DE2511647A1

DE2511647A1 - Neue benzopyranderivate

Info

Publication number: DE2511647A1
Application number: DE19752511647
Authority: DE
Inventors: Richard Anthony Dr Appleton; Kevan Dr Brown
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-03-22
Filing date: 1975-03-17
Publication date: 1975-09-25
Also published as: JPS50154264A; FR2264528B1; FI750841A; GB1499323A; US4057641A; AU7929675A; IL46893A0; BE826765A; IE42116L; IL46893A; SE7503291L; ES435855A1; ZA751546B; DK120475A; CH608798A5; FR2264528A1; NL7503397A; NO750819L; IE42116B1

Description

PATENTANWÄLTE

DIpL-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIp!.-lng. G. DAN N EN BERG · Dr. P. WEl N HOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON <0_β1» ²⁸¹¹³⁴ 6 FRANKFURT/M.

287014 GH. ESCHENHEIMER STR.39

SK/SK

Case BA 12784/74 02/B/22

Fisons Limited Eison House, 9 Grosvenor Street London, England

Neue BenzQ-pyrariderivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf die sie enthaltenden Präparate.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen entsprechen der Formel I

in welcher·

Ra für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl· steht;

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—■ 2 —

R,, Rc, Rj und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Alkenyl oder Phenyl stehen;
Rx Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;

Ry und Rz jeweils für Wasserstoff stehen oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten;

Rb und Rc jeweils Wasserstoff- oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten;

außerdem schafft die vorliegende Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Derivate der obigen Verbindungen.

Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) eine Verbindung der Formel Ia

Ia

in welcher Ra, Rx, Ry, Rz, R,, R,-, Ry und R_Q die obige Bedeutung haben, durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel II

Ψ ?*

COCHR₃CX)Ra

II

in welcher Ra, Rx, Ry, Rz, R,, R₅, R„ und R_Q die obige Bedeutung haben und R für V/asserstoff oder einen alkoholischen Rest steht, Ry und Rz zusammen einaiCarbonylsauerstoff bedeuten, und.

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R für Wasserstoff steht, wenn Ry und Rz jeweils Wasserstoff bedeuten, herstellt,

(b) eine Verbindung der Formel Ib

Ib

Rc

in welcher Ra, Rb, Rc, Rx, R·,, R^, Ry und R_Q die obige Bedeutung haben, durch

(i) selektives Oxidieren einer entsprechenden Verbindung der · Formel Ic

BXH₂RxHC

Ic

in welcher Ra, Rx, Rb, Rc, R-,, Rr, R~ und Rg die obige Bedeutung haben, oder

(ii) Hydrolysieren eines entsprechenden Esters einer Verbindung der Formel Ib
herstellt;

(c) eine Verbindung der Formel Id

Id

oder einen Ester derselben, in welchen R₃, R₅, R₇, R₈, R_a, R_x, Ry und Rz die obige Bedeutung haben, durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel Ia oder eines

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Esters derselben herstellt;

(d) eine Verbindung der Formel VII
Ry Rx Jk

VII

in welcher R, R^, R₅,* R7» Rg» Ra» Rbi R°» K*» ^RY "und Rz die obige Bedeutung haben,
cyclisiert, oder

(e) eine Verbindung der Formel Id durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel VIII bildet

Ry Rx

/^^0CR₃»CHRa

VIII

^R8

in welcher R,, Rc, Ry, Ro, Ra, Rx, Ry, Rz und R die obige Bedeutung haben,

und gegebenen- oder,notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt oder umgekehrt.

Das Verfahren (a) kann durch Erhitzen oder unter basischen oder -neutralen Bedigungen durchgeführt werden. Es wird jedoch bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit einer Säure, wie Salzsäure, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Äthanol, oder in einem mit Wasse^mischbaren Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchzuführen^ die Reaktion kann zwischen etwa

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. 251164?

20-150⁰C. erfolgen. Wird eine Verbindung der Formel II, in welcher R für einen alkoholischen Rest steht, als Ausgangsmaterial verwendet, dann wird der alkoholische Rest gewöhnlich während der Cyclisation entfernt; das Produkt, in welchem der alkoholische Rest noch anwesend ist, kann jedoch gegebenenfalls abgetrennt und per se verwendet oder weiter zur freien Säure hydrolysiert werden. Geeignete alkoholische Reste umfassen solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. eine niedrige Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe*

Das Verfahren (b)(i) kann unter Verwendung eines geeigneten

-naßen selektiven Oxidationsmittels, das bekannter/ eine -CHpOH Gruppe in eine -COOH Gruppe - oxidiert, durchgeführt werden. Geeignete Oxidationsmittel sind z.B. eine wässrige Mischung aus Chromtrioxid und Schwefel- oder Essigsäure. Die Reaktion kann in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton, bei einer Temperatur von etwa 10-30⁰C. durchgeführt werden. Die Oxidation verläuft über den entsprechenden Aldehyd, der gewöhnlich in der Reaktionsmfechung in Form eines Metallkomplexes anwesend ist und gewöhnlich nicht isoliert wird.

