DE3104883C2 - Benzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Benzylidenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Abstract
Es werden Benzylidenderivate der allgemeinen Formel I (1. Formel) in der X ↓1, X ↓2, X ↓3 und X ↓4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Phenylgruppen, Methoxygruppen oder Aminogruppen, wobei zwei der Substituenten X ↓1, X ↓2, X ↓3 und X ↓4 von Wasserstoff verschieden sind, und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel beschrieben.
Description
R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3,4, S oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny I-
gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Xi ein Halogenatom oder eine Methylgruppe,
X2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X3 ein Hologenatom oder eine Methylgruppe und
X4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe
Xi ein Halogenatom oder eine Methylgruppe,
X2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X3 ein Hologenatom oder eine Methylgruppe und
X4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe
bedeuten.
2. 2-[(Butylimino)-2-chlor-phenyl)-rnethyl]-4-chlorphenol.
3. 2-[(ButyIimino)-(2,4-dimethylpheny!)-methyl]-4,6-dimethyl-phenol.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel Il
OH
(Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
RNH2
RNH2
in welchen Formeln X,, X2, X3, X4 und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 3 und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und bzw. oder Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind Benzylidenderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Von der Anmelderin wurden bereits Untersuchungen auf dem Gebiet der Benzylidenderivate durchgeführt,
die zu der FR-PS 7524065 und verschiedenen Zusatzpatenten der Nummern 7621922, 7721445, 7805 578,
20940 und 7903430 geführt haben.
Gegenstand der Erfindung sind nun Benzylidenderivate der allgemeinen Formel I
OH
in der ' is
R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl-
gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
X, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe,
X, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe,
X2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
X3 ein Hologenatom oder eine Methylgruppe und
X4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe
X4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe
bedeuten.
Von den aus der DE-OS 25 19193 bekannten Schiffchen Basen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen dadurch, daß sie als Substituent X3 zwingend ein Halogenatom oder eine Methylgruppe aufweisen.
Im übrigen vermittelt diese Entgegenhaltung lediglich ein einziges Beispiel für eine Verbindung, die ein
substituiertes Phenol darstellt, bei dem der Substituent am Stickstoffatom der Schiffschen Base eine Alkylgruppe
ist. Darüberhinaus besitzen diese Verbindungen andersartige Eigenschaften, nämlich eine allgemeine
mitosehemmende und entzündungshemmende Wirkung und auch eine analbolische Wirkung, während die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, so daß sie namentlich
als antikonvulsive Mittel eingesetzt werden können.
Die ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Allylestern betreffende DE-OS 2625030 beschreibt
zwar optisch aktive Schiffsche Basen, gibt jedoch keinen Hinweis auf die spezifischen Substituenten der Phenylkerne
der oben definierten erfindungsgemäßen Verbindungen. Im übrigen handelt es sich bei den vorbekannten
Verbindungen um Riechstoffe bzw. Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen.
J. Chem. Soc. (1968), Seite 406 bis 410 beschreibt ganz allgemein die thermische Decarboxylierung von a-Aminosäuren
in Gegenwart von Ketonen, wobei auch in diesem Fall die Verbindungen an den Phenylkemen
mindestens zwei Hydroxylgruppen betragen und sich insoweit von den erfindungsgemäßen Verbindungen un- -to
terscheiden.
Schließlich offenbart J. Chem. Soc, Dalton Trans. (1976) Seiten 1099 bis 1102 als Ausgangsmaterial 5-Chlor-2-hydroxy-N-methyl-a-phenyl-benzylidenimin,
welches ebenfalls von den erfindungsgemäßen Verbindungen verschieden ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen der
allgemeinen Formel I, welches darin besteht, in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel II
(H)
worin X,, X3, X, und X4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
RNH,
worin R du oben angegebenen Bedeutungen besit/l. umsetzt. Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen 1-orniel Il sind von der Annielderin in den oben beschriebenen Patentschriften oflen-
M)
bart worden. Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Forme) III werden in Form
der Base oder des Hydrochlorids verwendet
und
und
sind ebenfalls in der Literatur beschrieben.
Die Reaktion erfolgt in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, bei einerTemperatur
von 100C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, wobei man in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines
Alkalimetallalkoholate arbeitet.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Struktur der Verbindungen
wurde über die IR- und NMR-Spektren bestätigt.
2-[(Butylimino)-(2-chlor-phenyl)-methyl]-4-chlor-phenol
[Formel I: X1 = Cl, X2 = H, X, = Cl, X4 = H, R = nC4H9]
L 5-Chlor-2-hydroxy-phenyl-(2-chlor-phenyl)-methanon i()
[Formel I: X1 = Cl, X2 = H, X, = Cl, X4 = H, R = nC4H9]
L 5-Chlor-2-hydroxy-phenyl-(2-chlor-phenyl)-methanon i()
Man erhitzt eine Mischung aus 313,14 g o-Chlorbenzoesäure, 600 ml Thionylchlorid und 0,5 ml Pyridin während
6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Anschließend verdampft man das überschüssige Thionylchlorid
und verdampft dann zweimal 250 ml Benzol und erhält in dieser Weise o-Benzoesäurechlorid.
Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 10 1 mit 257,12 g p-Chlorphenol, 2 1 Methylenchlorid und 280 ml Triäthylamin. Dann gibt man das in der obigen Weise hergestellte o-Chlorbenzoesäurechlorid im Verlaufe von 2 Stunden in Form einer Iaösung in einem Liter Methylenchlorid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden auf die Rückflußtemperatur und läßt dann während 48 Stunden stehen. Dann gibt man 3 1 Wasser zu, rührt während 10 Minuten dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man filtriert und dampft zur Trockene ein. In dieser Weise erhält man ein Öl, das man in einem Liter Petroläther löst; man kühlt ab, wobei der Ester der folgenden Formel
Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit einem Fassungsvermögen von 10 1 mit 257,12 g p-Chlorphenol, 2 1 Methylenchlorid und 280 ml Triäthylamin. Dann gibt man das in der obigen Weise hergestellte o-Chlorbenzoesäurechlorid im Verlaufe von 2 Stunden in Form einer Iaösung in einem Liter Methylenchlorid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 12 Stunden auf die Rückflußtemperatur und läßt dann während 48 Stunden stehen. Dann gibt man 3 1 Wasser zu, rührt während 10 Minuten dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Man filtriert und dampft zur Trockene ein. In dieser Weise erhält man ein Öl, das man in einem Liter Petroläther löst; man kühlt ab, wobei der Ester der folgenden Formel
-O —CO
auskristallisiort. Man filtriert den Ester ab, saugt ab und trocknet bei 500C.
Man erhitzt dann 250 g dieses Esters mit 250 g Aluminiumchlorid. Nach der Hydrolyse extrahiert man die
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und
dampft zur Trockene ein. Nach der Umkristallisation aus Petroläther saugt man ab und trocknet im Exsikkator.
Das erhaltene Keton schmilzt bei 107,90C. >
2. 2-[(Butylimino)(2-chlorphenyl)-methyl]-4-chlor-phenol
Man beschickt einen 500-ml-Kolben mit 7 g des in der Stufe 1 erhaltenen Ketons, das man in 200 ml Äthanol
gelöst hat, und gibt dann 2 x 25 ml n-Butvlamin zu. Man rührt bis zum vollständigen Verschwinden des Ketons,
anschließend dampft man zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mit Chloroform auf. Man wäscht die
Chloroformphase (mehrfach) mit Wasser, dekantiert ab und trocknet über Magnesiumsulfat. Man filtriert das
Material über eine Fritte und dampft dann das erhaltene Filtrat zur Trockene ein.
Man läßt das Produkt aus Petroläther kristallisieren, überfuhrt den Niederschlag auf eine Fritte, saugt ab und
trocknet im Exsikkator. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 49,6°C.
Bei einem weiteren Ansatz erhält man nit der gleichen Ausbeute eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 57,2°C (gemessen nach der Differenzialthermoanalyse). Da es sich um das gleiche Produkt handelt, liegen
offensichtlich zwei verschiedene Kristallformen vor.
2-[(Butylimino)-(2,4-dimethylphenyl)-methyl]-4-methylphenol
[Formel I: X, = CH1, X2 = H, X, = CH3, X4 = 4-CH3, R = nC4H9]
[Formel I: X, = CH1, X2 = H, X, = CH3, X4 = 4-CH3, R = nC4H9]
Als Ausgangsmaterial verwendet man 2-Hydroxy-5-methylphenyl-(2,4-dimethylphenyl)-methanon (das man
mit Hilfe einer der in den obigen Patentschriften der Anmelderin beschriebenen Verfahrensweise gemäß dem
folgenden Reaktionsscheina hergestellt hat):
COOH
COCI
OH
OH
Ο — CO—-<f-\—CH3
CH3
Man beschickt einen 500-ml-Kolben mit 6,25 g des oben angegebenen Ketons, das man 200 ml Methanol gelöst
hat. Man gibt dann 75 rn! n-Butylamin zu und fuhrt die Reaktion nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 30
durch.
Die erhaltene Verbindung fallt in Form eines Öles an.
