DE1795723A1 - 2-alkoxybenzamide - Google Patents

2-alkoxybenzamide

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DE1795723A1
DE1795723A1 DE19651795723 DE1795723A DE1795723A1 DE 1795723 A1 DE1795723 A1 DE 1795723A1 DE 19651795723 DE19651795723 DE 19651795723 DE 1795723 A DE1795723 A DE 1795723A DE 1795723 A1 DE1795723 A1 DE 1795723A1
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methoxy
ethyl
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Edward Louis Engelhardt
Charles Stewart Miller
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Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
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Description

DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELF5 · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL
MÜNCHEN HAMBURG MÜNCHEN
8 MDNCHEN 26 POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL. (08il) 22 tt 48
TELEX 5225OStPU
2 HAMBURG 52 WAITZSTR. 12 TEL (0411) 89 22 55 TELEX 2T 2921 spn
IHRZEICHEN
BETRIFFT:
IHRENACHRICHTVOM UNSERZEICHEN
A 61
MÜNCHEN
SOCIETE D'ETUDES SCIEKTIPIQUES ET INDUSTRIELLES DE L1ILE-DE-PRAiTCE
Paris / Frankreich
2-Alkoxybenzamide
Die Erfindung betrifft 2-Alkoxybenzamide der allgemeinen Formel
Z Y
I -HH-(OH2J11-j-
409835/0989
—· 1 —
POSTSCHECK: HAMBURG 1474 07 · BANK: COMMERZBANK, HAMBURG, 53/22904 · TELEGR.! SPECHTZIES HAMBURG bzw. SPECHTZIES MÖNCHEN
in der R einen niedrigen Alkylrest,
X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrig-Alkoxy-, Nitro-, niedrig-Alkylamino-, Di-(niedrig-alkyl)-amino-, N-niedrig-Alkylsulfamoyl-, N,N-Di-(niedrigalkyl)-sulfamoyl-, Trihalogenmethyl-, niedrig-Alkylthio-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Polyfluor-niedrig-alkylthio- oder Polyfluor-niedrig-alkylsulfonylrest,
R' einen niedrigen Alkyl- oder einen Allylrest, m die Zahl 1, 2 oder 3 und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, fe deren N-Oxide sowie pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren und quartäre Ammoniumderivate.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend die 2-Alkoxybenzamide der Erfindung als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der genannten 2-Alkoxybenzamide.
Die 2-Alkoxybenzamide der Erfindung können hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte 2-Alkoxybenzpesäure in das Säurechlorid, mit 1,1-Sulfinyldiimidazol bzw. 1,1'-Carbonyldiimidazol in das entsprechende N-Acylimidazal oder mit einem Isoxazoliumsalz nach der allgemeinen Gleichung
409835/0989
-O^ + Ar-COOH
Ar-COO- C = CH-CO-NH-COHC
Έ03Η
in ein reaktives Derivat überführt, die so erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel ™
■Bf
R'
in der m, η lind R1 wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls das gebildete 2-Alkoxybenzamid in das N-Oxid, Salz oder quartäre Ammoniumderivat überführt. j
Es wurde gefunden, daß gewisse (niedrig-Alkoxy-benzamido)-pyrrolidine und-piperidine und -hexahydroazepine, die der obigen Formel entsprechen, einen bemerkensv/erten Wirkungsgrad bei der Blockierung von bedingtem Ausweichen (conditioned avoidance) zeigen. Dies ist ein Test, der eine bemerkenswert gute Beziehung zu der klinischen aktivität von Tranquilizern
409835/0989
besitzt, wie in dem Aufsatz "Drug Effects on the Behavior of Animals" von Cook und Kelleher in Annalo of the lew York Academy of Science, Band 96, Seite 315, 1962, berichtet wird. Diese Verbindungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, zeigen ferner große Wirksamkeit in antiemetiachen !Testen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte sind Amide gewisser Benzoesäuren und gewisser cyclischer Amine, wie im nachstehenden erörtert wird. Der aromatische Teil des Moleküls
™ stammt von einer o-Alkoxybenzoesäure, die weitere Substituenten aufweisen kann. Zu diesen gehören Halogen, llkoxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino (wie beispielsweise Alkyl- und Dialkylamino), Acylamino (wie beispielsweise Acetylamino, Propionylamino und dgl.), Cyano, Sulfamoyl und substituiertes Sulfamoyl (wie beispielsweise Alkyl- und Dialkylsulfamoyl), Trihalogenmethyl, wie beispielsweise Trichlormethyl» Tribrommethyl und Trifluormethyl, niedrig-Alkylthio, wie beispielsweise Methylthio, Propylthio und dgl., Polyfluor-niedrig-alkylthio, wie beispielsweise Trifluormethylthio und Pentafluoräthylthio, und Polyfluor-niedrig-alkylsulfonyl, wie beispielsweise Trifluormethylsulfonyl, Trifluoräthylsulfonyl und Pentafluoräthylsulfonyl. Zur Erzielung der Wirksamkeit, die in den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen gefunden wird, ist es erforderlich, daß eine o-ständige niedrig-Alkoxygruppe (o, d.h. zur Carboxygruppe der Benzoesäure) vorhanden ist.
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Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen werden diese Benzoesäure^ in Form verschiedener Derivate verwendet, die zur Reaktion mit einem Amin "befähigt sind, wie beispielsweise N-Benzoylimidazol (hergestellt aus der Säure und entweder 1,1'-Sulfinyldiimidazol oder 1,1'-Carbonyldiimidazol) oder als spezielles Acylierungsreagens, wie es später beschrieben wird, oder als Säurechlorid, das leicht durch Umsetzung von Thionylchlorid und der freien Säure gebildet werden kann. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Methoden zur Aktivierung der Carboxylgruppe können gemischte Anhydride mit Monoestern der Kohlensäure oder aktive Ester, wie beispielsweise der p-liitrophenylester oder der Cyanometh^^ester der Benzoesäure, verwendet werden.
Zu verwendbaren Benzoesäuren gehören die folgenden:
2-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesäure 2-Methoxy-3-fluor-5-chlorbenzoesäure 2-Isopropoxy-3,5-dichlorbenzoesäure
2-Ä"thoxy-3,5-dichlorbenzoesäure {
2-Methoxy-3 > 5-dibrombenzoesäur.e
2-Methoxy-3-chlor-5-brombenzoesäure 2-Methoxy-3-chlor-5-fluorbenzoesäure 2,S-Dimethoxy-J-chlorbenzoesäure
40983S7JÜ989
2-Meth.oxy-4,5-dichlorbenzoesäure 2-Methoxy-4-aminobenzoeaäure 2-Metlioxy-4-nitrobenzoesäure 2-Methoxy-4-amino-5-brombenzoesäure 2,4-Dimethoxy-5-clilorbenzoesäure 2,4, 5-Trimeth.oxybenzöesäure 2-Metlioxy-3,4,5-tricb.lorbenzoeaäure 2-Methoxy-4-fluorbenzoesäure 2-Metiioxy-5-fluorbenzoesäure
2-Meth.oxy-3-nitro-5-chlorbenzoeaäu2re
2,4-Dimethoxybenzoesäupe 2-Methoxy-5-nitrobenaoesäure 2-Methoxy-4~chlorbenzoesäure 2-Methoxy-4-brombenzoesäure 2-Methoxy-4-fluorbenzoeaäure 2-Ätiioxy-4-chlorbenzoesäure 2-Ätlioxy-4-brombenzoesäure 2-Äthoxy-4-fluorbenzoeeäure 2-iithoxy-5-iiitrobenzoesäure
2-Mettioxy-5-(li-methylsulfamoyl)-benzoesäure
2-Methoxy-5-sulfamoy!benzoesäure
2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure 2-Methoxy-4-äthylamino-5-chlorbenzoesäure 2-Metlioxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesäure
A09835/0989
2-Methoxy-4-(K-äthylacetamide) -benzoesäure 2-Methoxy-4-diäthylaminobenzoesäure 2~Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure 2-Metlioxy-3-nitro-5-'fci'ifluormethylbenzoe säure 2-Methoxy-3-acetamido-5-trifluormethylbenzoesäure 2-Mexhoxy-3-brom-5-trifluormethy!benzoesäure 2-Methoxy-3-chlor-5-trifluormethy!benzoesäure 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
Viele dieser Benzoesäuren sind aus der Literatur, beispielsweise der französischen Patentschrift 1525M, bekannt. Andere sind neue Verbindungen, deren Herstellung nach üblichen Arbeitsweisen erfolgt. Einige dieser neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, die 'frifluorme thy !gruppen aufweisen, sind schwierig herzustellen..
