DE19638408A1 - 1-Substituierte 3-Acyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäuren und 3-Acylindol-2-carbonsäuren sowie ihre Derivate als Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A¶2¶ - Google Patents

1-Substituierte 3-Acyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäuren und 3-Acylindol-2-carbonsäuren sowie ihre Derivate als Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A¶2¶

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Acylpyrroldicarbonsäuren und Acylindoldicarbonsäuren sowie deren Derivate, welche das Enzym Phospholipase A₂ hemmen. Diese Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z. B. Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Synthese dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, daß die Phospholipase A₂ hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidonsäure, und lyso-Phospholipide entstehen.
Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Entstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth. et al. Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich, 1987).
Die durch die Phospholipase A₂ gebildeten lyso-Phospholipide besitzen zellschädigende Eigenschaften. Lyso-Phosphatidylserin rührt zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins (Moreno et al. Agents Actions 1992, 36, 258). Lyso- Phosphatidylcholin wird darüber hinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungen ist.
Da die Phospholipase A₂ das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophysiologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des Enzyms diese Mediatorwirkungen ausschalten.
Es sind bereits einige Pyrrolderivate als Antiphlogistika und Analgetika bekannt. Die Wirkung des bereits als Arzneimittel zugelassenen Stoffes Tolmetin ([5.(4- Methylbenzoyl)pyrrol-2-yl]essigsäure) (U.Ficke et al. Neue Arzneimittel 1993, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1994, S. 20ff) und der in der deutschen Offenlegungsschrift 3,415,321 offenbarten Benzoylpyrrolalkansäuren beruht auf einer Cyclooxygenase-Hemmung. Eine Hemmung der Cyclooxygenase hat zur Folge, daß dem Lipoxygenasestoffwechsel vermehrt Arachidonsäure zur Verrügung steht, die in einem vorgelagerten Schritt in einer Phospholipase A₂ katalysierten Reaktion synthetisiert wird. Dadurch werden bestimmte Symptome der Entzündung, die durch Lipoxygenase­ abhängige Arachidonsäurederivate hervorgerufen werden, noch verstärkt. Die deutsche OS 23 02 669 offenbart 1-Methyl-5-(3-phenylacryloyl)pyrrol-2-carbonsäure als eine Verbindung mit analgetischer Wirkung bei Mäusen.
Weiterhin sind einige Verbindungen als Phospholipase A₂-Inhibitoren bekannt. WO 88/06885 offenbart Aminoalkylamide und EP-A-377 539 offenbart 4-Aryloylpyrrol-2- carbonsäuren mit Phospholipase A₂-hemmender Wirkung.
Indol-2-alkansäuren als Analgetika mit Prostaglandin- und Thromboxan-hemmender Wirkung werden in dem US-Patent Nr. 5,081,145 offenbart. US-Patent Nr. 5,132,319 beschreibt 1-(Hydroxylaminoalkyl)indolderivate, die die Leukotrien-Biosynthese inhibieren. Hierdurch besitzen diese Verbindungen eine schmerz- und entzündungshemmende Wirkung. Die in der EP-A-535 923 offenbarten (Azaarylmethoxy)indole inhibieren ebenfalls die Leukotrien-Biosynthese.
Daß bestimmte Acylpyrrolalkansäuren und Indol-2-alkansäuren sowie deren Derivate die Phospholipase A₂ hemmen können, ist bereits aus der WO 95/13266 bekannt. Die dort offenbarten Acylpyrrolalkansäuren und Indol-2-alkansäuren sind zwar potente Phospholipase A₂-Inhibitoren, jedoch besteht auf dem Fachgebiet das Bedürfnis nach neuen Verbindungen, die eine noch verbesserte Hemmwirkung und/oder eine geringere Cytotoxizität aufweisen.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Antiphlogistika und Analgetika zur Verrügung zu stellen, die gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen eine verbesserte Hemmwirkung und/oder eine geringere Cytotoxizität aufweisen. Während die antiphlogistischen und analgetischen Wirkungen der derzeit therapeutisch verrügbaren nichtsteroidalen Antiphiogistika auf der Hemmung der Prostaglandinbildung infolge einer Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase beruhen, sollen die beanspruchten Substanzen, wie die in der WO 95/13266 offenbarten Verbindungen, das Enzym Phospholipase A₂ inhibieren. Dadurch wird nicht nur die Biosynthese der an entzündlichen Prozessen und am Schmerzgeschehen beteiligten Prostaglandine, sondern auch die Bildung der Leukotriene, des plättchenaktivierenden Faktors und der lyso-Phospholipide unterbunden.