Das Verfahren (b)(ii) kann in üblicher Weise, z.B. unter mild basischen Bedingungen, wie durch Verwendung von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid, oder unter sauren Bedingungen, z.B. mit einer Mischung aus wässrigem Dioxan und Salzsäure, durchgeführt werden. Der Ester kann jeder geeignete Ester der -CHRxCOOH Gruppe, z.B. ein Ester sein, der von einem Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet ist, z.B.

ein niedriger Alkyl- oder ein Benzylester.

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Das Verfahren (c) kann nach üblichen Verfahren, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators (z.B. 5 % Pd auf BaSO^) bei einer Temperatur von etwa 20-50⁰C. bei einem Druck zwischen etwa 1,4-7 atu durchgeführt werden.

Die Cyclisation von Verfahren (d) kann durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel VII mit einem Cyclisierungsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, wie Chlorsulfon-, Polyphosphor- oder Schwefelsäure, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer ^Temperatur von etwa 0-100 C. Die Cyclisation kann auch erreicht werden, indem man die freie Carboxygruppe der Verbindung von Formel VII in eine Acylhalogenidgruppe umwandelt und die erhaltene Acylhalogenidgruppe einer intramolekularen Cyclisation unterwirft.

Die Cyclisation von Verfahren (e) kann unter sauren oder vor-

zugsweise basischen Bedingungen, z.B. in Anwesenheit eines wässrigen Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Äthanol, erfolgen. Sie wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 10-60°C. durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

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RO-C

l^t^ >-C0CH_oR,

IV

in welcher R, Rx, Ry, Rz, R-*, R^, Ry und R_Q die obige Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel V

ROOC-Ra V

in welcher R und Ra die obige Bedeutung haben, unter den in ähnlichen Reaktionen üblichen Bedingungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV können aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren, z.B. unter Anwendung von Friedel-Crafts-rjedingungen und Umsetzung eines entsprechend substituierten Acylchlorids mit einer Verbindung der Formel VI

Ry Rx

VI

in welcher R, Rx, Ry, Rz, Rc, R~ und R₈ die obige .Bedeutung haben, und, wo notwendig, durch Hydrolysieren des erhaltenen Produktes, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VH können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X

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in welcher R, Rx, Ry, Rz, R₅, K₇ und R₈ die obige Bedeutung haben,

mit einer verbindung der Formel (ROUC)RbR₃C-CXKaRc oder der Formel tRüuC;RbC=CRaRc, wobei R, Ra, Rb, Rc und R, die obige Bedeutung haben und X für ein Halogen*-atom steht, hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wobei sich, wenn nötig, eine Hydrolyse der Estergruppe anschließt. Die Verbindungen der Formel VII, in welcher Rb und Rc jeweils für Wasserstoff stehen, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel VII, in welcher Rb und Rc zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, z.B. unter Verwendung von Natriumamalgam, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung RaCH=CR^COCl, in welcher Ra und R-* die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Titantetrachlorid, in· einem chlorierten Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Tetrachloräthan oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa -15°C. Die Äther -OCH, Gruppe kann dann z.B. durch Zugabe von Bortrichlorid abgespalten werden.

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Die Verbindungen der Formeln V, VI und X sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Zwischenprodukte können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Kristallisation, isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen von Formel I, die sauer sind, können durch Umwandlung in ein geeignetes Salz, z.B. ein Aminsalz; Umkristallisation des Salzes und Regeneration der freien Säure durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten Säure gereinigt werden.

Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen von Formel I umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und Amide von Verbindungen, in welchen Ry und Rz zusammen ein Carbonylsauerstoff atom bilden. Geeignete Salze umfassen die Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium-, Kalium- und Lithium-) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium oder Magnesium) und Salze mit geeigneten organischen Base, z.B. solche mit niedrigen Alkylaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niedrigen Alkylaminen, z.B. hydroxysubstituierte Alkylamine, oder mit einfachen monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen, z.B. Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester umfassen einfache, von Alkoholen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet Ester, z.B. niedrige Alkylester. Die Ester können nach üblichen Verfahren, z.B. Veresterung, Umesterung oder Umsetzung der Säure oder ihres Salzes mit einer entsprechenden Verbindung, die eine gut abspaltbare Gruppe enthält,

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hergestellt -werden. Die Salze können durch Basifizierung der freien Säure, basische Hydrolyse eines Esters oder durch ein metathetisches' Verfahren hergestellt werden. Die Amide können durch Reaktion eines entsprechenden Esters, z.B. eines niedrigen Alkylesters, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, z.B. einem Mono- oder Dialkylamin mit 1-6 Kohlenstoffatomen, hergestellt werden.

