DE2263817A1 - Organische verbindungen - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 45 2263817
8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 45 2263817
The Wellcome i'oundation Ltd.
London/England
"Organische Verbindungen"
Anwaltsakte 23 230
ße/och
ße/och
Diese Erfindung betrifft neue substituierte 3-Amino-prop-1-ene,
neue Zwischenprodukte, die zu ihrer Herstellung wertvoll sind, sowie Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoprop-1-enen.
Es wurde festgestellt, daß die neuen substituierten 3-Amino-A
378 _2-
309827/1185
(0811) 48 82 72· (9» 82 72) 487043(98 70 43) 483310(98 3310) Telearamm· ι BERGSTAPFPATENT MOnchan TELEX 05 24 SiO BEIO d
Bank ι Bayeriidie Vereinibank München 453100 Poihjchecki MOnchen «53 43
prop-1-ene der Erfindung trypanosomenabtötende Wirkung
aufweisen. Im besonderen töten sie Trypanosouia cruzi, wenn
sie mit diesen Organismen infizierten Mäusen verabfolgt werden.
Infektionen durch Trypanosoma cruzi sind in Südamerika
ziemlich weit verbreitet, wobei sie die Chagas-Krankheit bei Menschen hervorrufen, eine Krankheit, die bisher außer
ordentlich schwierig wirksam zu behandeln war.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes 3-Amino-prop-1-en
der allgemeinen Formel (I)
H1. K3
O = GH - GH2 - Ν; (I)
1 2
worin die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Biphenylyl- oder Fluorenylgruppe oder einer
worin die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Biphenylyl- oder Fluorenylgruppe oder einer
1 2
der Reste R und R allein eine substituierte oder unsubstituierte
Phenylgruppe sein kann, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R und R eine substituierte Biphenylyl-
1 gruppe sein können und daß,wenn einer der Reste R und R
eine substituierte Biphenylylgruppe ist, der andere eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist und
worin die Reste R^ und R gleich oder verschieden sind und
-3-
309827/ 1 185
jeder unabhängig voneinander ein wasserstoffatom, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgrlippe
ist
oder ein Salz derselben, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
•vie oben erwähnt, kann einer oder können beide oubstitu-
5 4-enten Rr und R Benzylgruppen sein.
Als Beispiele für geeignete bubstituenten sind die Halogenatome
und die Witril— und Nitrogruppen zu erwähnen.
Es wurde festgestellt, daß Verbindungen, worin R eine
substituierte 4—Biphenylylgruppe und R eine substituierte
Phenylgruppe sind, in hoher Weise aktiv sird. Solche Verbindungen
weisen geometrische Isomerie auf und es ist darauf hinzuweisen, daß das cis-Isomer, d.h. das Isomer
der .formel (II)
C = G^ (II),
Λ 2 3 4-
worin die Reste R , R ,R und R die oben definierte Bedeutung
haben, im allgemeinen eine höhere Aktivität, in manchen Fällen sogar eine viel höhere Aktivität als das
entsprechende trans-Isomer der iOrmel (III) aufweist
309827/1185
(HI) ,
das in manchen Fällen eine nur geringe Aktivität gegen Trypanosoma cruzi-Infektionen aufweist. Diese Eigenschaft
trifft ebenso auf andere Verbindungen der Erfindung au, sofern die Möglichkeit der cis-(wobei sich die größere
R1/R2-Gruppe auf der gleichen Seite der Doppelbindung wie
■χ Il
die CH2NR^R -Gruppe befindet) und die trans- (bei der
α ρ
sich die größe R /R -Gruppe auf der entgegengesetzten Seite befindet) Stellung gegeben ist. So wurde beispielsweise
gefunden, daß Verbindungen der Pormel (IV)
(IV),
10
5 4
worin die Reste R^ und R die oben definierte Bedeutung
worin die Reste R^ und R die oben definierte Bedeutung
10 11
haben und R und R gleich oder verschieden sind und jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Oyanogruppe oder Nitrogruppe sein kann, eine bemerkenswert hohe Aktivität aufweisen.
haben und R und R gleich oder verschieden sind und jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Oyanogruppe oder Nitrogruppe sein kann, eine bemerkenswert hohe Aktivität aufweisen.
