AT256824B

AT256824B - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren Salzen

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Publication number: AT256824B
Application number: AT513866A
Authority: AT
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1964-01-13
Filing date: 1965-01-08
Publication date: 1967-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen he : erocyc1ischen Benzamidoverbindungen, welche die allgemeine Formel
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte sind Amide von im nachstehenden erörterten Benzoesäuren und cyclischen Aminen. Der aromatische Teil des Moleküls stimmt von einer o-Alkoxybenzoe-
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Alkoxy,sulfonyl, wie beispielsweise Trifluormethylsulfonyl, Trifluoräthylsulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl.

Zur Erzielung der Wirksamkeit, die in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gefunden wird, ist es erforderlich, dass eine o-ständige niedrig-Alkoxygruppe (o, d. h. zur Carboxygruppe der Benzoesäure) vorhanden ist.

Bei der erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen werden diese Benzoesäuren in Form ihrer N-Imidazolderivate, die zur Reaktion mit einem Amin befähigt sind und die aus der Säure und entweder l, l'-Sulfinyldiimidazol oder IJ'-Carbonyldiimidazol hergestellt werden können, eingesetzt. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R', m und n die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Zu den erfindungsgemäss in Form ihrer N-Imidazolderivate verwendbaren Benzoesäuren gehören die folgenden :
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5-dichlorbenzoesäure,2-Methoxy-4-aminobenzoesäure, 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure, 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoesäure,
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4-Dimethoxy-5-chlorbenzoesäure,2-Methoxy-4-fluorbenzoesäure, 2-Methoxy-5-fluorbenzoesäure, 2-Methoxy-3-nitro-5-chlorbenzoesäure, 2, 4-Dimethoxybenzoesäure, 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure, 2-Methoxy-4-chlorbenzoesäure, 2-Methoxy-4-brombenzoesäure, 2-Methoxy-4-fluorbenzoesäure, 2-Äthoxy-4-chlorbenzoesäure, 2-Äthoxy-4-brombenzoesäure, 2-Äthoxy-4-fluorbenzoesäure, 2-Äthoxy-5-nitrobenzoesäure, 2-Methoxy-5- (N-methylsulfämoyl)-benzoesäure,

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Viele dieser Benzoesäuren sind aus der Literatur, beispielsweise der franz. Patentschrift Nr. 1525 M, bekannt. Andere sind neue Verbindungen, deren Herstellung nach üblichen Arbeitsweisen erfolgt. Einige dieser neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, die Trifluormethylgruppen aufweisen, sind schwierig herzustellen.

Im Falle der Aminobenzoesäurederivate, wie beispielsweise der 2-Methoxy-3-amino-5-brom- oder - chlorbenzoesäure und der entsprechenden nichthalogenierten Verbindungen, wird die Aminogruppe durch Acylierung während der Bildung der Amidbindung geschützt oder die entsprechende Nitrosäureverbindung bei der Kondensation mit dem heterocyclischen Amin verwendet und die Nitrogruppe nach der Amidbildung zur Aminogruppe reduziert. Die Nitrobenzoesäuren werden aus o-Toluidin durch Nitrierung zum 2-Amino-4-nitrotoluol oder der entsprechenden 5-Halogenverbindung (wenn das o-Toluidin zuerst halogeniert wird) gebildet. Das Nitrotoluol wird zuerst durch Diazotierung und anschliessende Hydrolyse des Diazoniumsalzes in 2-Hydroxy-4-nitrotoluol übergeführt.

Dann wird Dimethylsulfat zur Überführung desselben in 2-Methoxy-4-nitrotoluol verwendet, das mit Kaliumpermanganat unter Bildung von 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure oder deren 5-halogeniertem Derivat oxydiert wird. Die Nitrosäure wird dann in Form ihres N-Imidazolderivats mit dem heterocyclischen Amin kondensiert.

Alternativ kann die Nitrobenzoesäure zur Aminobenzoesäure reduziert und acyliert werden. Die Acylgruppe wird dann nach der Amidbildung entfernt. Die entsprechende 2-Melhoxy-5-nitrobenzcesäure wird durch Nitrierung des Methyläthers der Salicylsäure erhalten und in der gleichen Weise verwendet.

