DE1595915A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden

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DE1595915A1 DE1965M0063725 DEM0063725A DE1595915A1 DE 1595915 A1 DE1595915 A1 DE 1595915A1 DE 1965M0063725 DE1965M0063725 DE 1965M0063725 DE M0063725 A DEM0063725 A DE M0063725A DE 1595915 A1 DE1595915 A1 DE 1595915A1
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Description

FQvMIfQfIWQ Ir
Dr. W. Kühl
Hamburg 36, Esplaned· 36a
Merolc ft Co.« Ina.
L 8. Jan. 1965
Beschreibung - Case 8999
MBRCK * CO., INCORPORATED, Rahway, New Jersey, V.St.A1
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden
PUr diese Anmeldung wird die Priorität von 13. Januar 1964 aus der amerikanischen Patentanmeldung Serial Nr. jJ37 162 in Anspruch genommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamldoverbindungen. Insbesondere betrifft sie die Herstellung von Verbindungen der Formel
909387/1752
BAD ORIGINAL
!CH2)»
Z-^N-CO - NH - (CH2)-
in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen nledrig-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niedrig-Alkylamino-, Di-(nledrig-alkyl)-amino-, niedrig-AlkanoylaBino-, niedrig-Acyl-, Cyano-, Sulfamoyl-, N-niedrig-Alkylsulfamoyl-, N,N-Di-(nledrlg-alkyl)-sulfamoyl-, Trlhalogenmethyl-, niedrig-Alkylthio-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Polyfluor-niedrig-alkylthio- oder Polyfluor-nledrig-alkylsulfonyl· rest darstellen, R* einen niedrigen Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als (d.h. 1, 2 oder 3) und η eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als -T (d.h. 0 oder i) darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der N-Oxyde und der quaternaren Salze dieser heterocyclischen Verbindungen.
Bs wurde gefunden, dass gewisse (niedrig-Alkoxy-benzamido)-pyrrolidine und -piperidine und -hexahydroazepine, die der obigen Formel entsprechen« einen bemerkenswerten Wirkungsgrad bei der Blockierung von bedingten Ausweichen (conditioned avoidance) zeigen. Dies 1st ein Test, der eine bemerkenswert gute Beziehung
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zu der klinischen Aktivität von Tranquilizern besitzt« wie in dem Aufsatz " Drug Effects on the Behavior of Animals11 von Cook und Kelleher in Annals of the New York Academy of Science» Band 96« Seite 315» 1962 berichtet wird. Diese Verbindungen, die erfindungs· geraäse erhältlich sind« zeigen ferner grosse Wirksamkeit in antlernetischen Testen.
Die erfindungsgeBäss erhältlichen Produkte sind Amide gewisser Benzoeeäuren und gewisser cyclischer Amine, wie im nachstehenden erörtert wird. Der aromatische Teil des Moleküls stammt von einer o-Alkoxybenzoesäure, die weitere Substituenten aufweisen kann. Zu diesen gehören Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino (wie beispielsweise Alkyl-und Dialkylamino), Acylamino (wie beispielsweise Acetylaraino, Propionylamino und dgl.). Cyano* Sulfaaoyl und substituiertes Sulfamoyl (wie beispielsweise Alkyl- und Dialkylsulfamoyl), Trihalogenmethyl, wie beispielsweise Triohlomethyl, Tribrommethyl und Trlfluormethyl, niedrig-Alkylthio, wie beispielsweise Methylthio, Propylthio und dgl., Polyfluar-niedrig-alkylthio, wie beispielsweise Trifluorine thy ItMo und Pentafluoräthylthio, und Polyfluor-nledrigalkylsulfonyl, wie beispielsweise Trifluormethylsulfonyl, Trifluoräthylsulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl. Zur Erzielung der Wirksamkeit* die in den erfindungsgemass erhältlichen Verbindungen gefunden wird, 1st es erforderlich, dass eine o-ständlge niedrig-Alkoxygruppe (o, d.h. zur Carboxygruppe der Benzoesäure) vorhanden 1st.
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8AD ORIGINAL
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen werden dieee Benzoeeäuren in Form verschiedener Derivate verwendet» die zur Reaktion mit einen Amin befähigt sind, wie beispielsweise N-Benzoylimldazol (hergestellt aus der SSure und entweder 1,1'-SuIfinyldiimidazol oder 1,1'-CarbonyId1imidazo1) oder als spezielles Aoylierungsreagens» wie es später beschrieben wird, oder als Säurechlorid, das leioht durch Umsetzung von Thionylchlorid und der freien Säure gebildet werden kann. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Methoden zur Aktivierung der Carboxylgruppe können genisohte Anhydride Bit Monoestern der Kohlensäure oder aktive Ester« wie beispielweise der p-Nltrophenylester oder der Cyanoeethylester der Benzoesäure« verwendet werden.
Zu verwendbaren Benzoeeäuren gehören die folgendem S-Methoxy-5,5~dichlorbenzoeBäure
2-Methoxy-5-fluor-5-ohlorbenzoesäure
S-Isopropoxy-JiS-dichlorbenzoesäure
2-XtbjOxy«-3»5*diohlorbenzoesäure
2-Jtettioxy-3,5-dibro«benzoeeäure
2-Methojqr-5-chlor-5-bro«i>enzoeeäur«
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BAD
2-Μβthoxy-4,5~<iiohlorbenzoe8aure 2-Methoxy-4 -amlnobenzoesäure 2-Methoxy-4-nltrobenzoesäure 2-Methoxy-4-aaino-5-broubenzoe8äure 2,4-Di»ethoxy-5-ohlorbenzoeeäure 2,4,5-Trimethoxybenzoeeäure 2-Methoxy-3,4 t 5-trlchlorbenzoeeäure 2-Methoxy-4-fluorbenzo«sHure 2-Methoxy-5-fluorbenzoeeäure 2-Methoxy-3-nitro-5-ohlorbenzoeeäure 2,4-Dimethoxybenzoeefiure 2-Methoxy-5-nitrobenzoeeäure 2-Hethoxy-4-ohlorbenzoe8äure 2-Methoxy-4-brombenzoeeäure 2-Methoxy-4-fluorbenzoesäure 2-Kthoxy-4-chlorbenzoesäure 2-Äthoxy-4-broBibenzoeeäure 2-Äthoxy-4-fluorbenzoesäure 2-Äthoxy-5-nitrobenzoesfiure 2«Methoxy-5-(N-raethylsulfamoyl)-benzoesäure 2-Me thoxy-5-8ulfauoy !.benzoesäure 2-Methoxy-4-acβtamiclo-5-ohlorbenzoβ8äurβ, 2-Me thoxy -5 -sul faiaoy !.benzoesäure 2-Methoxy-4-äthylanlno-5-ohlorbenzoesfiure 2-Methoxy-4-aoet8JBido-5-ohlorbenzoeBäure
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BAD ORIGINAL
I -(N-äthylaoetamido) -benzoesäure r-'l-diäthylaminobenzoeaäure 2-Methoxy-5-trifluoraethy!benzoesäure ;'J iV
2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethy!benzoesäure 2-Methoxy-3-aoetamldo-5-trifluonnethy!benzoesäure 2-Methoxy-3-brom-5-trlfluonnethy!benzoesäure 2-Methoxy-3-ohlor-5"trifluormethy!benzoesäure 2-Methoxy-4-trifluoraethylbenzoesäure
Viele dieser Benzoesäuren sind aus der Literatur« beispielsweise der französischen Patentschrift 1525M« bekannt· Andere sind neue Verbindungen« deren Herstellung naoh üblichen Arbeitsweisen erfolgt. Einige dieser neuen Verbindungen« insbesondere diejenigen« die Trifluomethylgruppen aufweisen« sind schwierig herzustellen.