Es wurde nun unerwartet gefunden, daß Pyrrolcarbonsäurederivate und Indolcarbonsäurederivate mit bestimmten Substituentenkombinationen eine verbesserte Hemmwirkung bzw. eine geringere Cytotoxizität aufweisen als die bekannten Derivate und daher besser als diese zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität des Enzyms Phospholipase A₂ verursacht bzw. mitverursacht werden, wie z. B. Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock brauchbar sind.
Es ist bekannt, daß es mehrere verschiedene Phospholipasen A₂ gibt (Connolly und Robinson Drug News & Perspectives 1993, 6, 584-590). Das Schlüsselenzym bei der Biosynthese der genannten pathophysiologisch bedeutsamen Lipidmediatoren ist die sogenannte cytosolische Phospholipase A₂ (cPLA₂) (Clark et al. J Ltpid Mediators Cell Signalling 1995, 12, 83-117). Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen insbesondere diese cPLA₂.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit substituierte Pyrrolverbindungen und substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formeln I und II:
worin
R¹ ein 7-Carboxyheptyl-, ein 8-Carboxyoctyl, ein 9-Carboxynonyl, ein 10- Carboxydecyl, ein 11-Carboxyundecyl, ein 3-(Carboxyphenyl)propyl- oder ein 2- (Carboxyphenoxy)ethyl-Rest ist, wobei bei den Resten mit Phenylring die Carboxygruppe des Phenylringes in meta- oder para-Stellung zum Propyl- bzw. Ethoxyrest steht und der Phenylring zusätzlich substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methyl, Methoxy oder Hydroxy;
R² für einen geradkettigen C₉-C₁₃-Alkylrest steht;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß durch die spezielle Substitution des Stickstoffatoms eine verbesserte Hemmwirkung und/oder eine geringere Cytotoxizität der Verbindungen erhalten werden kann.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin. Auch Säureadditionssalze sind umfaßt.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylenester.
Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt die geradkettige Alkylgruppen Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Tridecyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, wobei insbesondere Fluor- oder Chloratom bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase A₂-Hemmer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel zur Behandlung des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u. a. wirksame Analgetika, Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation, rektal oder topisch (einschließlich dermal, transdermal, buccal und sublingual) verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erforderliche Dosierung ist abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A₂ bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombocyten die Phospholipase A₂ mit Calcium Ionophor A23 187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des Enzymproduktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxygenase-Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12- Lipoxygenase-Inhibitor 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasenextraktion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch reversed phase-HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäuremengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in dem Beispiel 14.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß den folgenden Methoden darstellen:
Methode 1
Als Ausgangsverbindungen zur Darstellung erfindungsgemäßer Verbindungen eignen sich die 3-Acylpyrrolcarbonsäureester III bzw. die 3-Acylindolcarbonsäureester VI. Diese Ester werden am Pyrrol bzw. Indolstickstoff zu den Verbindungen IV bzw. VII alkyliert. Die N-Alkylierung erfolgt beispielsweise wie üblich unter Verwendung der Alkylhalogenide Hal-R⁴ in Gegenwart einer Base, z. B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen, wobei R⁴ ein -(CH₂)nCOOR⁵, -(CH₂)₂O-Phenyl-COOR⁵ oder ein -(CH₂)₃-Phenyl-COOR⁵ Rest ist, R³ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder t-Butyl stehen, Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom darstellt, n 7 bis 11 ist; und wobei bei den Alkylhalogeniden mit Phenylring der Carboxylatrest des Phenylringes in meta- oder para-Stellung zum Propyl- bzw. Ethoxyrest steht und der Phenylring zusätzlich substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy. Die N-Alkylierung läßt sich auch heterogen unter Verwendung von Phasentranspherkatalysatoren in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, unter Zusatz von gepulvertem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, durchführen. Aus IV bzw. VII erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren V bzw. VIII. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen.