Zu andern erfindungsgemäss in Form ihrer N-Imidazolderivate verwendbaren Benzoesäurederivaten gehören 2-Meth3xy-5-äthylthiobenzoesäure (hergestellt durch Umsetzung von Diäthylsulfat mit 2-Methoxy-5-mercaptobenzoesäure), 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure (hergestellt durch Permanganatoxydation der Äthylthioverbindung), 2-Methoxy-5-äthylsulfinylbenzoesäure (hergestellt durch Perjodatoxydation der Äthylthioverbindung) und 2-Methocy-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure (hergestellt durch Methylierung von 4-Dimethylsulfamoylsalicylsäure).

Die Trifluormethylbenzoesäure-Ausgangs- bzw. -Zwischenprodukte können nach verschiedenen
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esters mit Natriummethylat und anschliessende Verseifung des Esters unter Bildung von 2-Methoxy-5- trinuormethylbenzoesäure ersetzt. Letztere kann zu der entsprechenden 3-Nitrosäure nitriert werden, die zu der 3-Aminosäure reduziert werden kann. Diese Aminogruppe kann durch Halogen durch die Sandmeyer-Reaktion unter Bildung der entsprechenden 3-Brom-oder 3-Chlorsäuren ersetzt werden.

Die 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure-Komponente kann aus 4-Trifluormethylbenzoesäure hergestellt werden. Die Nitrierung zur 2-Nitro-4-trifluorme' : hylbenzoesäure, die Reduktion zur 2-Aminosäure, die Überführung der Aminosäure in die 2-Chlorsäure durch die Sandmeyerreaktion und die Umsetzung von deren Ester mit Natriummethylat und die anschliessende Verseifung führen zu der 2-Methoxy-
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Bei allen obigen Herstellungsweisen werden durch Verwendung eines andern Natrium-niedrig-alkylats, wie beispielsweise Natriumäthylat,-propylat,-isobutylat u. dgl., an Stelle des Natriummethylats zum Ersatz des 2-Chlorsubstituenten die entsprechenden 2-niedrig-Alkoxyverbindungen erhalten.

Die oben aufgezählten Benzoesäuren werden erfindungsgemäss in Form ihrer N-Imidazolderivate mit verschiedenen cyclischen Aminen kondensiert. Diese Amine bestehen hauptsächlich aus 5-, 6- und 7gliedrigen gesättigten Heterocyclen mit einem anularen Stickstoffatom, die den Aminosubstituenten entweder direkt an den Ring oder in Form einer Aminomethylseitenkette gebunden enthalten. Das Ringstickstoffatom trägt ferner einen niedrig-Alkyl- oder einen Allylsubstituenten. Zu Beispielen für solche Amine gehören 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, 1-Äthyl-3-aminopiperidein, 1-Äthyl-2-aminomethylpiperidin, 1-Methyl-3-aminomethylpiperidein, 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin, 1-Äthyl-3-aminopyrrolidin, I-Äthyl-4-aminopiperidin u. dgl.
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bekannten Reaktionen herstellen.

So wird beispielsweise 1-Äthyl-3-aminopyrrolidin durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 1-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin und Ammonolyse der erhaltenen 3-Chlorverbindung unter Druck hergestellt. Die andern entsprechenden 1-niedrig-Alkylverbindungen und 1-Allylverbindungen werden aus den entsprechenden 1-niedrig-Alkyl- oder -Allyl-Ausgangs- bzw. -Zwischenprodukten durch Umsetzungen hergestellt, die zur Herstellung der obigen 1-Äthylverbindungen angewendet werden.
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ererocyclischenazol [J. Am. Chem. Soc., 82, 4596 (1960)] gebildet werden. Die erstere Methode ist bevorzugt.

Bei der Herstellung der neuen Verbindungen wird das Acylierungsreagens mit der hetereocyclischen Aminoverbindung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, kondensier. Das inerte Lösungsmittel kann irgendein gegenüber Aminen und gegenüber dem Acy- lierungsregens inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan u. dgl., sein. Bei Verwendung eines N-Acylimidazols, das aus Thionylchlorid und Imidazol hergestellt wurde, verwendet man genügend Triäthylamin, um mit dem freigesetzten Halogenicn zu reagieren.