Zm Falle der Aminobenzoesäurederlvate« wie beispielsweise der 2-Kethoxy-3-amino-5"brom- oder -ohlorbenzoesäure und der entsprechenden nichthalogenlerten Verbindungen« wird die Aminogruppe duroh Acylierung während der Bildung der Amldbindung geschützt oder die entsprechende Nitrosäure bei der Kondensation mit dem heterocyclischen Amin verwendet und die Nitrogruppe naoh der Amldbildung zur Amlnogruppe reduziert. Die Hitrobenzoesäuren werden aus o-Toluidin duroh Nitrierung zum 2-Amino-4-nitrotoluol oder der entsprechenden 5-Halogenverbindung
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bad
(wenn das o-Toluidln zuerst halogeniert wird) gebildet. Das Nitrotoluol wird zuerst durch Diazotierung und anschliesaende Hydrolyse des Diazoniunsalzes in 2-Hydroxy-4-nitrotoluol Übergeführt. Dann wird Dlaethylsulfat zur überführung desselben in 2-Methoxy-4-nitrotoluol verwendet* das mit Kaliuepenaanganat unter Bildung von 2-Methoxy-4~nitrobenzoeaäure oder deren 5-halogeniertea Derivat oxydiert wird. Die Nitros&ure wird dann «it de* heterocyclischen Anin nach irgendeiner der nachfolgend erörterten Methoden kondensiert. Alternativ kann die NitrobenzoesKure zur Aninobenzoesäure reduziert und aoyliert werden. Die Aoylgruppe wird dann nach der Anldblldung entfernt« Die entsprechende 2-Methoxy-5-nitroben2oeeäure wird durch Nitrierung des Methyläthers der SalioylsKure erhalten und in der gleichen Weise verwendet*
Zu anderen erfindungsgenäse verwendeten BenzoesXurederlvaten gehören 2methoxy-5-äthylthiobenzoesiure {hergestellt durch Omsetsung von Dilthylsulfat alt 2-Methoxy-5-««rcaptobenxoeeäure), 2~Methoxy-5-ftthylsulfonylbenzoesäure {hergestellt durch Permanganatoxydation der Xthylthioverbindung), 2-Methoxy-5-Äthylsulflnylbenzoesäure (hergestellt durch Perjodatoxydatlon der Xthylthioverbindung) und 2-Methoxy-4~di»ethyleulfa»oylben«oesXure (hergestellt durch Methyllerung von 4-Dieethyleulfaeoylsalicyleture).
ORIG'NAL
Die Trifluormethylbenzoesäure-Ausgangs- bzw. -Zwischenprodukte werden nach verschiedenen Methoden hergestellt. Diejenigen, die die Trifluornetbylgruppe in der 5-Steilung aufweisen, werden aus 2-Chlor-5-trifluornethylanilin durch Umwandlung Über das Nltril in 2-Chlor-5-trifluorraethy!benzoesäure hergestellt. Das Chlor wird durch eine Mothoxylgruppe durch Umsetzung des Methylesters mit Natrlummethylat und ansohliessende Verseifung des Esters unter Bildung von 2-Methoxy-5-trifluorraethylbenzoeeäure ersetzt. Letztere kann zu der entsprechenden 3-Nitrosäure nitriert werden, die zu der ^-Aminosäure reduziert werden kann. Diese Amlnogruppe kann durch Halogen durch die Sandmeyer-Reaktion unter Bildung der entsprechenden 3-Brom- oder ^-Chlorsäuren ersetzt werden. Alle diese Verbindungen sind wertvolle Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte.
Die 2-Methoxy-4-trifluormethylb6nzoesäure-Komponente wird aus 4-Trifluonnethy !.benzoesäure hergestellt. Die Nitrierung zur 2-Nitro-4-tri fluorine thy !benzoesäure, die Reduktion zur 2-Anlnosäure, die überführung der Aminosäure in die 2-Chlorsäure durch die Sandneyer-Reaktion und die Umsetzung von deren Ester mit Matrluanethylat und die anechliessende Verseifung führen zu der 2-Methoxy-4-trlfluornethylbenzoesäure.
Bei allen obigen Herstellungsweisen werden durch Verwendung eines anderen Hatriue-niedrig-alkylata, wie beispielsweise NatriuM-
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äthylat, -propylat» -isobutylat und dgl., anstelle des Natriummethylats zum Ersatz des 2-Chlorsubatltuenten die entsprechenden 2-niedrig-Alkoxyverbindungen erhalten.
Die oben aufgezählten Benzoestturen werden alt verschiedenen cyclischen Aminen kondensiert. Diese Amine bestehen hauptsächlich aus fünf-· sechs- und siebengliedrigen gesättigten Heterocyclen mit einem annularen Stickstoffatom, die den Aainosubstituenten entweder direkt an den Ring oder in Form einer Aminomethylseltenkette gebunden enthalten. Das Ringstiokstoffatom trägt ferner einen niedrig-Alkyl- oder einen Allylsubstituenten. Zu Beispielen für solche Amine gehören 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidln, 1-Äthyl-3*-amlnopiperidin# 1-Äthyl-2-aminoaethylpiperldin, 1-Methyl-3-aminomethylpiperldin« 1-Methyl-2-aminoaethylpyrrolldin, 1-Äthyl-3-aminopyrrolidln» 1-Äthyl-4-aminopiperidin und dgl..
Diese heterocyclischen Amino- und Aminomethylkomponenten der erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zum Teil aus der Literatur bekannt» insbesondere 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, 1 -Äthyl-3-aminopiperidin und t-Äthyl-2-aminomethylpiperldin. Andere lassen sich leicht nach an sich bekannten Reaktionen herstellen. So wird beispielsweise 1-Äthyl-3-aeinopyrrolidin duroh Umsetzung von Thionylchlorid mit 1-Äthyl-3-hydrojcypyrrolidln und Aeaonolyse der erhaltenen 3-Chlorverbindung unter Druck hergestellt. Die anderen entsprechenden 1-niedrig-Alkylverbindungen und 1-Allylverbindungen werden aus den entsprechenden
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BAD OBiQ»" 1^
1-niedrig-Alkyl- oder -Allyl-Ausgangs- bzw.-Zwischenprodukten durch Umsetzungen hergestellt» die zur Herstellung der obigen 1-Äthylverbindungen angewendet werden.
Die Reaktion dieser o-Alkoxybenzoesäuren Bit den heterocyclischen Aminen wird unter Anwendung verschiedenster Methoden der überführung der Carboxylgruppe in ein aktives Acyllerungaalttel durchgeführt. Die übliche Amidblldung durch Umsetzung des Amins mit einen Säureohlorid kann angewendet werden» wobei die Säurechloride durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Säure erhalten werden. Vorzugsweise wird die Carboxylgruppe in andere Arten von Aoylierungsreagentien Übergeführt» um die Bildung von Nebenprodukten herabzusetzen. Das vorteilhafteste Reagens ist das N-Aoyliaidazol, das aus der freien Säure und 1,1 · -SuIfinyldilmldazol [Angew. Cheou 22,26, 435 (1961)] oder aus der freien Säure und 1» Γ-Carbonyldlimldazol [J.An.Chen.Soo. 62, 4596 (I960)] gebildet wird. Die erstere Methode ist bevorzugt. Ein anderes wertvolles Acylierungs-■lttel» das gegenüber dem Säureohlorid bevorzugt ist» ist das von Woodward [J.A.C.S. §2» 1010 (1961)] beschriebene» das durch Behandlung der Säure alt eine« Isoxazollunsalz naoh der folgenden Oleichung gebildet wird:
M + C2H5 +BCOOH
- 10 - »
909887/1752 ÖAD °R'G'Nal
NHc2H5
Bei der Herstellung der Verbindungen genäse der vorliegenden Erfindung wird das Acylierungsreagens mit der heterocyclischen Amino· verbindung in einem inerten Lösungsmittel in Oegenwart eines Säureakzeptors kondensiert. Der Säureakzeptor kann eine organische Base« wie beispielsweise ein tertiäres Arain (z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Ploolin und dgl.), sein. Der Säureakzeptor kann auch irgendein anorganischer Säureakzeptor, wie beispielsweise Caloiumoarbonat« Natriumcarbonat und dgl., sein. Das inerte Lösungsmittel kann irgendein gegenüber Aminen und gegenüber dem Aoylierungsreagens inertes Lösungsmittel« wie beispielsweise Benzol« Toluol« Tetrahydrofuran« Acetonitril« Dioxan und dgl·» sein. Wird als Acylierungsreagens das Säurechlorid verwendet, so kann die als Säureakzeptor verwendete organische Base selbst das Lösungsmittel sein« wenn sie in ausreichenden Mengen verwendet wird. Ist das Acylierungsmittel das oben beschrie= bene Woodword-Reagens, so 1st eine stöchiometrische Menge eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Triäthylamin, zweokmässlg. Bei Verwendung eines N-Acylimidazols verwendet man genügend Triäthylamin, um »it dem freigesetzten Halogenion zu reagieren, wenn das Reagens aus Thionylchlorid und Imldazol hergestellt wurde.