Im Falle der Aminobenzoesäurederivate, wie beispielsweise der 2-Methoxy-3-amino-5-brom- oder -chlorbenzoesäure und der entsprechenden nichthalogenierten Verbindungen, wird die Aminogruppe durch Acylierung während der Bildung der Amidbindung geschützt oder die entsprechende Nitrosäure bei der Kondensa- I tion mit dem heterocyclischen Anin verwendet und die Nitrogruppe nach der Amidbildung zur Aminogruppe reduziert. Die Hitrobenzoesäuren werden aus o-Toluidin durch Nitrierung zum 2-Amino-4-nitrotoluol oder der entsprechenden 5-Halogenverbindung (wenn das o-Toluidin zuerst halogeniert wird) gebildet.
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Das Fitrotoluidin wird zuerst durch Diazotierung und anschließende Hydrolyse des Diazoniumsalzes in 2-Hydroxy-4-nitrotoluol übergeführt. Dann wird Dimethylsulfat zur Überrührung desselben in 2-Methoxy-4-nitrotoluol verwendet, das mit Kaliumpermanganät unter Bildung von 2-Meth.oxy-4-n.itrobenzoesäure oder deren 5-halogeniertem Derivat oxydiert wird. Die Nitrosäure witd dann mit dem heterocyclischen Amin nach irgendeiner der nachfolgend erörterten Methoden kondensiert. Alternativ kann die Mtrobenzoesäure zur Aminobenzoesäure re- Ik duziert und acyliert werden. Die Acylgruppe wird dann nach der Amidbildung entfernt.1 Die entsprechende 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure wird durch Nitrierung des Methyläthers der Salicylsäure erhalten und in der gleichen Weise verwendet.
Zu anderen erfindungsgemäß verwendeten Benzoesäurederivaten gehören 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure (hergestellt durch Umsetzung von Diäthylsulfat mit 2-Methoxy-5-mercap-tobenzoesäure), 2-Methoxy-5-äthylsulfony!benzoesäure (hergestellt durch PermanganatOxydation der Äthylthiοverbindung), 2-Methoxy-5-äthylsulfinylbenzoesäure (hergestellt durch PerjοdatOxydation der Äthylthioverbindung) und 2-Methoxy-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure (hergestellt durch Methylierung von 4-Dimethylsulfamoylsalicylsäure).
Die Trifluormethylbenzoesäure-Ausgangs- bzw. -Zwischenprodukte werden nach verschiedenen Methoden hergestellt. Diejeni-
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gen, die die Trifluormethylgruppe in der 5-Stellung aufweisen, werden aus 2-Chlor-5-trifluormethylanilin durch Umwandlung über das Nitril in 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoeiäure hergestellt. Das Chlor wird durch eine Methoxylgruppe durch Umsetzung des Methylesters mit Hatriummethylat u?>d anschließende Verseifung des Esters unter Bildung von ^-Metr-oxy-S-trifluormethylbenzoesaure ersetzt. letztere kann zu '»er entsprechenden 3-Fitrosäure nitriert werden, die zu der ^--aminosäure reduziert werden kann. Diese Aminogruppe kann durch Halogen durch die Sandmeyer-Reaktion-unter Bildung der entsprechenden 3-Brom- oder 3-Chlorsäuren ersetzt werden. Alle diese Verbindungen sind wertvolle Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte.
Die 2-Methoxy-4-trifluormethylbe;/".zoesäure-Komponente wird aus 4-Trifluormethy!benzoesäure hergestellt. Die Nitrierung zur 2-Uitro-4-trifluormethylbenzoesäu.->eJ die Reduktion zur 2-Aminosäure, die Überf uhr^-rxg der Amine jäure in die 2-Chlorsäure durch die Sandwev^i'-Keaktion und die Umsetzung von deren Ester mit uatriummethylat und die anschließende Verseifung führen zu der 2-Methoxy-4-trifluormethi !benzoesäure.
Bei allen obigen Herstellungsweisen werden· durch Verwendung eines anderen latrium-niedrig-alkylats, wie beispielsweise Natriumäthylat, -propylat, -isobutylat und dgl., anstelle des Natriummethylats zum Ersatz des 2-Chlorsubstituenten die entsprechenden 2-niedrig-Alkoxyverbindungen erhalten.
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BAD ORIGINAL
Die oben aufgezählxen Benzoesäuren werden mit verschiedenen cyclischen Aminen kondensiert. Biese Amine bestehen hauptsach-' lieh aus fünf-, sechs- und siebengliedrigen gesättigten Heterocyclen mit einem annularen Stickstoffatom, die den Aminosubstituenten entweder direkt an den Ring oder in Form einer Aminomethylseitenlcette gebunden enthalten. Das Ringstickstoffatom trägt ferner einen niedrig-Alkyl- oder einen Allylsubstituenten. Zu Beispielen für solche Amine gehören 1-Äthy1-2-aminomethylpyrrolidin, i-Äthyl-3-aminopiperidin, 1-Äthy1-2-h aminomethylpiperidin, i-Methyl-3-aminomethylpiperidin, 1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin, 1-Äthy1-3-aminopyrrolidin, 1-Äthyl-4-aminopiperidin und dgl.
Diese heterocyclischen Amino- und Aminomethylkomponenten der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind zum Teil aus der Literatur bekannt, insbesondere 1-Äthy1-2-aminomethy!pyrrolidin, i-Äthyl-3-aminopiperidin und 1-Äthy1-2-aminomethyIpiperidin. Andere lassen sich leicht nach an sich bekannten Reaktionen herstellen. So wird beispielsweise 1-Äthyl-3-aminopyrrolidin durch Umsetzung von Thionylchlorid mit i-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin und Ammonolyse der erhaltenen 3-ChIorverbindung unter Druck hergestellt. Die anderen entsprechenden 1-niedrig-Alkylverbindungen und 1-Allylverbindungen werden aus den entsprechenden 1-niedrig-Alkyl- oder -AlIyI-Ausgangs- bzw. -Zwischenprodukten durch Umsetzungen hergestellt, die zur Herstellung der obigen 1-Äthylverbindungen angewendet werden.
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Die Reaktion der entsprechend substituierten o-Alkoxybenzoesäuren mit den Aminen wird unter Anwendung verschiedenster Methoden zur Überführung der Carboxylgruppe in ein aktives Acylierungsmittel durchgeführt» Die übliche Amidbildung durch Umsetzung des Amins mit einem Säurechlorid kann angewendet werden, wobei-die Säurechloride durch Einwirkung von ■Thionylchlorid auf die Säure erhalten werden. Vorzugsweise wird die Carboxylgruppe in andere Arten von Acylierungsreagentien übergeführt, um die Bildung von Bebenprodukten herabzusetzen. Das vorteilhafteste Reagens ist das H-Acylimidazol, g das aus der freien Säure und 1,1'-Sulfinyldiimidazol (Angew. Chem. 73;, 26, 435 (1961)) oder aus der freien Säure und 1,1 '-Carbonyldiimidazol (J.Am.Chem.Soe. 82_, 4596 (1960)) erhalten wird. Die erstere Methode ist bevorzugt. Ein anderes wertvolles Acylierungsmittel, das gegenüber dem Säurechlorid bevorzugt ist, ist das von Woodward (J.A.C.S. 8£, 1010 (1961)) beschriebene, durch Behandlung der Säure mit einem Isoxazoliumsalζ gebildete Derivat der obigen allgemeinen Formel.
Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung I wird das Acylierungsreagens mit der Aminoverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base'umgesetzt. Die Base kann eine organische Verbindung, z.B. ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Picolin od.dgl. sein. Als Basen können jedoch auch anorganische Verbindungen, z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat od.dgl., eingesetzt werden. Das inerte Lösungsmittel kann irgendein gegenüber Aminen und
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- 11 -
gegenüber dem Acylierungsreagens inertes Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan und dgl., sein. Wird als Acylierungsreagens das Säurechlorid verwendet, so kann die als Säureakzeptor verwendete organische Base selbst das Lösungsmittel sein, wenn sie in ausreichenden Mengen verwendet wird. Ist das Acylierungsmittel das oben beschriebene Woodward-Reagens, so ist eine stöchiometrische Menge eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Triäthylamin, zweckmäßig. Bei Verwendung eines N-Acylimidazols verwendet man genügend Triäthylamin, damit es mit dem freigesetzten Hal'ogenidion reagieren kann, wenn das Reagens aus Thionylchlorid und Imidazol hergestellt wurde. Wenn das Reagens aus 1,1'-Carbonyldiimidazol hergestellt wird, erfolgt die Herstellung in Benzol, damit das als Nebenprodukt gebildete unlösliche Imidazolhydrochlorid vor der Acylierung entfernt v/erden kann. Alle genannten Reagentien werden bei Zimmertemperatur oder bei Temperaturen bis zu 500C in inerten Lösungsmitteln, z.B. den bereits genannten sowie anderen ähnlichen, wie Dimethylformamid, die ebenfalls gegenüber beiden Reaktionskomponenten inert sind, verwendet.
Da die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, können sie nach irgendeiner der üblichen bekannten Methoden in zwei oder mehrere Enantiomere gespalten werden. In einigen Fällen kann die biologische Wirksamkeit eines Enantiomeren größer als die der anderen sein.
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-IV
Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Benzamide
werden als Antiemetika und bei der Behandlung von geistigen oder psychischen Störungen und Erkrankungen verwendet. Orale Dosierungen betragen 3 bis 150 mg täglich in 4 bis 6 gesonderten Dosen. Parenteral verwendet man 2 bis 100 mg täglich in 4 bis 6 gesonderten Dosen. Die Verbindungen können in Form von mit Zucker überzogenen Tabletten von 10 bis 25 mg jeweils, in injizierbaren Ampullen oder in Lösungen für Aerosol oder andere Sprays· in Konzentrationen von etwa 50 mg je ecm, Λ in Form von Suppositorien von 50 bis 100 mg oder in Form von Sirupen, Kapseln oder anderen brauchbaren Formen verabreicht werden. Sie können mit jedem üblichen pharmazeutischen Zubereitungsmittel, z.B. Stabilisatoren, Sequestriermitteln, Puffern und dgl. , gemischt werden. Für medizinische Zwecke können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in Form von Salzen von pharmazeutisch verwendbaren Säuren, z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure o.dgl., verwendet werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen erläutert. -
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Beispiel T
N-( 1 · -Äthyl-2 ' -pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-3,5-dichlor-benzamid
9,58 g (0,04 Mol) 3,5-Dichlor-2-methoxybenzovlcMorid, 5,13 g (0,04 Mol) i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 50 ml trockenes Triäthylamin werden in einem Kolben gemischt, der mit einem Magnetrührer und einem Galciumchloridrohr ausgefc stattet und in ein kaltes Wasserbad eingetaucht ist. Wenn die anfängliche einsetzende Erwärmung abgeklungen ist, wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach etwa 24-stündigem Rühren wird das Gemisch unter Rühren bei 50 bis 600C auf einem Wasserbad 2 Stunden erwärmt.. Eine farblose Pestsubstanz wird abfiltriert und verworfen. Das Triäthylamin wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach gibt man zweimal Alkohol zu und destilliert unter vermindertem Druck. Dann wird zweimal Benzol zu dem Rückstand gegeben und ebenfalls unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, überschüssige alkoholische Chlorwasserstoff säure wird zugesetzt, und anschließend wird v/eiter Äther zugegeben. Das ausgefallene Öl wird durch Dekantieren abgetrennt und mit frischem Äther gewaschen, bis es sich verfestigt. Man erhält 9,62 g'Substanz, Smp. 117 bis 1200C. Die hellgelbe Pestsubstanz wird in einer minimalen Menge heißem Isopropylalkohol gelöst und zu zwei kristallinen Festsubstanzen durch langsame Zugabe von Äther fraktioniert.
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' Die erste Fraktion schmilzt "bei 159 "bis 16O°C und wird aus Athylalkohol-Äther "bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 178 bis 1790C (Zers.) umkristallisier.t.
Analyse C15H21O2IT2Cl5
Berechnet: C 48,99 H 5,76 I 7,62 Cl 28,93
Gefunden nach 4-stündigem Trocknen im Vakuum über -PpOpbei 1400C:
C 48,91 H 6,13 H 7,79 Cl 28,62 fo
: ■ ■■.. ; i
Die aus der Fraktionierung erhaltene zweite Fraktion schmilzt bei 128 bis 129°C und -wird bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 132 bis 1330C aus Isopropylalkohol-Äther umkristallisiert. , . ■
Analyse C15H21O2IT2Cl,'
Berechnet: C 48,99 H 5,76 K 7,62 Cl 28,93
Gefunden nach 4-stündigem Trocknen im Vakuum über C 49,01 H 5,82 I 7,56 Cl 28,70
bei 11O0C:
Es handelt sich hierbei um U-(1l-Äthyl-3t-piperidinyl)-3,5-dichlor-2-methoxybenzamid. Es ist nicht bekannt, ob das Aminomethylpyrrolidin-Ausgangsmaterial unrein ist oder ob eine Umlagerung während der Amidbildung stattfindet.
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Beispiel 2
N-(1 '-Äthyl-2 !-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-nitrobenzamid
25,6 g (0,376 Mol) Imidazol werden in 250 ml trockenem Benzol durch Erhitzen in einem mit einem Magnetrührer und einem Calciumchloridrohr ausgestatteten Kolben gelöst. Zu der heißen Lösung werden 10,0 g (0,101 Mol) Phosgen in 100 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch abkühlt. Nach Stehen über Nacht wird der Kolben in einem Wasserbad bei 50 bis 600C 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Das unlösliche Imidazol-hydrochlorid wird in einer trockenen N2-Atmosphäre filtriert, während die Lösung noch heiß ist. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft und man gibt 150 ml trockenes Tetrahydrofuran und anschließend 9,7 g (0,047 Mol) 5-Nitro-2-methoxybenzoesäure hinzu. Das Rühren bei Zimmertemperatur unter einem Calciumchloridrohr erfolgt 1/2 Stunde. Vfährend dieser Zeit wird CO2 entwickelt. 13,04 g (0,1017 Mol) i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin werden auf einmal unter Rühren und Kühlen in einem kalten Wasserbad zugegeben. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck in einem warmen Wasserbad (35°C) entfernt. Man gibt 250 ml Wasser zu dem Rückstand. Nach 2-stündigem Rühren wird die gelbe unlösliche Festsubstanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Gewicht: 12,67 g; Smp. 100 bis 101,50C;
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Ausbeute: 87,7 i°> Nach, wiederholten tlmkristallisationen durch Auflösen in Benzol "bei Zimmertemperatur und langsame Zugabe von Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 108,5 bis 109,50C. Ein Mischschmelzpunkt mit aus S-Nitro^-methoxybenzoylchlorid und i-Äthyl-2-aminomethylpyrrdlidin in Triäthylamin hergestelltem Material zeigt, daß die Proben identisch sind. Die Struktur der Verbindung wird durch das IT.M.E.-Spektrum bestätigt. 2,0 g des Produkts werden in 500 ecm Äther gelöst. Man läßt unlösliche Anteile absitzen, filtriert und behandelt das Filtrat tropfenweise mit alkoholischer Salzsäure unter g Rühren, bis kein weiterer Niederschlag erhalten wird. Das farblose Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und 2 Stunden bei 1100C im Vakuum über PpOc zur Analyse getrocknet.
