DE69412109T2 - Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung

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DE69412109T2
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Description

    AUFGABE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Salpetersäureester von Derivaten von Propionsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-3-indolylessigsäure, 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure, deren pharmazeutische Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen der Salpetersäureester als aktiven Bestandteil umfassen.
    • STAND DER TECHNIK
  • Einige Derivate von Propionsäure, wie beispielsweise 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, 2-(4-Isobutylphenyl)- propionsäure oder α-Methyl-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenylessigsäure, wurden lange Zeit auf dem pharmazeutischen Gebiet wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkung verwendet und waren längere Zeit auf verschiedenen Weltmärkten. Das Herstellungsverfahren von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in dem Südafrikanischen Patent Nr. 6707 597, in DE-A- 19 34 460, entsprechend US-A-3 637 767, und ebenfalls in C. A. 71 91162j (1969); HARRISON et al. J. Med. Chem. 13, 203 (1970) beschrieben; das Verfahren für die Herstellung von 2- (4-Isobutylphenyl)propionsäure wurde in GB-A-971 700, US-A- 3 228 831 und US-A-3 385 886, und ebenfalls in T. SHIORI, N. KAWAI, J. Org. Chem. 43, 2936 (1978); J. T. PINHEY, B. A. ROWE, Tetrahedron Letters 21, 965 (1980) beschrieben, während das Verfahren für die Herstellung von α-Methyl-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenylessigsäure in DE-A-28 14 556 und in US-A- 4 161 538 beschrieben wird.
  • Im Fall von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wird das pharmakologische Profil in ROSZKOWSKI et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 179, 114 (1971) beschrieben, während das pharmakologische Profil von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure bei ADAMS et al., Arch. Pharmacodyn. Ther. 178, 115 (1969) beschrieben wurde.
  • Die Verwendung dieser Derivate von Propionsäure als entzündungshemmendes Mittel beinhaltet, wie bekannt, extrem schwere Nebenreaktionen, die beispielsweise das gastrointestinale System sowie Schädigungen der Leber und der Nieren betreffen.
  • WO-A-94/04484 offenbart Salpetersäureester von Derivaten der 2-(2,6-Dihalogenphenylamino)phenylessigsäure, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.
  • Andere, besonders toxische Produkte sind beispielsweise 5-Benzoyl-2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure oder Ketorolac [W. H. ROOKS et al. Agents Actions 12, 684 (1982)] und 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure oder Indomethacin [D. D. KLAASSEN, Toxicol. Appl. Pharmacol. 28. 127 (1976)]. Insbesondere wurde Ketorolac in einigen Ländern aufgrund seiner gastrointestinalen Toxizität vom Markt genommen, während Indomethacin einer der Arzneistoffe ist, der die höchste Todesrate vom Jahr seiner Einführung auf dem Markt verursacht hat. Verglichen mit anderen bekannten entzündungshemmenden und/oder analgetischen Arzneimitteln verursachen Ketorolac und Indomethacin, aufgrund der bereits beschriebenen Nebenwirkungen, sehr ausgedehnte Schädigungen, und insbesondere betreffen sie die gastrointestinale Toxizität, wobei auch Todesfälle bei Kindern festgestellt wurden.
  • Daher besteht natürlich Bedarf für Arzneimittel, die, obwohl sie eine gute entzündungshemmende und/oder analgetische Wirkung bereitstellen, sich im allgemeinen als nicht toxisch erweisen.