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BAD ORIGINAL
Wenn das Reagens aus 1,1'-Carbonyldiimidazol hergestellt wird, erfolgt die Herstellung in Benzol, damit es möglich 1st, das unlösliche Imidazol-hydroohlorid-Nebenprodukt vor der Acylierung zu entfernen. Alle diese Reagentien werden bei Zimmertemperatur oder bei Temperaturen bis zu 30"C in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise den oben genannten sowie anderen ähnlichen, wie Dimethylformamid, die ebenfalls gegenüber beiden Reaktionskomponenten inert sind, verwendet.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können sie naoh irgendeiner der üblichen bekannten Methoden in zwei oder mehrere Enantiomorphen gespalten werden. Zn einigen Fällen kann die biologische Wirksamkeit eines Enantiomorphen grosser als die der anderen sein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Benzamide werden als Antlernetioa und bei der Behandlung von geistigen oder psychischen Störungen und Erkrankungen verwendet. Orale Dosierungen betragen 3 bis 150 mg täglich in 4 bis 6 gesonderten Dosen. Parenteral verwendet man 2 bis 100 mg täglich in 4 bis 6 gesonderten Dosen. Die Verbindungen können in Form von mit Zucker überzogenen Tabletten von 10 bis 25 mg jeweils, in injizierbaren Ampullen oder in Lösungen für Aerosol oder andere Sprays in Konzentrationen von etwa 50 mg je ecm, in Form von
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BAD ORIGINAL
Suppoaitorien von 50 bis 100 mg oder in Form von Sirupen» Kapseln oder anderen brauchbaren Formen verabreicht werden. Sie können mit Jeden der üblichen pharmazeutischen Zubereitungemittel, wie beispielsweise Stabilisatoren« Sequestrierungsmitteln, Puffern und dgl.« gemischt werden. Für medizinische Zwecke können die erfindungsgenäss erhältlichen Verbindungen in Form von Salzen von pharmazeutisch verwendbaren Sauren« wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure» Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure und dgl., verwendet werden«
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie su beschränken·
Beispiel 1
1 -Äthyl-2- (3,5-diohlor-2HMthoxybenzamidomethyl) -pyrrolidin
9,58 g (0,04 Mol) ^,S-Dichlor^-methoxybenroylohlorid, 5#13 g (0,04 Mol) i-Xthyl-2-ajiinomethylpyrrolldin und 50 cc» getrocknetes Triäthylanin werden In einen Kolben gemischt, der mit einem Magnetrtihrer und einem Caloiunohloridrohr ausgestattet und In ein kaltes Wasserbad eingetaucht 1st. Wenn die anfängliche freigesetxte Warne verschwunden ist, wird das Oenlsoh über Nacht bei Zimnertenperatur gerührt. Mach etwa 24-stündigen Rühren bei Zinawrtenperatur wird das Oeaisoh unter Röhren bei
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BAD
50 bis 60 *C auf einen Wasserbad 2 Stunden erwärmt. Sine weisse Pestsubstanz wird abfiltriert und verworfen. Das TriKthylamin wird aus dem Piltrat unter vermindertem Druok verdampft, und Alkohol wird zweimal zugegeben und unter vermindertem Druck verdampft. Dann wird zweimal Benzol zu dem Rückstand zugegeben und unter vermindertem Druok entfernt. Der Rückstand wird in Xther gelöst* überschüssige alkoholische Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt »und ansohliessend wird weiter Xther zugegeben. Das ausgefallene Ol wird durch Dekantieren abgetrennt und mit frischem Xther gewaschen, bis es sich verfestigt. Man erhält 9*62 g Substanz vom F - 117 bis 120*C. Die hellgelbe Pestsubstanz wird in einer minimalen Menge helssem Isopropylalkohol gelQst und zu zwei kristallinen Pestsubstanzen durch langsame Zugabe von Xther fraktioniert.
Die erste Fraktion schmilzt bei 159 bis 16O*C und wird aus Xthylalkohol-Xther bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 178 bis 179*C (Zers.) umkristallisiert.
Analyse c\5U2\°^i2C13
Ber.t c 48,99 H 5,76 N 7*62 Cl 28.93 % Gefunden nach Trocknen im Vakuum Über PgO^ bei 14O*C w8hrend 4 Stunden
C 48,91 H 6,15 M 7.79 Cl 28,62 Jf
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909887/17 52 Bad °^o>
Die «us der Fraktionierung erhaltene zweite Fraktion schmilzt bei 128 bis 129*C und wird bis au einen konstanten Schmelzpunkt von 132 bis O3*C aus leopropylalkonol-Xther uakrlstalliaiert.
Analyse C15H21°2N2C13
Berechnet: C 48,99 H 5,76 N 7*62 Cl 28,93 % Gefunden nach Trocknen im Vakuum über PgOc bei 110*C wfihrend 4 Stunden:
C 49,01 H 5,82 N 7#56 Cl 28,70 %
N-(1-Xthyl-3-piperidyl)-3,5-dlchlo2'-2-iDethoxyt>en2amid wird aus 3,5-Dlohlor-2Hnethoxybenzoylohlorid und 3-Anino-i-äthylpiperidin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. P - 175 bis 176'C (Zers.)· Bin Misohsobinelzpunkt dieses Materials und der Verbindung aus der ersten Fraktion in Beispiel 1 betrügt 176 bis 177*C (Zers·), was zeigt, dass das Material identisch ist.
Analyse
Gefunden nach Trocknen im Vakuum über P2°5 "Shrend 6 Stunden
bei 110*C:
C 48,69 H 6,02 N 7*43 %
Die Infrarotspektren zeigen, dass die erste Fraktion 1-Äthyl-3-(3»5-diohlor-2-«ethoxybenzajBido)-piperidin und die zweite Fraktion 1-Äthyl-2-(3,5-<liohlor-2HDethoxybenzaiaidomethyl)-
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w iw
pyrrolidin ist. Es ist nicht bekannt« ob das Amlnomethylpyrrolidin· Ausgangsmaterlal unrein ist oder ob eine Umlagerung während der Antidbildung stattfindet.
Beispiel 2
1-Äthyl"2-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin
g (etwa 0,08 Mol) rohes 1»Xthyl-2-(4-acetamino-5-ohlor-2Hnethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin (hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus Jt-Aoetylamino-S-ohlor^-inethoxybenzoylohlorld und dem AmIn), 150 com Äthylalkohol und 105 com 10 £iges Natriumhydroxyd werden gemischt und 35 Minuten unter . Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Alkohols wird unter ver mindertem Druck entfernt« und die erhaltene ölige Pestsubstanz wird abfiltriert1 Gewicht: 26«44 g. Die Festsubstanz wird In heissem Benzol gelöst (ein unlöslicher Rückstand)« mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Es werden weisse Kristalle von 1 -Kthyl-2-(4-amino-5-'Chlor»2HBethoxybenzamidomethyl) -pyrrolidin erhalten (11,98 g; F » 135 bis 1^6*0). Diese Kristalle werden blB zu einem konstanten Schmelzpunkt von 141,5 bis 142«5 aus heissem Isopropylalkohol umkristallisiert.