Analyse C15H22O4N5Cl ' . '
Berechnet: C 52,40 H 6,45 N 12,22 Cl 10,31 1° Gefunden: C 52,00 H 6,60 N 12,14 Cl 10,44 #
Das Filtrat aus der ersten Benzol-Cyclohexan-Umkristallisation wird zur Trockne eingedampft und der Eückstand wird in Äthylalkohol gelöst. Überschüssige Oxalsäure wird zugegeben und das Gfemisch wird durch langsame Zugabe von Äther fraktioniert. Es wird gefunden, daß die zweite Fraktion das Oxalat von 1-Äthyl-2-(5-nitro-2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin ist. Die erste Fraktion wird durch wiederholte Umkristallisationen aus Äthylalkohol gereinigt; Smp. 169 bis 17O0G. Ein Mischschmelz.punkt mit einer authentischen Probe von 1-Äthyl-
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3-(5-nitro-2-methoxybenzain.ide)~piperidin zeigte keine Depression und die I.R.-Banden der zwei Proben sind identisch.
Beispiel 3
Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung äquivalenter Me'ngen der folgenden Säuren anstelle der 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure:
2-Methoxy-3-fluor-5-chlorbenzoesäure 2-Isopropoxy-3»5-dichlorbenzoesäure 2-Äthoxy-3,5-dichlorbenzoesäure 2-Methoxy-3,5-dibrombenzoesäure 2-Methoxy-3-chlo.r-5-brombenzoesäure 2-Methoxy-3-ohlor-5-fluorbenzoeaäure 2,5-Dimethoxy-3-ciilorbenzoesäure 2,5-Dimethoxybenzoesäure 2-Methoxy-4,5-dichlorbenzoesäure 2-Methoxy-4-nitro-5-brombenzoesäure 2,4~Dimethoxy-5-chlorbenzoesäure 2,4»5-Trimethoxybenzoesäure 2-Methoxy-4-fluorbenzoesäure 2-Methoxy-3-nitro-5-chlorbenzoesäure 2-Methoxy-5-methylsulfamoylbenzoesäure 2-Methoxy-5-äthylsulfamoy!benzoesäure 2-Methoxy-5-sulfamylbenzoesäure
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2-Methoxy-4-li-acetyläthylaminobenzoesäure 2-Methoxy-4-diäthylaminobenzoesäure 2-Methoxy-5-trifluormethy!benzoesäure 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethy!benzoesäure 2~Methoxy--5-mercaptobenzoesäure 2-Methoxy-5-äthylthiobßnzoesäure 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure 2-Methoxy-3-chlor-5-trif-luormethylbenzoesäure ■_"2-Methoxy-3-brom-5-trifluormethylbenzoesäure 2-Methoxy-4-trifluorme thy!benzoesäure
Man erhält so in "jedem Palle das entsprechende 1-Äthyl-2-benz amid ome thy lpyrrolidin.
Beispiel 4
Man verfährt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung der folgenden Aminoverbindungen in stöchiometrisch äquivalenten Mengen anstelle des i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidins, wobei man das entsprechende substituierte 5-Hitro-2-methoxy-benzamid erhält:
1-Äthyl-2-aminomethylpiperidin 1-Me thyl-3—aminomethylpiperidin i-Methyl-3-aminomethylpyrrolidin 1-Äthyl-4-aminopiperidin 1-Äthyl-3-aminopiperidin
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Beispiel 5
N-(1'-Äthyl-3l-pyrrolidinyl)-2-meth0Xy-5-nitrobenzamid
2,53 g (0,01 Mol). Woodward-Reagens und 20 ml wasserfreies Acetonitril werden in einen 100 ml-Dreihalskolben mit Magnetrührer, Tropftrichter, Thermometer und Calciumchloridrohr gegeben. Eine Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure, 1,01 g (0,01 Mol) wasserfreiem Iriäthylamin und 20. ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in den Tropftrichter eingebracht. Zur Abkühlung des Kolbeninhalts auf unter O0C wird ein Eisbad verwendet und der Inhalt des Tropftrichters wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei O0C läßt man den Kolben sich auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt 1 Stunde. Der Inhalt des Kolbens wird wieder auf O0C abgekühlt und 1,43 g (0,0125 Mol) 3-Arnino-i-äthylpyrrolidin werden zugegeben. Das Rühren wird bei O0C während 1 Stunde fortgesetzt. Dann wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und zum Rückstand werden 25 ml Wasser gegeben. 10 ml In-Natriumhydroxydlösung werden zugegeben und das Gemisch wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Es bleiben 2,3 g eines dicken roten Öls zurück. Das Öl
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wird in heißem Äthylalkohol gelöst una 0,9 g Oxalsäure werden zur Überführung des Produkts in das Oxalat zugegeben. Die langsame Zugabe von Äther zu dem Gemisch führt zur Ausfällung eines rohen Oxalats, das von Verunreinigungen durch wiederholte XJmkristallisationen aus Isopropylalkohol und Äthylalkohol gereinigt wird; Smp. 1810C (Zers.).
Analyse C ^H2-,OgN5 _ .
Berechnet: C 50,13 H 5,53 .N 10,96 <fi
Gefunden nach 3-stündigem Trocknen im Yakuum über PpO1- "
bei 1100C:
C 50,39 H 5,78 IT 10,92 fo
Beispiel 6
Herstellung von neuen Benzoesäureausgangs- bzw. -Zwischenprodukten
A. 2~Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure
0,4-7 g (0,0030 Mol) Diäthy 1 sulfat werden zu einer Lösung von 0,50 g (0,00272 Mol) 2-Methoxy-5-mercaptobenzoesäure und 0,-24 g (0,0060 Mol) Fatriumhydroxyd in 150 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Fach 3-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Seaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das gelbe Öl wird mit Äthyläther extrahiert, der dann mit Was-
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ser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 0,50 g Rohprodukt vom F = 53 bis 600C. Durch Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch erhält man 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure mit dem Smp. 58,0 - 60,00C.
Analyse C^qH^O^S
Berechnet: C 56,58 H 5,70 fo
Gefunden: C 56,30 H 5,64 $
B. 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure
8,70 g (0,055 Mol) Kaliumpermanganat werden innerhalb von 30 Minuten zu einem Gemisch von 8,80 g (0,04-14 Mol) 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure und 120 ml Wasser, dem eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zugesetzt ist, unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf einem Dampfbad T/2 Stunde erhitzt. Mehrere weitere kleine Anteile von Kaliumpermanganat werden zugegeben, bis die Permanganatfarbe nach i/2-stündigem Erhitzen auf einem Dampfbad nicht mehr verschwindet. Das überschüssige Kaliumpermanganat wird durch Zugabe von Äthanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wird über eine Filterhilfe filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Das SuIfon wird durch Filtration isoliert und getrocknet. Man erhält 2-Methoxy-5-äthylsulfony!benzoesäure in Form einer farblosen Festsubstanz vom Smp. 124,5 bis 125,5 C Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch ändert den Schmelzpunkt
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nicht. Wird das wässrige liltrat des Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad im Vakuum eingeengt, bis eine weiße Festsubstanz ausfällt, wird zusätzliches Produkt vom Smp. 121,50C (Erweichung), 124,0 bis 125,50C durch Extraktion mit Chloroform erhalten.
Analyse C.qH^OcS
Berechnet:. C 49,17 H 4,95' fi
Gefunden: G 49,40 H 5,15 1°
C. 2-Methoxy-5-methylsulfiny!benzoesäure
Eine Losung von 5 ml Methanol und 5,2 ml einer 0,5m-Lösung von Uatriummetaperjodat in Wasser wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt, während 0,50 g (0,00252 Mol) 2-Methoxy-5-me'thylthiobenzoesäure innerhalb 10 Minuten zugegeben werden. Wach 4-stündigem Rühren bei O0C werden weitere 5 ml Methanol zugegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 3 Tage stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Ghloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem klaren farblosen Öl eingeengt, das sich langsam verfestigt. Durch TJmkristallisation aus einem Benzol-Hexan-G-emisch erhält man das Sulfoxj^d vom Smp. 118,5 bis 121,00C. Durch weitere TJmkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelsystem erhält man eine analysenreine Probe vom Smp. 119,5 bis 12T,5°C.