Der Säureacceptor kann eine organische Base, wie ein tert. Amin (Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Pikolin) oder eine mineralische Verbindung sein, z. B. Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, u. dgl.

Wenn das Reagens aus l. l'-Carbonyldiimidazol hergestellt wird, erfolgt die Herstellung in Benzol, damit
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diese Reagenzien werden bei Zimmertemperatur oder bei Temperaturen bis zu 50 C in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise den oben genannten sowie anderen ähnlichen, wie Dimethylformamid, die ebenfalls gegenüber beiden Reaktionskompcnenten inert sind, verwende..

Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können sie nach irgendeiner der üblichen bekannten Methoden in zwei oder mehrere Enantiomorphen gespalten werden. In einigen Fällen kann die biologische Wirksamkeit eines Enantiomorphen grösser als die der andern sein.

Die Säureadditionssalze der heterocyclischen Benzamide werden durch Umsetzung der basischen Benz-
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bromid, Propylbromid, Benzylchlorid, usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Benzamide werden als Antiemetica und bei der Behandlung von geistigen oder psychischen Störungen und Erkrankungen verwendet. Orale Dosierungen betragen 3-150 mg täglich in 4-6 gesonderten Dosen. Die Verbindungen können in Form von mit Zucker überzogenen Tabletten von 10 bis 25 mg jeweils, in injizierbaren Ampullen oder in Lösungen für Aerosol oder andere Sprays in Konzentrationen von etwa 50 mg je cm3, in Form von Suppositorien von 50-100 mg oder in Form von Sirupen, Kapseln oder andern brauchbaren Formen verabreicht werden. Sie können mit jedem der üblichen pharmazeutischen Zubereitungsmittel, wie beispielsweise Stabilisatoren, Komplexbildnern, Puffern u. dgl., gemischt werden.

Für medizinische Zwecke können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form von Salzen von pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure u. dgl., verwendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel1 :1-Äthyl-2-(5-nitro-2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin.

25, 6 (0, 376 Mol) Imidazol werden in 250 cm3 trockenem Benzol durch Erhitzen in einem mit einem Magnetrührer und einem Kalziumchloridrohr ausgestatteten Kolben gelöst. Zu der heissen Lösung werden 10, 0 g (0, 101 Mol) Phosgen in 100 cm3 Benzol unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch abkühlt. Nach Stehen über Nacht wird der Kolben in einem Wasserbad bei 50 bis 60 C 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Das unlösliche Imidazolhydrochlorid wird unter einer trockenen N2-Atmoshpäre filtriert, während die Lösung heiss ist. Das Filtrat wird fast zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, und 150 cm3 trockenes Tetrahydrofuran und anschliessend 9, 7 g (0, 047 Mol) 5-Nitro- 2-methoxybenzoesäure werden zugegeben.

Das Rühren bei Zimmertemperatur unter einem KalziumchloridschutzrohrerfolgteinehalbeStunde,währendwelcherZeitCO2freigesetztwird.13,04g (0,1017Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin werden auf einmal unter Rühren und Kühlen in einem kalten Wasserbad zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck unter Anwendung eines warmen Wasserbades (35'C) entfernt. 250 cm3 Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben und nach 2stündigem Rühren wird die gelbe unlösliche Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Gewicht : 12, 67 g ; F. = 100-101,5 C; Ausbeute:

87, 7%. Nach wiederholten Umkristallisationen durch Auflösen in Benzol bei Zimmertemperatur und langsame Zugabe von Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 108, 5-109, 5 C. Ein Mischschmelzpunkt mit aus
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M. R.-PrüfungAnalyse : C15H22O4N3Cl
Ber. : C 52, 40% H 6, 45% N 12, 22% Cl 10, 31%
Gef. : C 52, 00% H 6, 60% N 12, 14% Cl 10, 44%.