Die Verbindungen von Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate sind aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität

und Menschen

bei Tieren/wertvoll. Die Verbindungen sind insbesondere als entzündungshemmende Mittel geeignet, wie sich durch den .mit Carrageenan induzierten Ödemtest bei Ratten zeigt (vgl. Winter et alj. Proc.Soc.Exp.Biol., Bd. 111, Seite 544, 1962). Daher eignen sich die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung schmerzhafter Entzündungen der Gelenke und des perl artikularen Gewebes, wie im Fall von rheumatoider Arthritis, der Stil'sehen Krankheit, Osteoarthritis, verschiedenen Arten nicht-spezifischer Entzündungen oder rheumatischer Erkrankungen des fibromuskulären Gewebes und Bindegewebes, bei rheumatischen Fieber und seines Folgeerscheinungen. In Fällen, wie die obigen Erkrankungen zusammen mit der Entzündung Schmerzen, Pyrexie und Pruritis umfassen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Erleichterung dieser Folgeerscheinungen sowie der Haupterkrankung angezeigt.

Für die oben genannten Verwendungszwecke varliart die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich

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werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer täglichen Dosis von etwa 0,1-20 mg/kg Tierkörpergewicht, vorzugsweise in unterteilten Dosen 1 bis 4 Mal täglich oder in Depotform, verabreicht werden. Für den Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen etwa 7,0-1400 mg, und eine zur oralen Verabreichung geeignete Dosierungsform umfaßt etwa 2,0-1400 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die Verbindungen der Formel I und' ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können per se oder in Form entsprechender medizinischer Präparate zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Verabreichung verwendet werden. So können die neuen Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmitteln oder Trägern verarbeitet werden. Solche Hilfs- oder Verdünnungsmittel und Träger sind z.B. für Tabletten und Dragees: Lactose, Stärke, Talkum, Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose; für injizierbare Lösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse. Erfindungsgemäß liegt das Präparat vorzugsweise in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vor. Weiterhin wird es bevorzugt, daß das Präparat bis zu 50 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 25 Gew.-?S, der Verbindung von Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivates derselben enthält.

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Bekanntlich haben viele derzeit verwendete entzündungshemmende Mittel unerwünschte, gastrointestinale Nebenwirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im Tierversuch ein geringeres Auftreten vonNebenwirkungen als verschiedene andere, entzündungshemmende Mittel gezeigt.

Einige der Verbindungen von Formel I haben ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatomen und können daher in Form von zwei oder mehreren optischen Isomeren (in Abhängigkeit von der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstofatome) oder einer racemischen oder anderen Mischung solcher Isomeren vorliegen. Die verschiedenen optischen Isomeren können ganz oder teilweise nach üblichen Verfahren, z.B. Bildung eines Salzes einer sauren Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, fraktionierte Kristallisation des Salzes und anschließende Regeneration der freien Säure, aufgetrennt werden.

Erfindungsgemäß enthalten Ra, Rx, R^, Rf-, Ry und Rg jeweils vorzugsweise bis zu 10, insbesondere bis zu 6 Kohlenstoff atome» Besonders bevorzugt wird es, daß Ra eine Kette aus 2 anderen Atomen als Wasserstoff enthält, z.B. eine Kette, die wahlweise durch Alkyl auf dem dem Chromon- oder Chromanankern benachbarten Atom substituiert ist. So kann Ra eine gerade oder verzweigte ^C1_4 Alkylkette sein, wie z.B. insbesondere Methyl, Äthyl, Is opropyl, n-Propyl, Phenyl und Wasserstoff. R, steht vorzugsweise für Wasserstoff und Alkyl, z.B. Methyl, R₁-, R„ und R₀ sind vorzugsweise jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl und Halogen, z.B. Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Äthyl oder Chlor, wobei sie insbesondere jeweils für Wasserstoff stehen. Rx enthält

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ζ.3. vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstof !atomen und bedeutet/Methyl.

Ry und Rz bilden vorzugsweise zusammen ein Carbonylsauerstoffatom (d.h. es werden die Essigsäurederivate bevorzugt), und Rb und Rc stehen vorzugsweise jeweils für Wasserstoff (d.h. Chromanonverbindungen).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1_

2-(2-Äthyl-^— OXO-4H-1-benzpyran-6-yl)-äthan-1-öl

(a) 2-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-äthylacetat 90 g Aluminiumchlorid wurden absatzweise unter Rühren zu einer Lösung aus 29,2 g 4-Methoxyphenäthylalkohol und 40 ecm Acetylchlorid in 300 ecm 1,1,2,2-Tetrachloräthan (in einem Eisbad gekühlt) mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur zwischen 0° und +5⁰C. zu halten. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 22 Stunden gerührt und trennte sich beim Aufgießen auf gestoßenes Eis in zwei Phasen, Die wässrige Phase wurde 3 Mal mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt als blaß gelbes Öl. Die Vakuumdestillation lieferte ein farbloses Öl mit einem Kp₀ i5_mm ¹²°-'^l21^Oc· ⁱⁿ einer Ausbeute von 35,7 g (= 83 %).

Das IR Spektrum zeigte Carbony!bänder bei 1648 und 1742 cm .

