiloC5_i2, de um modo particularmente preferido alquiloC7-io ou alcoxiloC7_io e, de um modo mais preferido, alquiloCg.
Nos compostos da fórmula I de acordo com a invenção Ar representa um resíduo arilo e de um modo preferido um resíduo arilo tal como definido anteriormente. Ar representa, de um modo particularmente preferido, um resíduo fenilo, que, de um modo preferido, liga os grupos Q e 0 adjacentes na posição para.
Quando R2 e R3, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, trata-se, neste caso, de um modo preferido, de um anel benzénico ou de um anel aromático heterocíclico de 6 membros com 1-3 átomos de azoto. Estes anéis podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes R4, em que é preferido um substituinte R4 e em particular COOH, CH3, Cl, OCH3, CN, CHO, COOCH3 ou CONH2.
No resíduo heteroarilo dos derivados de acetona de acordo com a invenção Y representa, de um modo preferido, CR6. R5 e R6 são seleccionados, de um modo preferido, de H, COOH, t-butilo, Cl, CHO, COCH3 ou COOCH3. São resíduos heteroarilo particularmente preferidos para os derivados de acetona, de acordo com a invenção, o pirrolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, ácido pirrolil-2-carbónico, ácido pirrolil-3-carbónico, ácido indolil-2-carbónico, ácido indolil-3-carbónico, ácido indolil-4-carbónico, ácido indolil-5-carbónico, ácido indolil-6-carbónico, 5-metilindolilo, 5-cloroindolilo, 5-metoxiindolilo, indolil-5-carbonitrilo, indolil-5-carbaldeído, éster metílico do ácido indolil-5-carbónico, ácido 3-terc-butilindolil-5-carbónico, ácido 9 3-clororindolil-5-carbónico, ácido 3-formilindolil-5-carbónico, ácido 3-acetilindolil-5-carbónico, ácido 3-metoxicarbonilindolil-5-carbónico, ácido 3-terc-butilindolil-6-carbónico e a indolil-5-carbamida.
Os compostos de acordo com a invenção comprovaram-se como potentes inibidores da fosfolipase A2. Os compostos podem ser, por conseguinte, utilizados como medicamentos para a prevenção e para o tratamento de doenças, que são causadas por, ou com a contribuição de, produtos ou produtos secundários desta enzima, tal como, por exemplo para o tratamento do foro reumático e para a prevenção e tratamento de doenças induzidas alergicamente. Os compostos de acordo com a invenção representam deste modo, entre outros, analgésicos, antiflogísticos, antipiréticos, antialérgicos e broncolíticos eficazes e podem ser utilizados para a profilaxia de trombose e para a profilaxia do choque anafiláctico, bem como para o tratamento de doenças dermatológicas, tal como a psoríase, urticária, exantemas agudos e crónicos de origem alérgica e não-alérgica. A presente invenção refere-se, por conseguinte, também a produtos farmacêuticos que compreendem um composto da fórmula geral I ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste.
Os compostos da fórmula I adequam-se, em particular, para a preparação de um produto farmacêutico para a prevenção ou tratamento de doenças que são causadas por, ou com a contribuição de, uma actividade aumentada da fosfolipase A2, de um modo preferido, da fosfolipase A2 citosólica. Trata-se, neste caso, p. ex., de doenças seleccionados de inflamações, dor, febre, alergias, asma, psoríase, isquemia cerebral, doença de Alzheimer, doenças crónicas da pele, dano da pele por raios UV, 10 doenças reumáticas, trombose, choque anafiláctico, urticária, exantemas agudos e crónicas e choque por endotoxinas.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados como substâncias activas terapêuticas individuais ou como misturas com outras substâncias activas terapêuticas. Podem ser administrados isoladamente, de um modo geral, são contudo administrados na forma de produtos farmacêuticos, isto é, como misturas das substâncias activas com veículos ou diluentes farmacêuticos adequados. Os compostos ou produtos podem ser administrados por via oral, parentérica, por inalação, por via rectal ou tópica (inclusivamente por via dérmica, transdérmica, bucal e sublingual). 0 tipo do produto farmacêutico e do veículo ou diluente farmacêuticos depende do tipo de administração desejado. Produtos orais podem existir por exemplo como comprimidos ou cápsulas, também na forma retardada, e podem conter os excipientes habituais, tal como aglutinantes (p. ex., xarope de acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), cargas (p. ex. lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), antiaderentes (p. ex. estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou dióxido de silício), desintegrantes (p. ex. amido) ou reticulantes (p. ex. laurilsulfato de sódio). Preparados orais líquidos podem existir na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, elixires ou sprays etc., ou podem existir como pó seco para a reconstituição com água ou um outro veículo adequado. Preparados líquidos deste tipo podem conter aditivos habituais, por exemplo, agentes de suspensão, aromatizantes, diluentes ou emulsionantes. Para a administração parentérica pode-se empregar soluções ou suspensões com veículos farmacêuticos habituais. 11
Para a administração por inalação, os compostos podem existir na forma de pó, de solução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode ser aplicada na forma de um aerossol. Os produtos para a aplicação tópica podem existir, p. ex., como pós farmaceuticamente aceitáveis, loções, ungentos, cremes, géis ou como sistemas terapêuticos que contêm quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos de acordo com a invenção. 0 doseamento necessário depende da forma do produto farmacêutico aplicado, do tipo da aplicação, da severidade dos sintomas do ser específico (humano ou animal) que é tratado. 0 tratamento é habitualmente iniciado com uma dose que se situa abaixo da dose óptima. Em seguida a dose é aumentada até ser alcançado o efeito óptimo para as condições dadas.
De um modo geral, os compostos de acordo com a invenção são administrados, da melhor forma, em concentrações com as quais é possível alcançar efeitos efectivos sem que ocorram efeitos prejudiciais ou desvantajosos. Estes podem ser administrados numa dose individual ou em várias doses. A eficácia dos compostos de acordo com a invenção pode ser determinada com base na inibição da fosfolipase A2 citosólica. Para o efeito, estimula-se a fosfolipase A2 citosólica com cálcio ionóforo A23187 em trombócitos humanos intactos e desencadeia-se, por este meio, a libertação de ácido araquidónico a partir dos fosfolípidos das membranas. Para impedir a metabolização do produto enzimático, o ácido araquidónico, pela via da ciclooxigenase e pela via da 12-lipoxigenase, adiciona-se, neste caso, o inibidor duplo da ciclooxigenase/12-lipoxigenase, o ácido 5,8,11,14- eicosatetraenóico. Após purificação por meio de 12 extracção em fase sólida, determina-se o ácido araquidónico libertado por HPLC de fase reversa com detecção por UV. A inibição da enzima por uma substância teste resulta da relação das quantidades de ácido araquidónico formadas na presença e ausência, respectivamente, da substância teste. Indicações mais detalhadas quanto ao sistema de teste são dadas no exemplo 10.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de um composto da fórmula I, onde um composto da fórmula II
ou um composto da fórmula III
OH
é transformado com um composto da fórmula IV
R3 13 e o álcool formado é oxidado à cetona desejada, em que Q, Ar, X, Y, R2 e R3 estão definidos como anteriormente e Abg representa um grupo abandonante tal como halogéneo, em particular bromo.
Os exemplos seguintes explicam a invenção, sem restringi-la aos compostos concretos.
Todas as preparações foram realizadas sob atmosfera protectora de azoto. Para a purificação por cromatografia de coluna utilizou-se sílica gel 60 da firma Merck, Darmstadt, dimensão de partículas 63-200 pm ou 15-40 pm ( = cromatografia instantânea).
Exemplo 1 1-(4-Octilfenoxi)-3-(pirrole-l-il)propan-2-ona
A. 1-(4-Octilfenoxi)-3-(pirrole-l-il)propan-2-ol
Suspende-se 0,048 g (1,200 mmole) de hidreto de sódio, como dispersão a 60% em óleo mineral, em 10 mL de DMF absoluto, 14 agita-se 10 min. à temperatura ambiente e mistura-se com 0,077 g (1,15 mmole) de pirrole. Após uma hora de agitação, junta-se, gota a gota, uma solução de 0,300 g (1,14 mmole) de 2-(4-octilfenoximetil)oxirano (Kuliev et al. Uch. Zap. Azerb. Gos. Univ. Ser. Khim Nauk. 1964, 4, 97; Chem. Abstr. 1966, 65, 640c) em 10 mL de DMF absoluto. Agita-se dezanove horas, hidrolisa-se com solução semi-saturada de NaCl e extrai-se quatro vezes com éter dietilico. Concentra-se as fases orgânicas reunidas no evaporador rotativo até metade do volume e lava-se três vezes com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo vermelho que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,229 g (0,695 mmole); 61% C21H31NO2 (329,5) RMN de (CDCls) : δ (ppm) = 0, 89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,31 (m, 10H) , 1,58 (m, 2H), 2 ,55 (t, , J = 8 Hz, 2H) , 3, 83- -3, 92 (m, 2H) , 4,06 -4,24 (m, 3H) , 6, 17 (t, J = 2 Hz, 2H) , 6, 70 (t, J = 2 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 9 Hz , 2H), 7,10 (d , J = 9 Hz , 2H) B. l-(4-Octilfenoxi)-3-(pirrole-l-il)propan-2-ona
Mistura-se 1,24 g (12,1 mmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,100 g (0,304 mmole) de 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrole-l-il)propan-2-ol em 10 mL de DMSO absoluto. Após dezanove horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se 15 durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam um óleo acastanhado que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 97:3), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,087 g (0,266 mmole); 88%
P. f.: 58-59 °C C2iH 29NO2 (32 7,5) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,26 (m, i oh ; > , 1 , 58 (m, 2H) , 2, . 56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H) , 4, 97 (s, 2H) , 6, 24 (t, J = 2, Hz, 2H) , 6,61 (t, J = 2 Hz, 2H) , 6, 80 (d, J = 9Hz , 2H), 7,12 (d, J = = 9Hz, 2H)
Exemplo 2 1-(4-Octilfenoxi)-3-(pirazol-l-il)propan-2-ona
A. 1-(4-Octilfenoxi)-3-(pirazol-l-il)propan-2-ol
Mistura-se 0,091 g (3,96 mmole) de sódio com 5 mL de THF absoluto e com uma solução de 0,268 g (3,94 mmole) de pirazole 16 em 15 THF absoluto. Após duas horas de agitação à temperatura ambiente, junta-se, gota a gota, uma solução de 0,690 g (2,63 mmole) de 2-(4-octil-fenoximetil)oxirano em 10 mL de THF e aquece-se durante oito horas em refluxo. Verte-se a mistura reaccional arrefecida em solução semi-saturada de NaCl e extrai-se quatro vezes com éter dietilico. Concentra-se as fases orgânicas reunidas no evaporador rotativo até metade do volume. A lavagem com solução semi-saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida amarela que, purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 85:15), e recristalizada a partir de éter de petróleo, fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,716 g (2,17 mmole); 82% P. f.: 88 °C C20H30N2O2 (330,5) RMN de (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 89 (t, J = 6 Hz , 3H) , OO CM 1—1 (m, 10H) , 1,58 (m, 2H), 2 ,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3, 71-3,78 (m, 1H) , 3, 92 -4, 02 (m, 2H), 4, 23-4,48 (m v 3H), 6,27 (t ( , J = 2 Hz, 1H) , 6, 83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 45 (d, J = 2 H 2 :, 1H), 7, 55 (d, J = 2 Hz, 1H) B. 1-(4-Octilfenoxi)-3-(pirazol-l-il)propan-2-ona
Mistura-se 0,154 g (1,51 mmole) de anidrido do ácido acético com 5 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,050 g (0,152 mmole) de 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirazol-l-il)propan-2-ol em 10 mL de DMSO absoluto. Após dezoito horas de agitação à temperatura ambiente, verte-se numa mistura de solução a 5% de 17 hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida amarelada que, purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,048 g (0,146 mmole); 96% P. f.: 85-87 °C C20H28N2O2 (328,5) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,28 (m, 10H) , 1,57 (m, 2 H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4, 63 (s, 2H) , 5,26 (s, 2H), 6,36 (t, J = 2 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7, 59 (d, J = 2 Hz, 1H) 18
Exemplo 3 1-(Indole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan—2—ona
A. 1-(índole-1-i1)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol
Suspende-se 0,048 g (1,20 mmole) de hidreto de sódio, como dispersão a 60% em óleo mineral, em 10 mL de DMF absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e mistura-se com uma solução de 0,134 g (1,14 mmole ) de índole em 10 mL de DMF absoluto. Após uma hora e meia de agitaçao, r junta- se, gota a gota, uma solução de 0,300 g (1,14 mmole) de 2 —(4 — octilfenoximetil)oxirano em 10 mL de DMF absoluto Agita-se dezasseis horas, hidrolisa-se com solução semi-saturada de NaCl e extrai-se quatro vezes com éter dietílico. Concentra-se as fases orgânicas reunidas até metade do volume no evaporador rotativo e lava-se três vezes com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo cor-de-laranja que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo amarelo. 19
Rendimento: 0,356 g (0,938 mmole); 82% C25H33NO2 (379,5) RMN de ΤΗ (CDCI3): δ (ppm) =0,93 (t, Γ · II •d Hz, 3H) , 1,31 (m 10H) , 1,62 (m, 2 H) , 2,44 (s largo, 1H) , 2,58 (t, J = 8 Hz, 2 H) 3,84-3,94 (m, 2H) , 4,29-4, 45 (m, 3H) , 6,52 (d, J = 3 Hz, 1H) 6,82 (d, J ' = 9 Hz, 2H) , 7, 11 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 13- -7, 15 (m 2H) , 7,20- 7,25 (m, 1H), 7,40 (d, N E OO II •"D 1H) , 7,64 (d J = 8 Hz, 1H) B. 1-(índole-1-i1)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona
Mistura-se 1,77 g (17,3 mmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,164 g (0,432 mmole) de 1-(indole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol em 10 mL de DMSO absoluto. Após seis horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietilico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) e recristalizado a partir de éter de petróleo, fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,106 g (0,281 mmole); 65% P. f.: 65 °C C25H31NO2 (377,5) 20 RMN de (CDC13) : δ (ppm) = 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,30 (m, 10H) , 1,59 (m, 2H) , 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 5, 16 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 05 (d, (d, J = 3 Hz, 1H), J = 6 Hz, 1H) 7,12-7,16 (m, 4H) , 7,19-7,23 (m, 1H) , 7, 65