Das Filtrat aus der ersten Benzol-Cyclohexan-Umkristallisation wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Äthylalkohol gelöst. Überschüssige Oxalsäure wird zugegeben und das Gemisch wird durch langsame Zugabe von Äther fraktioniert. Es wird gefunden, dass die zweite Fraktion das Oxalat
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(5-ni2,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 2-Methoxy-4-fluorbenzoesäure, 2-Methoxy-3-nitro-5-chlorbenzoesäure, 2-Methoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäure,
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Methoxy-5-äthylsulfamoylbenzeosäure,2-Methoxy-4-N-acetyläthylaminobenzoesäure, 2-Methoxy-4-diäthylaminobenzeosäure, 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzeesäure, 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure, 2-Methoxy-5-mercaptobenzoesäure,
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Beispiel 3 : Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden Aminoverbindungen in stöchiometrisch äquivalenten Mengen an Stelle des l-Äthyl-2-aminomethylpyrro- lidins, wobei man das entsprechende substituierte 5-Nitro-2-methoxybenzamid erhält :
1-Äthyl-2-aminomethylpiperidin,
1-Methyl-3-aminomethylpiperidin, 1- Methyl- 3-aminomethylpyrrolidin,
1-Äthyl-4-aminopiperidein, 1- Äthyl- 3-aminopiperidin.

Beispiel4 :1-Methyl-2-(2-methoxy-5-nitrobenzamidomethyl)-pyrrolidin.

1, 7 g (0, 025 Mol) Imidazol werden in 25 cm3 trockenem Tetrahydrofuran, das sich in einem 50 cm3Dreihalskolben befindet, der mit einem Magnetrührer und einem Kalziumchloridtrockenrohr ausgestattet ist, gelöst. 0, 74 g (0, 00628 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise zu der Lösung zugegeben und das Gemisch wird bei Zimertemperatur eine halbe Stunde gerührt. 0, 99 g (0, 005 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure werden nun zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei 25 C und eine halbe Stunde bei 50 C gerührt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 1, 01 g (0, 01 Mol) trockenes Triäthylamin werden zugegeben.

Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei 50 C gerührt und auf Zimmertempera-

tur abgekühlt. 1, 14 g (0, 01 Mol) 2-Aminomethyl-l-methylpyrrolidin werden zugegeben und das Gemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und anschliessend einer halben Stunde bei 50 C gerührt.

Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst und die Lösung wird mit überschüssiger 5%iger Natriumhydroxydlösung behandelt. Beim Abkühlen scheidet sich ein gelbes Öl ab, das durch Aufarbeitung zur Kristallisation gebracht wird; Gewicht: 1,35 g; F. = 118,5-120 C. Man löst die Fettsubstanz in siedendem Benzol, filtriert und kühlt ab. Dann wird Petrloläther zu dem warmen Benzol langsam zugegeben und es scheiden sich gelbe Kristalle ab. Durch wiederholte Umkristallisation aus
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Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das gelbe Öl wird mit Äthyläther extrahiert, der dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Sulfat getrocknet wird.

Durch Entfernung des Äthylätherlösungsmittels im Vakuum erhält man 0, 50 g Rohprodukt vom F. = 53-60 C. Durch Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch
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0-60, 0 8, 80 g (0,0414 Mol) 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure und 120 ml Wasser, zu dem eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zugegeben worden war, unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf einem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt. Mehrere weitere kleine Anteile von Kaliumper- m : nganat werden zugegeben, bis die Permanganatfarbe nach halbstündigem Erhitzen auf einem Dampfbad nicht mehr verschwindet. Das überschüssige Kaliumpermanganat wird durch Zugabe von Äthanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wird über eine Filterhilfe filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und abgekühlt.

Das Sulfon wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Man erhält 2-Methoxy-5- äthylsulfonylbenzoesäure in Form einer weissen Festsubstanz vom F. = 124,5-125,5 C. Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch ändert den Schmelzpunkt nicht. Wird das wässerige Filtrat des Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad im Vakuum eingeengt, bis eine weisse Festsubstanz ausfällt, wird zusätzliches Produkt vom F. = (121,5 C Erweichen) 124,0-125,5 C durch Extraktion mit Chloroform erhalten.
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Eine Lösung von 5 ml Methanol und 5, 2 ml einer 0, 5m-Lösung von Natriummetaperjodat in Wasser wird nuber Rühren in einem Eisbad gekühlt, während 0,50 g (0,00252 Mol) 2-Methoxy-5-methyl-thio- benzoejälre innerhalb 10 min zugegeben werden. Nach 4stündigem Rühren bei 0 C werden weitere 5 ml Methtml zugegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 3 Tage stehengelassen. Das Reak- tion-gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem klaren farblosen Öl eingeengt. das sich langsam verfe3tigt. Durch Umkrisallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch erhält man das Sulfoxyd vom F. = 118, 5-121, 0% C.