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Analyse. C0Ii nO,S -IM»
Berechnet; C 50,44 H 4,70 $
Gefunden: C 51,03 H 5,02 fo '
D. 2-Me-fchoxy-5-trifluormethy!benzoesäure
(i) 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure ·
50 g Chlor-J-cyanobenzotrifluorid und 465 ml 63 $ige Schwefelsäure werden innerhalb von 15 Minuten auf 1520C erhitzt und bei 152 - 10G 22 Minuten gehalten. Dieses Eeaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und filtriert. Die'weiße Pestsubstanz wird dann mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird zweimal mit je 75 ml gesättigter Fatriumbicafbonatlösung gewaschen. Dieser Extrakt wird dann sauer gemacht (pH: 3) und mit Benzol extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Verdampfen des Benzols erhalten. Nach. Umkristallisation· aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 92,5 bis 93,50O (30,5 g).
Analyse CgH4ClP5O2 ; Molekulargewicht: 224,577 Berechnet; C 42,77 H 1,80 $
Gefunden: C 43,46 H 1,99 f<>
(ii) 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäuremethylester
10 g 2-Chlor-5~trifluormethylbenzoesäure werden in 20 ml eines Gemisches von Methanol und Äther (1:1) gelöst und hier-
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zu wird langsam eine- ätherische Diazomethanlösung (0,044 Mol) zugegeben. Nach 10 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel auf einem Dampfbad entfernt. Das erhaltene Öl wird vor der Verwendung in der nächsten Stufe nicht gereinigt.
(iii) 2-Meth.oxy-5-trifluorm.ethy!benzoesäure
Der rohe 2-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäuremethylester wird zu einer alkoholischen Lösung von Uatriummethylat (0,2 Mol Ia, gelöst in 100ml trockenem Methanol (MeOH)) zu- | gegeben und 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 27 ml Wasser werden dann zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wird 20 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird fast zur
Trockne eingedampft und 10 ml Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird sauer gemacht (pH 3) und die rohe 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure wird abfiltriert. Uach Umkristallisieren aus Hexan beträgt der Schmelzpunkt 103» 5'0O.
Analyse C0H7I^O., , Molekulargewicht: 220,155
Berechnet: C 49,19 H 3,21 ^
Gefunden: C 48,98 H 3,26 <fo
E, 2-Methoxy-3-nitro-5-trifluormethylbenzoesäure
. 5,92 g (0,27 Mol) 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure werden in rauchender Schwefelsäure (27>8- g; 26 bis 23 i<>) gelöst und 6,85 g 90 $ige Salpetersäure werden tropfenweise unter
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Rühren zugegeben. Die Temperatur steigt auf 550C und wird während der Zugabe der Säure (55 Minuten) auf diesem Wert ge- v halten. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis,.filtriert und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält so 2~Methoxy~3-nitro-S-trifluormetlrylbenzoesäure vom Smp. 141 big 1420C. '
Analyse CgHgF5ITO5 5 Molekulargewicht: 265*155 Berechnet: C 40,78 H 2,28 Ή 5,28 # Gefunden: C 41,07 H 2,32 E" 5,41 $>
F. 2-Methoxy-3-amino-5-trifluormethy!benzoesäure
2 g (0,0076 Mol) 2-Methoxy-3-nitro-.5-trifluorllethylbenzoesäure werden in 20 ml Bisessig gelöst und 200 mg Plätiiioxyd werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Verwendung einer Hershberg-Apparatur reduziert, unter Stickstoff durch eine Schicht von Filterhilfe (Supereel).filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Die 2-Methoxy-3-amino-5-trifluormethy!benzoesäure wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristalli- * alert j F= 110 bis 1120C.
Analyse CqHqFJTO, ; Molekulargewicht: 235,171 Berechnet: C 45,95 H 3,43 N 5,96 £ Gefunden: C 46,02 H 3,50 Ή 5,88 #
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G. .2-Methoxy-3-chlor-5~trifluormethylbenzoesäure
2,35 g (0,01 Mol) 3-lmino-2-methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure werden zu 5 g 28 folge? Salzsäure zugegeben. Zu dem Gemisch wird zerstoßenes Eis zugegeben, um es auf etwa O0C abzukühlen. Es ist eine weiße Festsubstanz vorhanden und es wird eine Lösung von 0,7 g (0,01 Mol) Katriumnitrit in 2 ml Wasser zu dem Gemisch zugegeben. Die■Temperatur wird 10 Minuten durch Zugabe von zerstoßenem Eis bei 0 bis 5°C gehalten. Die Diazoniumlösung wird rasch unter Eühren zu einer Cuprochloridlösung zugegeben, die durch Zugabe einer Lösung von 0,67 g Efatriumbisulfit, 0,44 g Natriumhydroxyd und 5 ml Wasser zu einer Lösung von 3,13 g (0,0125 Mol) Kupfersulfat, 0,82 g (0,014 Mol) Natriumchlorid und 10 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 5 g 28 $iger Salzsäure hergestellt ist. Die Zugabe der DiazoniumlÖsung bewirkt starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch wird 3/4 Stunde bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 550C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei rohe 2-Methoxy-3-chlor-5~trifluormethylbenzoesaure erhalten wird. Diese wird aus Wasser umkristallisiert; \ F = 108,5 bis 1100C.
Analyse CQH6ClF5O5 ; Molekulargewicht: 254,604 Berechnet: C 42,46 H 2,37 $,
Gefunden: C 42,61 H 2,54 #
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H. 2-Methoxy-3-brom-5-trifluormethylbenzoesäure
2,3 g (0,01 Mol) 3-Amino-2-methoxy-5-trifluormethylbenzoesäure werden zu 6 ml 28 folger Bromwasserstoffsäure zugegeben. Zerstoßenes Eis wird zu diesem Gemisch zugesetzt, um es auf etwa 0 C abzukühlen. Es liegt eine weiße Festsubstanz vor, und zu dem Gemisch wird eine Lösung von 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrat in 2 ml Wasser zugesetzt. Die Temperatur wird 10 Minuten durch Zugabe von zerstoßenem Eis bei 0 bis 50C gehalten. Diese Diazoniumlösung wird rasch unter Eühren zu einer Cuprobromidlösung zugesetzt, die durch Zugabe einer Lösung von 0,67 g Natriumbisulfit, 0,44 g Natriumhydroxyd und 5 ml Wasser zu einer Lösung von 3,13 g (0,013 Mol) Kupfersulfat, 1,44 g- (0,014 Mol) Natriumbromid und 10 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 6 ml 28 feiger Bromwasserstoffsäure hergestellt ist. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt starkes Schäumen. Das Eeaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 35 Minuten bei 65°C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird aus Wasser umkristallisiert; F = 110 bis 1110C.
Analyse CgHgBrF5O3 ; Molekulargewicht: 299,063
Berechnet: C 36,14 H 2,02 <fo
Gefunden: C 36,81 H 2,70 $
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I. 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure (i) 2-Hitro-4—trifluormethy!benzoesäure
5»70 g (0,03 Mol) p-C'arboxybenzotrifluorid werden in 35,4 g 20 bis 23 folger rauchender Schwefelsäure gelöst und .8,70 g 90 folge Salpetersäure werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 60 bis 650C gehalten. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, filtriert und kristallisiert aus .Wasser um. Man.erhält so 2-Fitro-4-trifluormethylbenzoesäure vom ]? = 109 bis 1110C.
Analyse C8H4P5ITO4 ; Molekulargewichti 235,128 Berechnet: C 40,87 H 1,71 U 5,96 $> Gefunden: C 40,99 H 1,85 N 6,10 $>
(ii) 2-Amino~4-trifluormethy!benzoesäure
0,75 g (0,0032 Mol) 2-liitro-4-trifluormethy!benzoesäure werden in 8,5 ml Eisessig gelöst und unter Verwendung von 8,5 mg Platinoxyd als Katalysator reduziert. Das G-emisch wird dann durch eine Schicht von Pilterhilfe (Supercel) filtriert und zur Srockn'e eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiertj F= 177 bis 1780C.