Exemplo 4 1-(Indazol-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona
A. 1-(lndazol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol
Suspende-se 0,048 g (1,20 mmole) de hidreto de sódio, como dispersão a 60% em óleo mineral, em 10 mL de DMF absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e mistura-se com uma solução de 0,135 g (1,14 mmole) de indazole. Após uma hora de agitação, junta-se, gota a gota, uma solução de 0,300 g (1,14 mmole) de 2-(4-octilfenoximetil) oxirano em 10 mL de DMF absoluto. Agita-se quarenta horas, hidrolisa-se com solução semi-saturada de NaCl e extrai-se quatro vezes com éter dietílico. Concentra-se as fases orgânicas reunidas até metade 21 do volume no evaporador rotativo e lava-se três vezes com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam uma substância sólida branca que é recristalizada a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (80:20). B. 1-(Indazol-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona
Mistura-se 1,07 g (10,5 mmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,100 g (0,263 mmole) de 1-(indazol-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol em 10 mL de DMSO absoluto. Após vinte horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,062 g (0,164 mmole) P. f.: 66-67 °C C24H30N2O2 (378,5) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,26 (m, 10H) , 1, 57 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2 H) , 4,63 (S, 2H) , 5, 46 (s, 2H) r 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 ,11 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,16 -7,2 0 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H) , 7, 75 -7, 77 (m, 1H) , 8,08 (d, J =1 Hz, 1H) 22
Exemplo 5 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-2-carbónico
*»
,C-OH O A. l-Bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol
Dissolve-se 1,17 g (4,46 mmole) de 2-(4-octil- fenoximetil)oxirano em 10 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 1,34 g (22,3 mmole) de sílica gel, bem como com 1,16 g (13,4 mmole) de brometo de lítio. Concentra-se a suspensão quase até à secura no evaporador rotativo e deixa-se três horas em repouso à temperatura ambiente. Mistura-se a 23 mistura reaccional com diclorometano, filtra-se através de algodão e concentra-se no evaporador rotativo. A recolha da suspensão em éter dietílico, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo fornecem o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 1,52 g (4,42 mmole); 99% C17H27Br02 (343,3) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,89 (t, II •d Hz, 3H) , 1,28 (m, 10H), 1,58 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,55- -3, 71 (m, 2H) , 1-1 CM 1 O (m, 3H) , 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H) B. [l-Bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-il]acetato
Dissolve-se 0,41 g (5,18 mmole) de piridina absoluta em 10 mL de diclorometano absoluto, arrefece-se até aos 0 °C e mistura-se com 0,41 g (5,22 mmole) de cloreto de acetilo, em que precipita cloreto de N-acetilpiridinio. Após trinta minutos de agitação, dissolve-se 0,50 g (1,46 mmole) de l-bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol em 10 mL de diclorometano absoluto e adiciona-se, gota a gota. Agita-se a mistura reaccional três horas adicionais a 0 °C, dilui-se com diclorometano e lava-se duas vezes com solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio. Extrai-se mais uma vez as fases aquosas reunidas com diclorometano, lava-se as fases orgânicas reunidas com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, filtração, concentração no evaporador rotativo e tripla mistura com tolueno, bem como a respectiva concentração no evaporador rotativo, obtém-se, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo amarelado. 24
Rendimento: 0,56 g (1,45 mmole); 100% Ci9H29Br03 (385,3) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 28 (m, 10H) , 1,59 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,55 (t, J = 8 Hz t 2H) , 3,59-3, 76 (m, 2H), 4, 11-4,18 (m, 2H), 5,31 (m, 1H) , 6, 86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9Hz, 2H) C. terc-Butilpirrole-2-carboxilato
Suspende-se 0,50 g (4,50 mmole) de ácido pirrole-2-carbónico em 15 mL de benzeno absoluto e aquece-se em refluxo. Junta-se, gota a gota, ao longo de 30 min., uma solução de 4,07 g (18,0 mmole) de N, N-dimetilformamida di-terc-butilacetal a 90% em 15 mL de benzeno absoluto. Após novos trinta minutos de aquecimento em refluxo e subsequente arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com éter dietilico, lava-se com solução a 5% de carbonato de sódio, bem como com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida avermelhada que, purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca. Rendimento: 0,566 g (3,38 mmole); 75% P. f.: 87-89 °C C9H13NO2 (167,2) RMN de ΤΗ (CDC13) : δ (ppm) = 1,57 (s, 9H), 6,23 (m, 1H), 6,84 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H), 9,23 (s, largo, 1H) 25 D. terc-Butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrole-2-carboxilato
Dissolve-se 0,145 g (0,867 mmole) de terc-butilpirrole-2-carboxilato em 10 mL de DMSO absoluto, mistura-se com 0,107 g (0,952 mmole) de terc-butilato de potássio e agita-se 15 min. a 110 °C. Junta-se, gota a gota, uma solução de 0,333 g (0,864 mmole) de [l-bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-il]acetato em 10 mL de DMSO absoluto. Após trinta minutos de aquecimento a 110 °C e subsequente arrefecimento, realiza-se hidrólise em solução saturada de NaCl. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 80:20), fornece o produto na forma de um óleo incolor.
Rendimento: 0,169 g (0,358 mmole); 41% C28H41NO5; (471,6) RMN de 1 H (CDCI3) : δ (ppm) - 0, 88 (t, J 7 Hz, 3H) , r 1,28 (m, 10H) , 1, 55 (s, 9H) , 1,60 (m, 2H) , 2, 01 (s, 3H) , 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4, 01 (dd, J = 1] .Hz e J = 4 Hz, 1H) , 4, 13 (dd, J = 11 Hz ; e J = 4 Hz, 1H) , 4, 49 (dd, J = 14 Hz e J = 8 Hz, 1H) , 4,86 (dd , J = 14 Hz e J = 4 Hz , 1H) , 5 ,43- -5, 48 (m, 1H) , 6,07 (dd, J = 4 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 6, 79- 6, 83 (m, 3H) , 6,88 (dd, J = 4 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 7 , 08 (d, J = 9 Hz, 2H) 26 Ε . terc-Butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrole-2-carboxilato
Dissolve-se 0,150 g (0,318 mmole) de terc-butil-l-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrole-2-carboxilato em 10 mL de metanol absoluto, mistura-se com 1,26 mL (0,630 mmole) de uma solução 0,5 M de metanolato de sódio e agita-se 15 min. à temperatura ambiente. Após concentração até metade do volume no evaporador rotativo, dilui-se a mistura com éter dietílico. A lavagem da fase orgânica com solução saturada, bem como com solução semi-saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo fornecem o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,133 g (0,310 mmole); 98% C26H39NO4 (429,6) RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = = 7 Hz, 3H) , 1,28 (m, 10H) , 1,56 (s, 9H) , 1,60 (m , 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,57 (d, J = 4 Hz, 1H) , 3,93 (d. , J = 6 Hz, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4, 46 (dd, J = 1 4 Hz e J = 6 Hz, 1H), 4, 66 (dd, J = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 6, 11 (dd, J = 4 Hz e J = 2 Hz, . 1H), 6, 84 (m, 3H) , 6,90 (dd, J = 4 Hz e J = 2 Hz , 1H), 7, 08 (d, J = 9 Hz, r 2H) F. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-2- carboxilato
Mistura-se 1,14 g (11,2 inmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,121 g (0,282 mmole) de terc-butil-1-[2-hidroxi-3-(4- octilfenoxi)propil]pirrole-2-carboxilato em 10 mL de DMSO absoluto. Após dezasseis horas de agitação, verte-se numa 27 mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 98:2), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,096 g (0,225 mmole); 80% C26H37NO4 (427,6) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 29 (m, 10H) , 1,52 (s, 9H), 1, 60 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) r 4, 73 (S, 2H) , 5,29 (s, 2H) , δ, 18 (m, 1H) , 6, 72 (m, 1H) , 6, 86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 7 ,11 (d, J = 8 Hz, 2H) G. Ácido 1-[ 3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-2- carbónico
Dissolve-se 0,045 g (0,105 mmole) de terc-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-2-carboxilato em 10 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 0,900 g (7,89 mmole) de ácido trifluoroacético. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, concentra-se até à secura no evaporador rotativo. A dupla dissolução em tolueno, bem como a respectiva concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida acastanhada que, recristalizada a partir de metanol e poucas gotas de água, fornece o produto na forma de uma substância sólida bege.
Rendimento: 0,016 g (0,043 mmole); 41% 28 P. f.: 157 °C (decomposição) C22H29N04 (371,5) RMN de H (DMSO-dg) : δ (ppm) = 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,24 (m, 10H), 1,50 (s, 2H), 2,49 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 6,81 (m, 1H) , 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,03 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H)
Exemplo 6
Acido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-3-carbónico
A. terc-Butilpirrole-3-carboxilato
Suspende-se 0,50 g (4,50 mmole) de ácido pirrole-3-carbónico 29 em 15 mL de benzeno absoluto e aquece-se em refluxo. Junta-se, gota a gota, ao longo de 30 min, uma solução de 4,07 g (18,0 mmole) a 90% de N, IV-dimetilf ormamida di-terc-butilacetal em 15 mL de benzeno absoluto. Após novos trinta minutos de aquecimento em refluxo e subsequente arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com éter dietilico, lava-se com solução a 5% de carbonato de sódio, bem como com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida amarela que, purificada por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca. Rendimento: 0,433 g (2,59 mmole); 58% P. f.: 82-84 °C C9H13N02 (167, 2) RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 1,55 (s, 9H) , 6,59 (m, 1H) , 6,72 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 8,75 (s, largo, 1H) B. terc-Butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrole-3-carboxilato
Dissolve-se 0,145 g (0,867 mmole) de terc-butilpirrole-3-carboxilato em 10 mL de DMSO absoluto, mistura-se com 0,107 g (0,952 mmole) de terc-butilato de potássio e agita-se 15 min. a 110 °C. Junta-se, gota a gota, uma solução de 0,333 g (0,864 mmole) de [l-bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-il]acetato em 10 mL de DMSO absoluto. Após trinta minutos de aquecimento a 110 °C e subsequente arrefecimento, realiza-se hidrólise em solução saturada de NaCl. A extracção quádrupla com éter dietilico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução 30 saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 93:7), fornece o produto na forma de um óleo incolor.
Rendimento: 0,104 g (0,221 mmole); 26% C28H41NO5 (471,6) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) : = 0,8 8 ( t, J = 7 Hz , 3H) , 1,26 (m, 10H) r 1, 52 (s, 9H) , 1,59 (m, 2H) , 2 , 09 (s, 3H) , 2,54 (t, J = 8 5 [z, 2H), 3, 89 (dd, J : = 10 Hz e J = 6 Hz, 1H) , 3,95 (dd, J = 10 Hz e J = 4 Hz r 1H), 3, 89-4, , 25 (m, 2H) , 5, 30 (m, 1H) , 6,50 (dd, J = 3 Hz e J = 2 Hz, 1H ) t 0, 57 (m, 1H) , 6, 81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 09 (d, J = 9 Hz :, 2H), 7,20 (m, 1H) C. terc-Butil- 1- [ 2-hidroxi-3 -(4 -oct ilfenoxi .)propi 1]pirr ole- 3-carboxilato
Dissolve-se 0,104 g (0,221 mmole) de terc-butil-l-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrole-3-carboxilato em 10 mL de metanol absoluto, mistura-se com 0,88 mL (0,440 mmole) de uma solução 0,5 M de metanolato de sódio e agita-se 15 min. à temperatura ambiente. Após concentração até metade do volume no evaporador rotativo, dilui-se a mistura com éter dietilico. A lavagem da fase orgânica com solução saturada, bem como semi-saturada, de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo fornecem o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,091 g (0,212 mmole); 96% C26H39NO4 (429,6) 31 RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,30 (m 10H) r 1,55 (s, 9H), 1,62 (m, 2H) , 2,46 (s largo, 1H) , 2,54 (t J = 8 Hz, 2H) , 3,86 (dd, J = 10 Hz e J = 6 Hz ) , 3 , 92 (dd J = 9 Hz e J = 5 Hz), 4,07 (dd , J = 14 Hz e J = 7 Hz) , 4,16 (dd J = 14 Hz e J = 5 Hz), 4,27 (m, 1H) , 6, 55 (dd, J = 3 H z < J = 2 Hz, 1H) , 6,63 (m, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 11 (d J = 9Hz, 2H), 7,27 (m, 1H) D. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-3- carboxilato
Mistura-se 0,817 g (8,00 mmmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,086 g (0,200 mmole) de terc-butil-1-[2-hidroxi-3-(4- octilfenoxi)propil]pirrole-3-carboxilato em 10 mL de DMSO absoluto. Após dezanove horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo castanho que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,065 g (0,152 mmole); 76% C26H37NO4 (427,6) RMN de ΤΗ (CDCI3): δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 10H), 1,53 (s, 9H), 1,59 (m, 2H) , 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,63 32 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 3 Hz e J = 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H) E. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-3- carbónico
Dissolve-se 0,049 g (0,115 mmole) de terc-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrole-3-carboxilato em 10 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 0,988 g (8,67 mmole) de ácido trif luoroacético. Após uma hora e meia de agitação à temperatura ambiente, concentra-se até à secura no evaporador rotativo. A dupla dissolução em tolueno, bem como a respectiva concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida esverdeada que é dissolvida em éter dietilico e levada a precipitar com éter de petróleo. Vinte minutos de centrifugação a 3000 U/min., separação por decantação do sobrenadante, deslocação dos residuos de solvente na corrente de azoto e secagem no excicador de vácuo fornecem o produto na forma de uma substância sólida bege.