Durch weitere Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel-
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(i) 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure.

50 g CWor-3-cyanbenzoetrifluorid und 465 ml 63%ige Schwefelsäure werden innerhalb von 15 min auf 0 C erhitzt und bei 152+10 C 22 min gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und filtriert. Die weisse Festsubstanz wird dann mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird zweimal mit je 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dieser Extrakt wird dann sauer gemacht (PH 3) und mit Benzol extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Verdampfen des Benzols erhalten. Nach Umkristallisation aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 92, 5-93, 50 C (30, 5 g).

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aus Wasser um. Man erhält so 2-Nitro-4-trifluormethylbenzoesäure vom F. = 109-111 C.

Analyse : C8H4F3NO4; Molekulargewicht: 235,128
Ber. : C 40,87So H 1,71% N 5,96%
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Verwendung von 8, 5 mg Platinoxyd als Katalysator reduziert. Das Gemisch wird dann durch eine Schicht von Filterhilfe filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert ; F. = 177-178 C.
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(iii) 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure.

4 g (0, 02 Mol) 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure werden zu 10 g 28% figer Salzsäure zugegeben.

Zu diesem Gemisch wird zerstossenes Eis zugesetzt, um es auf etwa 0 C abzukühlen. Es ist eine weisse Festsubstanz vorhanden und es wird eine Lösung von 1, 4 g (0, 0202 Mol) Natriumnitrit in 4 ml Wasser zu dem Gemisch zugesetzt. Die Temperatur wird 10 min bei 0-5 C durch Zugabe von zerstossenem Eis gehalten. Diese Diazoniumlösung wird rasch unter Rühren zu einer Cuprochloridlösung zugesetzt, die durch Zugabe einer Lösung von 1, 34 g Natriumbisulfit, 0, 88 g Natriumhydroxyd und 10 ml Wasser zu einer Lösung von 6,26 g (0, 025 Mol) Kupfersulfat, 1, 64g (0, 028 Mol) Natriumchlorid und 20 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 10 g 28% iger Salzsäure hergestellt ist. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt etwas Schäumen.

Das Reaktionsgemisch wird 50 min bei Zimmertemperatur und. 15 min bei 60 C gerührt, auf Zimm itemperatur abgekühlt und filtriert, wobei rohe 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure erhalten wird. Diese wird aus Hexan umkristallisiert ; F. =96-98 C.

(iv) 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester.

2 g 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure werden in 30 ml absolutem Methanol gelöst und HCI wird in das Reaktionsgemisch 20 m'n lang eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann eine halbe Stunde auf 700 C erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 15 ml Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öl (1, 1 g) wird vor der Verwendung in der nächsten Stufe nicht gereinigt.

(v) 2- Methoxy-4-trifiuormethylbenzoesäure.

2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester wird zu einer alkoholischen Lösung von Natrium- methylat (0, 5 g Na, gelöst in 10 ml trockenem Methanol) zugegeben und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

5 ml Wasser werden dann zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 7 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wird sauer gemacht (pH 3) und mit Benzol extrahiert. Beim Verdampfen des Benzols wird die rohe 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäre erhalten. Sie wird bei 100 C und 10, 5 mm sublimiert ; F. = 92-93 C.

J. 2-Methoxy-4-sulfamoylbenzoesäure.

21, 7 g (0,1 Mol) Sulfamoylsalicylsäure werden in 100 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung gelöst.