    • AUFGABEN DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Produkt bereitzustellen, das, während es mindestens das Beibehalten der für die bekannten entzündungshemmenden und/oder analgetischen Mittel charakteristischen pharmakologischen Wirksamkeit sichert, in der Lage ist, die durch die Behandlung mit den Mitteln erzeugten Nebenreaktionen zu beseitigen und gute Verträglichkeit aufweist.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Derivate von Propionsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure, 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carbonsäure, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure, mit entzündungshemmender und/oder analgetischer Aktivität, guter Toleranz und frei von Nebenwirkungen, die für entzündungshemmende und analgetische Mittel typisch sind, zu verwirklichen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es außerdem, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die entzündungshemmende und/oder analgetische Wirkung aufweisen, die zu Arzneistoffen, die mit guter Toleranz ausgestattet sind, führen.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese und weitere Aufgaben und damit verbundene Vorteile, die sich augenscheinlich aus der nachstehenden Beschreibung ergeben, werden erreicht durch Derivate von Propionsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure, 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carbonsäure, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure, welche gemäß vorliegender Erfindung die nachstehende allgemeine Formel aufweisen:
  • worin A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten, M ausgewählt ist aus:
  • worin R ausgewählt ist aus:
  • Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, NH, NR&sub1;, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe darstellt und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist.
  • Insbesondere ist das Fragment
  • eine lineare, verzweigte oder cyclische C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe.
  • Tatsächlich wurde beobachtet, daß die Einführung einer Gruppe, wie einer endständigen Salpetersäureestergruppe, in die Derivate (IA) die Beibehaltung der entzündungshemmenden, für nichtsteroide und/oder analgetische Mittel charakteristischen pharmakologischen Wirksamkeit gestattet, was zu Produkten mit guter Toleranz führt, unter Beseitigung negativer Wirkungen, die durch die Behandlung mit solchen Arzneimitteln verursacht wurden. Des weiteren erlaubt die Einführung eines endständigen Salpetersäureesters in die Derivate von Propionsäure, die Erhöhung der entzündungshemmenden Wirkung, verglichen mit den gut bekannten, nichtsteroiden, entzündungshemmenden Arzneimitteln; ein solcher Anstieg wird durch die endständige Salpetersäureestergruppe, die als Quelle für Stickoxid betrachtet werden kann und die weitere entzündungshemmende Wirkungen ausüben kann, hervorgerufen.
  • Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die Derivate (IA) bei der Behandlung unterschiedlicher krankhafter Zustände verwendbar sind, beispielsweise krankhafter Zustände, die die Behandlung mit sowohl entzündungshemmendem, als auch analgetischem Arzneimittel erforderlich machen, oder rheumatischer Erkrankungen im allgemeinen, Erkrankungen immunologischer Natur, und sie können ebenfalls mäßige bis mittlere schmerzvolle Zustände jeder Art lindern.
  • Darüber hinaus sind die Derivate (IA), die Gegenstand dieser Erfindung sind, bei der Behandlung von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems und des zentralen Nervensystems, insbesondere bei der Behandlung von myocardialer und Hirnischämie sowie in einigen Fällen von arterieller Thrombose und in einigen Fällen von seniler Demenz verwendbar. Gemäß dieser Erfindung wird ein Salpetersäureester (IA) bereitgestellt, der sich als besonders vorteilhaft erwies, worin:
  • A und B Wasserstoff bedeuten, M
  • bedeutet, NH Y ist und n vier ist, gemäß der nachstehenden Formel:
  • Ein Salpetersäureester (IA) erwies sich gemäß dieser Erfindung auch als besonders vorteilhaft, worin:
  • als A und B Wasserstoff ist, M
  • ist, R:
  • ist, Y Sauerstoff ist, n vier ist, gemäß der nachstehenden Formel:
  • Die Salpetersäureester von Derivaten von 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure erwiesen sich gemäß dieser Erfindung ebenfalls als besonders vorteilhaft, wobei sie die nachstehenden Formeln aufweisen:
  • und
  • Die erfindungsgemäßen Salpetersäureester (IA) erwiesen sich als besonders vorteilhaft, wobei sie die nachstehenden Formeln aufweisen:
  • Es gibt erfindungsgemäße Salpetersäureester (IA), worin M
  • ist, Y Sauerstoff bedeutet, A und B Wasserstoff ist und n vier ist, gemäß der nachstehenden Formel:
  • mit sehr guter Toleranz.