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(b) 3-Acetyl-4-hydroxyphenäthylalkohol

Eine Lösung aus 35,7 g 2-(3-Aeetyl-4-hydroxyphenyl)-äthylacetat in 400 ecm Äthanol und 42 g Natriumbicarbonat in 200 ecm Wasser wurde 8,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde auf einem "Rotavapor" entfernt und der Rückstand 3 Mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten 31,3 g eines roten Öles. Dieses wurde aus Hexan und Äther (4:1) umkristallisiert und lieferte 18,3 g des Produktes als blaß gelben kristallinen Peststoff. Die Mutterlaugen wurden konzentriert, und man erhielt eine weitere Menge des Produktes als blaß gelben kristallinen Feststoff (9,3 g).

—1

Das IR-Spektrum zeigte ein Carbonylband bei 1645 cm «

. (c) 2-(2-Äthyl-4-oxo-4H-1 --benzopyran-6-yl )-äthan-1 -öl

14,4 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) wurde durch 3

maliges Dekantieren mit trockenem Äther ölfrei gewaschen und dann mit 30 ecm Hexamethylphosphoramid behandelt. Zur erhaltenen Aufschlämmung wurden unter Rühren 9 g 2-(3-Acetyl~4-hydroxyphenyl)-äthanol in 83 ecm trockenem Hexamethylphosphoramid mit ausreichender Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur zwischen +20° und +25⁰C. zu halten. Als die Wasserstoff entwicklung aufhörte, wurden 10,2 g Äthylpropionat zugefügt, und die grüne Lösung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde Wasser und anschließend verdünnte Salzsäure zugefügt. Das Produkt wurde

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mit Äther extrahiert und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösnngen wurden mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und lieferten nach Eindampfen der Lösung 2-^4—Hydroxy^- ^-oxapentanoyl^phenylJ-äthanol als rotes Öl. Dieses wurde in 50 ecm Äthanol und 20 ecm konz. Salzsäure 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde in einem "Rotavapor" entfernt und der Rückstand 3 Mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und lieferte nach Eindampfen ein rotes Öl, das in heißem Benzol gelöst, mit Tierkohle behandelt und aus Benzol und n-Hexan (1:4) umkristallisiert wurde; so erhielt man als Produkt einen weißlichen Feststoff (4,1 g) mit einem F. von 75-76⁰C. Analyse für CjJH-j^O^

ber.: C 71,5 H 6,7 %
gef.: C 71,5 H 6,5 %

IR-, NMR- und MS Spektrum entsprachen der angenommenden Struktur.

—1 Die IR Carbonylabsorption lag bei 1660 cm .

Beispiel 2

(2-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-es sigsäure

Jones-Reagenz wurde durch vorsichtiges Zugabe von 11,5 ecm konz. Schwefelsäure zu einer Lösung aus 13,4 g Chromtrioxid in 20 ecm Wasser hergestellt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser auf ein Volumen von 50 ecm verdünnt und lieferte eine klare, tiefrote Lösung.

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Diese rote Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 3,5 g 2-(2-Äthyl-4-oxo-4H-1--benzopyran-6--yl)-äthanol-1-ol in 30 ecm Aceton, "die auf 20⁰C. gehalten wurde, zugefügt, bis die rote Färbung bestehen blieb. Die Reaktion wurde weitere 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugefügt und das Produkt 3 Mal mit Äther extrahiert. Die abgetrennte ätherische Lösung wurde mit Natriumbicarbonat extrahiert, das mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde mit einem kleinen Volumen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen .und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2,2 g eines weißlichen Feststoffes als Produkt. Die Umkristallisation aus Benzol ergab blaßgelbe Nadelkristalle mit einem F. von 171-172°C. (1,1 g). Die Mutterlaugen wurden konzentriert und lieferten weitere 0,6 g eines blaßgelben Feststoffes.
Analyse für C₁₃H₁₃O₄

ber.: C 67,3 H 5,2 %
gef.:' C 67,0 H 5,3 %

NMR-, IR-und MS-Spektrum entsprachen der angenommenden Struktur.

Beispiel 3

2-(2-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-öl (a) Methyl-2-{4-methoxyphenyl)-propionat 6,2 g (0,258 Mol) Natriiamhydrid wurden in 45 ecm trockenem Hexa-

suspendiert, und es wurden
methylphosphoramid/und 12₃4 g (O₃0815 Mol) 4-Hydroxyphenylessigsäure, in 100 ecm Hexamethylpliosphoraraid gelöst, langsam unter Rühren zur Aufschlämmung zugefügt, so daß die Temperatur bei

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15° + 5⁰C lag. Die Lösung wurde 75 Minuten gerührt, dann wurden 35 ecm (79,5 g; 0,56 Mol) Methyljodid mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur unter 28°C. zu halten. Anschließend wurde weitere 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden,400 ecm Wasser und 400 ecm 10-%ige Salzsäure zugefügt und die Mischung 2 Mal mit je 300 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein blaßgelbes Öl (15,8 g). Das NMR Spektrum zeigte eine Methylabsorption bei T 6,33 und 6,49 (Singlets) und bei C 8,62 (Doublet, J=6 cps). Das IR-Spektrum zeigte eine Carbonylabsorption bei 1740 cm