Methode 1 Methode 2
Erfindungsgemäße Acylpyrrolcarbonsäuren und Acylindolcarbonsäuren können auch mit der in Methode 2 gezeigten Reaktionssequenz ausgehend von Pyrrolcarbonsäureestern IX bzw. Indolcarbonsäurestern XIII synthetisiert werden. Dabei wird der Pyrrol- bzw. Indolstickstoff zunächst alkyliert gemäß Methode 1. Anschließend wird der Acylrest eingeführt z. B. durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Carbonsäurechloriden oder im Falle der Indole auch durch Umsetzung mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und Polyphosphorsäure, ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. CH₂Cl₂ oder Nitrobenzol (vgl. Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2023-2035; Tani et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3261-3267). Die erhaltenen Verbindungen XI und XV werden ggf. schließlich wie unter Methode 1 beschrieben zu den Carbonsäuren XII und XVI hydrolysiert.
Methode 2 Repräsentative Verbindungen
Die Tabellen 1 und 2 zeigen repräsentative Verbindungen der Erfindung.
Tabelle 1
Tabelle 2
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt, verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln gelöst, deren Elutionsstarke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl₃ oder CH₂Cl₂ bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Aufnahme der Massenspektren wurde mittels Elektronenstoß (EI) ionisiert. Die NMR-Spektren sind 400 MHz-Spektren, die mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard vermessen wurden.
Beispiel 1 1-(7-Carboxyheptyl-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure Methode 1 A. 3-Dodecanoylindol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 3.8 g (20 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 6.0 g (30 mmol) Dodecansäure, 1.0 g Polyphosphorsäure, 20 ml absol. CH₂Cl₂ und 4.4 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 1 M wäßriger NaOH und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Zusatz von Petrolether fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 4.3 g (58%)
Schmp.: 75-76°C
C₂₃H₃₃NO₃ (371.5)
MS (EI): m/z (rel.Int.) = 371(6%), 298 (60%), 216 (100%), 188 (42%), 170 (53%)
¹H-NMR(CDCl₃): d (ppm)=0.88 (t, J= 7Hz, 3H, CH₃), 1.13-1.39(m, 16H, (CH₂)₈), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.74 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 3.06 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.45 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 9.02 (s, 1H, NH)
B. 1-(7-Carboxyheptyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 2.23 g (6 mmol) 3-Dodecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 0.84 g (7.5 mmol) Kalium-t-butylat und 20 ml absol. DMSO wird 5 min im Ölbad bei 110-120°C gerührt. Anschließend gibt man 1.88 g (7.5 mmol) 8-Bromoctansäureethylester gelöst in 5 ml absol. DMSO zu und erhitzt den Ansatz weitere 10 min bei gleicher Temperatur. Nach dem Abkuhlen wird mit Wasser und NaCl versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Zwischenprodukt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) isoliert. Die Zwischenproduktfraktionen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit 60 ml Ethanol und 30 ml 10%-iger wäßriger KOH versetzt und die erhaltene Mischung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, säuert mit verd. HCl an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd. HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird in THF gelöst und dann durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.92 g (32%)
Schmp.: 109-110°C
C₂₉H₄₃NO₅ (485.7)
¹H-NMR(CDCl₃): d (ppm)=0.88 (t, J= 7 Hz, 3H, CH₃), 1.18-1.53 (m, 22H, (CH₂)₈ und (CH₂)₃), 1.64 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 1.82-1.88 (m, 4H, CH₂ und CH₂), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3.28 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4.79 (t, J = 8 Hz, 2H, NCH₂), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Methode 2 A. 1-(7-Carboxyheptyl)indol-2-carbonsäureethylester
Die Mischung aus 378 mg (2 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 269 mg (2.4 mmol) Kalium-t-butylat und 6 ml absol. DMSO wird 5 min im Ölbad bei 110-120°C gerührt. Anschließend gibt man 603 mg (2.4 mmol) 8-Bromoctansäureethylester gelöst in 2 ml absol. DMSO zu und erhitzt den Ansatz weitere 10 min bei gleicher Temperatur. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und NaCl versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert. Das Produkt fällt als Öl an.