Rendimento: 0,018 g (0,048 mmole); 42% P. f.: 125 °C (decomposição) C22H29NO4 (371,5) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H) , 1 , 57 (m, 2H), 2, r 56 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,65 (s, 2H), 5,04 (S, 2H) , 6 ,55 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H), \—1 (d, r J = 8Hz, 2 H), 7,30 (m, , 1H) 33
Exemplo 7 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-2-carbónico
OXI H,crx) x ch3 ch3CH, * ch3 CH Aí^ £-0-(-CH3C8H17 ^ o CH, O CH,
OH , Λ n j y> ;h5
fr<V0^Ss/N \ PH3 ^ rf^V°'^Uv^N ' P H Aí#’ .f-O-fcHj A^ C-O-fCH, 3H17 O CH, C®Hl7 0 ch3
CqH
yC—OH O A. terc-Buti1indole-2-carboxilato
Dissolve-se 1,00 g (6,21 mmole) de ácido indole-2-carbónico em 15 mL de THF absoluto, mistura-se com 1,01 g (6,23 mmole) de N, IV-carbonildiimidazole e agita-se uma hora à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se 0,77 g (6,86 mmole) de terc-butilato de potássio, bem como 9,12 g (123 mmole) de terc-butanol. Após seis horas de aquecimento em refluxo, intumescimento com 5 mL de água, separação por filtração, lavagem com THF, secagem sobre sulfato de sódio e concentração no evaporador rotativo, obtém-se, como produto bruto, uma substância sólida acastanhada. Purificação prévia por 34 cromatografia de coluna em sílica gel, através de uma coluna curta, com éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 deixa uma substância sólida branca que, purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 98:2), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,325 g (1,496 mmole); 24% P. f.: 104-105 °C C13H15NO2 (217,3) RMN de ΧΗ (CDCls) : δ (ppm) = 1,65 (s, 9H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (m, 1H) , 7,43 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H), 9,12 (s, largo, 1H) B. terc-Butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-2-carboxilato
Dissolve-se 0,325 g (1,50 mmole) de terc-butilindole-2- carboxilato em 15 mL de DMSO absoluto, mistura-se com 0,184 g (1,64 mmole) de terc-butilato de potássio e agita-se 15 min. a 110 °C. Junta-se, gota a gota, uma solução de 0,576 g (1,50 mmole) de [l-bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-il]acetato em 15 mL de DMSO absoluto. Após trinta minutos de aquecimento a 110 °C e subsequente arrefecimento, realiza-se hidrólise em solução saturada de NaCl. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de 35 petróleo/acetato de etilo 99:1), fornece o produto na forma de um óleo incolor.
Rendimento: 0,246 g (0,472 mmole); 32% C32H43NO5 (521,7) RMN de ΤΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,30 (m 10H) , 1,59 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H), 1,81 (s, 3H) , 2,56 (t J = 8 Hz, 2H) , 4,17 (d, J = 4 Hz, 2H) , 4, 83 (dd, J = = 15 Hz < J = 8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J 15 Hz e J = 5 Hz , 1H), 5,57 (m, 1H) 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 13 (m, 1H) 7,26 (s, 1H), 7,32 (m, 1H] 1, 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,64 (d. J = 8 Hz, 1H) C. terc-Butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-2-carboxilato
Dissolve-se 0,213 g (0,408 mmole) de terc-butil-l-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-2-carboxilato em 10 mL de metanol absoluto, mistura-se com 1,64 mL (0,82 mmole) de uma solução 0,5 M de metanolato de sódio e agita-se 15 min. à temperatura ambiente. Após concentração até metade do volume no evaporador rotativo, dilui-se a mistura com éter dietilico. A lavagem da fase orgânica com solução saturada, bem como semi-saturada, de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelado que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,152 g (0,317 mmole); 78% C30H41NO4 (479, 7) RMN de ΤΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,63 (s, 9H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,62 36 (s largo, \—1 3, 99 (dd, J = 10 Hz e J = 6 Hz, 1H) , 4,04 (dd, J = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 4, 42 (m, 1H) , 4,76 (dd, J = 15 Hz e J = 7 Hz, 1H) , 4, 81 (dd, J = 15 Hz e J = : 5 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7, 10 (d, J = 9 Hz , 2H), 7, 14 (m, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7 ,48 (d, J = 8 H: z, 1H) , 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H ) D. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-2- carboxilato
Mistura-se 1,02 g (10,0 mmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,120 g (0,250 mmole) de terc-butil-1-[2- hidroxi-3-(4-
octilfenoxi)propil]indole-2-carboxilato em 10 mL de DMSO absoluto. Após oito horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietilico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 98:2), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,113 g (0,237 mmole); 95% C30H39NO4 (477,6) RMN de 2H (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 29 (m, 10H) , 1,58 (s, 9H) , 1, 61 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H) f 4, 73 (s, 2H) , 5,57 (s, 2H) , 6,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 11 -7, 14 (m, 4H) , 7,30 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H) 1 37 E. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-2-carbónico
Dissolve-se 0,046 g (0,096 mmole) de terc-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-2-carboxilato em 10 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 1,49 g (13,6 mmole) de ácido trif luoroacético. Após uma hora e meia de agitação à temperatura ambiente, concentra-se no evaporador rotativo até à secura. A dupla dissolução em tolueno, bem como a respectiva concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida amarelada que, recristalizada a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (67:33), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,031 g (0,074 mmole); 77% P. f.: 173 °C C26H31NO4 (421,5) RMN de ΧΗ (DMSO-dd) : δ (ppm) = 0, 83 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,23 (m, 10H) , 1,50 (m, 2H) , 2,48 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 5, 60 (S, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 12 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (m, 1H) , 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H) 38
Exemplo 8 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-3-carboxílico
A. terc-Butilindole-3-carboxilato
Dissolve-se 1,00 g (6,21 mmole) de ácido indole-3-carbónico em 150 mL de THF absoluto, mistura-se com 0,05 g (0,68 mmole) de DMF absoluto, bem como com 1,48 g (12,5 mmole) de cloreto de tionilo e agita-se uma hora à temperatura ambiente. Após adição, gota a gota, de 2,51 g (24,8 mmole) de trietilamina, bem como de 9,20 g (124 mmole) de terc-butanol e duas horas de aquecimento em refluxo, realiza-se hidrólise da mistura reaccional arrefecida em água. A tripla extracção com éter dietilico, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, lavagem com solução a 5% de carbonato de sódio, bem como com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, 39 filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo castanho que, purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10), fornece o produto na forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 1,05 g (4,83 mmole); 78% Ci3H15N02 (217,3) RMN de ΤΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 1,65 (s, 9H) , 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H) , 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,84 (s, largo, 1H) B. terc-Butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-3-carboxilato
Dissolve-se 0,50 g (2,30 mmole) de terc-butilindole-3-carboxilato em 15 mL de DMSO absoluto, mistura-se com 0,28 g (2,50 mmole) de terc-butilato de potássio e agita-se 15 min. a 110 °C. Junta-se, gota a gota, uma solução de 0,89 g (2,31 mmole) de [ l-bromo-3-(4-octilfenoxi)propan-2-il]acetato em 15 mL de DMSO absoluto. Após trinta minutos de aquecimento a 110 °C e subsequente arrefecimento, realiza-se hidrólise em solução saturada de NaCl. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,56 g (1,07 mmole); 47% C32H43NO5 (521,7) 40 RMN de 1 H (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H ) , 1,29 (m, 10H) , 1, 57 (m, 2H), 1, 61 (s, 9H), 2 :, 05 (s, 3H) t 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 5 Hz, 2H) , 4, 51 (dd, J = 9 Hz e J = 6 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = = 9 Hz e J = 6 Hz , 1H) , 5, ,43 (m, 1H) , 6, 83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 10 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 24 (m, 2H), 7, 45 (m, 1H), 7,75 (s, 1H ) , 8,14 (m, 1H) C. terc-Butil-1-[ 2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-3-carboxilato
Dissolve-se 0,293 g (0,562 mmole) de terc-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-3-carboxilato em 20 mL de metanol absoluto, mistura-se com 2,24 mL (1,12 mmole) de uma solução 0,5 M de metanolato de sódio e agita-se 15 min. à temperatura ambiente. Após concentração até metade do volume no evaporador rotativo, dilui-se a mistura com éter dietílico. A lavagem da fase orgânica com solução saturada, bem como semi-saturada, de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo fornecem o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,269 g (0,561 mmole); 100% C30H41NO4 (479, 7) RMN de ΤΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 30 (m, 10H) , 1,59 (m, 2H) , 1,63 (s, 9H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H) t 2,66 (s, largo, 1H) , 3 ,89 (dd, J = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3,95 (dd, J = 10 Hz 0 J — 5 Hz, 1H), 4,3 !0 (dd, J = 14 Hz e J = 6 Hz 1 r 1H) , 4,37 (m, 1H)r 4, 45 (dd, J = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (m, 2 H) , 7, 40 (m, 1H) , 7, 98 (S, 1H), 8, 16 (m, 1H) 41 D. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-3- carboxilato
Mistura-se 2,02 g (19,8 mmole) de anidrido do ácido acético com 10 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,237 g (0,494 mmole) de terc-butil-1-[2-hidroxi-3-(4- octilfenoxi)propil]indole-3-carboxilato em 10 mL de DMSO absoluto. Após duas horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietilico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 0,160 g (0,335 mmole); 68% C30H39NO4 (477, 6) RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,30 (m, 10H) , 1,59 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H), 2,58 (t, J = 8 Hz , 2H) , 4,66 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H), 6,85 (d , J = 9 Hz, 2H), 7, 08 (dd, J = 7 Hz e J = 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz , 2H), 7, 24 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 6 Hz e J = 2 Hz, 1H) E. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-3-carbónico
Dissolve-se 0,072 g (0,151 mmole) de terc-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-3-carboxilato em 10 mL de 42 diclorometano absoluto e mistura-se com 1,56 g (13,7 mmole) de ácido trifluoroacético. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, concentra-se no evaporador rotativo até à secura. A dupla dissolução em tolueno, bem como a respectiva concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida avermelhada que, recristalizada a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (67:33), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,055 g (0,130 mmole); 86% P. f 182-183 °C C26H3 iN04 (421,5) RMN de (DMSO-d6) : δ (ppm) = 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H) , i, 2 4 (m, 10H) , i ,51 (m, 2H), 2,49 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H) , 5,46 (S, 2H) , 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 O \—1 05 II Ί3 Hz, 2H) OD \—1 (m, 2H) \—1 £ ^P ^P , 7,97 (s, 1H), o oo 3 (m, 1H) 43
Exemplo 9 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico
A. terc-Butilíndole-5-carboxilato
Suspende-se 0,50 g (3,10 mmole) de ácido indole-5-carbónico em 20 mL de benzeno absoluto e aquece-se em refluxo. Junta-se, gota a gota, ao longo de 30 min, uma solução de 2,80 g (12,39 mmole) de N, IV-dimetilf ormamida di-terc-butilacetal a 90% em 20 mL de benzeno absoluto. Após novos trinta minutos de 44 aquecimento em refluxo e subsequente arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com éter dietilico, lava-se com solução a 5% de carbonato de sódio, bem como com solução saturada de NaCl. A secagem sobre sulfato de sódio, filtração e concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,214 g (0,98 mmole); 32% P. f.: 91-93 °C C13H15NO2 (217,3) RMN de ΤΗ (CDC13 ) : δ (ppm) = 1,63 (s, 9H) , 6,64 (m, 1H) \—1 7,38 (d, J = = 9 Hz, 1H), 7,87 (dd, 1 H, J J = 2 Hz), 8,36 (m, 1H), 8,40 (s, largo, 1H) B. terc-Butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carboxilato
Suspende-se 0,077 g (1,93 mmole) de hidreto de sódio, como dispersão a 60% em óleo mineral, em 15 mL de DMF absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente, mistura-se com uma solução de 0,400 g (1,84 mmole) de terc-butilindole-5-carboxilato em 15 mL de DMF absoluto e agita-se uma hora à temperatura ambiente. Junta-se, gota a gota, uma solução de 0,483 g (1,84 mmole) de 2-(4-octil-fenoximetil)oxirano em 15 mL de DMF absoluto. Após quatro horas de aquecimento a 60 °C e subsequente arrefecimento, realiza-se a hidrólise em solução semi-saturada de NaCl. A extracção quádrupla com éter dietilico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova 45 concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10), fornece o produto na forma de um óleo incolor.
Rendimento: 0,765 g (1,60 mmole); 87% C30H41NO4 (479, 7) RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = = o, , 89 (t, j = 7 Hz, 3H) , 1, . 2 9 (m, 10H) 00 LO 1 1 (m, 2 H) , 1,62 (s, 9H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2h; ) , 3 , 83 (dd, J = 1 0 Hz e J = 5 Hz, 1H), 3, 93 (dd, J = 10 Hz e j = 4 Hz, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 6 ,60 (dd, J = 3 Hz e j = 1 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H) , . 7 O co (d, J = 9 Hz, 2H) , 7 / , 2 0 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,3 <g II = 9 Hz, ih; ' , 7, 86 (dd, J = 9 Ης í e J = 2 Hz, n \—1 8,33 P. > <g 11 INJ Hz t—1 C. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5- carboxilato
Mistura-se 5,33 g (52,2 mmole) de anidrido do ácido acético com 30 mL de DMSO absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e deita-se, gota a gota, numa solução de 0,626 g (1,31 mmole) de terc-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-
octilfenoxi)propil]indole-5-carboxilato em 20 mL de DMSO absoluto. Após dezassete horas de agitação, verte-se numa mistura de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e de solução saturada de NaCl (1:1, v/v) e hidrolisa-se durante 10 min. A extracção quádrupla com éter dietílico, reunião das fases orgânicas, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, tripla lavagem com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, um óleo amarelo que, purificado por cromatografia instantânea de coluna em 46 sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5), fornece o produto na forma de um óleo incolor.