(b) 2-(4-Methoxyphenyl)-propan-1-ol

11*39 g (0,0586 Mol) Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-propionat wurden in 25 ecm trockenem Äther gelöst und langsam unter Rühren zu einer Suspension aus 4,39 g (0,121 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ecm trockenem Äther zugefügt. Die Temperatur wurde durch Kühlen unter 25⁰C gehalten. Nach weiterem 1-stündigem Rühren wurde vorsichtig Wasser zum Zersetzen des nicht umgesetzten Lithiumaluminiumhydrids zugefügt, und die anorganischen Salze wurden durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gelöst. Der Äther wurde abgetrennt und die wässrige Phase erneut 2 Mal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 8,72 g des Produktes als blaß

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gelbes Öl.

Das NMR Spektrum zeigte eine Methylabsorption bei T* 6,35 (Singlet) und beil/ 8,85 (Doublet; J=6 cps); es zeigte die CH₀OH Absorption bei Xf 6,60 (Doublet; J=8 cps).

(c) 2-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-propylacetat

17,45 g (0,106 Mol) 2-(4-Methoxyphenyl)-propan-1-ol und 23 ecm (25,3 g; 0,323 Mol) Acetylchlorid wurden in 250 ecm 1,1,2,2-Tetrachloräthan gelöst. 60,0 g (0,451 Mol) Aluminiumchlorid wurden absatzweise unter Rühren mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, daß die Temperatur unter 35°C. gehalten wurde. Nach weiterem 18-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung in geeiste Salzlösung gegossen und 2 Mal mit je 600 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man 20,05 g Produkt als blaß gelbes öl in 80-^iger Ausbeute.

Das IR-Spektrum zeigte Carbonylabsοrptionen bei 1640 und 1740 cm .

(d) 2-(3~Acetyl-4-hydroxyphenyl)-propan~1~ol

20,0 g (0,0874 Mol) 2-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-propylacetat und 25,4 g (0,31 Mol) Natriumbicarbonat wurden in 200 ecm Äthanol und 150 ecm V/asser gelöst und die Mischung 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand 3 Mal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat*-

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lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde nach Entfernung des Lösungsmittels auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert und lieferte 15,0 g blaß braunes Öl in 72-%iger Ausbeute.

—1

Das IR Spektrum zeigte ein Carbonylband bei 1642 cm .

( e ) 2- ( 2-Äthyl-4-oxo-4H-1 -"benzopyran-6-yl)-propan-1 -öl 15,0 g (0,077 Mol) 2-(3-Aeetyl-4-hydroxyphenyl)-propan-1-ol wurden in 150 ecm Hexamethylphosphoramid gelöst und langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 10,0 g (0,417 Mol) Natriumhydrid in 40 ecm Hexamethylphosphoramid mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur unter 25⁰C. zu halten. Es wurden 20,0 g Äthylpropionat (0,2 Mol) zugefügt und die Mischung 2 Stunden gerührt und anschließend in 600 ecm 2N-Salzsäure gegossen. Die Lösung wurde 2 Mal mit je 300 ecm Äther extrahiert und die Extrakte zu 2-^}--4-Hydrsxy-3-( 3-oxapentanoyl)-phenyl/-propan-1-ol als gelbes öl eingedampft. Dieses wurde in 100 ecm Äthanol, die 20 ecm konz. Salzsäure enthielten, gelöst und die Lösung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt und die wässrige Phase 2 Mal mit je 150 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Katriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene öl auf einer Kieselsäuregelkolonne unter Verwendung von Ither als Eluierungsmittel chromatographiert. Die ümkristallisation des Produktes unter Verwendung von Hexan/Äther (2:1) lieferte einen weißen

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mikrokristallinen Feststoff (5,0 g) mit einem F. von 59,5-60,5⁰C. Analyse für C₁₄H₁₆O₅

ber.: C 72,5' H 6,9 %
gef.: C 72,8 H 7,1 ^

Beispiel 4

2- ^-Äthyl^-oxo^H-i-benzopyran-ö-yl) -propionsäure

3,0 g 2-(2-lthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-ol (0,0129 Mol) wurden in 20 ecm Aceton gelöst, dann wurde langsam Jones Reagenz (Beispiel 2) zugefügt, bis die Lösung eine permanente "braune Farbe erreicht hatte. Es wurden 100 ecm Wasser zugegeben und die Mischung 4 Mal mit je 70 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden 4 Mal mit je 30 ecm gesättigter Katriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden ^kombiniert, mit 100 ecm Chloroform gewaschen und dann mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde 3 Mal mit je 100 ecm Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt aus" Benzol/Hexan (1:1) umkristallisiert und lieferte einen blaß gelben amorphen Peststoff (1,4 g) mit einem

P. von 128-128,5⁰C

ι
Analyse für C₁^H₁,O₄

ber.ϊ G 68,4 H 5,7 %
gef.s 0 68,1 H 5,9 #

Beispiel 5

2-(2,3-Dihydro-2-äthy:M-oxo-4H-1^benzopyraii-6-yl)-propionsäure 4f1 g 2-(2-lthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-ol wurden in 100 ecm Äthanol aufgenommen, es wurden 5,0 g Raney-Mckel zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei 3,15 at hydriert. Der Eataly-

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(ü"her Hyflo-superal)
sator wurde/abfiltri^rt und das Piltrat zu einem "blaß grünen öl aus 2-(2,3-Dih;ydro-2-äthyl-4-o:xo-4H-1-benzopyTan-6-yl)-propanol eingedampft; IR Carbonylabsorption "bei 1690 cm~" .