Ausbeute: 370 mg (51%)
C₂₁H₂₉NO₄ (359.5)
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.26-1.39 (m, 6H, (CH₂)₃), 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.60 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 1.79 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.27 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂COOC₂H₅), 4.11 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 4.37 (g, J = 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 4.55 (t, J = 7 Hz, 2H, NCH₂), 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.30 (s, 1H, aromat. H), 7.31-7.40 (m, 2H, aromat. H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
B. 1-(7-Carboxyheptyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 180 mg (0.5 mmol) 1-(7-Carboxyheptyl)indol-2- carbonsäureethylester, 200 mg (1 mmol) Dodecansäure, 44 mg Polyphosphorsäure, 4 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.23 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 1 M wäßriger NaOH und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Zwischenprodukt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert. Die Zwischenproduktfraktionen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH versetzt und die erhaltene Mischung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, säuert mit verd. HCl an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd. HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird in THF gelöst und dann durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 57 mg (23%)
Schmp. und ¹H-NMR-Spektrum: s. Methode 1
Beispiel 2 1-(8-Carboxyoctyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 189 mg (1 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 135 mg (1.2 mmol) Kalium-t-butylat und 4 ml absol. DMSO wird 5 min im Ölbad bei 110-120°C gerührt. Anschließend gibt man 318 mg (1.2 mmol) 9-Bromnonansäureethylester gelöst in 1 ml absol. DMSO zu und erhitzt den Ansatz weitere 10 min bei gleicher Temperatur. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und NaCl versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Zwischenprodukt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert. Die Zwischenproduktfraktionen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 mg (1 mmol) Dodecansäure, 44 mg Polyphosphorsäure, 4 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.23 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 1 M wäßrige NaOH zu und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Zwischenprodukt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 12+1) isoliert. Die Zwischenproduktfraktionen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH versetzt und die erhaltene Mischung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, säuert mit verd. HCl an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd. HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Ether/Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 43 mg (9%)
Schmp.: 110-111°C
C₃₀H₄₅NO₅ (499.7)
¹H-NMR(CDCl₃): d (ppm)=0.88 (t, J= 7 Hz, 3H, CH₃), 1.18-1.51 (m, 26H, 13CH₂), 1.63 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 1.86 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3.27 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4.78 (t, J = 8 Hz, 2H, NCH₂), 7.42-7.52 (m, 2H, aromat. H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 3 1-(10-Carboxydecyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 2 unter Verwendung 352 mg (1.2 mmol) 11- Bromundecansäureethylester anstelle von 8-Bromnonansäureethylester.
Ausbeute: 80 mg (15%)
Schmp.: 103-104°C
C₃₂H₄₉NO₅ (527.7)
¹H-NMR(CDCl₃): d(ppm)=0.88 (t, J= 7 Hz, 3H, CH₃), 1.17-1.51 (m, 30H, 15CH₂), 1.63 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 1.86 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3.27 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4.78 (t, J = 8 Hz, 2H, NCH₂), 7.42-7.52 (m, 2H, aromat. H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 4 1-[2-(4-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Die Mischung aus 372 mg (1 mmol) 3-Dodecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 1, Methode 1), 135 mg (1.2 mmol) Kalium-t-butylat und 4 ml absol. DMSO wird 5 min im Ölbad bei 110-120°C gerührt. Anschließend gibt man 328 mg (1.2 mmol) 4-(2-Bromethoxy)benzoesäureethylester gelöst in 1 ml absol. DMSO zu und erhitzt den Ansatz weitere 10 min bei gleicher Temperatur. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und NaCl versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Zwischenprodukt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert. Die Zwischenproduktfraktionen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Ethanol und 10 ml 10%-iger wäßriger KOH versetzt und die erhaltene Mischung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, säuert mit verd. HCl an und extrahiert zweimal mit CHCl₃. Die organischen Phasen werden mit verd. HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Ether fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 70 mg (14%)
Schmp.: 191-192°C
C₃₀H₃₇NO₆ (507.6)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): d (ppm) = 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.13-1.34 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.61 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.34 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 4.85 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H, aromat. H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H, aromat. H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 5 1-[3-(4-Carboxyphenyl)propyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung 325 mg (1.2 mmol) 4-(3-Brompropyl)benzoesäureethylester anstelle von 4-(2-Bromethoxy)benzoesäureethylester. Davon abweichend wird nach der Verseifung zur Extraktion Ether anstelle von CHCl₃ verwendet. Das Produkt wird in THF gelöst und dann durch Zusatz von Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 120 mg (24%)
Schmp.: 157-159°C
C₃₁H₃₉NO₅ (505.7)
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.20-1.43 (m, 14H, (CH₂)₇), 1.47 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 1.85 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.26 (quint, J = 8 Hz, 2H, CH₂), 2.87 (t, J = 8 Hz, 2H, CH₂), 3.26 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4.83 (t, J = 8 Hz, 2H, CH₂), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H, aromat. H), 7.37-7.48 (m, 3H, aromat. H), 7.99-8.03 (m, 3H, aromat. H)
Beispiel 6 1-[2-(3-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure A. 3-(2-Bromethoxy)benzoesäureethylester
Zu einer aus 230 mg (10 mmol) Natrium und 10 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man 1.66 g (10 mmol) 3 -Hydroxybenzoesäureethylester und 3.76 g (20 mmol) Dibromethan und erhitzt anschließend 5 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser und verd. NaOH versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) isoliert. Die Substanz fällt als Öl an.