Rendimento: 0,232 g (0,486 mmole); 37% C30H39NO4 (477, 6) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = OD V. 0 11 9 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,30 (m, 10H) , 1, 61 (m, 2H) , 1 , 63 (s, 9H) t 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4, 64 (s, 2H) , 5 ,21 (s, 2H) , - 6, 68 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 6, 84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 09 (d, J = 9 Hz, 1H e d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 15 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7 ,87 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,35 (dd, J = 2 Hz e J = = 1 Hz, 1H) D. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico
Dissolve-se 0,222 g (0,465 mmole) de terc-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato em 60 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 3,98 g (34,9 mmole) de ácido trifluoroacético. Após quatro horas de agitação à temperatura ambiente, concentra-se até à secura no evaporador rotativo. A dupla mistura com hexano, bem como a respectiva concentração no evaporador rotativo até à secura deixam, como produto bruto, uma substância sólida acastanhada que, purificada por cromatografia numa coluna de RP-HPLC (fase estacionária: Kromasil, fase móvel acetonitrilo/água 80:20), fornece o produto na forma de uma substância sólida branca.
Rendimento: 0,134 g (0,318 mmole); 68% P. f.: 122-124 °C C26H31NO4 (421,5) RMN de 2Η (CDC13) : δ (ppm) = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,29 (m, 10H) , 1 ,59 (m, 2H) , 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6 ,71 (d, J = 3 Hz, ih; 1, 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 14 (m, 4H) , 7, 96 (d, J = 9 Hz, 1H ), 8,49 (s , 1H) 47
Exemplo 10 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-4-carbónico A. terc-Butilindole-4-carboxilato A preparação realiza-se partindo de ácido indole-4-carbónico analogamente à síntese da etapa A do exemplo 9. P. f.: 96 °C C13H15NO2 (217,3) RMN de (CDC13) : δ (ppm) = 1,68 (s, 9H) , 7,17-7,19 (m, 1H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,33-7,34 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H), 8,39 (s, largo, 1H) B. terc-Butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-4-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butilindole-4-carboxilato analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz apenas 3 h. A purificação cromatográfica realiza-se em primeiro lugar em sílica gel (eluente éter de petróleo/acetato de etilo 85:15) e em seguida em material de RP18 (eluente acetonitrilo/água 80:20). O produto precipita como óleo. C30H41NO4 (479, 7) RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27- -1,31 (m, 10H) , 1,56-1, 64 (m, 2H) , 1,67 (s, 9H) , 2 ,38 (s, largo, 1H) , 2,55 (t, J = 8 Hz r 2 H) , 3,83 (dd, J = 9 Hz e J = 5 Hz , 1H) , 3,92 (dd, J = 9 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 4,34 -4,38 (m, 2H) , 4, 47 (dd, J = 17 Hz e J = 8 Hz, 1H) , 6, 79 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7, 13 > (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,; 20- -7,2· 4 (m , 1H) , 7,27 48 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H) C. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-4- carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-4-carboxilato analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz apenas 15 h. A purificação cromatográfica realiza-se em sílica gel (eluente éter de petróleo/acetato de etilo 93:7). 0 produto precipita como substância sólida. P. f.: 100 °C C30H39NO4 (477,6) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27 1—1 oo 1—1 1 (m, 10H) , 1,56-1,60 (m, 2H) , 1,67 (s, 9H) , 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,61 (s, 2H), 5 , 22 (s, 2H) , 6, 82 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 ,16 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,20- -7, 22 (m, 2H) , 7,24-7,28 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7 Hz e J = 1 Hz, 1H) D. Ácido 1-[ 3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-4- carbónico
Dissolve-se 63 mg (0,13 mmole) de cetona em 15 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 1,12 g (9,82 mmole) de ácido trifluoroacético. Após duas horas de agitação à temperatura ambiente, concentra-se até à secura no evaporador rotativo. A tripla mistura com, respectivamente, 10 mL de uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (1:2), bem como a 49 respectiva concentração até à secura no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida que é recristalizada a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) .
Rendimento: 48 mg (0,11 mmole); 86% P. f.: 160-161 °C C26H31NO4 (421,5) RMN de ΤΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,28- 1,32 (m, 10H), 1,56-1,63 (m, 2H) , 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4, 64 (s, 2H) , 5, 26 (s, 2H), 6, 84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 15 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 22 (d, 1H), 7, 25- -7,29 (m, 1H), 7, 31 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7 Hz, 1H)
Exemplo 11 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-6-carbónico A. terc-Butilindole-6-carboxilato A preparação realiza-se partindo de ácido indole-6-carbónico analogamente à síntese da etapa A do exemplo 9. O produto é adicionalmente recristalizado a partir de éter de petróleo. P. f.: 100-101 °C C13H15N02 (217,3) RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = 1,63 (s, 9H) , 6,59 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 8,13 (m, 1H), 8,55 (s, largo, 1H) 50 B. terc-Butil-1-[ 2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-6-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butilindole-6-carboxilato analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 5 h. A purificação cromatográfica realiza-se em primeiro lugar em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) e em seguida em material de RP18 (eluente acetonitrilo/água 4:1). 0 produto precipita como óleo. C30H41NO4 (479, 7) RMN de 1H (CDCI3) : . 5 (ppm) = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,26 -1,30 (m, 10H) , 1,56- -1,60 (m, 2H) # 1, 62 (S, 9H) , 2,45 (s, largo, 1H) , 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3, 84 (dd , J = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3,93 (dd, J = 10 Hz e J = 4 Hz r 1H) , 4,33 -4,37 (m, 2H) , 4, 48 (dd, J = 17 Hz e J = = 8 Hz, 1H) , 6 ,54 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7 , 08 (d, J = 9 Hz, 2H) 1, 7,3( 3 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,61 (d V J = 8 Hz , 1H O , 7 , 75 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 8,11 (m, 1H) C. terc-Butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-6- carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-6-carboxilato analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz apenas 16 h. 0 produto precipita como óleo. C30H39NO4 (477, 6) RMN de 1ti (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27-1,31 (m, 10H), 1,57-1, 62 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) , 2,57 (t, J = 8 Hz, 51 2 H) , 4,64 (s, 2H) , 5 ,28 (s, 2H ), 6,62 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz 1H) , 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,16 (d J = 3 Hz, 1H) , 7,63 (dd , J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 7,74 (dd J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 7, 89 (m, 1H) D. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-6-carbónico
Dissolve-se 59 mg (0,12 mmole) de terc-butil-1-[3-(4- octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-6-carboxilato em 15 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 1,05 g (9,20 mmole) de ácido trif luoroacético. Após duas horas e meia de agitação à temperatura ambiente, concentra-se até à secura no evaporador rotativo. A tripla mistura com, respectivamente, 10 mL de uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (1:2), bem como a respectiva concentração até à secura no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida que se purifica por cromatografia numa coluna de RP-HPLC (fase estacionária: Kromasil, fase móvel: acetonitrilo/água 9:1).
Rendimento: 30 mg (0,07 mmole); 57% P. f.: 180 °C C26H31NO4 (421,5) RMN de TH (DMSO-dj s) : δ ' (ppm) = 0, 83 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,21- 1,2 (m, 1 0h), \—1 1 00 'nF 1 1 62 (m, 2H) , 2, 48 (t, J = 8 Hz, 2H) , 5, 00 (s 2H) , 5, 48 (s, 2H) , 6 , 55 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 08 (d, J = 9 Hz r 2H) , 7, 46 (d, J = 3 Hz, 1H) 7, 58 -7, 62 (m, 2H), 8, 06 (d, J = 1 Hz 1H) 52
Exemplo 12 1-(5-Metilindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona A. 1-(5-Metilindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol A preparação realiza-se partindo de 5-metilindole analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, realiza-se a transformação à temperatura ambiente. 0 tempo de reacção perfaz 23 h. A purificação cromatográfica realiza-se em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5). 0 produto precipita como óleo. C26H35NO2 (393,6) RMN de ΤΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27- -1,31 (m, 1 OH) , 1,54-1,58 (m, 2 H) , 2 , 36 (s, largo, 1H) , 2,45 (S, 3H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3 , 85 (dd , J = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3,98 (dd, J = 10 Hz e J = = 4 Hz, 1H) , 4,31 (dd, J = = 12 Hz e J = 7 Hz, 1H), 4,33-4, 38 (m , 1H) , 4, 40 (dd , J = 12 Hz e J = 5 Hz) , 6,42 (dd, J = = 3 Hz e J = 1 Hz r 1H) , 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8 H: z e J = 1 Hz, 1H) , 7, 08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,41 (m, 1H) B. 1-(5-Metilindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona
A preparação realiza-se partindo de 1-(5-metilindole-l-il)-3- (4-octilfenoxi)propan-2-ol analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 19 h. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 97:3. 0 produto precipita como substância sólida. 53 P. f.: 75 °C C26H33NO2 (391,6) RMN de aH (CDC13): δ (ppm) = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27 -1,31 (m, 10H) , 1,55-1,59 (m, 2H) , 2, 44 (s, 3H) , 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H), 5 ,12 (s, 2H) , 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6, 79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 , 00- 7, 02 (m, 3H) , 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 42-7, 43 (m, 1H)
Exemplo 13 1-(5-Cloroindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona A. 1-(5-Cloroindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol A preparação realiza-se partindo de 5-cloroindole analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, a transformação realiza-se à temperatura ambiente. 0 tempo de reacção perfaz 17 h. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 95:5. 0 produto precipita como óleo. C25H32CINO2 (414,0) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 ( :t, j = 7 Hz, 3H) , 1,26- -1,31 (m, 10H) , 1,55-1, 59 (m, 2H) , 2,36 (s, largo, 1H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,1 33 (dd, J = = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3,92 (dd, J = 10 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 4, 27-4,42 (m, 3H), 6, 45 (dd , J = 3 Hz e J = 1 Hz , 1H), 6 , 80 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,09 (d , J = 9 Hz, 2H) , 7,13 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz , 1H), 7, 16 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 58 (d, , J = 2 Hz, , 1H) 54 Β. 1-(5-Cloroindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona A preparação realiza-se partindo de 1-(5-cloroindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 16 h. 0 produto precipita como substância sólida e é recristalizado a partir de éter de petróleo. P. f.: 77 °C C25H30CINO2 (412,0) RMN de ΤΗ (CDCls) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,28-1,32 (m, 10H), 1,56-1, 60 (m, 2H) , 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,61 (s, 2H), 5,17 (s, 2H) , 6,52 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,12-7,15 (m, 3H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 1H)
Exemplo 14 1-(5-Metoxiindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona A. 1-(5-Metoxiindole-l-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ol A preparação realiza-se partindo de 5-metoxiindole analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, realiza-se a transformação à temperatura ambiente e sob exclusão de luz. O tempo de reacção perfaz 17 h. A purificação cromatográfica realiza-se em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 93:7). O produto precipita como óleo. C26H35NO3 (409,6) RMN de 1H (CDCI3): δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27-1,31 (m, 10H) , 1,55-1,59 (m, 2H) , 2,35 (d, J = 5 Hz, 1H) , 2,55 (t, 55 J = 8 Hz, 2H) , 3,84 (dd, J = = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,91 (dd, J = 10 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 4,27- 4, 40 (m, 3H) , 6, 43 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz , 1H), 6,80 (d, , J = 9 Hz, 2H) , 6,86 (dd, J = 9 Hz e J = 3 Hz, 1H) , 7, 08 (d, J = = 9 Hz, 2H) , 7, 09 (d, J = 3 Hz, 1H), 7 ,11 (d, J = = 3 Hz, 1H), 7 , 28 (d, J = = 9 Hz , 1H) Β. 1-(5-Metoxiindole-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propan-2-ona
A preparação realiza-se partindo de 1-(5-metoxiindole-l-il)-3- (4-octilfenoxi)propan-2-ol analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 18 h. A reacção realiza-se sob exclusão de luz. 0 produto precipita como substância sólida. P. f.: 85 °C C26H33NO3 (407,6) RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = = 0,88 (t, J = = 7 Hz, 3H) , 1, 27- 1,31 (m, 10H) , 1,55-1,57 (m, 2H) , 2,56 (t , J = 8 Hz, 2H) , 3 , 85 (s, 3H) , 4,56 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,51 (dd , J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 6, 80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 7, 01 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7 ,02 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H) 56
Exemplo 15 1-(3-(4-0ctilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbonitrilo A. 1-[2-Hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5- carbonitrilo A preparação realiza-se partindo de indole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 5 h. A purificação cromatográfica realiza-se em primeiro lugar em sílica gel (eluente: diclorometano) e em seguida em material de RP18 (eluente acetonitrilo/água 75:25). 0 produto precipita como óleo. C26H32N2O2 (404, 5) RMN de ΧΗ (CDC1 3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,28- 1,32 (m, 10H) , 1,55- -1,61 (m, 2H), 2, 47 (s, , largo, 1H) , 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,85 (dd, J = 9 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3,95 (dd, J = 9 Hz e J = 4 Hz, 1H), 4,33 -4,39 (m r 2H), 4,47 (dd, J = 1 7 Hz e J = 7 Hz , 1H) , 6,6 0 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , r 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 11 (d, J = 9 Hz, 2H) f 7,29 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H), 7, 46 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) B. 1-(3-(4-0ctilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbonitrilo A preparação realiza-se partindo de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 15 h. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 57 90:10. O produto precipita como substância sólida e é recristalizado a partir de éter de petróleo/acetato de etilo 95:5 • P. f . : 96 °C C26H30N2O2 ( 402,5) RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = = 0,89 (t, J = = 7 Hz, 3H) , 1,28- 1,32 (m, 10H) , 1,58-1, , 62 (m, 2H) , 2,59 (t , J = 8 Hz, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 6, .67 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 11 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 14 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 9 Hz , 2H .) , 7, 41 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 7, 99 (dd, J = 2 Hz e J = 1 Hz , 1H)