  • Zur Herstellung von Salpetersäureester (IA), die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, erwies sich ein erstes Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung als besonders vorteilhaft, das die nachstehenden Schritte einschließt:
  • - Herstellung des Natriumsalzes von Derivaten der nachstehenden allgemeinen Formel:
  • worin M ausgewählt ist aus (XXX), (XXXI), (XXXII),
  • worin R ausgewählt ist aus den nachstehenden Strukturen:
  • oder Herstellung von Derivaten (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, wie Acylchloride, Anhydride oder dergleichen;
  • - Reaktion zwischen dem Natriumsalz der Derivate (VIA) oder der Derivate (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:
  • worin:
  • R&sub4; ausgewählt ist aus Chlor, Brom, NHR&sub5;, wobei R&sub5; Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylkette darstellt, A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten, R&sub3; ausgewählt ist aus Chlor, Brom und Jod und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist, unter anschließender Herstellung der relevanten Monomerester oder relevanten Amide;
  • - Reaktion der Monomerester oder der Amide mit einem Nitrierungsmittel, wie AgNO&sub3; oder dergleichen, mit anschließender Herstellung der Salpetersäureester (IA).
  • Ein zweites Verfahren erwies sich ebenfalls immer gemäß der vorliegenden Erfindung als besonders vorteilhaft, das die nachstehenden Schritte einschließt:
  • - Herstellung des Natriumsalzes von Derivaten mit der allgemeinen Formel:
  • worin M ausgewählt ist aus (XXX), (XXXI), (XXXII),
  • worin R ausgewählt ist aus den nachstehenden Strukturen:
  • oder Herstellung von Derivaten (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, wie Acylchloride, Anhydride oder dergleichen;
  • - Reaktion zwischen dem Natriumsalz der Derivate (VIA) oder der Derivate (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin:
  • R&sub4; ausgewählt ist aus Chlor, Brom, NHR&sub5;, wobei R&sub5; Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylkette darstellt, A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist, unter anschließender Herstellung der relevanten Monomerester oder relevanten Amide;
  • - Reaktion der Monomerester oder der Amide mit einer Halogenierungsverbindung, wie PBr&sub3; oder dergleichen, unter anschließender Herstellung der Monomerester oder der Amide, gekennzeichnet durch die Gegenwart einer endständigen Halogengruppe;
  • - Reaktion der Monomerester oder der Amide, gekennzeichnet durch die Gegenwart einer endständigen Halogengruppe mit einem Nitrierungsmittel, wie AgNO&sub3; oder dergleichen, unter anschließender Herstellung von Salpetersäureestern (IA).
  • Die Lösungsmittel, die in den Verfahren des erfindungsgemäßen Gegenstandes verwendbar sind, werden vorzugsweise aus Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen ausgewählt.
  • Solche Verfahren zur Herstellung von Derivaten (IA) die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer begrenzten Anzahl von Schritten, mit denen man in kurzer Zeit die sich von diesen Verfahren ableitenden Produkte mit befriedigenden Ausbeuten und in hohen Mengen, auch im industriellen Maßstab erhalten kann.
  • Gemäß dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung erwies sich die Herstellung von Salpetersäureester, abgeleitet von Propionsäure, als besonders vorteilhaft, wobei er die nachstehende Formel aufweist:
  • und wie im nachstehend beschriebenen Beispiel hergestellt wird, das nur als Hinweis und nicht zur Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung angegeben wird.
    • BEISPIEL 1
  • a) 0,59 g EtONa, gelöst in 10 ml Ethylalkohol, wurde durch langsames Abstreifen, zu einer Lösung von 2 g 2-(6- Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, gelöst in 20 ml Ethylalkohol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, unter Gewinnen von 2,1 g des Natriumsalzes von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die 2,1 g des so erhaltenen Natriumsalzes von 2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure wurden in 40 ml Dimethylformamid dispergiert und 1,5 g 1-Br-4-Cl-butan, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, wurden durch Zutropfen zu dieser Dispersion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die so extrahierte organische Phase wurde über Natriumsulfat entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, bis ein trockener Rückstand von 2 g erhalten wurde.
  • Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgemisches, bestehend aus Hexan/Ether 7/3 (Volumen/Volumen), gereinigt.