Ausbeute: 0.88 g (32%)
C₁₁H₁₃BrO₃ (273.1)
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 3.66 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.35 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.38 (g, J = 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 7.11-7.14 (m, 1H, aromat. H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.56-7.57 (m, 1H, aromat. H), 7.67-7.69 (m, 1H, aromat. H)
B. 1-[2-(3-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 328 mg (1.2 mmol) 3-(2- Bromethoxy)benzoesäureethylester anstelle von 4-(2Bromethoxy)benzoesäureethylester.
Ausbeute: 217 mg (43%)
Schmp.: 195-196°C
C₃₀H₃₇NO₆ (507.6)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): d (ppm) = 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.12-1.34 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.61 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 2.88 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.31 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 4.84 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 7.06 (dd, J = 8 Hz und 2 Hz, 1H, aromat. H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.33-7.39 (m, 3H, aromat. H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 7 1-[2-(4-Carboxy-3-chlorphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäur-e A. 4-(2-Bromethoxy)-2-chlorbenzoesäureethylester
Darstellung gemäß Beispiel 6A unter Verwendung von 2.01 g (10 mmol) 2-Chlor-4- hydroxybenzoesäureethylester anstelle von 3-Hydroxybenzoesäureethylester. Davon abweichend wird bei der SC mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1 und 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 586 mg (19%)
C₁₁H₁₂BrClO₃ (307.4)
Schmp.: 67-68°C
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.32 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.37 (g, J = 7 Hz, 2H OCH₂CH₃), 6.84 (dd, J = 9 Hz und 3 Hz, 1H, aromat. H), 6.98 (d, J = 3 Hz, 1H, aromat. H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H, aromat. H)
B. 1-[2-(4-Carboxy-3-chlorphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäur-e
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 369 mg (1.2 mmol) 4-(2- Bromethoxy)-2-chlorbenzoesäureethylester anstelle von 4-(2-Bromethoxy) benzoesäureethylester.
Ausbeute: 79 mg (15%)
Schmp.: 149-151°C
C₃₀H₃₆ClNO₆ (542.1)
¹H-NMR(CDCl₃): d (ppm) = 0.88 (t, J= 7 Hz, 3H, CH₃), 1.18-1.42 (m, 14H, (CH₂)₇), 1.47 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂H₂O), 1.86 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂H₂O), 3.29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.56 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 5.19 (t, J = 5 Hz, NCH₂H₂O), 6.73 (dd, J = 9 Hz und 3 Hz, 1H, aromat. H), 6.85 (d, J = 3 Hz, 1H, aromat. H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 1H, aromat. H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 8 1-[2-(4-Carboxy-2-chlorphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäur-e A. 4-(2-Bromethoxy)-3-chlorbenzoesäuremethylester
Darstellung gemäß Beispiel 6A unter Verwendung von 1.87 g (10 mmol) 3-Chlor-4- hydroxybenzoesäuremethylester anstelle von 3-Hydroxybenzoesäureethylester. Davon abweichend wird bei der SC mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1 und 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 288 mg (9%)
C₁₁H₁₂BrClO₃ (307.4)
Schmp.: 70-72°C
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 3.71 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 4.41 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H, aromat. H), 7.92 (dd, J=9 Hz und 2 Hz, 1H, aromat. H), 8.08 (d, J=2 Hz, 1H, aromat. H)
B. 1-[2-(4-Carboxy-2-chlorphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäur-e
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 223 mg (0.6 mmol) 3- Dodecanoylindol-2-carbonsäureethylester und 81 mg (0.72 mmol) Kalium-t-butylat in 2 ml absol. DMSO sowie 221 mg (0.72 mmol) 4-(2-Bromethoxy)-3-chlor­ benzoesäuremethylester in 1 ml absol. DMSO. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 17+3 eluiert.