-5-309827/1185
1 2
Verbindungen, worin die Reste R und R gleich sind, weisen Keine geometrische Isomerie auf. In dieser Klasse von
1 2
Verbindungen sind solche, worin beide Reste R und R Biphenylyl-, vorzugsweise 4-Biphenylylgruppen sind, besonders hervorzuheben. Drei solche Verbindungen sind 1.1-1)1(4-biphenylyl)-5-dimethylamino-prop-1-en, 1.1-Di(4-biphenylyl)- $-methylamino-prop-1-en, und 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-aminoprop-1-en.
Verbindungen sind solche, worin beide Reste R und R Biphenylyl-, vorzugsweise 4-Biphenylylgruppen sind, besonders hervorzuheben. Drei solche Verbindungen sind 1.1-1)1(4-biphenylyl)-5-dimethylamino-prop-1-en, 1.1-Di(4-biphenylyl)- $-methylamino-prop-1-en, und 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-aminoprop-1-en.
In den vorausgehenden Klassen von Verbindungen können die Reste R^ und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen sein, mit der Maßgabe, daß
τ. Ll
nicht beide Reste R und R Wasserstoff sein sollten.
Es gibt Anzeichen dafür, daß wenn die Größe der Alkylgruppe bei den R- und/oder R -bubstituenten erhöht wird, die Aktivität
der Verbindungen sich zu verringern neigt. Es sind demgemäß Verbindungen, worin R^ und R V/asserstoff atome
und/oder Methylgruppen sind, als bevorzugte Ausfiihrungs-
und/oder Methylgruppen sind, als bevorzugte Ausfiihrungs-
form der Erfindung anzusehen. Verbindungen, worin beide
•5 4
oubstituenten Rr und R v/asserstoff atome sind, werden besonders
bevorzugt.
In weiterer riinsicht schafft die Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben beschrieben, wozu man
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben beschrieben, wozu man
-6-
309827/1185
(A) eine Verbindung der Formel (V)
C - CHM (V),
Q G
1 2
worin die Reste R und R die oben definierte Bedeutung haben, wie nachfolgend im einzelnen angegeben, umsetzt, daß man
worin die Reste R und R die oben definierte Bedeutung haben, wie nachfolgend im einzelnen angegeben, umsetzt, daß man
(a) wenn Q und G zusammengenommen eine einfache- Bindung
sind und
(Λ) wenn M eine Nitrilgruppe ist, eine Gruppe der Formel
CXNR-Έ ist, worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
ist, eine Gruppe der Formel CH^A ist, worin
A die Gruppe -NC, -NR5COR9 oder -NR5COOR ist, worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
q
ist und R·^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die Verbindung so selektiv reduziert, daß die Doppelbin-
ist und R·^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die Verbindung so selektiv reduziert, daß die Doppelbin-
A Ο
dung in dem RRC= C-Teil nicht-reduziert verbleibt,
(2) wenn M eine Gruppe der Formel CHpZ ist, worin Z
eine leicht ersetz- bzw. verdrüngbare Gruppe wie
eine Brom- oder Tosyloxygruppe i;jt, ciie Verbindung
der jorrael (V) mit einem Arain der Formel H
3 0 9 8 2 7/1185
umsetzt,
(3) wenn H eine Gruppe der Formel CH0NR H ist, worin
einer oder beide Reste R^ und R Wasserstoffatome
7. Il
sind, die NR^R -Gruppe mono- oder dialkyliert oder
wenn M eine Gruppe der !formel CH2NR^B ist, worin
B eine Schutzgruppe, wie eine Acylgruppe, ist, die Schutzgruppe entfernt,
(b) oder wenn Q. eine nukleophile Gruppe, beispielsweise
eine Hydroxy-, Chlor-, Brom-, Jod-, Acyloxy-, SuIfonyloxy-,
Amino- oder substituierte Aminogruppe ist, G ein Wasserstoffatom und M eine Gruppe der Formel C^^fiK ii
ist, ein Molekül GQ von einem Molekül der Formel (V) abzieht,
(B) ein Phosptforan der Formel (YI)
R6,
V -OH- OH2 - H. (VI),
Pi V ft
worin die Reste R , R' und R Alkyl- oder Phenylgruppen
sind, mit einem Keton der Formel (YII) umsetzt
R1 ·
J^ =■- 0 (VII)
(C) eiuo Vcruiodung der Foraiel (VIII) reduziert
-S-
309827/1 185
CH - CH = CHMO2 (VIII)
(D) das Verfahren (A) (a) (5) mit irgendeinem anderen Verfahren
kombiniert.