Das Rohprodukt -wurde mit Jones Reagenz wie in Beispiel 2 behandelt und lieferte 2,7 g eines blaß gelben Öles, das durch Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Äther als EIuierungsmittel gereinigt wurde. Hach Verreiben mit Petroläther (Kp. 40-60⁰C.) erhielt man 1,64 g eines weißen Peststoffes mit einem F. von 75,5-8⁰C.

Analyse	für	67	^C14^H	H	^}4	,5
ber.:	C	67	,7	H	6	,7
gef.:	C	i	,7		6	6
B e i s	P	e 1

2- (2,3-Dihydro-2-äthyl-4-o:xo-4H-1 -benzopyran-6-yl) -propionsäure 22,0 g Methyl-2-(4-met^voxyphenyl)-propionat wurden in 330 ecm Dichlormethan gelöst, dann wurden 110,12 g (58 ecm) TitantetraChlorid unter Rühren und Kühlen eingetropft. Die Temperatur wurde bei -15° bis -10⁰C, gehalten. Nach 10 Minuten langem Rühren der ^rotbraunen Mischung wurden 20,15 g Pent-2-enoylchlorid eingetropft, wobei die Temperatur wiederum zwischen -15° und -10⁰C. gehalten wurde. Die Reaktionsaischung wurde gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war (wie durch Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselsäuregel:Chloroform gezeigt).

Bei -15°C. wurden 20 ocn Bortrichlorid zugefügt und die Reaktionsmischung sich auf 5⁰C. erwärmen gelassen und auf eine Mischung aus Eis und konz. Salzsäure gegossen; es wurde 30 Minuten heftig gerührt, um die vollständige Zerstörung der organometallisehen

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Komplexe sicherzustellen. Dae Dichlormethan wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden mit Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferten Methyl-2-/4-hydroxy-4- -(pent-2-enoyl)-phenyl7-propionat als öliges Zwischenprodukt.

Das öl wurde in 500 com Ithanol aufgenommen und bei Zimmertemperatur 2 Stunden mit 10-folger wässriger latriurahydroxidlösung (156 GQm) gerührte Die Lösung wurde angesäuert und das Äthanol unter Vakuum entfernt» Der wässrige Rückstand wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte getrocknet. Das Irocnungsaittel wurde a"bfIltriertc Bas ätherische !Filtrat wurde mit 21 g Mcyclohexylamin "behandelt und das feste Salz abfiltriert. Die freie Säure wurde durch 3-stündiges Rühren bei EiffliaerteiDperatur in einer 1:1-Mischung aus lther/2H-Salzsäure regenerierte Das Dieyclohexylaminhydreohlorid wurde abfiltriert .und das i'iltrat auf saures Material unter Verwendung von Äther als 3jQ*8tÄigsffiittel aufgearbeitet ι so erhielt man 16,9 S Rohprodukt als Drsunes öl. Dieses wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert und lieferte das gewünschte Produkt (10,3 g) rait einem I'. von 74-5⁰C
B.e J₁₁S₁₁P IeI 7

2-C 2,3-£ikydro~2-isoprottyl-4=O3£O-4H»1 -'bensopyran-=6-jl)-propionaäure

(a) Methyl-2-(3-acetyl-4-b.ydro3qrphenyl)-psOpionat 82,3 ecm fitantetrachlorid wurden unter Rühren au einer Lösung aus 25 g 2-(4-Hethoxyphenyl)-pr-opionat in 250 ecm" DIchlormsthan ₉ dift in einem Eis/Salz-Bad gekühlt wurde₉ mit ausreichender Geschwindigkeit eingetropft, um die Temperatur zwischen -10° und

5 0'9 839/1012

-5⁰C. zu halten. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, dann wurden 10 g Acetylchlorid mit ausreichender Geschwindigkeit eingetropft, um die Temperatur unter O⁰C. zu halten. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei -5⁰C. gerührt, dann wurden 15 ecm Bortrichlorid zugefügt. Es wurde weitere 0,5 Stunden bei +3⁰C gerührt, dann wurde in gestoßenes Eis/konz. Salzsäure gegossen und in zwei Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde 3 Mal mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter

γ
Natriumbicarbonatösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Mangesiumsulfat getrocknet. Mach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt als blaß gelbes öl. Die Vakuumdestillation lieferte 16,2 g (59 %) eines blaß gelben Öles mit einem Kp._Q °

Das IR-Spektrum zeigte Carbonylbänder bei 1634 und 1735 cm"" .