Ausbeute: 40 mg (12%)
Schmp.: 202-204°C
C₃₀H₃₆ClNO₆ (542.1)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): d (ppm) = 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.13-1.32 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.60 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.50 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 4.90 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 7.19-7.26 (m, 2H, aromat. H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.78-7.84 (m, 4H, aromat. H).
Beispiel 9 1-[2-(4-Carboxy-3-methoxyphenoxymethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsä-ure A. 4-(2-Bromethoxy)-2-hydroxybenzoesäureethylester
Zu einer aus 276 mg (12 mmol) Natrium und 10 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man 1.46 g (8 mmol) 2,4-Dihydroxybenzoesäureethylester und 2.25 g (12 mmol) Dibromethan und erhitzt anschließend 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/ Ethylacetat 19+1) isoliert. Die Substanz fällt als Feststoff an.
Ausbeute: 350 mg (15%)
C₁₁H₁₃BrO₄ (289.1)
Schmp.: 66-67°C
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.31 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.38 (g, J = 7 Hz, 2H OCH₂CH₃), 6.43-6.47 (m, 2H, aromat. H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H, aromat. H), 11.06 (s, 1H, OH)
B. 4-(2-Bromethoxy)-2-methoxybenzoesäureethylester
Die Mischung aus 289 mg (1 mmol) 4-(2-Bromethoxy)-2-hydroxybenzoesäureethylester, 168 mg (1.5 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 279 mg (1.5 mmol) p- Toluolsulfonsauremethylester wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser und NaCl versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert. Die Produktfraktionen werden eingeengt, wobei das Produkt als Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 88 mg (29%)
C₁₂H₁₅BrO₄ (303.1)
Schmp.: 38-39°C
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 3.65 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 4.30-4.35 (m, 4H, BrCH₂CH₂O und OCH₂CH₃), 6.47 (dd, J = 9 Hz und 3 Hz, 1H, aromat. H), 6.52 (d, J = 3 Hz, 1H, aromat. H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H, aromat. H)
C. 1-[2-(4-Carboxy-3-methoxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsä-ure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 93 mg (0.23 mmol) 3- Dodecanoylindol-2-carbonsäureethylester und 31 mg (0.28 mmol) Kalium-t-butylat in 1 ml absol. DMSO sowie 85 mg (0.28 mmol) 4-(2-Bromethoxy)-2- methoxybenzoesäureethylester in 0.5 ml absol. DMSO. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2 und 2. 7+3 eluiert. Die Verseifung des Zwischenproduktes erfolgt in 10 ml Ethanol mit 3.3 ml 10%-iger wäßriger KOH.
Ausbeute: 20 mg (16%)
Schmp.: 133-135°C
C₃₁H₃₉NO₇ (537.7)
¹H-NMR([D₆]DMSO): d (ppm) = 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.14-1.34 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.59 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.33 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 4.80 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 6.43-6.47 (m, 2H, aromat. H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 10 1-[2-(4-Carboxy-3-hydroxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsä-ure A. 2-Acetoxy-4-(2-bromethoxy)benzoesäureethylester
Die Lösung von 318 mg (1.1 mmol) 4-(2-Bromethoxy)-2-hydroxybenzoesäureethylester (s. Beispiel 9A) in 6 ml absol. Pyridin wird mit 0.2 ml Acetylchlorid versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser und verd. HCl wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8+2) isoliert.
Das Produkt fällt als Öl an.