  • Die Kopffraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 1 g 2-(6- Methoxy-2-naphthyl)propionat von 4-Chlorbutyl (IX) wurde erhalten.
  • IR(cm&supmin;¹): C=O, 1669.
  • ¹H-NMR(300 MHz) (CDCl&sub3;): 1,6 ppm (d, 3H); 1,75 ppm (m, 4H); 3,45 ppm (m, 2H); 3,88 ppm (g, 1H); 3,91 ppm (1, 3H); 4,1 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, Aromaten).
  • Massenspektrometrie (i. e.): M&spplus; · 320.
  • b) 0,79 g AgNO&sub3;, gelöst in 1,3 ml Acetonitril, wurden zu 1 g von (IX), das wie in a) beschrieben erhalten und in 4,5 ml Acetonitril gelöst wurde, getropft. Das Reaktionsge misch wurde 12 Stunden bei einer Temperatur von 85ºC gerührt und anschließend filtriert.
  • Aus der erhaltenen Lösung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft und ein Rückstand wurde erhalten, zu dem 10 ml Methylenchlorid gegeben wurden. Das so erhaltene Gemisch wurde erneut filtriert, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat entwässert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und 1,8 g eines trockenen Rückstands wurden erhalten, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgemisches, bestehend aus Hexan/Ether 7/3 (Volumen/Volumen) gereinigt wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 1,5 g Salpetersäureester von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat von 4-Hydroxybutyl (V) wurden erhalten.
  • IR(cm&supmin;¹): C = 0, 1733; ONO&sub2; 1637.
  • ¹H-NMR(300 MHz) (CDCl&sub3;): 1,6 ppm (d, 3H); 1,65 ppm (m, 4H); 3,8 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H); 4,1 ppm (m, 2H); 4,3 ppm (m, 2H); 7,1-7,7 ppm (m, Aromaten).
  • Massenspektrometrie (i. e.): M&spplus; · 347.
  • Gemäß den Verfahren, die Gegenstand der Erfindung sind, erwies sich auch die Herstellung eines von Propionsäure abgeleiteten Salpetersäureesters als besonders vorteilhaft, der die nachstehende Formel aufweist:
  • und der wie in dem folgenden Beispiel, das nachstehend nur zum Hinweis und nicht zur Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung in irgendeiner Weise angegeben wird, hergestellt wird.
    • BEISPIEL 2
  • a) 23,9 g Kaliumphthalimid, dispergiert in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wurden zu einer Lösung von 55,7 g 1,4-Dibrombutan, gelöst in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid, gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wurde von der so erhaltenen organischen Phase bei vermindertem Druck verdampft und anschließend wurde das Dimethylformamid durch Destillation bei einem Druck von 1,33 kPa (10 mmHg) entfernt.
  • Der Rückstand wurde mit Wasser wiedergewonnen und mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Die so erhaltene organische Phase wurde entwässert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, bis 14,8 g 1-Phthalimid-4-brombutan erhalten wurden, das mit Isopropylether behandelt und dann im Exsikkator gelagert wurde.
  • Fp. = 77ºC
  • b) 32 ml Jodwasserstoffsäure wurden vorsichtig zu 8,25 g 1-Phthalimido-4-brombutan gegeben. Das Gemisch wurde dann Erwärmen unterzogen und 24 Stunden unter Sieden gehalten.
  • Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, unter Gewinnen eines Rückstands, der einmal mit Ethylether kristallisiert wurde, unter Gewinnung von 6 g 4-Jodbutylammoniumjodid.
  • Fp. = 103ºC
  • c) 7 ml Thionylchlorid wurden vorsichtig zu einer Lösung von 2,3 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in 15 ml wasserfreiem Chloroform gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, unter Gewinnen von 2,23 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid.
  • 2,3 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionylchlorid wurden in Pyridin gelöst und die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0ºC abgekühlt.