(b) Methyl-2-(2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat 18,5 g Natriumhydrid (50-^ige Dispersion in öl) wurden durch dreimaliges Dekantieren mit trockenem Äther ölfrei gewaschen. Zur erhaltenen Aufschlämmung wurden unter Rühren 16,2 g Methyl-2-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-propionat in 40 ecm trockenem Hexamethylphosphoranid mit ausreichender Geschwindigkeit zugefügt, um die Temperatur zwischen +20° und +25⁰C. zu halten. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 27 ecm Äthylisobutyrat mit ausreichender Geschwindigkeit eingetropft, um die Temperatur zwischen +20° und +25⁰C. zu halten, dann wurde die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser, verdünnte Salzsäure und Äthanol (100 ecm) zugefügt. Die Lösung wurde 4-5

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Minuten zum Rückfluß erhitzt, das Äthanol wurde in einem "Rotavapor" abgedainpft und der wässrige Rückstand 3 Mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 5,4 g (25 $) Methyl-2-(2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat als rotes Öl. Das IR-Spektrum zeigte Carbony!bänder bei 1650 und 1730 cm

(e) Methyl-2-(2, 3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzop3?-ran-6-yl)-propionat

10,0 g Raney-Nickel wurden zu 10,7 g Methyl-2-(2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat in 100 ecm trockenem Äthanol zugefügt und bis zum Aufhören der Wasserstoff-aufnähme bei 3,15 at hydriert. Das Raney-Nickel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel .abgedampft. So erhielt man 9,2 g (90 #) rohes Methy1-2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat als blaß grünes Öl.

—1 Das IR-Spektrum zeigt-e Carbonylbänder bei 1690 und 1730 cm

■propionsäure (d) 2,(2,3-Dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)~/ 9,0 g Natriumbiearbonat in 100 ecm Wasser wurden zu einer Lösung aus 9,0 g Methyl-2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionat in 100 ecm Äthanol zugefügt und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde in einem "Rotavapor" entfernt und die wässrige Phase 2 Mal mit Äther gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und 3 Mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat

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getrocknet und zu 6,8 g eines rohen Öles eingedampft. Dieses wurde in Äther aufgenommen, und es wurden 4,7 g Dicyclohexylamin zugefügt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert und lieferte das 2-(2,3-Dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1'-TDenzopyran-6-yl)-propionsäuredicyclohe3T7laminsalz als weißen kristallinen Feststoff. Dieser wurde in Äther suspendiert, und es wurde verdünnte Salzsäure zugefügt, his kein weiteres Dicyclohexylarain-hydrochlorid ausfiel. Der Feststoff wurde ahfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft; so erhielt man 2,7 g 2-(2,3-Dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure als rotes öl. Dieses Öl wurde aus 1:4 Ather/n-Hexan umkristallisiert und lieferte 0,5 g (5 f) 2-(2,3-Dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure als weißen mikrokristallinen Feststoff mit einem F. von 94-95°C.
Analyse für CLVH₁₁-O.

"ber.: C 68,6 H 6,9 $
gef.: C 68,3 H 6,8 #

Die NMR-, IR- und MS Spektren entsprachen der angenommenen Struktur.

Beispiel 8_

Nach den angegebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (a) 2-(2,3-Dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure

F. 121-2⁰C.

Herstellung gemäß Beispiel 5; Ausgangsmaterial: 2-(4-0xo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-öl

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(b) 2-/j>, 3-Dihydro-2-(pro-1 -yl)-4-OXO-4H-1 -benzpyran-6-yl7-propionsäure; F. 81-3⁰C.

■ Herstellung gemäß Beispiel 5; Ausgangsmaterial: 2-(2-Propyl-4-OXO-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-öl

(c) 2-(2,3-Dihydro-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure; F. 70-73⁰C.

Herstellung gemäß Beispiel 7» Ausgangsmaterial: Propionylchlorid und unter Verwendung von Äthylformiat anstelle von ■ Xthylisobutyrat in Stufe (b) Analyse für C₁₂H₁₄O₄ ber.: C 66,65 H 6,0 % gef,: C 66,6 H 6,2 $

(d) 2-(2,3-Dihydro-2-phenyl-4-oxo-4H-1-l3enzopyran-6-yl)-propionsäure; E. 168-9°C.

Herstellung gemäß Beispiel 6; Ausgangsmaterial: Cinnamoylehlorid

(e) 2-(2,3-Mhydro-2-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-6-yl)-propionsäure; P. 108-9⁰C.