Ausbeute: 310 mg (85%)
C₁₃H₁₅BrO₅ (331.2)
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 2.35 (s, 3H, COCH₃), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 4.30 (g, J = 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 4.32 (t, J = 6 Hz, 2H, BrCH₂CH₂O), 6.61 (d, J = 3 Hz, 1H, aromat. H), 6.82 (dd, J = 9 Hz und 3 Hz, 1H, aromat. H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H, aromat. H)
B. 1-[2-(4-Carboxy-3-hydroxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsä-ure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 279 mg (0.75 mmol) 3- Dodecanoylindol-2-carbonsäureethylester und 101 mg (0.90 mmol) Kalium-t-butylat in 3 ml absol. DMSO sowie 298 mg (0.90 mmol) 2-Acetoxy-4-(2- bromethoxy)benzoesäureethylester in 1 ml absol. DMSO. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 8+2 eluiert. Die Verseifung des Zwischenproduktes erfolgt in 15 ml Ethanol mit 5 ml 10%-iger wäßriger KOH. Das Produkt wird aus Ether/Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 27 mg (7%)
Schmp.: 195-197°C
C₃₀H₃₇NO₇ (523.6)
¹H-NMR ([D₆]-DMSO): d (ppm) = 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.16-1.34 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.61 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.31 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 4.81 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 6.34-6.37 (m, 2H, aromat. H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H, aromat. H)
Beispiel 11 1-(7-Carboxyheptyl)-3-dodecanoyl-4.5-dimethylpyrrol-2-carbonsäure A. 3-Dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäureethylester
Die Lösung von 1.67 g (10 mmol) 4,5-Dimethylpyrrol-2-carbonsäureethylester (Falk et al. Monatshefte für Chemie 1973, 925-932) und 4.38 g (20 mmol) Dodecansäurechlorid in 12 ml absol. Nitrobenzol wird mit 2.67 g (20 mmol) AlCl₃ versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser wird zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit verd. NaOH gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. CH₂Cl₂/Petrolether 3+1, 2. Petrolether/ Ethylacetat 8+2) isoliert und aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 1.07 g (31%)
Schmp.: 88-90°C
C₂₁H₃₅NO₃ (349.5)
¹H-NMR (CDCl₃): d (ppm) = 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.16-1.37 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.65 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 1.97 (s, 3H, PyrCH₃), 2.20 (s, 3H, PyrCH₃), 2.86 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.30 (g, J = 7 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 8.73 (s, 1H, NH)
B. 1-(7-Carboxyheptyl)-3-dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 350 mg (1 mmol) 3-Dodecanoyl- 4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäureethylester und 301 mg (1.2 mmol) 8- Bromoctansäureethylester. Das Produkt wird aus Ether ausgefällt.
Ausbeute: 86 mg (19%)
Schmp.: 94-95°C
C₂₇H₄₅NO₅ (463.7)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): d (ppm) = 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.13-1.32 (m, 22H, (CH₂)₈ und (CH₂)₃), 1.42-1.61 (m, 6H, 3CH₂), 1.83 (s, 3H, PyrCH₃), 2.13 (s, 3H, PyrCH₃), 2.18 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.61 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4.16 (t, J = 7 Hz, 2H, NCH₂)
Beispiel 12 1-[2-(4-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carb-onsäure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 350 mg (1 mmol) 3-Dodecanoyl- 4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäureethylester und 328 mg (1.2 mmol) 4-(2- Bromethoxy)benzoesäureethylester. Das Produkt wird aus Ether ausgefällt.
Ausbeute: 148 mg (30%)
Schmp.: 156-158°C
C₂₈H₃₉NO₆ (485.6)
¹H-NMR ([D₆]DMSO): d (ppm) = 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.14-1.36 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.49 (quint, J = 7 Hz, 2H CH₂CH₂CO), 1.83 (s, 3H, PyrCH₃), 2.21 (s, 3H, PyrCH₃), 2.63 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₂CO), 4.29 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 4.60 (t, J = 5 Hz, NCH₂CH₂O), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H, aromat. H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H, aromat. H)
Beispiel 13 1-[3-(4-Carboxyphenyl)propyl]-3-dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carb-onsäure
Darstellung gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 350 mg (1 mmol) 3-Dodecanoyl- 4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäureethylester und 325 mg (1.2 mmol) 4-(3- Brompropyl)benzoesäureethylester.
Ausbeute: 120 mg (25%)
Schmp.: 116-118°C
C₂₉H₄₁NO₅ (483.6)
¹H-NMR (CDCl₃) d (ppm) = 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1.18-1.41 (m, 16H, (CH₂)₈), 1.71 (quint, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.08 (quint, J = 8 Hz, 2H, NCH₂CH₂), 2.14 (s, 3H, PyrCH₃), 2.22 (s, 3H, PyrCH₃), 2.80 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2.87 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4.43 (t, J = 8 Hz, NCH₂), 7.31 (d, J = 9 Hz, aromat. H), 8.03 (d, J = 9 Hz, aromat. H)
Beispiel 14
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A₂ bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrieben (s. Lehr: In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A₂ inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm.Pharmacol.Lett. 1992, 2, 176-179). Mit dieser Testmethode werden Hemmstoffe der cytosolischen PLA₂ erfaßt (s. Riendeau et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 15619-15624 und Lehr Pharm. Pharmacol. Lett. 1995, S, 108-111). Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO gelöst. Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt. Für die bereits bekannten PLA₂-Inhibitoren (S)-N- Hexadecylpyrrolidin-2-carboxamid (WO 88/06885), 3-(1,3,5-Trimethyl-4- octadecanoylpyrrol-2-yl)propionsäure und 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure (WO 95/13266) wurden mit dem verwendeten Testsystem die in Tabelle 4 angegebenen Hemmwerte erhalten.