Analyse: C1 ,-H22 0 j^01 Berechnet: C 57,78 H 7,11 N 13,48 Cl 11,38 %
Gefunden nach Trocknen im Vakuum über PgOe bei 110*0 während 3 Stunden:
C 57,74 H 6,89 N 13,38 Cl 11,47 %
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Die Struktur wird durch N.M.R.-Sßektrographie bestätigt.
Das Monohydroohlorld wird durch Auflösung von 2,8 g der Base in einer minimalen Menge heisse» Isopropylalkohol und Zugabe von 1,75 ml alkoholischer 4,e02m-Chlorwasserstoffsäure und anaohlieaaen der langsamer Zugabe von Äther hergestellt; Gewicht: 2,6 gj P- 175 bis 176#C.
Analyse C15H23°2N3C12
Berechnet: C 51,75 H 6,66 N 12,07 Cl 20,36 % Gefunden nach Trocknen im Vakuum über P2 0S bel 110*c wöhrend 4 Stunden:
C 51*54 H 6,80 N 11,86 Cl 20,08 %
Beispiel 3
1-Äthyl-2-(5°*nitro-2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin
25*6 g (0,376 Mol) Imidazol werden in 250 ecm trookenen Benzol durch Erhitzen in einem mit einem Magnetrtihrer und einem CaIciumchloridrohr ausgestattetem Kolben gelöst. Zu der heissen Lösung werden 10,0 g (0,101 Mol) Phosgen in 100 com Benzol unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch abkühlt. Nach Stehen über Nacht wird der Kolben in einen Wasserbad bei 50 bis 60*C 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Das unlösliche Imidazol-hydrochlorid wird unter einer trockenen N2-AUnosphäre filtriert, während die Lösung heiss 1st. Das Flltrat
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wird faat zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, und 150 oom trockenes Tetrahydrofuran und anaohliessend 9,7 g (0,047 Mol) 5-Nitro-2-eethoxybenzoesäure werden zugegeben. Das Rühren bei Zimmertemperatur unter einem Calolumohlorldsohutzrohr erfolgt 1/2 Stunde« während welcher Zelt COg freigesetzt wird. 13,04 g (0,1017 Mol) 1-Xthyl-2-amlnomethylpyrrolidin werden auf einmal unter Rühren und Kühlen in einen kalten Wasserbad zugegeben. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck unter Anwendung eines warmen Wasserbads (55*C) entfernt. 250 com Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben« und naoh 2-stündigem Rühren wird die gelbe unlösliche Festsubstanz abfiltriert» mit Wasser gewaschen und getrocknet. Gewicht: 12*67 gi F - 100 bis 101,5"Cj Ausbeute: 87,7 %. Naoh wiederholten Utakristallisationen durch Auflösen in Benzol bei Zimmertemperatur und langsame Zugabe von Cyolohexan schmilzt das Produkt bei 108,5 bis 109,5*C Bin Mischsohmelzpunkt mit aus 5-Hitro-2-Hnethoxybenzoylohlorid und 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolldin in Triäthylamin hergestelltem Material zeigt« dass die Proben identisch sind* Die Struktur der Verbindung wird duroh N.M.R.-Prüfung bestätigt. 2,0 g des Produkts werden in 500 ecm Xther gelöst und mit Hilfe der Schwerkraft filtriert und das Filtrat wird durch tropfenweise Zugabe von alkoholischer Salzsäure unter Rühren behandelt, bis kein weiterer Niederschlag erhalten wird. Das weisse Hydrochlorid wird ab-
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BAD ORiGiNAL
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filtriert« mit Äther gewaschen und bei 110*C im Vakuum über PgO,. während 2 Stunden zur Analyse getrocknet.
Analyse C, I5H22( }4N3 pi H 6, 45 N 12, 22 Cl 10,31
Berechnet: C 52, 40 6, 60 12, 14 10,44
Gefunden: 52, 00
Das FiItrat aus der ersten Benzol-Cydohexan-Umkristallisation wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylalkohol gelöst. UbersohUssige Oxals&ure wird zugegeben, und das Gemisch wird durch langsame Zugabe von Äther fraktioniert. Es wird gefunden, dass die zweite Fraktion das Oxalat von 1-Äthyl-2"(5~nitro-2Hnethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin ist. Die erste Fraktion wird durch widerholte Umkristalli&ationen aus Äthylalkohol gereinigt; F «* 169 bis 170*C. Ein Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 1-Äthyl-3-(5-nitro-2-nethoxybenzamldo)-piperidin zeigte keine Depression,und die I.R.-Kurven der zwei Proben sind identisch.
Beispiel 4
9,65 g (0,0448 Mol) 5«Nitro-2Hoethoxybenzoylohlorid werden in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 6,5 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 50 ecm Triäthylamin unter Rühren und unter Schutz durch CaClg-Rohr zugegeben· Das Rühren wird bei Zimmertemperatur Über Nacht (18 Stunden) fortgesetzt. Das Gemisch
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wird unter Rühren 2 Stunden in einen Wasserbad bei 30"C erwärmt. Nach Abkühlen wird eine gelbe Festsübstanz abfiltriert und in einen Gemisch von 300 com Äther und Wasser gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt und siebenmal mit Je 150 ocra Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der Xther wird verdampft. Man erhält 5*15 g einer öligen gelben Festeübe tanz. Die gelbe Festsubstanz wird durch wiederholte Umkrlstallisationen aus Benzol durch langsame Zugabe von Petrol» äther gereinigtj F » 107.5 bis 108?C.
Analyse: ci5H21°4N3 Berechnet? C 58,62 H 6,89 N 0,67 % Gefunden nach Trocknen bei 80*C im Vakuum über P2 0S wHnrend
3 Stunden:
C 58,93 H 6,91 N 13,57 5*
Die Mutterlaugen aus den umkristalllsatlonen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende Festsubstanz wird in Äthylalkohol gelöst und mit überschüssiger Oxalsäure behandelt. Das erhaltene Oxalat wird bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 169 bis 170*C (Zers.) umkristallisiert.
Analyse: ci7H23H3°8 Berechneti C 57*38 H 5*83 N 10,57 * Gefunden nach Trocknen bei 110*C in Vakuum über P2O5 während
4 Stunden:
C 51*51 H 5,96 N 10,50 %
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Ss wird festgestellt» dass dieses Material nit den Oxalat einer authentischen Probe von 1-Äthyl-3-(5-nitro-2-methoxybenzamido)-piperidin naoh den Hischsohmelzpunkt und den I.R.-Spektrum identisch ist.
Beispiel 5
1-Äthyl~2-(5-brom-2-inethoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin
3*9 S (0*0396 Mol) S-Brom^-methoxybenzoylchlorid werden zu 90 ocm Trläthylanin in einen mit einen Magnetrührer und einen Caloiumohloridrohr ausgestatteten 250 oon-Kolben zugegeben. Zu dem Gemisch werden 5*2 g (0»0406 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidln unter Rühren zugesetzt· Das Gemisch erhitzt sich und wird in einen Wasserbad abgekühlt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisoh wird 2 Stunden bei 50 bis 55*C erwärmt und abgekühlt. Bin weisser Niederschlag von Triäthylamin-hydroohlorid wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes öl zurüokbleibt. Das gelbe Ol wird in heissem Methylalkohol gelöst» und 7,2 g (0,08 Mol) Oxalsäure» gelöst in Methylalkohol» werden zugegeben. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknetι F - 181 bis 182*C. Das Filtrat wird aufbewahrt. Durch wiederholte Umkrietalllsationen der Kristalle aus Methylalkohol oder Äthylalkohol erhält man ein Produkt von konstantem Schmelzpunkt
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BAD
von 192 bis 193*C.