Exemplo 16 1-[3-(4-Octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbaldeído A. l-[2-Hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carbaldeido A preparação realiza-se partindo de indole-5-carbaldeído analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. A purificação cromatográfica realiza-se em primeiro lugar em sílica gel (eluente diclorometano) e em seguida em material de RP18 (eluente: acetonitrilo/água 4:1). O produto precipita como substância sólida. P. f.: 79 °C C26H33NO3 (407, 6) RMN de ΤΗ (CDCI3) : δ (ppm) = OO 0 8 (t, J = 7 Hz , 3H) , 1,26- -1,3' (m, 10H) , 1,55-1, .59 (m, 2H) , 2 ,44 (s, largo, , 1H) , 2,55 (t J = 8 Hz, 2H), 3, 86 (dd, J = 10 Hz e J = = 5 Hz, 1H) , 3,96 (dd J = 10 Hz e J = 4 H z, 1H), 4, 34-4, . 40 (m, 2H) , 4, 48 (dd J = 17 Hz e J = 7 Hz, 1H), 6, 68 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) 58 6, 80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 76 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 1 Hz , 1H) , 10,00 (s, 1H) Β. 1-(3-(4-Octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbaldeído A preparação realiza-se partindo de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carbaldeído analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 16 h. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. 0 produto precipita como substância sólida. P. f.: 96 °C C26H31NO3 (405,5) RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,28- 1,32 (m, 10H) , 1,59-1,63 (m, 2H) , 2 , 58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,67 (s, 2H) , 5,26 (s, 2H), 6, , 74 (dd, J = 3 Hz (. 5 J = 1 Hz, r 1H) , 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 3 H lz, 1H) , 7, 15 (d, J = 9 Hz, 2H) , \—1 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 76 (dd , J = 9 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 8,16 -8,17 (m, 1H), 10 , 02 (s, 1H)
Exemplo 17
Metil-1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato A. Metil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5- carboxilato A preparação realiza-se partindo de metilindole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De 59 forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 6 h. 0 produto precipita como substância sólida. P. f.: 58 °C C27H35NO4 (437, 6) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = = 0,8 9 (t, J = = 7 Hz, 3H) , 1,27- 1,30 (m, 1 OH) , 1,55—1, , 59 (m, 2H ) , 2 , 41 (s r largo, 1H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3, 85 (dd, J = 10 Hz e j = = 5 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3 H) , 3,95 (dd, J = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) 1 , 4,33 -4,39 (m, 2H) , 4,43 -4, 49 (m, 1H) , , 6,61 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, r 1H) , 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 09 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7, 22 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 90 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,39 (m, 1H) B. Metil-1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5- carboxilato A preparação realiza-se partindo de metil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 19 h. 0 produto precipita como substância sólida e é recristalizado (sem purificação cromatográfica) a partir de éter de petróleo/acetato de etilo 94:6. P. f.: 118 °C C27H33NO4 (435,6) RMN de (CDCI3) : δ (ppm) = 0,8 8 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 27- 1,3: (m, 10H) , 1,57-1,60 (m, 2H) , 2, 57 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3 ,92 (s 3H) , 4, 63 (s, 2H), 5, 22 (s, 2H) , 6 ,67 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz 1—1 6, 83 (d, J = = 9 Hz t 2H) , 7, 08- 7, 10 (m, 2H) , 7, 14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz , 1H), 8,39 (m l, 1H) 60
Exemplo 18 Ácido 3-terc-butil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico 0 composto precipita na síntese do ácido 1— [3—(4 — octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico (exemplo 10) como produto secundário e pode ser separado deste na purificação por meio de RP-HPLC. P. f.: 146-147 °C C30H39NO4 (477,6) RMN de 1R (CDC1: 3) : δ (ppm) = 0, 88 (t, J = 6 Hz , 3H) , 1, 26 -1,30 (m, 10H) , 1, 46 (s, 9H), 1, 56-1 ,60 (m, 2H) , 2, 57 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 5, 15 (s, 2h; ), 6,82 (m, 3H) , 7, 09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,1 4 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7 ,93 (dd, J = 8 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 8 , 65 (S, 1H)
Exemplo 19 Ácido 3-cloro-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico A. terc-Butil-3-cloroindole-5-carboxilato
Mistura-se uma solução de 389 mg (1,79 mmole) de terc-butilindole-5-carboxilato em 12 mL de metanol com 335 mg (2,50 mmole) de IV-clorosuccinimida e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Elimina-se o metanol no evaporador rotativo e recolhe-se o resíduo obtido em 15 mL de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica duas vezes com solução 1 M de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e 61 elimina-se o solvente no evaporador rotativo. Processamento por cromatografia de coluna do resíduo em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 9:1) origina uma substância sólida.
Rendimento : 190 mg (0,76 mmole) 1 ; 42% ) · C13H14CINO2 (251,1) P. f.: 120 °C RMN de ΤΗ (CDC13): δ (ppm) = kO 1—1 (s, 9H), 7,22 (d, J = 1 Hz 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 90 (d, N K CTí II '"D 1H) , 8,33 (d J = 1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H) B. terc-Butil-3-cloro-l-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil] indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-cloroindole-4-carboxilato analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 8 h. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com diclorometano como eluente. 0 produto precipita como óleo. C30H40 CINO4 (514,1) RMN de ΤΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 0, 86 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 28 (m 10H) , 1,59 (m, 2H) , 1,63 (s, 9H), 2 , 53 (S, largo, 1H) , 2 , 56 (t J = 8 Hz, 2H) , 3, 83 (dd, J = = 10 Hz e J = 5 Hz, 1H) , 3, 93 (m \—1 4, 28- 4, 40 (m , 2H) , 4, 28 -4, 40 (m, 3H) r 6, 79 (d, J = 9 Hz 2H) , 7, 09 (d, J = : 9 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1H) r 7,36 (d, J = 9 Hz 1H) , 7, 88 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,2 !0 (d, J = 2 Hz , 1H) 62 C. terc-Butil-3-cloro-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil] indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-cloro-l-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]índole-5-carboxilato analogamente à sintese da etapa C do exemplo 9. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. 0 produto precipita como óleo. C30H38CINO4 (512,1) RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = = 0, 89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,26 (m, 10H) , 1, 59 (m, 2H) , i, 64 (s, 9H) , 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H) , 5 ,18 (s, 2H) , 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 06 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 94 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,31 (s, , 1H) D. Ácido 3-cloro-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5- carbónico A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-cloro-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa D do exemplo 9. 0 produto precipita como substância sólida e é recristalizado (sem purificação cromatográfica) a partir de hexano/tetra-hidrofurano. P. f.: 157 °C C26H30CINO4 (456,0) RMN de ΤΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H) , 1,28 (m, 1 OH) , 1,62 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 7, 16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H ), 8,47 (s, 1H) 63
Exemplo 20 Ácido 3-formil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico A. terc-Buti1-3-formilíndole-5-carboxilato
Dissolve-se 0,4 mL (4,87 mmole) de cloreto de oxalilo num balão de três gargalos, sob azoto, em 15 mL de diclorometano absoluto e arrefece-se até aos 0 °C. Subsequentemente junta-se O, 4 mL de dimet ilf ormamida absoluta dissolvida em 15 mL de diclorometano absoluto. Agita-se a mistura sob arrefecimento com gelo durante 20 minutos, em que se observa um desenvolvimento de gás e a formação de um precipitado incolor. Em seguida mistura-se com 1,00 g (4,64 mmole) de terc-butilindole-5-carboxilato e deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Agita-se 20 min. adicionais, transfere-se a suspensão com tetra-hidrofurano para um balão redondo e concentra-se no evaporador rotativo. Recolhe-se o resíduo em 40 mL de tetra-hidrofurano, mistura-se com 50 mL de solução a 20% de acetato de sódio e aquece-se 30 minutos em refluxo. Após o arrefecimento, junta-se 30 mL de solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se três vezes com acetato de etilo, concentra-se o volume das fases orgânicas reunidas até cerca de 150 mL e lava-se com solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente no evaporador rotativo. A recristalização do produto bruto a partir de n-hexano/acetato de etilo fornece o produto com substância sólida.
Rendimento: 0,81 g (3,30 mmole); 71%
Ci4H15N03 (245, 3)
P. f.: 190 °C 6 4 δ (ppm) = 1,55 (s, 9H), 7,56 (dd, J = 9 Hz e RMN de XH (DMSO-d6) : J = = 1 Hz, t—1 7, 81 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H), 8,39 (d J = = 3 Hz, t—1 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,94 (s, largo, 1H) 12, . 40 (s, largo, , 1H) B. terc-Butil-3-formil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil] indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-formilindole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, aquece-se a mistura reaccional 12 h a 120 °C. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 como eluente. O produto precipita como óleo. C31H41NO5 (507, 7) RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (m, 10H) , 1,59 (m, 2H), 1 , 63 (s, 9H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3,07 (S, largo, 1H), 3,98 (m, 2H) , 4,37 (dd, J = 14 Hz e J = 7 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 41 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 86 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, ih; ), 8,81 (s, 1H) CO Oó (s, 1H) C . terc-Buti1-3-formil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2- oxopropil]indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-formil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 20 h. A purificação 65 cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 3:2. 0 produto precipita como óleo. C31H39NO5 (505,3) RMN de (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,29 (m, 10H) , 1 , 63 (m, 11H) f 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H) r 4, 71 (s, 2H) , 5 , 33 (s, 2H) , 6 ,87 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 08 (d, j = 9 Hz, 1H) , 7 ,17 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7 ,72 (s, 1H) , 7, 95 (d, j = 9 Hz, 1H) , 8 ,92 (s, 1H), 10,05 (s, 1H) D. Ácido 3-formil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-formil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa D do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz apenas 3 h. A purificação cromatográfica por meio de RP-HPLC realiza-se com o eluente acetonitrilo/água 9:1. O produto precipita como substância sólida. P. f.: 193 °C C27H31NO5 (449,5) RMN de XH (DMSO-d6) : δ (ppm) = 0, 83 (t, J = 7 Hz, 3H) ( 1, 24 (m, 10H) , 1 ,5: 1 (m, r 2H) , r 2,51 (t, . J = 8 Hz, 2H) , 5, 03 (s, 2H) f 5,58 (s, 2H) r 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 11 (d, J = 9 Hz, 2H) r 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , , 8, 29 (s, 1H) , 8, 74 (d, J = 2 \—1 N 9,97 (s, 1H) 1 66
Exemplo 21 Ácido 3-acetil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico A. Meti1-3-acetilindole-5-carboxilato
Num balão de três gargalos deita-se previamente, sob azoto, 4,20 mL (9,25 mmole) de uma solução 2,2 M de ZnCl2 em 20 mL de diclorometano absoluto e arrefece-se a solução com um banho de gelo até aos 0 °C. Subsequentemente junta-se, gota a gota, lentamente 5,62 mL (8,99 mmole) de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio. Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, deixa-se uma hora em agitação, junta-se depois a solução de 1,50 g (8,56 mmole) de metilindole-5-carboxilato em 20 mL de diclorometano absoluto e agita-se novamente durante uma hora à temperatura ambiente. Subsequentemente arrefece-se a mistura até aos 0 °C e junta-se cuidadosamente 1,28 mL (18,1 mmole) de cloreto de acetilo, o que origina uma suspensão de cor laranja. Agita-se esta durante uma hora à temperatura ambiente. Subsequentemente adiciona-se 0,93 g (7,02 mmole) de cloreto de alumínio. Após uma hora adicional de agitação à temperatura ambiente, realiza-se a hidrólise com solução semi-saturada de NaCl e a adição de 100 mL de acetato de etilo e 20 mL de tetra-hidrofurano. Extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de NaCl e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Separa-se o solvente por destilação. A purificação cromatográfica do resíduo em sílica gel (eluente: hexano/ acetato de etilo 3:2) fornece o produto como substância sólida. Rendimento: 0,70 g (3,23 mmole); 38% P. f.: 235-236 °C. 67
Ci2HnN03 (217,2) RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) =2,49 (s, 3H) r 3,87 (s, 3H) , 7, 53 (dd, J = 9 Hz e J = 1 Hz, 1H), 7,82 (dd, j = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8, 43 (d, J = 3 Hz , 1H) , 8,85 (d, J = 1 Hz, 1H) , 12,23 (s, largo, 1H) B. Ácido 3-acetilindole-5-carbónico
Dissolve-se 0,686 g (3,16 iranole) de metil-3-acetilindole-5-carboxilato ao calor em 10 mL de tetra-hidrofurano e 10 mL de etilenoglicol e mistura-se com 7,08 g (0,13 mole) de hidróxido de potássio. Após trinta minutos de agitação em refluxo, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Elimina-se o tetra-hidrofurano no evaporador rotativo e acidifica-se a solução, sob arrefecimento com gelo, com 20 mL de ácido clorídrico 6 N. Filtra-se por sucção o precipitado violeta-claro depositado e seca-se.
Rendimento: 0,64 g (3,16 mmole) P. f.: 364 °C.