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Analyse OgHgILNO2 J Molekulargewicht: 205,144 Berechnet: C 46,85 H 2,95 IT 6,83 # Gefunden: C 47,18 H 3,31 N 6,79 # ·
(iii) 2-Chlor-4-trif luorme thy !"benzoesäure
4 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-trifluormethy!benzoesäure werden zu 10 g 28 $iger Salzsäure zugegeben. Zu diesem Gemisch wird zerstoßenes Eis zugesetzt, um es auf. etwa. O0C abzukühlen. Es fc ist eine weiße Pestsubstanz vorhanden, und es wird eine Lösung von 1,4 g (0,0202 Mol) ETatriumnitrit in 4 ml Wasser zu dem Gemisch zugesetzt. Die .!Temperatur wird 10 Minuten bei 0 bis 5 C durch Zugabe von zerstoßenem Eis gehalten. Diese Diazoniumlösüng wird rasch unter Rühren zu einer Cuprochloridlösung zugesetzt, die durch Zugabe einer Lösung von 1,34 S Natriumbisulfit, 0,88 g Natriumhydroxyd und 10 ml V/asser zu einer Lösung von 6,26 g (0,025 Mol) Kupfersulfat, 1,64 g (0,028 Mol) Natriumchlorid und 20 ml Wasser, Filtrieren und Zugabe der Festsubstanz zu 10 g 28 folger Salzsäure hergestellt ist. Die Zugabe der Diazoniumlösung bewirkt etwas Schäumen. Das Reak-. tionsgemisch wird 50 Minuten bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 6O0C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert, wobei rohe 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure erhalten wird. Diese wird aus Hexan umkristallisiert} F = 96 bis 980C.
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(iv). 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester
2 g 2-Chlor-4-trifluormethy!benzoesäure werden in 30 ml absolutem Methanol gelöst und HCl wird in das Re akt ions gemisch 20 Minuten lang eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann 1/2 Stunde auf TO0G erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und die Lösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 15 ml Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öl (1,1 g) wird vor der Verwendung in der nächsten Stufe nicht gereinigt.
(v) 2-Methoxy-4-trifluormethy!benzoesäure
2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäuremethylester wird zu einer alkoholischen Lösung von Natriummethylat (0,5 g Na, gelöst in 10 ml trockenem Methanol) zugegeben und 4 Stunden unter Rück-" fluß erhitzt. 5 ml Wasser werden dann .zugesetzt und das Erhitzen unter Rückfluß wird 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 7 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wird sauer gemacht (pH 3) und mit Benzol extrahiert. Beim Verdampfen des Benzols wird die rohe 2-Methoxy-4-trifluormethy!benzoesäure erhalten. Sie wird bei TOO0C und 10,5 mm sublimiert; F = 92 bis 93°C
4 0 983 S-/ 0989
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J. 2-Methoxy-4-sulf ad'oylbenzoesäure
21,7 g (0,1 Mol) Sulfamoylsalicylsäure werden in 100 ml 10 $iger Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird auf 50C abgekühlt und 64 .g Dimethylsulfat werden langsam tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 30 ml 40 $ige Natriumhydroxydlösung und weitere 50 g Dimethylsulfat zugesetzt. Es scheidet sich ein festes Natriumsalz ab. Dieses wird abfiltriert und auf dem Filter so trocken wie möglich gesaugt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, eine kleine Menge Ammoniumhydroxyd wird zur Zerstörung des Dimethylsulfatüberschusses zugegeben und die Lösung wird abgesäuert. Man erhält 13,5 g Produkt vom F =171 bis 1730C Durch Umkristallisieren aus 50 folgern wässrigen Alkohol erhält man 10,9 g Produkt vom F = 172 bis 1740C.
Analyse: O10H15NO5S
Berechnet: C 46,32 H 5,05 N 5,40 % Gefunden: C 46,45 H 5,19 N 5,37 σβ>
K. 2-Methoxy-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure
40 g (0,16 Mol) 4~Dimethylsulfamoylsalicylsäure werden in 200 ml 10 folger Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird auf 50C abgekühlt und 51 g (0,4 Mol) Dimethylsulfat werden langsam tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben. Nach 3 Stunden
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wird das feste Natriumsalz äbfiltriert. Das Filtrat wird mit weiteren 50 ml 40 folger Natriumhydroxydlösung und 40 g Dimethylsulfat behandelt. Das feste Natriumsalz wird wieder.abfiltriert. Die vereinigten Rückstände werden in Wasser gelöst und das Produkt wird mit Säure ausgefällt. Nach Umkristallisation aus 50 f>lgem wässrigem Alkohol erhält man 27 »5 g Produkt vom F = 172,5 bis 174,50C
■ . Beispiel 7
■■'■ : ■■■■ ' ; ■ /■■■ *
3-Amino-i-äthylpyrrolidin
44,19 g (0,3837 Mol) i-lthyl-3-hydroxypyrrolidin und 390 ecm Chloroform werden in einen Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Rückflußkühler, Zugaberohr, Magnetrührer und G-aseinleitungsrohr ausgestattet ist. Das Gemisch wird mit gasförmigem ChlorwasserstOff gesättigt, während es unter Rühren in einem Eisbad gekühlt wird. Unter Fortsetzen des Rührens und der Eisbadkühlung werden 69,1 g (0,575 Mol) Thionylchlorid tropfen-
weise innerhalb 40 Minuten zugegeben. Rühren und Kühlen werden 1 Stunde fortgesetzt, wonach 4 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde unter Rückfluß gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad entfernt, wobei eine dunkle, halbkristalline Mas.se zurückbleibt. Ein kleiner Anteil dieses Materials wird in Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Pikrinsäure behandelt·. Das erhaltene Pikrat wird zur Analyse bis zu einem konstanten Schmelz-
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punkt von 151 bis 1520C. aus Benzol umkristallisiert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 1000C 2'Stunden getrocknet,
Analyse C12H15O7IT4Cl
Berechnet: C 39,73 H 4,17 H 15,45 Cl 9,78 # Gefunden: C 39,89 H 4,29 F 15,16 Cl 10,05 $
Der Rest der dunklen halbkristallinen Masse wird in 250 ecm flüssigem Ammoniak in einem mit Glas ausgekleideten Autoklaven, der verschlossen wird, gelöst und 6 Stunden bei 1000C erhitzt. Fach Abkühlen· des Autoklaven wird das Ammoniak verdampft und der Ölige Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wird mit festem Kaliumhydroxyd unter Kühlen in einem Eisbad gesättigt. Das Gemisch wird viermal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand bei 5O°C/15 mm destilliert. Es wird eine 43,81 g wiegende Fraktion erhalten. Die Dampfphasenchromatographie zeigt eine Hauptkomponente von 93 $ und 2 kleinere Komponenten (6 $ und 1 fi). Es wird ein Dipikrat in Äthylalkohol hergestellt und wiederholt aus 80 $ Alkohol-Wasser umkristallisiert; 1 = 2560C (Zers.). Zur Analyse wird 2 Stunden bei 1100C im Vakuum über P2Oj- getrocknet.
Analyse C18H20O14F8
Berechnet: C 37,77 H 3,52 F 19,58 <$> Gefunden: C 37,42 H 3,89 F 19,36 $
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Beispiel 8
Έ-(1'-Äthyl-2'-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-5-trifluormethylbenzamid
2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzoesäure (10 g, 0,045 m), Thionylchlorid (20 ml) und -2 Tropfen Dimethylformamid werden in einem mit Rührer und Rückflußkühler versehenen Kolben vermischt. Die Mischung wird 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Dann wird zweimal Benzol zugegeben und unter vermindertem Druck A entfernt.
5,7 g i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 15 ml Methylethylketon werden in einem ,100 ml-Kolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Tropftrichter vermischt. Das in 15 ml trocknem Methyläthy!keton gelöste Säurechlorid wird in den Kolben getropft/ wobei die Innentemperatur zwischen 0 und 50C gehalten wird. Die Mischung wird zunächst 1 Stunde lang stehen gelassen, wobei sie sich auf Raumtemperatur erwärmt, und dann 15 Stunden lang bei Temperaturen zwischen 0 und 40C in den " Kühlschrank gestellt.
Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit wenig eisgekühltem Methyläthylketon gewaschen und dann bei 500C getrocknet. Es werden 6 g Ν-(1•~lthyl-2l-pyrrolidiny!methyl)-2-methoxy-5-trifluormethylbenzamid als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123 - 1250C erhalten.
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Beispiel 9
N-(1'-Äthyl-2«-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylthiobenzamid
Die Herstellung der 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure ist in Beispiel 6 beschrieben.
In einem Kolben mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und einem Tropftrichter werden 17 g Imidazol in 100 ml Tetra- W hydrofuran gelöst. Dann werden 7>8 g Thionylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur nicht über 100C steigt. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur auf 2O0C steigen.
Die pulverisierte organische Säure wird zugegeben und die Temperatur wird auf 380C erhöht. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 1 Stunde lang und schließlich 30 Minuten lang bei 500C gerührt.
Nach dem Abkühlen auf 200C werden 10g Triäthylamin zugegeben. Nach 40 Minuten wird i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zugetropft, wonach man die Mischung 3 Stunden lang stehen läßt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Base, die eine Flüssigkeit ist, wird durch Zugabe von Ammoniak ausgefällt. Nach dem Abtrennen wird die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Dieser Äther-
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asche
extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 12,5 g N-(1'-Äthyl-2l-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-äthylthiobenzamid erhalten. Das Phosphat schmilzt bei 1830C.
Beispiel 10
Ή-( 1 '—Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-cyan'benzamid
In einem Kolben' mit Rührer und-Rückflußkühler werden 7,1 g Thionylchlorid und etwa die Hälfte einer Menge von 5»3 g 2-Methoxy-5-cyanbenzoesäure vermischt. Die Mischung wird mit einem Wasserbad angewärmt, wobei eine Lösung entsteht. Dann wird die zweite Hälfte der Säure zugegeben. Anschließend werden 3,5 g Thionylchlorid zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang auf 700C erwärmt. Das Säurechlorid kristallisiert, wird mit Fetroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 5 g des Säurechlorids erhalten.
In einem Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 1-lthyl-2-aminomethylpyrrolid'in(5 g) und 6 ml Methyläthylketon vermischt und auf 0 C abgekühlt. Dazu werden 4,5 g Säurechlorid in 20 ml Methyläthylketon unter Kühlen zugegeben, wobei die Temperatur nicht über TO0C ansteigen soll. Nach der Zugabe wird das G-emisch wieder auf 200C erwärmt und mit 1,2 ml Wasser versetzt. Das HydroChlorid kristallisiert'aus. Es wird
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abgesaugt, mit Methyläthylketon gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 7,6 g kristallines N-(1'-Ithyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-cyanbenzamid als Hydrochlorid (92 <?o) mit einem Schmelzpunkt von 140 - 143°C.
Beispiel 11
Dimethylsulfat-addukt des N-( 1 •-Äthyl-'2l-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamids
In einen 500 ml-Kolben mit- Rührer und Thermometer suspendiert man 46 g N-(1'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (0,135 Mol) in 150 ml Acetonitril. Dazu gibt man 17 g Dimethylsulfat (0,135 Mol) und erwärmt milde. Die Reaktion setzt rasch ein und die Temperatur steigt bald auf 6O0C. Gleichzeitig beobachtet man die Auflösung des Esters. Die erhaltene Lösung ist in Wasser löslich.
Nun wird sofort gekühlt und angeimpft, wobei der flüssige Niederschlag fest wird. Nun läßt man das Produkt über Nacht durchkristallisieren, saugt in der Kälte ab, wäscht zuerst mit 15 ml Acetonitril, dann mit 20 ml Aceton und trocknet. Es werden 49 g Produkt in einer Ausbeute von 78 fo und mit einem Schmelzpunkt von 129 - 1300C erhalten.
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Beispiel 12
N-(1 '-Äthy 1-2 '-pyrrolidiny !methyl )-2-metlioxy-5-methylsulfinyl· benzamid
In einen Kolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer werden 800 ml Tetrahydrofuran und 52 g Imidazol gegeben. Die Mischung wird .gerührt und nach dem Auflösen mit 22,7 g Thionylchlorid bei Raumtemperatur versetzt. Bun wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
32 g 2^Methoxy-5-niethylsulfinyl-benzoesäure werden zugegeben. Die Mischung wird zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 500C,gerührt.
Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 39>8g wasserfreiem Triethylamin versetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 500C und kühlt sie auf .Raumtemperatur ab. Wach der tropfenweisen Zugabe von 20 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 500C weitergerührt. Man läßt die Mischung über Nacht in einem Eisschrank bei +4°C· stehen. Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und mit einigen ml Tetrahydrofuran gewaschen. Nach der Entfernung des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck bleibt ein Öl zurück, das mit 250 ml Wasser verdünnt wird. Die Base wird mit Methylenchlorid (3 χ 250 ml) extrahiert. Die gesammelten Methylenchlorid-Extrakte werden zweimal mit Wasser ge-
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waschen. Man trocknet das Methylenchlorid über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, entfernt Methylenchlorid unter vermindertem Druck und erhält 42 g Produkt als orangefarbenes öl.
42 g N-(1'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfinyl-benzamid werden unter Erwärmen in 42 ml absolutem Äthanol gelöst. 16 g 85 folge τ Phosphorsäure, gelöst in 16 ml Äthanol, werden zu der Mischung gegeben, die dann gekühlt und über. Nacht in einen Eisschrank gestellt wird. Dann wird die Kristallisation eingeleitet und die Mischung danach 3 Stunden wiederum im Eisschrank aufbewahrt. Das Produkt wird abgesaugt, mit eiskaltem Äthylalkohol gewaschen und im Exikator unter Vakuum getrocknet. Es werden 21 g Phosphat des N-(1'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfinylbenzamids mit einem Schmelzpunkt von 12O0C erhalten.
Beispiel 13
N-(1'-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,5-dimethoxy-4-nitro benzamid (rechtsdrehend)
In einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 62 g (0,27 Mol) 2,5-Dimethoxy-4-nitro-benzoesäure und 130 g Thionylchlorid.
Man erwärmt milde, um das Gemisch vollständig zur Lösung zu bringen, und kocht dann 5 Stunden lang am Rückfluß. Überschüs-
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siges Thionylchiοrid wird dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert.
In einen 500 ml-Kolben mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Thermometer gibt man 35,3 g i-lthyl^-aminomethylpyrrolidin (rechtsdrehend) und 42 ml Chloroform. Die Mischung wird auf 0 C abgekühlt. Das in 225 ml trocknem Chloroform gelöste Thionylchlorid wird tropfenweise in den Kolben gegeben, ' wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Man läßt die Mischung sich innerhalb von 2 Stunden auf Raumtempe- ä ratur unter Rühren erwärmen und läßt sie dann 12 Stunden lang im Eisschrank stehen.
Nach Zugabe von 300 ml durch Ionenaustauscher gereinigten Wassers destilliert man das Chloroform im Vakuum ab. Der wässrige Teil wird filtriert und das darin enthaltene Produkt ausgefällt, indem man 50 ml Natronlauge zugibt, bis die lösung alkalisch ist. Man saugt in der Kälte ab und wäscht mit jeweils 150 ml durch Ionenaustauscher gereinigtem Wasser. Man trocknet im Trockenschrank bei 500C und erhält 87 g F~( 1' -Äthyl-2' -pyrrolidinylmethyl) -2', 5-dimethoxy-4-nitrobenzamid (rechtsdrehend) in einer Ausbeute von 92 i» und mit einem Schmelzpunkt von 1110C.
Die erhaltene Verbindung wird im Autoklaven in Gegenwart von Raney-Niekel als Katalysator mit einer Auebeute von 100 reduziert. Man erhält so N-(1'-Äthyl-2♦-pyrrolidinylaethyl)-
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2,5-dimethoxy-4-amino-benzamid (rechtsdrehend), dessen Chlorh^rdrat in einer Ausbeute von 72,4 "ß> erhalten werden kann· und bei 248 - 2490C schmilzt..