Analyse: C
Berechnet: C 47,34 H 5,37 N 6,50 Br 18,53 % Oefunden nach Trocknen im Vakuum über PgO. während 3 Stunden bei 110*C:
C 47,17 H 5,15 H 6,38 Br 18,49 %
Bin Misoheohmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 1-Xthylk 3-(5-broe-2-=eethoxybenzÄffiido)-piperidin-oxalat zeigt, dass die zwei Substanzen identisch sind; dies zeigen auch die I.R.-Spektren.
Das Methylalkoholfiltrat von dem ursprünglichen kristallinen Oxalat wird langsam mit Äther verdünnt und liefert Kristalle, die bei 128 bis 129*C schmelzen. Dieses Material wird bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 144 bis 145*C (Zero.) umkristallisiert.
Analyse: C17H5^O6N2Br Berechnet: c 47,34 H 5#37 H 6,50 Br 18,53 %
Oefunden naoh Trocknen im Vakuum über P20~ während 2 1/2 Stunden bei 110'C:
C 47,10 H 5,34 H 6,42 Br 18,43 %
N.M.R.-Prüfungen zeigen, dass dieses Material das gewünschte Pyrrolidlnderivat ist.
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Beispiel 6
Han verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 unter Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Säuren anstelle der 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure:
2-Methoxy-3-fluor-5~ohlorbenzoesäure 2-X8opropoxy-3#5-dlohlorbenzoesäure 2-Xthoxy-3*5-diohlorbenzoesäure 2-Methoxy-2»5°dibrombenzoesäure 2=Wethoxy-3-chlor-5-brombenzoesäure 2=üethoxy-3-chlor-5~fluorbenzoesäure 2,5-Diinethoxy-3"Ohlorbenzoesäure 2,5 -Dime thoxybenzoesäure 2-Methoxy-4,5=dichlorbenzoesäure 2-Methoxy-4-nitro-5-bromben2oesäure 2 »4-Dimethoxy-5-ohlorbenzoesäure 2« 4,5"Trimethoxybenzoesäure 2-4!ethoxy-4-fluorbenzoesäure 2-Methoxy«3-nitro-5~ohlorbenzoesäure 2-°Methoxy~5Hnethylsulfamoylbenzoesäure 2-Methoxy-5-äthylsulfamoylbenj6oesäure 2=Methoxy-5-sulfaraylbenzoeaäure 2^Hethoxy-4-N-aoetyläthylaeinobenxoesäure 2-Methoxy°4-diäthylaminobenaoesäure 2"Methoxy^S-trifluoreethy!benzoesäure 24!ethoxy-3-nitro -5-trif luormethylbenxoesäure
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BAO ORIGINAL
2-Methoxy-5-mercaptobenzoeeäure 24tethoxy-5~äthylthiobenzoesäure 2-Methoxy-5-äthyl8ulfonylbensoeBäure 2-Me thoxy-3-ehlor -5 -tri fluorine thy !benzoesäure 2-Methoxy-3^roin-5-trifluonnethy !benzoesäure 2-Methoxy-4~trifluormethylben*oesäure
Man erhält so In jedem Falle das entsprechende 1-Xthyl-2-benzamidomethylpyrrolidin ·
Beispiel 7
Man verfährt nach der Arbeitswelse von Beispiel 3 unter Verwendung der folgenden Aminoverbindungen in stöchiometrißch äquivalenten Mengen anstelle des i-Äthyl-2-araincmethylpyrrolidins, wobei man das entsprechende substituierte 5-Nitro~2~methoxybenzamid erhält:
1-Äthyl-2-aminomethylpiperidin 1 -Methyl-3-arainoinethylpiperidln 1-Methyl-3-aninomethylpyrrolidin 1-Äthyl-4-aminopiperidin 1-Xthyl-3-amlnopiperidln
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Beispiel 8
f -Methyl -2- (a-methoxy-S-nitrobeiizanldoaethyl) -pyrrolidin
1#7 β (0,025 Mol) midazol «erden in 25 oom trockene« Tetrahydrofuran» daa 8loh in einen 50 oom-Dreihalskolben befindet» der mit eine« Magnetrührer und einen Caloiumohlorldtrookenrohr ausgestattet ist» gelöst. 0,7* β (0,00628 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise zu der Lösung zugegeben, und das Qenlsoh wird bei Zimmertemperatur 1/2 Stunde gerührt. 0,99 g (0,005 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure werden nun zugesetzt,und das Oenisoh wird 1 Stunde bei 259C und 1/2 Stunde bei 509C gerührt. Das Qemisoh wird auf Zimmertemperatur abgekUhlt»und 1,01 g(0,01 Mol) trockenes Trläthylanin werden zugegeben. Das Qemisoh wird 1/2 Stunde bei 50*C gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. 1,14 g (0,01 Mol) 2-Amlnomethyl-i-methylpyrrolidln werden zugegeben, und das Gemisch wird 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur und ansohlie88end 1/2 Stunde bei 50 9C gerührt.
Das Gemisch wird filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst, und die Lösung wird mit überschüssiger 5 Jflger Natriumhydroxydlösung behandelt. Beim Abkühlen scheidet sich ein gelbes öl ab, das durch Aufarbeitung zur Kristallisation gebracht wird ι Gewicht: 1,35 gJ F · 118,5 bis 120*C. Man löst die Pest substanz in siedendem Benzol,
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BAD ORiGiNAL
filtriert und kühlt ab. Dann wird Petroläther zu den warmen Benzol langsam zugegeben, und es scheiden sich gelbe Kristalle ab. Durch wiederholte Umkrlstallisation aus Benzol-Petroläther erhält «an ein Material von F - 121 bis 122*C.
Analyse: C14H19O4N5
Berechnet: C 57*32 H 6,53 N 14,33 % Gefunden: 57*39 6,61 14,38 %
Beispiel 9
1-Xthyl-3-(2HMthoxy-5-nitrobenza«ido)-pyrrolidin
2,53 g (0,01 Mol) Woodward-Reagens und 20 cc« wasserfreies Acetonitril werden in einen 100 ocn-Dreihalskolben eingebracht, der «it eine« Magnetrührer, Zugaberohr, Thermometer und Caloiunchloridrohr ausgestattet ist. Eine Lösung von 1*97 g (0,01 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure, 1,01 g (0,01 Mol) wasserfreie« Tri&thylanin und 20 cc« wasserfreie« Tetrahydrofuran wird in das Zugaberohr eingebracht. Zur Abkühlung des Inhalts des Kolbens auf > 0*C wird ein Eisbad verwendet, und der Inhalt des Zugaberohrs wird tropfenweise Innerhalb 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Mach 1-stündigem Rühren bei 0*C lässt nan den Kolben auf Zimmertemperatur kommen und rührt während 1 Stunde. Der Inhalt des Kolbens wird wieder auf 0*C abgekühlt, und 1,43 g (0,0125 Mol) 3-Amlno-i-äthyl-
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pyrrolidin werden zugegeben. Das Rühren wird bei 0"C während 1 Stunde fortgesetzt. Dann wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druok entfernt« und 25 ecm Wasser werden ζυα Rückstand zugegeben. 10 oon in-NatriuB-hydroxydlusung werden zugegeben« und das Gemisch wird viermal mit Hethylendiohlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert« und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druok entfernt. Es bleiben 2,3 g eines dicken roten Öls zurück. Das Ol wird in heissem Äthylalkohol gelöst« und 0,9 g Oxalsäure werden zur überführung des Produkts in das Oxalat zugegeben. Die langsame Zugabe von Äther zu dem Gemisch führt zur Ausfällung eines rohen Oxalate« das von Verunreinigungen durch wiederholte Umkristallisationen aus Isopropylalkohol und Äthylalkohol fraktioniert wird; F - 181*C (Zers.).