  • 3,27 g 4-Jodbutylammoniumjodid wurden zu dieser Lösung gegeben und das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Die so erhaltene organische Phase wurde anfänglich mit einer 10%-igen Lösung von Chlorwasserstoff und nachher mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, unter Gewinnen von 3,2 g eines trockenen Rückstands. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt.
  • Die Zwischenproduktfraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 1,6 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-4-jodbutylpropionamid (XX) wurden erhalten.
  • IR (cm&supmin;¹): NH 3294; C=O 1651.
  • ¹H-NMR(300 MHz) (CDCl&sub3;): 1,1-1,75 ppm (m, 4H); 1,6 ppm (d, 3H); 3,1 ppm (t, 2H); 3,2 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (q, 2H); 3,9 ppm (s, 3H); 5,35 ppm (m, NH); 7,1-7,75 ppm (m, Aromaten).
  • d) Eine Suspension von 1,6 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-4-jodbutylpropionamid in 20 ml Acetonitril wurde auf eine Temperatur von etwa 40ºC erwärmt und gerührt bis eine Lösung erhalten wurde, zu der 1,0 g AgNO&sub3; gegeben wurde.
  • Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid zurückgewonnen, das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und 0,8 g trockener Rückstand wurden erhalten, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Elutionsgemisches, bestehend aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester 9/1 (Volumen/Volumen) gereinigt wurde.
  • Die Kopffraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft und 0,75 g Salpetersäureester von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-4-hydroxybutylpropionamid (IV) wurden erhalten.
  • IR(cm&supmin;¹): C=O 1672; NH 3294; ONO&sub2; 1637
  • Massenspektrometrie (i. e.): M&spplus;· 346.
  • ¹H-NMR(80 MHz) (CDCl&sub3;): 1,3 ppm-1,6 ppm (m, 4H); 1,7 ppm (d, 3H); 3,1 ppm (q, 2H); 3,7 ppm (q, 1H); 3,9 ppm (s, 3H); 4,3 ppm (m, 2H); 5,6 ppm (m, NH); 7,05-7,8 ppm (m, Aromaten).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung erwies sich auch der Salpetersäureester der nachstehenden Formel:
  • der wie in dem nachstehenden Beispiel beschrieben, das nur zum Hinweis und nicht zur Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung angegeben wird, hergestellt wurde, als besonders vorteilhaft.
    • BEISPIEL 3
  • Herstellung der Zusammensetzung der Formel:
  • a) In eine Suspension von 80% Natriumhydrid (0, 16 g) in DMF (15 ml) wurden 1,15 g Ketorolac, gelöst in 20 ml DMF, unter Rühren tropfen lassen.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 40ºC unter Rühren gehalten, dann wurde 1 ml 1,4-Dibrombutan zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren gehalten.
  • Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, unter Gewinnung eines Rückstandes, der durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 4/6 Petrolether/Ether-Elutionsgemisch (Volumen/Volumen) gereinigt wurde. Die Kopffraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 0,75 g Produkt wurden erhalten mit der nachstehenden Formel:
  • ¹H-NMR (80 MHz) (CDCl&sub3;) (ppm): 1,83 (6H, m); 2,81 (2H, m); 3,38 (2H, t); 4,12 (2H, t); 4, 48 (1H, m); 6,03 (1H, d) ; 6,78 (1H, d); 7,41 (3H, m); 7,73 (2H, m).
  • b) Eine Lösung von AgNO&sub3; (0,5 g) in 5 ml Acetonitril wurde zu einer Lösung von (XXXV) (0,75 g) in 20 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Filtration an Kieselgel unter Verwendung eines 4/6 Eluentengemisches von Petrolether/Ether gereinigt. Die Kopffraktionen wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 0,35 g (XXXIV) wurden erhalten.
  • ¹H-NMR (80 MHz) (CDCl&sub3;) (ppm): 1,78 (6H, m); 2,82 (2H, m); 4,14 (2H, in); 4,47 (3H, m); 6,03 (1H, d); 6,79 (1H, d) ; 7,46 (3H, m); 7,77 (2H, m).