CuHogNOs (203,2) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) = 2,47 (s, 3H) , 7,50 (dd, J = 9 Hz e J = 1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,41 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 12,17 (s, largo, 1H), 12,57 (s, largo, 1H) C. terc-Butil-3-acetilindole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de ácido 3-acetilindole-5-carbónico analogamente à síntese da etapa A do exemplo 9. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com hexano/acetato de etilo 3:2 como eluente. 68 P. f.: 214 °C Ci5H17N03 (259,1) RMN de 1H (DMSO-d<j) : δ (ppm) = 1,56 (s, 9H) , 2, 46 (s, 3H) , 7, 50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8, 40 (s, 1H) , 8, 78 (s, 1H) , 12,17 (s, largo, 1H) D. terc-Butil-3-acetil-l-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil] indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-acetilindole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, aquece-se a mistura reaccional 26 h a 120 °C. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 como eluente. O produto precipita como óleo. C32H43NO5 (521,7) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = = 0, 8 8 (t, J = 7 Hz , 3H) , 1,28 (m, 10H) , 1,57 (m, 2H), 1,64 (s, 9H) , 2 ,31 (s , 3H), 2,34 (s, largo, 1H) , 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3, 99 (m, 2H) , 4, 32 (dd, J = 14 Hz e J = 7 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H) , 4, 53 (dd, J = 12 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 6, 75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 .0 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7, 88 (dd, J = = 7 Hz e J = 3 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 3Hz, 1H) E. terc-But il-3-acet: il-1- [3 -(4-octilfenoxi)-2- oxopropil] indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-acetil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. A purificação 69 cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 17:3. 0 produto precipita como óleo. C32H41NO5 (519,3) RMN de 1H (CDCb) : δ (ppm) = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, .30 (m 10H) , 1,5 8 (m, 2H) ( 1, 62 (s, 9H ) , 2,53 (s, 3H) , 2, 59 (t J = 8 Hz, 2H) , 4 , 69 (s, 2h; ) , 5 ,29 (s, 2H) , 6,86 (d, r J = 7 Hz 2H) , 7,07 (d, J = 9 Hz, ih; ) , 7 ,17 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7, , 71 (s 1H) , 7, 92 (dd, J = 9 Hz e j = 2 Hz, 1H) , 9,00 (d, J = 2Hz, 1H) F. Acido 3-acetil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico A preparação realiza-se partindo de terc-butil-3-acetil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa D do exemplo 9. 0 produto precipita como substância sólida e é recristalizado (sem purificação cromatográfica) a partir de hexano/tetra-hidrofurano. P. f.: 197 °C C28H33NO5 (463,6) RMN de 1 H (DMSO-d6) : δ (ppm) = 0, 83 (t, J = 7 Hz , 3H) , 1,23 (m, 10H) , 1, 51 (m, 2H) , 2, 47 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 5, 03 (s, 2H) , 5,53 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 81 (dd, J = 9 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8, 83 (d, J = 1 Hz , 1H) 70
Exemplo 22 Ácido 3-metoxicarbonil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2- oxopropil]indole-5-carbónico A. 5-terc-Butil-3-metilindole-3,5-dicarboxilato A uma solução de 0,70 g (2,83 mmole) de terc-butil-3- formilindole-5-carboxilato em 30 mL de metanol junta-se 0, 70 g (14,3 mmole) de cianeto de sódio. Origina-se uma solução amarela à qual se adicionam, em porções de ponta de espátula, 4, 92 g (57,2 mmole) de pirolusite activada. Deixa-se durante 48 horas em agitação à temperatura ambiente. Após adição de 8 0 mL de diclorometano e 5 g de celite, filtra-se a suspensão preta aravés de um funil de Buchner, lava-se o resíduo com diclorometano e agita-se o filtrado com uma solução de sulfato de ferro (II) preparada de fresco para a complexação de iões de cianeto em excesso. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtém-se o produto como substância sólida.
Rendimento : 0,743 g (2,69 mmole); 94% P. f . : 196 °C. CisHi 7N04 (2 :75,3) RMN de ΧΗ (CDCI3) : δ (ppm) = 1,58 (s, 9H) , 3,94 (s, 3H), 7,42 (d J = 9 Hz, 1H), 7, 92 (d, 1H), 7, 99 (d, 1H), 8,84 (d, J = 1 Hz 1H) , 9,36 (s, largo, 1H) 71 Β. 5-terc-Butil-3-metil-l-[2-hidroxi-3-(4- octilfenoxi)propil]indole-3,5-dicarboxilato A preparação realiza-se partindo de 5-terc-butil-3-metilindole-3,5-dicarboxilato analogamente à sintese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, aquece-se a mistura reaccional 14 h a 120 °C. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 como eluente. O produto precipita como óleo. C32H43NO6 (537, 7) RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1, 28 (m, 10H) , 1,57 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) , : 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2 ,78 (s, largo, 1H) , 3,90 (m, 4H) , 3,96 (dd, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 4 ,47 (dd, J = 1 0 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = = 7 Hz, 2H) , 7, 10 (d, J = 7 Hz, 2 H) , 7, 40 (d, J = 9 Hz, 1H) , r 7 ,91 (dd, J = 9 Hz ; e J = 2 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H), 8 ,79 (d , J = = 2 Hz, 1H) C . 5-terc-Butil-3-metil-l-[3-(4-octilfenoxi) -2- oxopropil]indole-3,5-dicarboxilato A preparação realiza-se partindo de 5-terc-butil-3-metil-l-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-3,5-dicarboxilato analogamente à sintese da etapa C do exemplo 9. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente hexano/acetato de etilo 4:1. O produto precipita como óleo. C32H41NO6 (535, 7) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,29 (m, 10H) , 1,59 (m, 2H) , 1, 62 (s, 9 H) , 2,58 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 3,93 (s, 3H), 4, , 69 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,06 (dd, J = 9 Hz e J = 1 Hz, 1H) , , 7, 16 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 72 72 (s, 1H) , 7,90 (dd, J=9HzeJ=2 Hz, 1H) , 8,83 (dd, J = 2 Hz e J = 1 Hz, 1H) D. Ácido 3-metoxicarbonil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2- oxopropil]indole-5-carbónico A preparação realiza-se partindo de 5-£erc-butil-3-metil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-3,5-dicarboxilato analogamente à síntese da etapa D do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz apenas 2 h. O produto precipita como substância sólida e é recristalizado (sem purificação cromatográfica) a partir de hexano/tetra-hidrofurano. P. f.: 208 °C C28H33NO6 (479,6) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) = 0, 83 (t, J = 7 Hz , 3H) , 1,22 (m, 10H) , 1,50 (m, 2H) , 2, 53 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 5, 00 (s, 2H) , 5,52 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 80 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,16 (s, 1H), 8, 65 (d, J = 1 Hz , 1H)
Exemplo 23
Acido 3-terc-butil-l-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-6-carbónico O composto precipita na síntese de ácido 1—[3—(4— octilfenoxi)-2-oxopropil]indole-6-carbónico (exemplo 11) como produto secundário e pode ser separado deste na purificação por meio de RP-HPLC. 73
P. f.: 145-146 °C C30H39NO4 (477, 6) RMN de XH (CDCI3) : δ (ppm) =0,89 (t, kD II Hz, 3H) , 1 r- CM 1—1 1,30 (m, 10H) , 1,46 (s, 9H ), 1,58- 1,62 (m, 2 H) , 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,64 (s, 2H), 5, 23 (s, 2H) , 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7 ,16 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,87 (m , 2H) , 7,9( d (m, 1H)
Exemplo 24 Ácido 1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbónico A. terc-Butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi) - 2- hidroxipropil]indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butilindole-5-carboxilato e 2-(4-deciloxifenoximetil)oxirano analogamente à síntese da etapa B do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 5 h. A purificação cromatográfica realiza-se em primeiro lugar em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 85:15) e em seguida em material de RP18 (eluente acetonitrilo/água 4:1). 0 produto precipita como óleo. C32H45NO5 (523, 7) RMN de (cdci3: ) : 5 (ppm) = 0, 88 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,27 -1,34 (m, 12H) , 1,42 -1, 46 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) , 1, 75 (quin, J = 7 Hz, 2H) , 2, 45 (s, largo , 1H) r 3, 79 (dd, J = 10 H [Z € i J = 5 Hz, 1H) , 3,88 -3,91 (m, 3H) , 4,32 -4, 36 (m, 2H ) , 4, 43 (dd, J = = 16 Hz e J = 8 Hz, 1H) , 6, 59 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H ), 6,78 -6,85 (m, 4H) , 7, 19 (d, J = 3 Hz, 1H ), 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 9 Hz e ! J = 2 Hz, 1H) , 8, 32 (m, 1H) 74 B. terc-Butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato A preparação realiza-se partindo de terc-butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carboxilato analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. 0 produto precipita como substância sólida. C32H43NO5 (521,7) RMN de (CDCI3) : δ (ppm) = 0,88 (t, J = = 7 Hz, 3H) , 1,27 -1,34 (m, 12H ), 1, 41- -1,45 i (m , 2H) , 1,62 (s, 9H) , 1, 77 (quin, J = 7 Hz, 2H) , 3, 91 (t, J = 7 Ης 2H), 4,59 (s, 2H) , 5,21 (s, ( 2H) , 6,67 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6, 82-6,87 (m, 4H) , 7, 08 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,09 (d , J = 9 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 8,34 (d, J = 1 Hz, 1H) C. Ácido 1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indole-5- carbónico
Dissolve-se 50 mg (0,096 mmole) de terc-butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carboxilato em 15 mL de diclorometano absoluto e mistura-se com 0,82 g (7,19 mmole) de ácido trifluoroacético. Após quatro horas de agitação à temperatura ambiente, concentra-se até à secura no evaporador rotativo. Tripla mistura com, respectivamente, 10 mL de uma mistura de éter de petróleo e acetato de etilo (4:1), bem como a respectiva concentração até à secura no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida que se purifica por cromatografia numa coluna de RP-HPLC (fase estacionária: Kromasil, eluente: acetonitrilo/água 90:10). 75
Rendimento : 25 mg (0,05 mmole) ; 56% P. f . : 137 °C C28H35NO5 (465,6 ) RMN de (CDCI3) : δ (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1, 28- 1,33 (m, 12H) , 1, 43- 1,49 (m, 2H ), 1 , 75- 1,82 (m, 2H) , 3, 93 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4, 63 (s, 2H), 5,25 (s, 2H) , 6, 72 (dd, J = 3 Hz e J = 1 Hz, 1H) , 6, B Oh 00 1 OD 4H) , 7, 1 2 (d, J = 3 Hz, 1H ) , 7, 14 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,97 (dd, J = 9 Hz e J = = 2 Hz , 1H) , 8 , 50 (d, J = 1 Hz, 1H)
Exemplo 25 1-[3-(4-0ctilfenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A. 1-[2-Hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carbamida
Dissolve-se 0,18 g (0,44 mmole) de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carbonitrilo (exemplo 15A) em 15 mL de terc-butanol, mistura-se com 0,23 g (3,6 mmole) de hidróxido de potássio a 88% pulverizado e aquece-se 11 h em refluxo. Após arrefecimento, realiza-se a hidrólise em água e a acidificação com ácido clorídrico 1 N. A tripla extracção com éter dietílico, concentração até metade do volume no evaporador rotativo, lavagem com água, bem como com solução saturada de NaCl, secagem sobre sulfato de sódio, filtração e nova concentração no evaporador rotativo deixam, como produto bruto, uma substância sólida amarelada que, purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1), fornece o produto na forma de uma substância sólida.
Rendimento: 0,13 g (0,31 mmole); 70%
P. f.: 118-119 °C 76 C26H34N203 (422,6) RMN de XH (CDC13) : δ (ppm) oo o II 3 (t, J = 7 Hz , 3H) , 1, 26- -1 ,30 (m, 10H) , 1,55 -1,58 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H), 3, 85 (dd, J = 10 H z e J = 5 Hz, 1H) , 3, 94 (dd, J = 10 Hz e J = 4 Hz , 1H) , 4, 32- -4 ,39 (m, 2H) , 4, 46 (dd, J = 17 Hz e J = 8 Hz, ih; ), 5,40 -6, 28 (s, largo, 2H) , 6, 59 (d, J = 3 H z, 1H ) , 6, 80 (d, J = = 9 Hz, 2H ) , 7 , 09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 3 Hz , 1H) , 7, 42 (d, J = c ) Hz, 1H) , 7,66 (d, , J = 9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) B. l-[3-(4-Octilfenoxi)-2-oxopropil]índole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indole-5-carbamida analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 19 h. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente éter de petróleo/acetato de etilo 1:1. 0 produto precipita como substância sólida. P. f.: 162-163 °C C26H32N203 (420,5) RMN de XH (DMSO-dfj) : δ (ppm) = o, 84 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,23- 1,26 (m, 10H) , 1,49-1 , 53 (m, 2H) , 2, 47-2,51 (m, 2H) , 4, 97 (s, 2H) , 5, 39 (s, 2H), 6, 54 (d, J = 3 Hz , 1H) , 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 07 -7, 10 (m, 3H ) , 7,33 (d, J = : 3 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 83 (s, largo, 1H) , 8,13 (s, 1H ) 77
Exemplo 26 1-[3-(4-Heptilloxifenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida
o^m2
o^m2
A. l-0xiranilmetilindole-5-carbonitrilo
Pesam-se, em conjunto, na sequência indicada, 2,07 g (42 mmole) de hidróxido de potássio a 88% pulverizado, 3,0 g (0,021 mole) de indole-5-carbonitrilo e 0,68 g (2 mmole) de brometo de tetrabutilamónio e mistura-se sob agitação com 9,9 mL (126 mmole) de epicloro-hidrina. Deixa-se em agitação durante a noite. Após hidrólise e tripla extracção com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas três vezes com água. Após a secagem da fase orgânica com sulfato de sódio e concentração do solvente no evaporador rotativo, remanesce uma substância sólida que se purifica por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 7:3). 78
Rendimento: 3,34 g (17 mmole); 80% P. f.: 92 °C Ci2H10N2O (198,2) RMN de (CDC13) : δ (ppm) = 2,29 (dd, J = = 5 Hz e J = = 3 Hz, \—1 2, 77 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 15 Hz e J = = 6 Hz, 1H) , 4, 47 (dd, J = 15 Hz e J = 3 Hz, 1H), 6, 54 (d, J = = 3 Hz, 1H) , 7, 20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,92 (s , 1H) B. 1-[3-(4-Heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indole-5- carbonitrilo
Suspende-se, sob azoto, 0,13 g (2,47 mmole) de hidreto de sódio, como dispersão a 60% em óleo mineral, em 10 mL de DMF absoluto, agita-se 10 min. à temperatura ambiente e mistura-se com a solução de 0,5 g (2,39 mmole) de 4-heptiloxifenol em 5 mL de DMF absoluto. Após uma hora de agitação, junta-se uma solução de 475 mg (2,39 mmole) de 1-oxiranilmetilindole-5-carbonitrilo em 5 mL de DMF absoluto e deixa-se em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente hidrolisa-se a suspensão com solução semi-saturada de NaCl e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lava-se os extractos com solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de sódio e separa-se o solvente por destilação. Purifica-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano/acetato de etilo 1:1), em que o produto precipita como óleo.