Analyse: ci6H21°8N3 Berechnet: C 50,13 H 5,53 N 10,96 % Gefunden nach Trocknen im Vakuum über P2 0R während 3 Stunden
bei 110*C:
C 50,39 H 5,78 H 10,92 %
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BAD ORiG»NAL Beispiel 10 Herstellung von neuen Benzoesäureausgangs- bzw« -Zwischenprodukten A. 2-Methoxy-5~äthylthiobenzoesäure
0*47 g (0,0050 Mol) Diäthylsulfat werden zu einer Lösung von 0,50 g (0,00272 Mol) 2-Methoxy-5-«ercaptob6nzoe8äure und 0,24 g (0,0060 Mol) Natrlumhydroxyd in 150 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 3-stUndlgem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisoh mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das gelbe öl wird mit Äthyläther extrahiert* der dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Sulfat getrocknet wird· Durch Entfernung des Äthylätherlösungsmittels in Vakuum erhält man 0,50 g Rohprodukt vom P = 53 bis 60 9C. Durch Uknkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Oeraisch erhält man 2-Methoxy~5-äthylthiobenzoesäure vom P » 58,0 bis 60,0*C.
Analyse: cioH12°3S Berechnet: C 56,58 H 5*70 %
Gefunden: 56,30 5*64 %
B. 2-Hethoxy-5-ätnylsulfony!benzoesäure
8,70 g (0,055 Mol) Kaliumpermanganat werden innerhalb 1/2 Stunde zu einem Gemisch von 8,80 g (0,0414 Mol) 2 «ethoxy-5-äthyl-
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thiobenxoesäure und 120 ml Wasser, zu de« «ine Spatelapitze Kaliumcarbonat zugegeben worden war« unter Rühren zugegeben. Dae Reaktionageniaoh wird dann unter ROhren auf eines Dampfbad 1/2 Stunde erhitzt. Mehrere weitere kleine Anteile von Kaliumpermanganat werden zugegeben, bia die Permanganatfarbe nach 1/2-atttndlgem Erhitzen auf einen Dampfbad nioht «ehr verschwindet. Daa überschüssige Kallumpermanganat wird durch Zugabe von Xthanol zerstört. Das Realctionagemiaoh wird Über eine Pilterhilfe (Superoel) filtriert» Bit verdünnter Salzeture angesäuert und abgekühlt. Das SuIfon wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet · Man erhält 2-4fethox7-5-8th7l8ulfonylbenzoeaeure in Ροζ« einer weiaaen Festsubstan» von P - 124*5 bia 125*5*C umkriatalliaieren aus eine« Benzol-Hexan-Gemiaoh ändert den Schmelzpunkt nicht. Wird daa wässrige Piltrat des Reaktlonagemiaohea auf einem Dampfbad im Vakuum eingeengt» bis eine weisse Fest substanz auafftllt* wird zuaätzliohea Produkt vom P - 121,5*0 Erweichen,124,0 bia 125,5#C durch Extraktion mit Chloroform erhalten.
Analyse: 0
Berechnet: C 49*17 H 4,95 %
Gefunden: 49*40 5*15 %
C. 2-llethoacy-5HMthyl8ulfinylbenzoeaIure
line Lösung von 5 «1 Methanol und 5*2 ml einer 0,5m-LBzung von Vatriummetaperjodat in Vasaer wird unter Rflfaren in einem
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BAD ORIGiuAL
Eisbad gekühlt, während 0,50 g (0,00252 Mol) 2-Methoxy-5-«ethyl· thlobenzoesäure innerhalb 10 Minuten zugegeben werden. Nach 4-stündigem Rühren bei 0*C werden weitere 5 nl Methanol zugegeben, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur J Tage stehen gelassen. Das Reaktionsgenisoh wird mit Wasser verdünnt und ■1t Chlorofom extrahiert. Der Cnloroforaextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu eine« klaren farblosen öl eingeengt, das sieh Tangs«« verfestigt. Durch Itakriatallisation aus einen Benzol-Hexan-Gemisoh erhält «an das Sulfoxyd vom P * 118,5 bis 121,0*0. Durch weitere ütakrlstallisation aus dem gleichen Lösungamlttelsystem erhält man eine analysenreine Probe vom P - 119,5 bis 121,5*0.
Analyse: C4 C }4S •44 H 4, 70 %
Berechnet: 50 •03 5· 02 %
Gefunden: 51
D. 2^thoxy-5-trlfluormethylbenzoesäure (i) 2-Chlor-5-trifluor«ethy!benzoesäure
50 g Chlor-3-oyanobensotrifluorid und 465 »1 63 jflge Schwefelsture werden innerhalb von 15 Minuten auf 152*C erhitzt und bei 152 - 1*C 22 Minuten gehalten. Dieses Beaktionsgemlech wird dann auf Bis gegossen und filtriert. Die weisse Pestsubstanz wird dann «it Wasser gewaschen und «it Benzol extrahiert. Das
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Benzol wird zweimal mit je 75 ml gesättigter Natriunbicarbonatlösung gewaschen. Dieser Extrakt wird dann sauer gemacht (pH: 5) iind mit Benzol extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Verdampfen des Benzols erhalten. Nach Umkristallisation aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 92,5 bis 92,5eC (50,5 g).
Analyse: CgH^ClFjO2 , Molekulargewicht: 224,577
Bereohnet: C 42,77 H 1,80 %
Gefunden: 43,46 1,99 %
(Ii) 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäuremethylester
10 g 2-Chlor-5=trifluormethylbenzoesäure werden in 20 ml eines Gemische von Methanol und Äther (1 : 1) gelöst, und hierzu wird langsam eine ätherische Diazomethanlösung (0,044 Mol) zugegeben. Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel auf einem Dampfbad entfernt. Das erhalten Ul wird vor der Verwendung in der nächsten Stufe nicht gereinigt.
(Hi) 2-Methoxy-5-trifluormethy!benzoesäure
Der rohe 2-Chlor-5-trifluormetnylbenzoesäuremethylester wird zu einer alkoholischen Lösung von Natriunaethylat [0,2 Mol Ka, gelöst in 100 ml trockenem Methanol (MeOH) ] zugegeben und 6*0 Stunden unter Rückfluss erhitzt· 27 al Wasser werden dann xuge-
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geben, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 20 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisoh wird fast zur Trookne eingedampft, und 10 ml Wasser werden zugegeben. Das Oemisoh wird sauer gemacht (pH 3), und die rohe 2-Methoxy-5-trifluor«ethy!benzoesäure wird abfiltriert· Naoh Umkristallisieren aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 103,5#C·
Analyse: CqELF-*0,} Molekulargewicht: 220,155
Berechnet: C 49,19 H 3,21 %
Gefunden: 48,98 3*26 %
E. 2-Methoxy~3-nitro-5-trifluormethy!benzoesäure
5*92 g (0,27 Mol) 2 Me thoxy-5-tr i fluorine thy !benzoesäure werden in rauchender Schwefelsäure (27,8 gi 26 bis 23 %) gelöst, und 6,85 g 90 £ige Salpetersäure werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Temperatur steigt auf 55*C und wird während der Zugabe der Säure (55 Minuten) auf diesem Wert gehalten." Man giesst das Reaktionsgemisoh auf Eis, filtriert und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält so 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluoraethy!benzoesäure vom P= 141 bis 142*C.