10 io in Wasser,= + 9°
Beispiel 14
N-(1l-Äthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-benzamid
In einen 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 130 g (100 $ Überschuß) Thionylchlorid. Nach Zugabe von etwa der Hälfte von 50 g 2,3-Mmethoxy-benzoesäure erwärmt man im Wasserbad etwa 15 Minuten lang auf etwa 3O0C, bis eine nahezu vollständige Lösung stattgefunden hat. Man kühlt und fügt die zweite Hälfte der Säure hinzu. ,Nun erwärmt man wiederum 15 Minuten lang auf 30 bis 400C, dann 1 Stunde bei. 400C und schließlich 2 Stunden zwischen 50 und 600C. Man entfernt das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, filtriert das Säurechlorid, wäscht es auf dem Filter mit wenig Benzol und trocknet. Es werden 111 g (TOO io ) 2,3-Dimethoxy-benzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 53 - 540C erhalten.
In einen 1 1-Zweihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 70 g (0,55 Mol) i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, gelöst in 140 ml Methyläthylketon. Man kühlt den Kolben auf O0O und tropft eine Lösung von 111 g (0,55 Mol)
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2,3-Dlmethoxy-benzoylchlorid, gelöst in 120 ml Me thy la thy 1-keton, hinzu. Die Temperatur wird bei der Zugabe zwischen 0 und 50C gehalten. Hach Beendigung der Zugabe des Säurechlorids läßt man die Temperatur wieder auf 2O0C unter Rühren steigen. Das Chlorhydrat des gebildeten Benzamide fällt dann in Form einer dicken Masse aus. Man filtriert, wäscht auf dem Filter mit 200 ml Methyläthylketon und trocknet an der Luft. Man erhält 140 g (77 fo) IT-(T-Ithy 1-2·-pyrrolidiny!methyl)-2,3-dimethoxy-benzamid-chlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von
Beispiel 15 ■
U-(1'-Äthyl-21-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-dimethylsulfamido-benzamid
In einem 500 ml-Kolben mit Rückflußkühler erhitzt man 3 1/2 Stunden lang 69 g (0,27 Mol) 2-Methoxy-5-dimethylsulfamido-benzoesäure mit 64 g (0,54 Mol) Thionylchlorid. Die erhaltene Lösung wird noch in der Hitze mit 250 ml Petroläther versetzt, wobei 2-Methoxy-5-dimethylsulfamidobenzoylchlorid ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 72 g Produkt mit einer Ausbeute von 97 ί
In einen 500 ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 34 g (O>26 Mol) 1-Äthyl~2-aminomethyl-pyrrolidin, gelöst in 100 ml Methyläthylketon, und kühlt auf O0C. Dazu gibt man das
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fein gepulverte Säurechlorid in kleinen Portionen, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 50C hält. Fach Beendigung der Zugabe rührt man noch 2 Stunden weiter, wobei man das Gemisch sich erwärmen läßt. Das Gemisch trübt sich. Die Kristallisation wird durch Zugabe von 15 ml Wasser herbeigeführt. Das Chlorhydrat des 1Τ-( 1 '-Äthyl-2 !-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-dimethylsulfamido-benzamide wird abgesaugt, auf dem Filter ■mit Aceton gewaschen und an der luft getrocknet. Es kristallisiert mit 3 Mol Wasser und schmilzt zwischen 90 und 1200G.
Beispiel 16
N-(1'-Methyl-2*-piperidinylmethyl)-2-methoxy-3,5-dichlorbenzamid
Das Produkt wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise durch Reaktion des i-Methyl-2-aminomethyl-piperidins mit 2-Methoxy-3,5-dichior—benzoesäure erhalten.
Man erhält das Chlorhydrat des N-(1'-Methyl-2'-piperidinylmethyl)~2-methoxy-3,5-üichlor-benzamids mit einem Schmelzpunkt von 2050C.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele können in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten werden.
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Beispiel 17
(1r-Äthyl-2·-ρiperidiny!methyl)-2,3,5-trimethoxy-benzamid; Smp. 1420C (Phosphat)/ ■
Beispiel 18
(1'-Isopropyl-2·-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid; Smp. 2400C (Hydrochlorid).
Beispiel 19
(1'-üthyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoyl— benzamid; Smp. 1420C. ·
Beispiel 20
(1'-Äthy1-2*-piperidinylmethyl)-2-methoxy-5-methylsulfonyl-■benzamid} Smp. 1710C,.
Beispiel 21
(1'-Äthy1-2*-piperidinylmethyl)-2-methoxy-4-afflino-5-chlorbenzamid; Smp. 110 - 1110C.
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Beispiel 22'
(1'-Allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-benzamid; Smp. 1280C (Hydrochlorid).
Beispiel 23
(1'-Allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid; Smp. 223°C (Hydrochlorid).
Beispiel 24
(1'-Allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamid; Smp. 1100C.
Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung wurden in Vergleichsversuchen die loxizitätswerte und die antiemetische Wirksamkeit derselben ermittelt. Als Vergleichsverbindung diente das unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid bekannte und im Handel erhältliche Antiemetikum F-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
Die antiemetische Wirksamkeit wurde bestimmt, indem man bei Hunden Erbrechen durch subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin hervorrief. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden
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30 Minuten vor der Apomorphininjektion subkutan verabreicht. Der DEj-Q-'-'.'ert gibt an., ■ bei welcher Dosis bei 50 $ der Versuchstiere keine Erbrechungserscheinungen auftreten.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
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!Tabelle
loxizität
samkeit
q} mg/kg (Base); Maus) und antiemetische Wirk/ig/kg (Base); Hund)
Verbindung DL50 i.v. i.p. S.C. 233 p.o. DE50 5
Beispiel 2 77 252 2,4 6,2
Beispiel 8 29,7 - - - 2 2,7
Beispiel 9 - 234 - 360 1 2
Beispiel 10 52,7 134 208 369 9,3 26,8
Beispiel 14 54 186 320 600 13,4
.Beispiel 15 90 308 397 763 3,8
Beispiel 17 25 103 - - 3,5
Beispiel 18 52 203 363 1423 4,1
Beispiel 19 65 246 560 1450 4,8
Beispiel 20 160 480 b.
750mg		 keine
b.
750mg		 "
Beispiel 21 28 - - -
Beispiel 22 39 112 248 -
Beispiel 23 90 306 528 2120
Beispiel 24 84 ' 350 ! 500 600
Metoclopramid 37,9 ■ 138 629
Wie der Tabelle zu entnehmen ist, weisen die Verbindungen der Erfindung bei vergleichbarer Toxizität eine dem Metoclopramid überlegene antiemetische Wirkung auf.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    in der R einen niedrigen Alkylrest, X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrig-Alkoxy-, Nitro-, niedrig-Alkylamino-, Di-(niedrig-alkyl)-amino-, U-niedrig-Alkylsulfamoyl-, U,KT-Di-(niedrigalkyl)-sulfamoyl-, Trihalogenmethyl-, niedrig-Alkylthio-, niedrig-Alkylsulfonyl-, Polyfluor-niedrig-alkylthio- oder Pölyfluor-niedrig-alkylsulfonylrest, R· einen niedrigen Alkyl- oder einen Allylrest, m die Zahl 1, 2 oder 3 und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, deren N-Oxide sowie pharmazeutisch verträgliche Salze mit
    Säuren und quartäre Ammoniumderivate. "
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend die 2-Alkoxybenzamide nach Anspruch 1 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit · üblichen pharmazeutischen Trägern. -
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  3. 3. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxybenzamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t , daß man eine entsprechend substituierte 2-Alkoxybenzqesäure in das Säurechlorid, mit 1,V-SuIfinyldiimidazol bzw. 1,1'-Car-. bonyldiimidazol in das entsprechende N-Acylimidazol oder mit einem Isoxazoliumsalz nach der allgemeinen Gleichung
    ν Α
    -—0
    IQb
    + Ar-COOH
    Ar-COO - C= CH-CO-UH-C0H1-
    c- 0
    in ein reaktives Derivat überführt, die so erhaltene Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel
    NH2-(CH2)n
    (CH9)
    2'm
    in der m, η und R1 wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls das gebildete 2-Alkoxybenzamid in das N-Oxid, Salz oder quartäre Ammoniumderivat überführt.
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    - 50 -
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