Rendimento: 0,48 g (1,18 mmole); 49% C25H3oN203 (406,5) MS (EI): m/z (%) = 406 (100) M+, 309 (20), 308 (92), 199 (62), 181 (25), 156 (36), 155 (60), 110 (69) 79 C. 1-[3-(4-Heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida
Dissolve-se 455 mg (1,12 mmole) de 1-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbonitrilo em 10 mL de terc-butanol. Após adição de 1,10 g (22,4 mmole) de hidróxido de potássio a 88% pulverizado, aquece-se 3 horas até aos 100 °C. Após arrefecimento da solução reaccional, hidrolisa-se com 50 mL de água destilada e neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se a fase aquosa, três vezes, com acetato de etilo e lava-se as fases orgânicas reunidas, uma vez, com água e subsequentemente, duas vezes, com solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem sobre sulfato de sódio, elimina-se o solvente no evaporador rotativo. Purifica-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: acetato de etilo), em que o produto precipita como substância sólida. Rendimento: 245 mg (0,58 mmole); 52% P. f.: 114 °C C25H32N2O4 (424, 5) MS (EI): m/z (%) = 424 (67) M+, 328 (21), 327 (100), 174 (18), 173 (69) D. 1-[3-(4-Heptiloxifenoxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de l-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 20 h. Extrai-se o produto a partir da mistura reaccional por meio de acetato de etilo. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente acetato de 80 etilo. 0 produto precipita após recristalizaçao a partir de hexano/acetato de etilo como substância sólida.
P. f.: 157 °C C25H30N2O4 (422,5) RMN de 1H (DMSO -d6) : δ (ppm) = 0, 82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20- 1,36 (m, 6H) , 1 ,37-1 ,42 (m, 2H) , 1 , 62 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4,93 (s , 2H) f 5, 39 (s, 2H) , 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6,82- 6,93 (m, 4H) , 7,2 1 (s , 1H) , 7,37 (d, J = 3 Hz, 1H) , \—1 (d, J = 8 : Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 8 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 7, 82 (s, 1H) , 8, 19 (d, J = 2 Hz, 1H)
Exemplo 27 1-[3-(Bifenil-4-iloxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A. 1-[3-(Bifenil—4—iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5- carbonitrilo
Dissolve-se, sob azoto, 0,34 g (2,02 mmole) de 4-fenilfenol em 5 mL de THF absoluto e mistura-se sob forte agitação, gota a gota, com 0,1 mL (1,0 mmole) de terc-butil-litio. Agita-se a mistura 5 min. à temperatura ambiente. Subsequentemente junta-se, gota a gota, a solução de 0,20 g (1,0 mmole) de 1-oxiranilmetilindole-5-carbonitrilo (exemplo 26A) em 5 mL de THF absoluto. Aquece-se a mistura 24 horas a 100 °C. Após o arrefecimento, mistura-se com 100 mL de éter dietilico e extrai-se, três vezes, com água. Extrai-se a fase aquosa, duas vezes, com acetato de etilo e seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio, filtra-se e elimina-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel 81 (eluente: hexano/acetato de etilo 7:3). Obtém-se o produto como substância sólida.
Rendimento: 0,37 g (1,0 mmole); 100% P. f.: 133 °C C24H20N2O2 (368,4) RMN de XH (DMSO-d6) : δ (ppm) = 3, 90-3, 92 ( m, 2H) , 4 , 20 (m, t—1 4, 27 (dd, J = 15 H 2 : e J = 7 Hz, , 1H) r 4 ,42 (dd, J = = 15 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 5, 45 (d, J = 5 Hz , 1H) r 6, 60 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 04 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,3 0 (d, j = 8 H z, 1H) t 7, 40 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 45 (d, J = 8 Hz , 2H) r 7, 58 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 59 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7, 62 (m, , 2H) r 7, 72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,35 (s, 1H) B. 1-[3-(Bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbonitrilo analogamente à sintese da etapa C do exemplo 26. Obtém-se o produto como substância sólida. P. f.: 155 °C C24H22N2O3 (386,4) RMN de ΧΗ (DMSO~d6) : δ (ppm) = 3,88-3,92 (m, 2H) , 4,19 (s, largo, 1H), 4,27 (dd, J = 14 Hz e J = 7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 5,48 (s, largo, 1H) , 6, 51 (d, J = 3 Hz, O Γ' K \—1 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (s, largo, 1H) , 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36 7, 43 (m, 3H) , 7,48-7,63 (m, 6H) , 7, 83 (s, largo, 1H) , 8,17 (s 1H) 82 C. 1-[3-(Bifenil-4-iloxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida analogamente à sintese da etapa D do exemplo 26. Obtém-se o produto como substância sólida. P. f.: 120 °C C24H20N2O3 (384, 4) RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) = 5,09 (s , 2H) , 5,21 (s, 2H) , 6,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7, 09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,11 (s, largo, 1H) , 7, 28-7, 33 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 38-7, 45 (m, 3H) , 7,57-7,70 (m, 4H) , 7,85 (s, largo, 1H), 8,17 (s, 1H)
Exemplo 28 1-[3-(Bifenil-3-iloxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A. 1-[3-(Bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5- carbonitrilo A preparação realiza-se partindo de 3-fenilfenol e l-oxiranilmetilindole-5-carbonitrilo analogamente à sintese da etapa A do exemplo 27. O produto precipita como substância sólida. P. f.: 120 °C C24H20N2O2 (368, 4) RMn de 1H (DMSO-d6) : δ (ppm) = 3,95 (m, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 4,32 (dd, J = 14 Hz e J = 7 Hz, 1H) , 4, 48 (dd, J = = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 5,49 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 7,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,37 (m, 83 2Η) , 7,42-7,51 (m, 3H) , 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) B. 1-[3-(Bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa C do exemplo 26. Obtém-se o produto como substância sólida. P. f.: 162 °C C24H22N2O3 (386,4) RMN de XH (DMSO-d6) : δ (ppm) = 3,95 (m, 2H) , 4,20 (s, largo, 1H) , 4, 29 (dd, , J = = 1 5 Hz e J = = 7 Hz, 1H) t 4,42 (dd, , J = 15 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 5, r 4 3 (s, largo, 1H) , 6, 45 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8 Hz e J = 2 Hz, 2H) , 7 ,17 (s, largo, 1H) , 7,18 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7 , 22 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 31-7,39 (m, ; 2H), 7,41- 7, 51 (m, 3H) , 7, 60-7 , 69 (m, 3H) , 7, 84 (s , largo, 1H) , 8,12 (s, 1H) C. 1-[3-(Bifenil-3-iloxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida analogamente à síntese da etapa D do exemplo 26. A purificação cromatográfica realiza-se em primeiro lugar em sílica gel com o eluente hexano/acetato de etilo 3:7 e em seguida numa coluna de RP-HPLC (Kromasil) com o eluente acetonitrilo/água/ácido fórmico (70:30:0,02). 0 produto precipita como substância sólida. C24H20N2O3 (384, 4) 84 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) = 5,18 (s, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8 Hz e J = 3 Hz, 1H) , 7,18 (s, largo, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,60- 7,71 (m, 3H), 7,83 (s, largo, 1H), 8,18 (s, 1H)
Exemplo 2 9 1-[3-(Bifenil-2-iloxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A. 1-[3-(Bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5- carbonitrilo A preparação realiza-se partindo de 2-fenilfenol e l-oxiranilmetilindole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa A do exemplo 27. O produto precipita como substância sólida.
P. f.: 117 °C C24H20N2O2 (368,4) RMN de XH (DMS0-d5; ) : δ (ppm) = 3,84 (dd, J = 10 Hz e J = 6 Hz 1H ) , 3 , 94 (dd, J = = 10 Hz e J = 4 Hz, 1H) f 4, 01- -4 , 08 (m, 1H) 4, 09- -4, 13 (m, 1H), 4,2 9-4,33 (m, 1H) , 5,· 41 (d, J = 5 Hz, 1H) 6, 57 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 01 -7,11 (m, 2H ) , 7,21 -7 ,39 (m, 6 H) 7, 43- -7, 51 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 8, 03 (s f 1H) B. l-[3-(Bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]índole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa C do exemplo 26. Obtém-se o produto como substância sólida. 85
P. f.: 150 °C C24H22N2O3 (386,4) RMN de 1H (DMSO-d6) : δ (ppm) = 3,85 (dd, J = 9 Hz e d II 03 Hz 1H) , 3,92 (dd, J = = 9 Hz e J = 4 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H) 4,20 -4,30 (m, 1H) , 5, 38 (d, J = 4 Hz , 1H), 6,45 (d, J = 3 Hz 1H) , 6,98- 7, 12 (m, 4H ) , 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25- 7 . 50 (m 5H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,81 (s, largo, 1H), 8,11 (s, 1H) C. l-[3-(Bifenil-2-iloxi)-2-oxopropil]índole-5-carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida analogamente à síntese da etapa D do exemplo 26. O produto precipita como substância sólida. C24H20N2O3 (384, 4) RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) = 5, 04 (s, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 6,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,01-7,83 (m, 13H ), 7,91 (s, largo, 1H) , 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H)
Exemplo 30 1-[3-(l-Heptilindole-5-iloxi)-2-oxopropil]indole-5-carbamida A. 5-Benziloxi-l-heptilindole
Pesam-se, pela sequência indicada, 0,22 g (4,45 mmole) de hidróxido de potássio a 88% pulverizado, 0,5 g (2,24 mmole) de 5-benziloxiindole e 0,07 g (0,22 mmole) de brometo de tetrabutilamónio e mistura-se, sob forte agitação, com 1,41 mL (8,96 mmole) de 1-bromo-heptano. Agita-se a mistura durante a 86 noite à temperatura ambiente. Após adição de 30 mL de água, extrai-se, três vezes, com éter dietilico. Lava-se a fase orgânica, três vezes, com solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo em sílica gel por cromatografia de coluna (eluente: hexano/acetato de etilo 95:5). O produto precipita como óleo.
Rendimento: 530 mg (0,16 mmole), 74% RMN de ΧΗ (CDC13) : δ (ppm) = 0,8 0 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,13- 1,27 (m, 8H), 1 , 75 (quin, J = 7 Hz, 2H), 4, 00 (t, J = 7 Hz, 2H) r 5, 05 (m, 2H) , 6 ,31 (d, J : = 3 Hz, 1H), 6, r 8 7 (dd, J = 9 Hz e J = -- 3 Hz, 1H) , • 6, 98 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (d, , J = 3 Hz, 1H) , 7, 16 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7, 24 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7, 41 (d, J = 7 Hz, 2H) B. 1-Heptilindole-5-ol
Dissolve-se 0,5 g (1,55 mmole) de 5-benziloxi-l-heptilindole, num balão de Schlenk, em 10 mL de metanol e 4 mL de diclorometano. Adiciona-se 0,06 g de Pd (10%)/C e lava-se 15 minutos com azoto. Subsequentemente coloca-se um balão de ar cheio com hidrogénio sobre o balão de Schlenk e hidrogena-se 12 h à temperatura ambiente. Filtra-se a mistura através de uma frita e elimina-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo através de sílica gel por cromatografia de coluna (eluente: hexano/acetato de etilo 9:1). O produto precipita como óleo.
Rendimento: 0,33 g (1,43 mmole); 90% C24H2oN203 (384, 4) RMN de XH (DMSO-d6) : δ (ppm) = 0, 82 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,21 (m 8H), 1,72 (quin, J = 7 Hz, 2H), 4, 05 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6, 18 (d 87 J = 3 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 6,82 (d J = 2 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 8,63 (s, 1H). C. 1-[3-(l-Heptilindole-5-iloxi)-2-hidroxipropil]índole-5- carbonitrilo A preparação realiza-se partindo de l-heptilindole-5-ol e 1-oxiranilmetilindole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa B do exemplo 26. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente hexano/acetato de etilo 4:1. O produto precipita como óleo. C27H31N3O2 (429,6) RMN de 1H (DMSO-dg) : δ (ppm) = 0, 83 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,13- 1,28 (m, 8H) , 1, 71 (quin, J = 7 H; 2, 2H), 3, 81 -3,91 (m. , 1H) , 4,02 (m, 1H) , 4, 08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4 ,15 (s, largo, 1H) , 4,31 (dd, J = 14 Hz e J = 7 Hz, 1H) , 4, , 46 (dd, J = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 5, 41 (s, largo , 1H) , 6,28 (d , J = 3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6, 80 (dd, J = 9 Hz e J = = 2 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7, 28 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7, 34 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 42 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, . 1H) t 7, 44 (d J = 3 Hz, 1H) , 7, 68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H) D. 1-[3-(l-Heptilindole-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5- carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(1-heptilindole-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbonitrilo analogamente à síntese da etapa C do exemplo 26. O produto precipita como substância sólida.