Das Gemisch wird auf 5 C abgekühlt und 64 g Dimethylsulfat werden langsam tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 30 ml 40%ige Natriumhydroxydlösung und weitere 50 g Dimethylsulfat zugesetzt. Es scheidet sich ein festes Natriumsalz ab. Dieses wird abfiltriert und auf dem Filter so trocken wie möglich gesaugt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, eine kleine Menge Ammoniumhydroxyd wird zur Zerstörung des Dimethylsulfatüberschusses zugegeben und die Lösung wird abgesäuert. Man erhält 13, 5 g Produkt vom F. = 171-173 C. Durch Umkristallisieren aus 50% igem wässerigem Alkohol erhält man 10, 9 g Produkt vom F. = 172-174 C.

Analyse : C HisNOsS
Ber. : C 46,32% H 5,05% N 5, 40% Gef. : C 46, 45% H 5, 19% N 5, 37%
K. 2-Methoxy-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure.

40 g (0, 16 Mol) 4-Dimethylsulfamoylsalicylsaure werden in 200 ml 10% iger Natriumhydroxydiösung gelöst. Das Gemisch wird auf 5 C abgekühlt und 51 g (0, 4 Mol) Dimethylsulfat werden langsam tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden wird das feste Natriumsalz abfiltriert. Das Filtrat

wird mit weiteren 50 ml 40%iger Natriumhydroxydlösung und 40 g Dimethylsulfat behandelt. Das feste Natriumsalz wird wieder abfiltriert. Die vereinigten Rückstände werden in Wasser gelöst und das Produkt wird mit Säure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus 50%igem wässerigem Alkohol erhält man 27, 5 g Produkt vom F. =172, 5-174, 5 C.
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kolben eingebracht, der mit einem Rückflusskühler, Zugaberohr, Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist.

Das Gemisch wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, während es unter Rühren in einem Eisbad gekühlt wird. Unter Fortsetzen des Rührens und der Eisbadkühlung werden 69, 1 g (0,575Mol)Thionylchloridtropfenweiseinnerhalb40minzugegeben.RührenundKühlenwerden1Stunde fortgesetzt, wonach 4 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde unter Rückfluss gerührt wird. Das
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alkoholischer Pikrinsäure behandelt. Das erhaltene Pikrat wird zur Analyse bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 151 bis 1520 C aus Benzol umkristallisiert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 100 C 2 Stunden getrocknet.

Analyse CHCCl :
Ber. : C 39, 73% H 4, 17% N 15, 45% Cl 9, 78% Gef. : C 39, 89% H 4, 29% N 15, 16% Cl 10, 05%
Der Rest der dunklen halbkristallinen Masse wird in 250 cm3 flüssigem Ammoniak in einem mit Glas ausgekleideten Autoklaven, der verschlossen wird, gelöst und 6 Stunden bei 100 C erhitzt. Nach Abkühlen des Autoklaven wird das Ammoniak verdampft und der ölige Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit festem Kaliumhydroxyd unter Kühlen in einem Eisbad gesättigt. Das Gemisch wird viermal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden über festem Kaliumhydroyd getrocknet.

Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand bei 50 C/15 mm destilliert. Es wird eine 43, 81 g wiegende Fraktion erhalten. Die Dampfphasenchromatographie zeigt eine Hauptkomponente von 93% und zwei kleinere Komponenten (6% und 1%). Es wird ein Dipikrat in Äthylalkohol hergestellt und wiederholt aus 80% Alkohol-Wasser umkristallisiert ; F. = 2560 C (Zers. ).

Zur Analyse wird 2 Stunden bei 110 C im Vakuum über P205 getrocknet.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Analyse CigHONs : Ber. : C 37, 77% H 3, 52% N 19, 58% EMI9.3 37, 42%PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen der allgemeinen Formel EMI9.4 in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder EMI9.5 (niedrig-alkyl)-amino-,fluor-niedrig-alkylsulfonylrest darstellen, R'einen niedrigen Alkylrest oder einen Allylrest bedeutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 4 und n eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als-l darstellen, sowie ihren Salzen, N-Oxyden und Quaternisierungsprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.6 <Desc/Clms Page number 10> worin R, X,

Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R', m und n die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, worauf man die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze, N-Oxyde oder Quaternisierungsprodukte überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (5-Nitro-2-methoxybenzoyl) - imidazol mit 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung von 1-Äthyl- 2- (5-nitro-2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin umsetzt.