Tabelle 3
Verbindung von Beispiel Nr.
Hemmung der cytosolischen PLA₂ IC₅₀ [µM]
1
1.6
2 0.5
11 2.0
12 0.5
Tabelle 4
Verbindung
Hemmung der cytosolischen PLA₂ IC₅₀ [µM]
(S)-N-Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid
13
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadeca-noylpyrrol-2-yl)propionsäure 13
1-Methyl-3-octadecanoyl-indol-2-carbonsäure 8

Claims (8)

1. Substituierte Pyrrolverbindungen und substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formeln I und II: worin
R¹ ein 7-Carboxyheptyl-, ein 8-Carboxyoctyl, ein 9-Carboxynonyl, ein 10- Carboxydecyl, ein 11-Carboxyundecyl, ein 3-(Carboxyphenyl)propyl- oder ein 2- (Carboxyphenoxy)ethyl-Rest ist, wobei bei den Resten mit Phenylring die Carboxygruppe des Phenylringes in meta- oder para-Stellung zum Propyl- bzw. Ethoxyrest steht und der Phenylring zusätzlich substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methyl, Methoxy oder Hydroxy;
R² für einen geradkettigen C₉-C₁₃-Alkylrest steht;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² ein Undecylrest ist.
3. 1-(7-Carboxyheptyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure, 1-(8-Carboxyoctyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure, 1-(10-Carboxydecyl)-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure, 1-[2-(4-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure, 1-[3-(4-Carboxyphenyl)propyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure, 1-[2-(3-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure, 1-[2-(4-Carboxy-3-chlorphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäur-e, 1-[2-(4-Carboxy-2-chlorphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsäur-e, 1-[2-(4-Carboxy-3-methoxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsä-ure, 1-[2-(4-Carboxy-3-hydroxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoylindol-2-carbonsä-ure, 1-(7-Carboxyheptyl)-3-dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäure, 1-[2-(4-Carboxyphenoxy)ethyl]-3-dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carb-onsäure, 1-[3-(4-Carboxyphenyl)propyl]-3-dodecanoyl-4,5-dimethylpyrrol-2-carb-onsäure.
4. Arzneimittel, enthaltend zumindest eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Verwendung als Hemmstoff der Phospholipase A₂.
6. Verwendung von zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkränkungen die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht bzw. mitverursacht werden, wobei es sich bei den Erkrankungen insbesondere um Entzündungen, Schmerz, Fieber, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock handelt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 4 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß man zumindest eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Träger und/oder Zusatzstoffe.
8. Verfahren zur Herstellung einer substituierten Pyrrolverbindung und substituierten Indolverbindung nach Anspruch 1, bei dem eine Pyrrolverbindung bzw. eine Indolverbindung der Formel III bzw. VI auf übliche Art und Weise unter Verwendung einer Base mit dem entsprechenden Alkylhalogenid Hal-(CH₂)nCOOR⁵, Hal-(CH₂)₂O-Phenyl-COOR⁵ oder Hal-(CH₂)₃- Phenyl-COOR⁵ alkyliert wird, wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist, R³ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder t-Butyl stehen, Hal ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom darstellt, n 7 bis 11 ist; und wobei bei den Alkylhalogeniden mit Phenylring der Carboxylatrest des Phenylringes in meta- oder para-Stellung zum Propyl- bzw. Ethoxyrest steht und der Phenylring zusätzlich substituiert sein kann mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, und anschließend die Esterschutzgruppen R³ und R⁵ auf bekannte Art und Weise entfernt werden.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE10305089A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2
DE102007045476A1 (de) * 2007-09-21 2009-04-02 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate, geeignet zur Hemmung der Phospholipase A2
JP2013506639A (ja) * 2009-10-02 2013-02-28 アヴェクシン エーエス 抗炎症性２−オキソチアゾールおよび２−オキソオキサゾール

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