P. f.: 114 °C C27H33N3O3 (447, 6) RMN de XH (DMSO- d6) : δ (ppm) = = 0,83 (t , J = 7 Hz, 3H) , 1,13- OO CM \—1 (m, 8H) , 1, 71 (quin, J = 7 Hz , 2H), 3 ,81- -3,S ) 1 (m , 1H) , 4,02 (q, J = 7 Hz, 1H) , 4 :, 08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 4 ,15 (m, 1H) , 4,31 (dd, J = 14 Hz e J = 7 Hz , 1H), 4, 46 (dd, J = 14 Hz e J = 4 Hz, 1H) , 5, 40 (d, J = 5 Hz, 1H), 6, 28 (d, J = = 3 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7 , 08 (s, largo, . 1H), 7, 28 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H ) , 7 ,42 (dd, J = 9 Hz e J = 2 Hz , 1H) , 7, 44 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7 ,68 (d, J = 9 \—1 N 7, 81 (s, largo, 1H) , 8,12 (d, J = 2Hz, 1H) Ε. 1-[3-(1-Heptilindole-5-iloxi)-2-oxopropil]indole-5- carbamida A preparação realiza-se partindo de 1-[3-(l-heptilindole-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indole-5-carbamida analogamente à síntese da etapa C do exemplo 9. De forma diferente desta, o tempo de reacção perfaz 20 h. Extrai-se o produto a a partir da mistura reaccional por meio de acetato de etilo. A purificação cromatográfica em sílica gel realiza-se com o eluente acetato de etilo. O produto precipita, após recristalização a partir de hexano/acetato de etilo, como substância sólida. P. f.: 171 °C C27H31N3O3 (445,6) RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : δ (ppm) = = 0, 83 (t , J = 7 Hz, 3H) , 1, 13- 1,28 (m, 8H), : L,71 (quin, J = 7 Hz , 2H ) , 4, 08 (t, J = 7 Hz, 2H ) , 4,97 (s, 2H) , 5,42 (s, 2H), 6, 28 (d r J = : 3 Hz, 1H) , 6, 48 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9 Hz e J = 2 : Hz, 1H) , 6, 95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (s, largo , 1H) , 7, 28 (d, J = 3 Hz, 1H ) , 7, 34 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7 ,42 (dd, J = 9 : Hz e J = 2 Hz , 1H), 7 ,44 (d, 89 J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,82 (s, largo, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H)
Exemplo 31 Teste farmacológico A eficácia dos compostos de acordo com a invenção pode ser determinada com base na inibição da fosfolipase A2 citosólica. 0 método de teste utilizado já foi descrito (Lehr M. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 312-314). Neste caso, determina-se o ácido araquidónico formado pela fosfolipase A2 citosólica em plaquetas sanguíneas humanas intactas após estimulação com cálcio ionóforo A23187 na presença e ausência de substâncias teste.
Com este sistema de teste testaram-se os compostos, de acordo com a invenção, dos exemplos 2, 5, 6, 7, 8 e 9. Para uma concentração de 10 μΜ estes inibiram a actividade da fosfolipase A2 citosólica em 40% até 95%, o que comprova a sua eficácia.
Lisboa, 27 de Março de 2009 90

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula I X=Y. x-0 Q-Ar Nv^~-R2 R3 onde Q representa R1, OR1, SR1, SOR1, SO2R1, NR9R1 ou um resíduo linear alquiloCi-31 ou alceniloC2-3i ou alciniloC2-3i, que pode estar interrompido com 1 ou 2 resíduos, seleccionados independentemente de 0, S, SO, SO2, NR9 e arilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4, e que pode estar substituído com 1-4 resíduos alquiloCi-6 e/ou 1 ou 2 resíduos arilo, em que os resíduos arilo podem estar substituídos com 1 ou 2 substituintes R4; Ar representa um resíduo arilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; X representa N ou CR5; Y representa N ou CR6; R1 representa H ou um resíduo arilo, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; 1 R2 e R3 outro a) independentemente um do outro, representam H, alquiloCi_6, alceniloC2-6»· alciniloC2-6 ou R7-W, ou b) em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; R4 representa alquiloCi-6, halogéneo, CF3, CN, NO2, OR9, S (0) 0R9, COR9, C00R9, CONR9R10, S03R9, S02NR9R10, tetrazolilo ou R7-W; R5 representa H ou R4; R6 representa H, alquiloCi-6, halogéneo, CF3, CN, NO2, OR9, S (0) 0R9, COR9, COOR9, CONR9R10, S03R9, S02NR9R10, tetrazolilo ou R8-W; R7 representa alquiloCi-6, alceniloC2-6 ou alciniloC2-6; R8 representa alquiloC2-6í alceniloC2-6 ou alciniloC2-6; R9 representa H, alquiloCi-6 ou arilo; R10 representa H ou alquiloCi_6; W representa COOH, S03H ou tetrazolilo; e o representa 0, 1 ou 2; onde arilo compreende fenilo, naftilo, bifenilo, bem como anéis heterocílicos de 5 ou 6 membros que contêm 1 até 3 átomos seleccionados de 0, N ou S; 2 bem como seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde Q representa R1- (CHR11) p-A-Z2-B-Z1-onde A representa uma ligação ou um resíduo linear alquiloci-m ou alceniloC2-m ou alciniloC2-m; B representa uma ligação ou um resíduo linear alquiloCi_n ou alceniloC2-n ou alciniloC2-n; R11 representa H ou um resíduo arilo que pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; Z1 e Z2 representam, independentemente um do outro, uma ligação, 0, S, SO, S02, NR9, CR9Rl0 ou um resíduo arilo, em que o resíduo arilo pode estar substituído com 1 ou 2 substituintes R4; R1, R4, R9 e R10 estão definidos como na reivindicação 1; p representa 0 ou 1; m representa um número inteiro de 0 até 12; e n representa um número inteiro de 0 até 16. 3
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, onde m + n é < 17.
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 2 ou 3, onde Q é seleccionado de R1—B—Z1— R1—CHR11—B—Z1— r1-a-z2-b-z1— e r1-chr11-a-z2-b-z1- e A, B, R1, R11, Ζ1, Ζ2, nem estão definidos como na reivindicação 2.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, onde Q representa fenilo ou alquiloC5-i2 ou alcoxiloCs-i2/· de um modo preferido alquiloC7-io ou alcoxiloC7_io ·
  6. 6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde Ar representa um resíduo fenilo ou indolilo.
  7. 7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde R2 e R3 a) representam, independentemente um do outro, H, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6 ou R7-W ou b) formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel benzénico ou um anel aromático heterocíclico de 6 membros com 1-3 átomos de azoto, em que o anel benzénico ou o anel heterocí clico pode estar 4 substituído com 1 ou 2 substituintes R4, e R4 está definido como na reivindicação 1.
  8. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, onde R e R representam H ou formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel benzénico que pode estar substituído com um substituinte R4, de um modo preferido, COOH, CH3, Cl, OCH3, CN, CHO, COOCH3 ou CONH2.
  9. 9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde X é = CR5 e Y = CR6 ouXé=NeY= CR6, em que R5 e R5 estão definidos como na reivindicação 1 e representam, de um modo preferido, H, COOH, t-butilo, Cl, CHO, COCH3 ou COOCH3.
  10. 10. Produto farmacêutico compreendendo um composto da fórmula geral I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Utilização de um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável para a preparação de um produto farmacêutico para a prevenção ou tratamento de doenças que são causadas por, ou com a contribuição de, uma actividade aumentada da fosfolipase A2.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, onde a doença é seleccionada de inflamações, dor, febre, alergias, asma, psoríase, isquemia cerebral, doença de Alzheimer, doenças crónicas da pele, danos da pele por raios UV, doenças reumáticas, trombose, choque anafiláctico, urticária, exantemas agudos e crónicos e choque por endotoxinas. 5
  13. 13. Processo para a preparaçao de um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, onde um composto da fórmula II Q_Ar-°'^<J) ou um composto da fórmula III OH O”A^OvA^Abg é transformado com um composto da fórmula IV x=y hn' J-R2 R3 e o álcool formado é oxidado à cetona desejada, em que Q, Ar, X, Y, R2 e R3 estão definidos como na reivindicação 1 e Abg representa um grupo abandonante, tal como halogéneo, em particular bromo. Lisboa, 27 de Março de 2009 6
PT04708768T 2003-02-07 2004-02-06 Novos derivados de acetona substituídos com heteroarilo como inibidores da fosfolipase a sb 2 /sb PT1590324E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10305089A DE10305089A1 (de) 2003-02-07 2003-02-07 Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1590324E true PT1590324E (pt) 2009-04-07

Family

ID=32747621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04708768T PT1590324E (pt) 2003-02-07 2004-02-06 Novos derivados de acetona substituídos com heteroarilo como inibidores da fosfolipase a sb 2 /sb

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7608633B2 (pt)
EP (1) EP1590324B1 (pt)
JP (1) JP2006516982A (pt)
CN (1) CN100513392C (pt)
AT (1) ATE425141T1 (pt)
CA (1) CA2515147A1 (pt)
DE (2) DE10305089A1 (pt)
DK (1) DK1590324T3 (pt)
ES (1) ES2322260T3 (pt)
HK (1) HK1075663A1 (pt)
PT (1) PT1590324E (pt)
WO (1) WO2004069797A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007045476A1 (de) * 2007-09-21 2009-04-02 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate, geeignet zur Hemmung der Phospholipase A2
WO2012031763A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Twincore Zentrum Fuer Experimentelle Und Klinische Infektionsforschung Gmbh Use of inhibitors of phospholipase a2 for the treatment or prevention of flavivirus infection
DE102012017516A1 (de) 2012-09-05 2014-03-06 Matthias Lehr Heteroarylsubstituierte Acetonderivate geeignet zur Behandlung von Entzündungen und Krebs
DE102012018789A1 (de) 2012-09-21 2014-03-27 Matthias Lehr N-Isopropylcarbamate geeignet zur Behandlung von Entzündungen und Krebs
DE102013016573A1 (de) 2013-10-04 2015-04-09 Matthias Lehr 1-Tetrazolylpropan-2-one als Inhibitoren von cytosolischer Phospholipase A2 und Fatty Acid Amide Hydrolase, insbesondere geeignet zur topischen Anwendung
JP6872195B2 (ja) * 2015-10-29 2021-05-19 国立大学法人東北大学 コラーゲン産生抑制剤
WO2017093351A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Cpla2-hemmstoffe
WO2024178219A1 (en) * 2023-02-23 2024-08-29 Brian Shoichet 1-acyl-3-aminoindazoles for treating cystic fibrosis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI761174A (pt) * 1975-05-05 1976-11-06 Erba Carlo Spa
CH628333A5 (de) * 1977-03-08 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 2-brom-3-cyan-4,6-diaminopyridin.
DE2735856A1 (de) 1977-08-09 1979-02-22 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue 1,3-diphenoxypropan-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0641454B2 (ja) 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
IT1248528B (it) * 1991-06-21 1995-01-19 Pierrel Spa Derivati di eteri e tioeteri (etero) aromatici aventi attivita` antiiperlipidemica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
CA2262847C (en) * 1996-08-01 2007-06-05 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a2
DE19638408A1 (de) * 1996-09-19 1998-03-26 Merckle Gmbh 1-Substituierte 3-Acyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäuren und 3-Acylindol-2-carbonsäuren sowie ihre Derivate als Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A¶2¶
TW577875B (en) * 1997-01-31 2004-03-01 Shionogi & Co Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2
US6500853B1 (en) * 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
MEP32408A (en) 2000-01-19 2010-10-10 Cadila Healthcare Ltd Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6924391B2 (en) * 2000-05-11 2005-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-amino,-thio,-oxo substituted ketones as phospholipase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE425141T1 (de) 2009-03-15
CA2515147A1 (en) 2004-08-19
ES2322260T3 (es) 2009-06-18
US7608633B2 (en) 2009-10-27
WO2004069797A1 (de) 2004-08-19
CN100513392C (zh) 2009-07-15
DK1590324T3 (da) 2009-04-27
JP2006516982A (ja) 2006-07-13
US20060142366A1 (en) 2006-06-29
DE502004009136D1 (de) 2009-04-23
EP1590324B1 (de) 2009-03-11
HK1075663A1 (en) 2005-12-23
DE10305089A1 (de) 2004-08-26
CN1761649A (zh) 2006-04-19
EP1590324A1 (de) 2005-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
CA2262847C (en) Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a2
US3810906A (en) N1-heteroacylated phenylhydrazines
CZ298522B6 (cs) 5-Alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a jejich deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
JPH09512798A (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
EP0960102A1 (en) AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
WO2010013168A1 (en) 3',6-substituted indirubins and their biological applications
PT99154A (pt) Processo para a preparacao de derivados de indole, uteis como agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios
US20090012129A1 (en) Novel biaromatic compounds that modulate ppar-receptors
EP0934265A1 (en) Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
PT1477472E (pt) Derivado de ácido fenilalcanóico substituído e sua utilização
JP5392924B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する化合物
PT1590324E (pt) Novos derivados de acetona substituídos com heteroarilo como inibidores da fosfolipase a sb 2 /sb
HU211637A9 (en) Indole derivatives
US6057342A (en) Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
Yang et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel hydroxamic acid based histone deacetylase 6 selective inhibitors bearing phenylpyrazol scaffold as surface recognition motif
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5204365A (en) Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents
AU2004247389B2 (en) New benzamides as PPARY modulators
Ayyad et al. Anti-Inflammatory, Proton Pump Inhibitor and Synthesis of Some New Benzimidazole Derivatives
Ölgen et al. Synthesis and biological evaluation of N-substituted indole esters as inhibitors of cyclo-oxygenase-2 (COX-2)
Lehr et al. Heteroaryl-substituted acetone derivatives as inhibitors of phospholipase A 2
CA2434636A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (adp-ribose) glycohydrolase, and methods for their use
CA2118697A1 (en) Indole derivatives as 5-alpha-reductase inhibitor
ES2312834T3 (es) Arilcetonas quirales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de neutrofilos.