Analyse: CgHgFJfOe; Molekulargewicht: 265*155 Berechnet: C 40,78 H 2,28 N 5,28 % Gefunden: 41,07 2,32 5*41 %
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BAD ORIGINAL
P. 2-Methoxy-5-amino-5-triflnormethyll)«iaoesäur·
2 g (0,0076 Mol) 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluoreethylben*oeeäure warnen in 20 ml Bisessig gelöst» und 200 eg Platinoxyd werden zugegeben. Das Reaktlonsgeaisoh wird dann unter Verwendung einer Hershberg-Apparatur reduziert» unter Stickstoff durch eine Sohioht von Pilterhilfe (Superoel) filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Die 2-Hethoxy-3-a«ino-5-trifluonDethylbenaoeaäure wird aus Tetrachlorkohlenstoff uakrlstallisiert; P - 110 bis 112#C.
Analyse: C9HgP5NO5J Molekulargewicht: 235*171 Berechnet: C 45*93 H 5**3 N 5*96 % Qefunden: 46*02 3*50 5*88 %
0· 2-Üethoxy-3-ohlor-5-trifluorpethylbenxoesäure
2*35 g (0*01 Hol) 3-Astoo-2HMtho^-5-trifluon»ethylbenzoesäure werden zu 5 g 28 £iger Salzsture zugegeben. Zu de« Qenlsch wird zerstossenes Bis zugegeben* ue es auf etwa 0*C abzukühlen. Bs ist eine welsse Festsubstanz vorhanden^und es wird eine IAsung von 0,7 g (0*01 Hol) Natriuanitrit in 2 «1 Wasser zu dee Qeaisoh zugegeben. Die Temperatur wird 10 Minuten durch Zugabe von zerstossenea Bis DeI-O bis 59C gehalten. Die DlasoniuMlusung wird rasch unter Röhren zu einer Cuproohlorldlösung zugegeben» die durch Zugab· einer Lösung von 0,67 8 Matriusblsulfit, 0*44 g
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BAD ORiGUMAL
Natriumhydroxyd und 5 ml Wasser su einer Lösung von 3,13 g (0,0125 Mol) Kupfersulfat, 0,82 g (0,014 Mol) Natriumchlorid und 10 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstans su 5 g 28 £iger Salzsäure hergestellt 1st. Die Zugabe der Diajsoniumlusung bewirkt stances Soh&umen. Das Reaktlonsgemlsoh wird 3/4 Stunde bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 55"C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei rohe 2-Meth-Quqr-*3-ohlor-5-trifluormethylbensoesäure erhalten wird. Diese wird aus Wasser umkristallisiert; P - 108,5 bis 11O0C.
Ψ Analyse: CgHgClP,O,j Molekulargewicht: 254,604 Berechnet: C 42,46 H 2,37 %
Gefunden: 42,61 2,54 %
H. 2-Methoxy-3-l)ro»-5-trifluorBethylbenxoe8äur·
2,3 g (0,01 Mol) 3-Amino-2HBethoxy-5-trlfluormethylben2oesäure werden su 6 ml 28 Jfiger Bromwaseerstoffstture sugegeben. Zerstossenee Bis wird su diesem Gemisch zugesetzt, um es auf etwa 0*C . absukünlen. Bs liegt eine weisse Testsubstans vor, und su dem Gemisch wird eine Lösung von 0,7 g (0,01 Mol) Matriumnitrit in 2 ml Wasser sugesetst. Die Temperatur wird 10 Minuten durch Zugabe von serstoasenem Bis bei 0 bis 5*C gehalten. Diese DiasoniumlOsung wird rasch unter Rühren su einer Cuprobromid-1ΰ·υηβ sugesesst, die durch Zugabo einer Lösung von 0,67 g
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Oft'
Natriumbisulfit, 0,44 g Natriumhydroxyd und 5 »1 Wasser su einer Lösung von 5,13 g (0,013 Mol) Kupfersulfat, 1,44 g (0,014 Mol) Natriumbromid und 10 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 6 ml 28 £iger Bromwasserstoffsäure hergestellt ist. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 35 Minuten bei 65*C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird aus Wasser umkristallisiert; P « 110 bis 111*C.
Analyse: CgHgBrF-xO,; Molekulargewicht: 299#063
Berechnet: C 36«14 H 2,02 %
Gefunden: 36,81 2,70 %
I. 2-Methoxy-4-trifluormethy !benzoesäure (i) 2-Nitro-4-trifluormethy!benzoesäure
5»70 g (0,03 Mol) p-Carboxybenzotrifluorld werden in 35#4 g 20 bis 23 Jfiger rauchender Schwefelsäure gelöst und 8,70 g 90 £lge Salpetersäure werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 60 bis 65*C gehalten. Ran glesst das Reaktionsgemisch auf Eis, filtriert und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält so 2-Nitro=4~trifluormethy!benzoesäure vom P « 109 bis 111*C.
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BAD ORlG1NAL
Analyse: CgH^F^NO^; Molekulargewicht: 235,128
Berechnet: C 40,87 Η 1,71 N 5,96 % Gefunden: 40,99 1*85 6,10 £
(Ii) 2-Amlno-4«trifluonnethy !benzoesäure
0,75 g (0,00^2 Mol) 2~Nitro-4-trifluoxmthy !benzoesäure werden in 8,5 ml Eiaessig gelöst und unter Verwendung von 8,5 Bg Platinoxyd als Katalysator reduziert. Das Gemisch wird dann durch eine Schicht von Filterhilfe (Superoel) filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiertj F « 177 bis 178*C.
Analyse: CgHgP5NO2; Molekulargewicht: 205*
Berechnet: C 46,85 H 2,95 N 6,83 % Gefunden: 47»18 3»31 6,79 %
(ill) 2-Chlor-4-trifluorinethy !benzoesäure
4 g (0,02 Mol) 2-Amino=4-trifluormethylbenzoesäure werden su ί 10 g 28 £iger Salzsäure zugegeben. Zu diesem Gemisch wird zerstossenes Eis zugesetzt, ui es auf etwa 0*C abzukühlen· Bs ist eine weisse Pestsubstanz vorhanden, und es wird eine Lusung von 1,4 g (0,0202 Mol) Natriumnitrit in 4 ml Wasser su dea Gemisch zugesetzt. Die Temperatur wird 10 Minuten bei 0 bis 5"C durch Sbigabe von zerstossenem Eis gehalten· Diese Diazonlumlo'sung
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wird rasch unter RUhren au einer Cuprochloridlöeung zugesetzt« die durch Zugabe einer Lösung von 1,34 g Natriumbisulflt, 0,88 g Natriumhydroxyd und 10 ml Wasser su einer Lösung von 6,26 g (0,025 Mol) Kupfersulfat, 1,64 g (0,028 Mol) Natriumchlorid und 20 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz su 10 g 28 £lger Salzsäure hergestellt 1st. Die Zugabe der Diaxonlumlösung bewirkt etwas Schäumen. Das Reaktionsgenisoh wird 50 Mlnuten bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 600C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei rohe 2-Chlor-4-trifluormethy !.benzoesäure erhalten wird. Diese wird aus Hexan umkristallisiertι P - 96 bis 98*C.
(iv) 2-Chlor-4-trifluoraethylbenzoeaäureeethylester
2 g 2-<%lor~4-trifluormethylbensoesäure werden in 30 ml absolutem Methanol gelöst, und HCl wird in das Reaktionsgemlsoh 20 Minuten lang eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann 1/2 Stunde auf 70*C erhitzt und ansohliessend sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumcarbonat lösung und ansonllessend mit 15 ml Wasser gewaschen. Die Bensollösung wird sur Trockne eingedampft, und das erhaltene Ol (1,1 g) wird vor der Verwendung in der nXohsten Stufe nicht gereinigt.