Im Falle, daß M eine Nitrxlgruppe ist und Q und G eine
Einzelbindung sind, hat die Verbindung der Formel (V) die struktur (IX) (vergleiche Verfahren (A) (a) (1))
(IX)
Die Reduktion dieser Verbindung führt nur zu dem primären Amin der Formel (1), worin beide Reste R und R Wasserstoff
atome sind. Diese Reduktion kann unter Verwendung des von Jones und Haisey in J. Med. Chem 1971, 14-, 161 beschriebenen
Verfahrens durchgeführt werden.
Wenn M die Gruppe CINR^R ist und Q und G eine Einzelbindung
sind, hat die Verbindung der Formel (V) die btruktur
C = CH, CYN (X)
-9-309827/1185
vVenn ϊ ein oauerstoffatom ist, (λ) demgemäß dann ein Amid
ist, kann die Reduktion beispielsweise mit einem Metallhydride wie JNatriumborhydrid, üthiumaluminiumhydrid oder
mittels Diboran durchgeführt werden. Wenn X ein bchwefelatom ist, kann die Keduktion beispielsweise mit Hilfe eines
Kaney-Kickel-Katalysators durchgeführt werden. Die Amide
können unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt werden, wie es in Chemical Abstracts 65, 615 g.1966
beschrieben ist. Die entsprechenden Schwefelverbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man das geeignete
liitril mit öchwefelwasserstoff in Äthanol unter Druck oder
das entsprechende Amid mit -Pob5 umsetzt.
Wenn M die Gruppe CH2A ist und Q und G eine iäinzelbindung
sind, hat die Verbindung der Formel (V) die struktur (XII) (vergleiche Verfahren (A) (a) (1))
C « CH. CH0A (XII)
2 '
Verbindungen können aus den entsprechenden Aminen erhalten werden, wenn man irgendein geeignetes herkömmliches
Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, verwendet. Die Keduktion kann beispielsweise unter Verwendung von
Litathiumaluininiumhydrid bewirkt werden.
-10-309827/1185
Wenn M eine Gruppe der formel CH-Z ist und Q und G eine
Einzelbindung sind, hat die Verbindung der Formel (V) die Struktur (XIII) (vergleiche Verfahren (A) (a) (1))
R1
G = GH. GH0Z (XIII)
Verbindungen, worin Z ein Bromatom ist, können aus dem entsprechenden
Prop-1-en hergestellt werden , wozu man N Bromsuccinimid
und Azobisisobutyronitril verwendet, Verbindungen, worin Z eine Tosyloxygruppe ist, können aus dem
entsprechenden Alkohol unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid
hergestellt werden. Dieser Alkohol, der die Struktur R1R2C = GH.CH2OH hat, kann dadurch hergestellt
werden, dab man den ot.ß-ungesattigten Ester der Formel
R1R2G = GHCO0GHx reduziert, wobei dieser selbst mittels
einer Wittig-Reaktion zwischen einem Keton der Formel
R R GO und Diuthylphosphonacetat hergestellt werden kann.