Herstellung gemäß Beispiel 6; Ausgangsmaterial: Crotonylchlorid

(f) 2-(2-Propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-öl Herstellung gemäß Beispiel 3(e); Ausgangsmaterial: Äthylbutyrat IR Carbonylabsorption bei 1650 cm

(g) 2-(4-0xo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-öl Herstellung gemäß Beispiel 3(e); Ausgangsmaterial: A'thylformiat

^ IR Carbonylabsorption bei 1660 cm"

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Beispiel 9
2-/2~-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl7-propionsäure

0,21 Og 3-/4- (/2-MethjX/-essigsäure )phenox£7-pent-2-ensäure wurden in 50 ecm trockenem DiChlormethan gelöst. Dann wurden 2 ecm Chlorsulfonsäure zugefügt und die erhaltene 2-Phasenmischung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Darauf wurden 100 ecm Wasser zugefügt, die Dichlormethanphase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft; man erhielt 0,144g der obengenannten Verbindung als gelben Feststoff, Smp. = 128°C (50:50, Benzol/Hexan).

5098 3 9/1012

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

Ry Rx

HOH

in welcher

Ra für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Phenyl steht; R,, Rr, R₇ und R„, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydrcxy, Alkenyl oder Phenyl stehen;
Rx Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;

Ry und Rz jeweils Wasserstoff bedeuten oder zusammen ein Carbonylsauerstoff atom darstellen;

Rb und Rc jeweils Wasserstoff bedeuten oder zusammen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung stehen,

oder der pharmazeutisch annehmbaren Derivate dieser Verbindungen, -dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel Ia

ψ »χ

-C-C >

L k v

Ia

in welcher Ra, Rx, Ry, Rz, R₅, R₅, R₇ und R₈ die obige Bedeutung

haben,

durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel II

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2511847

Fy Rx

Γ I

FO-C—C Rz H

COCHR₃CDRa

II

in welcher Ra, Rx, Ry, Rz, R,, R₁-, RrT und Rg die obige Bedeutung haben und R für ¥asserstoff oder einen alkoholischen Rest steht, wenn Ry und Rz zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, und R für Wasserstoff steht, wenn Ry und Rz jeweils für Wasserstoff

stehen,

herstellt;

(b) eine Verbindung der Formel Ib

HOOCRxHC

Ib

in welcher Ra, Rb, Rc, Rx, R,, Rc, R^ und Rg die obige Bedeutung haben, durch

(i) selektives Oxidieren einer entsprechenden Verbindung der
Pormel Ic ?5

HDCH₂RxHC

Ic

in welcher Ra, Rx, Rb, Rc, R,, R₁-, R₇ und-R_Q die obige Bedeutung haben, oder durch
(ii) Hydrolysieren eines entsprechenden Esters einer Verbindung der Formel Ib

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IO

herstellt

(c) eine Verbindung der Formel Id

Id

oder einen Ester derselben, in welchen R^, Rj-, R₇, Rg, Ra, Rx, Ry und Rz die obige Bedeutung haben,

durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel Ia oder eines Esters derselben herstellt;

(d) eine Verbindung der Formel VII

VII

in welcher R, R-, R₅, R₇, R_g, Ra, Rb, Tc, Rx, Ry und Rz die obige Bedeutung haben, cyclisiert oder

(e) eine Verbindung der Formel Id durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel VIII

COCR₃=CHRa

VIII

in welcher R„, R₁-, R₇, R_Q, Ra, Rx, Ry, Rz und R die obige Bedeutung haben, herstellt und

gegebenenfalls oder notwendigen Fall die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt oder umgekehrt.

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— * 50 —
2.- Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate.
3.- Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
Ra, Ex, R,, Ε,-» R₇ und R_Q jeweils bis zu 10 Kohlenstoff atome
enthalten.
4.- Verbindungen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Ra für eine gerade oder verzwigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.
5.- Verbindungen nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ra Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet.
6.- Verbindungen nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
7.- Verbindungen nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, da3 R₅, Ry und Rg jeweils für Wasserstoff stehen.
8.- Verbindungen nach Anspruch 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Rx bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält.
9.- Verbindungen nach Anspruch 2 "bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ry und Rz zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bilden.
10.- Verbindungen nach Anspruch 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rb und Rc jeweils für Wasserstoff stehen.
11.- 2-(2-lthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-äthan-1-ol
2-(Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-essigsäure
2-(2-A'thyl-4-oxo-4H—1-benzopyran-6-yl)-propan-1-ol
2-(2-Äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure

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- IA -

2-(2,3-Eihydro-2-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure 2-(2,3-Mhydro-2-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propanol 2-(2,3-I>ihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure 2-/2,3-I)ihyaro-2-(prop-1-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl7-propionsäure

2-(2,3-Oihydro-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure 2-(2,3-Dihydro-2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propionsäure 2-(2,3-Dihydro-2-methyl-4-oxo-4H—1-benzopyran-6-yl)-propionsäure 2-(2-Propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)-propan-1-ol und 2-(4-0xo-4H-1-benzop;yran-6-yl)-propan-1-ol
12.- 2,(2,3-I>ihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H— 1 -"benzopyran-6-yl)-propionsäure.
13.- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung geiiäß Anspruch 2 bis 12 als aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger.
14.- Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,2-1400 mg aktiven Bestandteil in Einzeldosierungsform enthält.

Der Patentanwalt:

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