  • Durch biologische Assays wurden die entzündungshemmende und analgetische Wirkung, beispielsweise der Salpetersäureester (IA) mit der nachstehenden Formel, bestimmt:
  • Die entzündungshemmende Wirkung der Salpetersäureester der Derivate von Propionsäure wurde an Wistar-Ratten unter Verwendung des Verfahrens des Carrageenan-Ödems, wie von C. A. WINTER, E. RISLEY, G. W. NUSS, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962), bestimmt, während die analgetische Wirkung der Derivate an Schweizer Mäusen, wie von L. C. HENDERSHOT, J. FORSAITH, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237- 249 (1959), bestimmt wurde.
  • Die entzündungshemmende und analgetische Wirkung der Derivate erwies sich als vergleichbar mit 2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure, die als Bezug genommen wurde.
  • Die Antithrombozytenaggregationsaktivität der Derivate wurde an menschlichen Thrombozyten bestimmt. Thrombozyten wurden mit den Verbindungen für 10 Minuten bei 37ºC vor der Stimulierung mit Thrombin inkubiert. Die Antithrombozytenaggregationsaktivität der Derivate erwies sich als vergleichbar mit 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, die als Bezug genommen wurde.
  • Dann wurde die akute Toxizität der Derivate (IV) und (V) durch orale Verabreichung einer einzelnen Dosierung jeder Zusammensetzung (IV) und (V) unter Verwendung von Gruppen von 10 Schweizer Mäusen für jedes Derivat bewertet.
  • Die Häufigkeit der Lethalität und das Einsetzen einer toxischen Symptomatologie wurden für einen Beobachtungszeitraum von 14 Tagen angegeben.
  • Auch nach der Verabreichung einer Dosis von 750 mg/kg Zusammensetzung (IV) oder Zusammensetzung (V) wurden keine Toxizitätssymptome an den behandelten Tieren beobachtet.
  • Weitere biologische Assays wurden ausgeführt, um das pharmako-toxikologische Profil der untersuchten Verbindungen, insbesondere von Zusammensetzung (V), verglichen mit 2-(6- Methoxy-2-naphthyl) propionsäure, was als Bezug genommen wurde, zu definieren.
    • A. PHARMAKODYNAMISCHE AKTIVITÄT AKUTE MODELLE
  • Ratten Carrageenan-Pfotenödem. Auf der Basis der vorhergehenden Versuche wird bewiesen, daß Verbindung (V) und 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure eine vergleichbare Wirksamkeit aufweisen; die wirksame Dosis wird im Bereich von 1 bis 10 mg/kg p.o. umfaßt.
    • SUBAKUTE MODELLE
  • Ratten-Adjuvans-Arthritis. Die Tiere, behandelt für 19 aufeinanderfolgende Tage (vom 3. bis zum 20. Tag nach der Injektion) mit Zusammensetzung (V) oder mit 2-(6-Methoxy-2- naphthyl)propionsäure, zwei von ihnen hatten Dosen von 3 mg/kg p.o., zeigten eine signifikante oder vergleichbare Verminderung der Arthrosesymptomatologie, verglichen mit Kontrollen.
    • B. GASTROINTESTINALE TOLERIERBARKEIT
  • Schädigung auf die gastrische Mucosa der Ratte. Die Verbindung (V) wurde im Vergleich mit 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, die als Bezug genommen wurde, untersucht, zwei von ihnen wiesen Dosierungen, umfaßt zwischen 3 und 30 mg/kg p.o. auf; die Verbindung (V) erwies sich als signifikant besser tolerierbar als 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure verursacht schon bei 3 mg/kg gastrische Schädigungen, und solche Wirkungen zeigten sich als Dosis-abhängig, während sich die Verbindung (V) als gut tolerierbar erwies, auch bei Dosen von 30 mg/kg.
    • C. ALLGEMEINE PHARMAKOLOGIE
  • Die zweite pharmakologische Bewertung von Verbindung (V) wurde im Vergleich mit 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure ausgeführt. Keine bedeutenden zusätzlichen Wirkungen bezüglich der primären pharmakologischen Aktivität wurden an dem zentralen Nervensystem, an dem autonomen System, an den cardiovaskulären, respiratorischen und gastrointestinalen Systemen beobachtet.