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BAD OSiG^NAL
(ν) 2^ethoxy-4-trifluorraethylbenzoesäure
2^1or-4-trifluorraethylbenioesäuremethylester wird zu einer alkoholischen Lösung von Natriuunethylat (0*5 g Na, gelöst in 10 ml trockenem Methanol) zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 5 el Wasser werden dann zugesetzt» und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 7 al einer gesättigten Natriumbioarbonatlusung gelöst. Diese Lösung wird sauer gemacht (pH 3) und mit Benzol extrahiert.
w Bei» Verdampfen des Benzols wird die rohe 2-Methoxy-4-trifluor~ methylbenzoesäure erhalten. Sie wird bei 100*C und 10,5 mm eublimiertj P - 92 bis 93*C.
J. 2-Methoxy-4-aulfaaoylbenxo«8äure
21*7 g (0,1 Hol) Sulfamoylsalicylsäure werden in 100 ml 10 Jkger Hatriumhydroxydlösung gelöst. Da* Oemisoh wird auf 5 "C abgekühlt» und 64 g Dimethylsulfat werden langsam tropfenweise unter gutem Rohren zugegeben. Haoh beendeter Zugabe werden 30 ml 40 £ige Matriimiiydroxydlöeung und weitere 50 g Dimethylsulfat zugesetzt. Bs scheidet sich ein festes Matriussalz ab· Dieses wird abfiltriert und auf dem Filter so trocken wie möglieh gesaugt· Der Rückstand wird In Wasser aufgenommen» ein· klein· Meng· ftmmon wird sur Zeretömng des DimethylsulfatObersohus*·» zugegeben»
und dl· LOsung wird abgestuert. Man erhält 13.5 g Produkt rom
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P β 171 bis 173*C. Durch Umkristallisieren aus 50 £igea wässrigem Alkohol erhält man 10,9 S Produkt vom F - 172 bis 174*C.
Analyse: C10H1JNOeS
Berechnet: C 46,32 H 5,05 N 5,40 % Oefunden: 46,45 5»19 5,37 %
K. 2«Methoxy-4-diinethyl8ulfaraoy !benzoesäure
40 g (0,16 Mol) 4-Dlmethylsulfamoylsalicylsäure werden in 200 Bl 10 £iger Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird auf 5*C abgekühlt,und 51 6 (0,4 Mol) Dimethylsulfat werden langsam tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben« Nach 3 Stunden wird das feste Natriumsalz abfiltriert. Das Filtrat wird mit weiteren 50 ml 40 £iger Natriumhydroxydlösung und 40 g Dimethylsulfat behandelt. Das feste Natriumsais wird wieder abfiltriert. Die vereinigten Rückstände werden in Wasser gelöst, und das Produkt wird mit Säure ausgefällt. Nach Umkristallisation aus 50 £lgem wässrigem Alkohol erhält man 27,5 6 Produkt vom F - 172,5 bis 174,5*0.
Beispiel 11
3-Araino-1-äthylpyrrolidin
44,19 ß (0,3837 Mol) i-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin und 390 00« Chloroform werden in einen Dreihalskolben eingebracht, der «it
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BAD ORIGINAL
einen Rückflusskühler, Zugaberohr, Nagnetrührer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist« Das Gemisch wird Bit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, während es unter Rühren in einen Eisbad gekühlt wird. Unter Fortsetzen des Rührens und der Eisbadkühlung werden 69,1 g (0,575 Hol) Thionylchlorid tropfenweise innerhalb 40 Minuten zugegeben« Rühren und Kühlen werden 1 Stunde fortgesetzt, wonach 4 Stunden bei Zinmertemperatur und 1 Stunde unter Rückfluss gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad entfernt, wobei eine dunkle, halbkristalline Masse zurückbleibt. ' Ein kleiner Anteil dieses Materials wird in Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Pikrinsäure behandelt. Das erhaltene Pikrat wird zur Analyse bis zu einem konstanten Schmelzpunkt ▼on 151 bis 152*C aus Benzol umkristallisiert und in Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 100*C 2 Stunden getrocknet.
Analyse: C«gH«~0»Ν^Cl Berechnet: C 59,73 H 4,17 N 15,45 Cl 9#78 %
Gefunden: 39*89 4,29 15*16 10,05 %
Der Rest der dunklen halbkristallinen Masse wird in 250 ecm flüssigem Ammoniak in einem mit Glas ausgekleideten Autoklaven, der verschlossen wird, gelöst und 6 Stunden bei 100*C erhitzt. Nach Abkühlen des Autoklaven wird das Ammoniak verdampft und der ölige Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst.
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159591S
Die Lösung wird mit festem Kaliumhydroxyd unter Kühlen In einem Bisbad gesättigt. Das Oemisoh wird viermal mit Xther extrahiert«
und die vereinigten Xtherextrakte werden Über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Xther wird unter vermindertem Druok verdampft und der Rückstand bei 5O*C/15 mm destilliert. Bs wird eine 4},81 g wiegende Fraktion erhalten. Die Dsmpfpbasenohromatographie zeigt eine Hauptkomponente von 93 % und 2 kleinere Komponenten (6 % und 1 *). Bs wird ein Diplkrat in Äthylalkohol hergestellt und wiederholt aus 80 % Alkohol-Wasser umkristallisiert j P «
256*C (Zers.). Zur Analyse wird 2 Stunden bei 110*C im Vakuum i
Über P2Or getrocknet.
Analyse:
Berechnet: C 37.77 H 3,52 N 19*38 £
Gefunden: 37**2 3,89 19,36 %
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BAD

Claims (1)

114 159S915
Merok t> Co., Inc.
Patentansprüche
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Fonsei
-— NH —— (CHg)"
-OR
I Ol
in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet» X, Y und Z Jewells ein Wasserstoff- oder Halogenatoe oder einen nledrig-Alkoxy-, Mitro-, Amino-, niedrig-Alkylssdno-t Di-(niedrig-alicyl)-aeino-, niedrig-Aeyl-, niedrig-Alkanoylseino-, Cyano·* Sulfaeoyl-, M-niedrig-Alkyleulfaeoyl-, !!,ll-Di-Cniedrig-alkylJ-eulfaBwyl-, TrIhai ogwethyl-» niedrig-Alkylthio-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Polyfluor-niedrig-alkylthio- oder Polyfluor-^iedrig-alkyleulfonylrest darstellen« R* einen niedrig-Alkyl- oder einen Allylrest
- 42 -
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bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 5 und η eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als -1 darstellen« dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der Formel
in der A ein Halogenatom bedeutet« mit einer Verbindung der Formel
in reaktiven Kontakt bringt.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-2-(2~tnethoxy-5-nitro~ benzamidomethyl)-pyrrolidin« dadurch gekennzeichnet« dass man 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid mit 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in reaktiven Kontakt bringt.
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BAD ORIGINAL
I* 1598ItI
Verfahren xur Herstellung von Verbindungen der Formel
-CO-BI
in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet» X» Y und Z jeweils ein Wasserstoff· oder Halogenatom oder einen niedrig-Alkoxy-, Hitro-, Amino»» niedrig-Alkylamino-, Di-(niedrig-alkyl)-amino-p niedrig-Aoyl-, niedrig-Alkanoylamino-, Cyano», Sulfanoyl-, ■ M-niedrig-AlkylsulfaMoyl-· N,N-Di-(niedrig-alkyl) »sulfauoyl-, Trihalogeneethyl-, niedrig-Alkylthio-, niedrig-Alkyleulfonyl-, Polyfluor-niedrig-alkylthio- oder Polyfluor-niedrig-alkylsulfonylrest darstellen« R* einen niedrigen Alkylrest oder einen Allyl« rest bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 3 und η eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als -1 darstellen, dadurch gekennnzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
H2N-(CH2)-
in einen inerten Lösungsmittel umsetzt»
4. Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-2»(5-nitro~2«*ethoxy~ beiizamidomethyl) »pyrrolidin, dadurch gekennzeichnet, dass nan 1-(5-Nltro«2HBethoxybenzoyl)~iiaidazol mit 1-Äthyl-2-a«ino»et hy I- " pyrrolidin in einem inerten Löaungsmittel umsetzt·
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