In der nachstehenden Tabelle sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die in der oben beschriebenen
Weise hergestellt worden sind, zusammengestellt. Die Brechungsindices («£') sind für jene Verbindungen angegeben,
die in Form eines Öles vorliegen. 35
| Ver bindung |
Xl | X2 | X3 | X4 | R |
| 1 | Cl | H | Cl | H | nC„H9 |
| 2 | Cl | H | Cl | H | nC3H7 |
| 3 | Cl | H | Cl | H | nCsH„ |
| 4 | Cl | H | Cl | H | nC6H13 |
| 5 | Cl | H | Cl | H | 'C5H,, |
| 6 | Cl | H | Br | H | nC4H, |
| 7 | CH3 | H | CH3 | H | nC4H, |
| 8 | CH3 | H | CH3 | 4-CII3 | nC4H, |
| 9 | CHj | H | CH3 | 5-CH3 | nC4H9 |
| 10 | CHj | CH3 | CH3 | 4-CH3 | η C4H, |
| Ll | CI | H | Cl | H | C3 CH \ |
Schmelzpunkt (°C) oder Brechungsindex
49,6 oder 57,2
58,9
61,4
πϊ = 1,5831
46,8
70,5
n% = 1,5776
ni3 = 1,5762
63,8
n2i - 1,5750
75,1
Fortsetzung
Vor- X ι
bindung
17
JS 18
19 20 21 22
23 24
25
Cl
Cl
Cl
15 Cl
r-i
Cl
CI
| Cl | H | Cl |
| CH, | CH, | Br |
| Br | H | Br |
| F | H | Cl |
| Br | H | Cl |
| F | H | Cl |
| F | H | ei |
CH,
CH-CH1-CH
CH-CH1-CH
CH, CH,
CH,
| H | CH C2H5 |
| H | CH2-CH = CH2 |
| H | CH, CH CH, CH CH, |
| H | CH = CH-CH, |
| H | nCH, |
| H | nC4H, |
| H | nC4H, |
| H | nC4H, |
| 5-Cl | nC4H, |
| 4-Cl | nC H |
CH2-CH
\
\
CH,
CH,
CH2
CH3
Schmelzpunkl (0C) oder Brechungsindex
70,6
95
139,5
81,1
120.7
90,6
π·,1 = 1,5968
75,6
61,6 62 78 117,1
56,1
75,3
| 60 | 26 | Cl | H | Cl | H | CH2-CH CH2-CH2 |
29,5 |
| nC4Hq | |||||||
| 65 | 27 | Br | H | F | H | CH2-Y^ | |
| 28 | Cl | H | Cl | H | 101. |
Fortsetzung
Ver- X, X, X, \A R Schmelzpunkt (0C)
bindung oder brechungs
index
29 F H Cl H nCH, »,',' = 1,5773
30 F H Cl H HC5H1, 43,7 „,
31 Cl H Cl H nC4H, η',',' = 1,5889
32 Cl H F H nC.,H,, 30-31
33 Cl H F H nC4H, 37,5
34 Cl H Cl H CH2-CH2-CH = CH2 67-68
35 Cl H Cl H CHj-CH = CH-CH, <= 1,6140
36 Cl H Cl H CH2-C = CH2 47-48
CH,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die ihre
Wirkung auf das Zentralnervensystem erkennen lassen.
Die akute Toxizität wurde an der Maus bei intraperitonealer Verabreichung bestimmt. Die DL50 (Dosis letalis M)
50%), die bei 50% der Tiere zum Tode führt, liegt oberhalb 1000 mg/kg.
Die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden über die antagonistische Wirkung
gegen die durch die Verabreichung von Bicucullin an Mäuse verursachte Mortalität nachgewiesen. Bicucullin ist
ein relativ selektiver Blocker der G AB A-ergischen post-synaptischen Rezeptoren. Den konvulsiven und letalen
Wirkungen dieser Verbindung kann mit Verbindungen entgegengewirkt werden, die den y-Aminobuttersäuregehalt
(GABA) im Gehirn erhöhen oder eine GABA-mimetische Wirkung entfalten.
Es wurde daher der DA50-Wert, d. h. die aktive Dosis 50%, die 50 % der Tiere gegen die Wirkung des Bicucullins
schützt, bestimmt. Zu Vergleichszwecken wurde die anerkannt gut wirksame Vergleichssubstanz Valpromide
gleicher Wirkungsrichtung verwendet. Bei der intraperitonealen Verabreichung liegt der D A50-Wert dieser
Vergleichssubstanz bei dem Bicucullin-Test bei 51 mg/kg, während ihre Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung
einem DL50-WeIi von 500 mg/kg entspricht. Bei dem gleichen Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
einen DA50-Wert von 20 bis 80 mg/kg und entfalten eine deutlich niedrigere Toxizität entsprechend
einem DL50-Wert von oberhalb 1000, so daß sie der Vergleichssubstanz in ihrem therapeutischen Index überraschend
deutlich überlegen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit antikonvulsive Mittel dar, die in der Humantherapie und
der Veterinärmedizin zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt
werden können, beispielsweise zur Behandlung von Psychosen und bestimmten Nervenerkrankungen, wie der
Epilepsie.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Form I enthalten in Kombination mit irgendwelchen für den angestrebten Verarbeitungsweg geeigneten
Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen. Die Verbindungen können insbesondere auf oralem
Wege (in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Cachets oder trinkbaren Lösungen oder
Suspensionen) oaer auf parenteralem Wege verabreicht werden.
Die tägliche Dosis kann sich von 100 bis 1500 mg erstrecken.
Claims (1)
- Patentansprüche:
I. Benzylidenderivate der allgemeinen Formel 1OHC=N-R(I)in der
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