    • D. TOXIKOLOGIE
  • Akute Toxizität bei Nagetieren. Vorhergehende Untersuchungen wurden an Nagetieren unter Verwendung von zwei Verabreichungswegen ausgeführt. Keine Symptome des Erscheinens von Toxizität wurde an Tieren, behandelt mit oralen oder intraperitonealen Dosen von 300 mg/kg, beobachtet.
  • Maximal tolerierbare Dosen in Nicht-Nagetieren. Vorhergehende Studien haben ausgewiesen, daß Verbindung (V) sehr gut vom Hund toleriert wurde, einer Tierart, die als besonders empfindlich auf ulcerogene Aktivität von entzündungshemmenden Mitteln im allgemeinen bekannt ist. Die Tiere erhielten erhöhte orale Dosen von Verbindung (V) bis zu 30 mg/kg und keine sichtbaren Symptome wurden beobachtet. Im Vergleich verursachte in Dosen von 10 mg/kg verabreichte 2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)propionsäure den Tod der Tiere.
  • Des weiteren wurden biologische Untersuchungen, die die Salpetersäureester (IA) mit den nachstehenden Formeln:
  • betreffen, ausgeführt.
  • Dann wurden die entzündungshemmende Wirksamkeit, die gastrointestinale Tolerierbarkeit und die Antithrombozytenaggregierende Wirkung der vorstehenden Zusammensetzungen bestimmt.
  • Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch das Verfahren des Carrageenan-Ödems bei Ratten, wie von C. A. WINTER et al. (1962) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 beschrieben, bestimmt. Die gastrointestinale Tolerierbarkeit wurde durch orale Verabreichung an die Ratte bewertet. Die Thrombozyten-antiaggregierende Wirkung wurde an menschlichen Thrombozyten, stimuliert durch Arachidonsäure gemäß dem Verfahren, beschrieben von V. BERTELE et al. (1983) Science 220, 517, bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 als Werte dargestellt, die die entzündungshemmende, antiaggregierende Wirkung und die gastrointestinale Tolerierbarkeit der zu prüfenden Zusammensetzungen betreffen, ausgedrückt als Wirkungsverhältnis, bezogen auf das Grundprodukt, das als eine Standardeinheit genommen wurde. TABELLE 1
  • Die akute Toxizität der geprüften Zusammensetzungen wurde durch orale Verabreichung einer einzelnen Dosis der Substanz an Gruppen von 10 Mäusen überschlagsmäßig bewertet. Die Todesratenhäufigkeit und das Einsetzen der toxischen Symptome wurde für einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet. Auch nach der Verabreichung von 100 mg/kg jeder Zusammensetzung zeigten die Tiere kein Symptom sichtbarer Toxizität.

Claims (18)

1. Derivate von Propionsäure, 1-(p-Chlorbenzoyl)-5- methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure, 5-Benzoyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie die nachstehende allgemeine Formel aufweisen:
worin A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten, M ausgewählt ist aus:
worin R ausgewählt ist aus:
Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, NH, NR&sub1;, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe darstellt und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist.
2. Salpetersäureester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fragment:
eine lineare, verzweigte oder cyclische C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe darstellt.
3. Derivat von Propionsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist,
worin R
darstellt,
A und B Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist und n vier ist.
4. Derivat von Propionsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist, worin R
darstellt,
A und B Wasserstoff sind, Y NH ist und n vier ist.
5. Derivate von Propionsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist,
worin R
ist,
Y Sauerstoff ist, A und B Wasserstoff sind und n vier ist.
6. Derivat von Propionsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist,
worin R
ist,
Y NH ist, A und B Wasserstoff sind und n vier ist.
7. Derivat von Propionsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist, worin R
ist, A und B Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist und n vier ist.
8. Derivat von Propionsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist, worin R
ist, A und B Wasserstoff sind, Y gleich NH ist und n vier ist.
9. Derivate von 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2- a]pyrrol-1-carbonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist, A und B Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist und n vier ist.
10. Derivate von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M
ist, A und B Wasserstoff sind, Y Sauerstoff ist und n vier ist.
11. Salpetersäureester nach Anspruch 1 zur Verwendung auf dem Arzneimittelgebiet als entzündungshemmende Mittel.
12. Salpetersäureester nach Anspruch 1 zur Verwendung auf dem Arzneimittelgebiet als analgetische Mittel.
13. Salpetersäureester nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, bei der Behandlung von Erkrankungen immunologischer Natur und von mäßigen bis mittleren Schmerzzuständen.
14. Salpetersäureester nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, bei der Behandlung von seniler Demenz, bei der Behandlung von myocardialer und Hirnischämie und in Fällen von arterieller Thrombose.
15. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern nach Anspruch 1 der nachstehenden allgemeinen Formel:
worin A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten, M ausgewählt ist aus:
worin R ausgewählt ist aus:
Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, NH, NR&sub1;, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe darstellt und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist, dadurch gekennzeichnet, daß es die nachstehenden Schritte umfaßt:
- Herstellung des Natriumsalzes von Derivaten der nachstehenden allgemeinen Formel:
worin M ausgewählt ist aus (XXX), (XXXI), (XXXII),
worin R ausgewählt ist aus den nachstehenden Strukturen:
oder Herstellung von Derivaten (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, wie Acylchloride, Anhydride oder dergleichen;
- Reaktion zwischen dem Natriumsalz der Derivate (VIA) oder der Derivate (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:
worin:
R&sub4; ausgewählt ist aus Chlor, Brom, NHR&sub5;, wobei R&sub5; Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylkette darstellt, A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten, R&sub3; ausgewählt ist aus Chlor, Brom und Jod und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist, unter anschließender Herstellung der relevanten Monomerester oder relevanten Amide;
- Reaktion der Monomerester oder der Amide mit einem Nitrierungsmittel, wie AgNO&sub3; oder dergleichen, mit anschließender Herstellung der Salpetersäureester (IA).
16. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern nach Anspruch 1 der nachstehenden allgemeinen Formel:
worin A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten, M ausgewählt ist aus:
worin R ausgewählt ist aus:
Y ausgewählt ist aus Sauerstoff, NH, NR&sub1;, worin R&sub1; eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe darstellt und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist, dadurch gekennzeichnet, daß es die nachstehenden Schritte umfaßt:
- Herstellung des Natriumsalzes von Derivaten mit der allgemeinen Formel:
worin M ausgewählt ist aus (XXX), (XXXI), (XXXII),
worin R ausgewählt ist aus den nachstehenden Strukturen:
oder Herstellung von Derivaten (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, wie Acylchloride, Anhydride oder dergleichen;
- Reaktion zwischen dem Natriumsalz der Derivate (VIA) oder der Derivate (VIA), die an der Carboxylgruppe funktionalisiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin:
R&sub4; ausgewählt ist aus Chlor, Brom, NHR&sub5;, wobei R&sub5; Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylkette darstellt, A und B ausgewählt sind aus Wasserstoff, linearen oder verzweigten, substituierten oder nichtsubstituierten Alkylketten und n zwischen 1 und 10 umfaßt ist, unter anschlie ßender Herstellung der relevanten Monomerester oder relevanten Amide;
- Reaktion der Monomerester oder der Amide mit einer Halogenierungsverbindung, wie PBr&sub3; oder dergleichen, unter anschließender Herstellung der Monomerester oder der Amide, gekennzeichnet durch die Gegenwart einer endständigen Halogengruppe;
- Reaktion der Monomerester oder der Amide, gekennzeichnet durch die Gegenwart einer endständigen Halogengruppe mit einem Nitrierungsmittel, wie AgNO&sub3; oder dergleichen, unter anschließender Herstellung von Salpetersäureestern (IA).
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Salpetersäureester nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil umfassen.
18. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Salpetersäureester nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil umfassen.
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