Wenn M eine Gruppe der Formel GHpNR R ist, worin einer
■5 4
oder beide Reste R und R Wasserstoffatome sind und Q und G eine Einzelbindung sind, hat die Verbindung der Formel (V) die otruktur (XI) (vergleiche Verfahren (A) (a) (3)
oder beide Reste R und R Wasserstoffatome sind und Q und G eine Einzelbindung sind, hat die Verbindung der Formel (V) die otruktur (XI) (vergleiche Verfahren (A) (a) (3)
R1
GH. GH2 N (XI)
-11-
3098 27/1185
Die Mono- oder Dialkylierung dieser Verbindung kann, je
nach Eignung, mittels dem Fachmann bekannter Verfahren
durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Monoalkylierung
unter Verwendung der Forster-Decker-Reaktion durchgeführt werden (vergleiche Käme Index of Organic .Reactions
von Gowan und Wheeler, London 1960 beite 92). Die vollständige
Alkylierung kann erreicht werden, wenn man das Amin mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure
behandelt. Es ist klar, daß dieses Verfahren nur verwendet werden kann, um Verbindungen de^ormel (I) herzustellen,
•5 4-worin einer oder beide Reste R und R Alkylgruppen sind.
Wenn M eine Gruppe der .Formel CHpNR^B ist und Q und G eine
Einzelbindung sind, kann die Verbindung der Formel (V) uurch die Formel (XIV) dargestellt werden (vergleiche Verfahren
(A) (a) (4)
C = OH.CH2.KR5B (XIV)
R2
Als Beispiele für Schutzgruppen können Acyl- und Phenylgruppen erwähnt werden (wobei die ersteren nach irgendeinem
dem Fachmann bekannten Verfahren und die letzteren durch witrosierung und nachfolgendes Behandeln mit Natriumhydroxid
entfernbar sind). Diese Verbindungen der Formel (XII) können leicht aus den entsprechenden Aminen unter Verwendung
-12-
309827/1185
von Standardverfahren hergestellt werden.
3 4-Wenn M eine Gruppe der Formel CtUNR H , y eine nukleo-
phile Gruppe und G ein Wasserstoffatom ist, hat die Verbindung
der Formel (V) die Struktur der Formel (XV) (vergleiche Verfahren (A) (b))
R1 «5
R2 G —GH2 CH2 N (XV)
Bei der oben angegebenen Verbindung wird bevorzugt, daß Q eine Hydroxylgruppe ist, weil die Wasserbestandteile
einfach aus solchen Verbindungen dadurch entfernt werden können, daß man sie mit einer starken Säure, wie konzentrierter balzsäure, in Eisessig behandelt. So kann 1.1-Di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-1-en durch Dehydratisierung von 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-propan-1-ol hergestellt werden.
einfach aus solchen Verbindungen dadurch entfernt werden können, daß man sie mit einer starken Säure, wie konzentrierter balzsäure, in Eisessig behandelt. So kann 1.1-Di-(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-1-en durch Dehydratisierung von 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-propan-1-ol hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XV), worin Q eine Hydroxygruppe
ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Or-
1 1
ganometallreagens der Formel R Z, worin R die vorausgehend definierte Bedeutung hat und worin Z beispielsweise ein Magnesiumhalogenid oder Lithium ist, mit einem Ester der Formel (XVI)
ganometallreagens der Formel R Z, worin R die vorausgehend definierte Bedeutung hat und worin Z beispielsweise ein Magnesiumhalogenid oder Lithium ist, mit einem Ester der Formel (XVI)
-13-
309827/1 185
oder einem Keton der IOrmel (XVII)
R2C0(CH2)2N
(XVII)
worin Ή? eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen ist, umsetzt.
Verbindungen der Formel (I) können weiterhin durch eine Wittig-Reaktion zwischen einem Phosphoran der Formel
x>6 χ3
OH - G
H2 -
(VI)
und einem Keton der Formel
G = O
(ΪΙΙ)
hergestellt werden (vergleiche Verfahren (B)).
Die dem Fachmann bekannten ütandardbedingungen der Wittig-
-14-
309827/1 185
Reaktion können für dieses Verfahren verwendet werden. Das .Phosphoran kann, wenn gewünscht, in situ durch die
Reaktion eines geeigneten ±aosphoniumhalogenids mit einer starken Base, wie einer Organometallverbindung, zum Beispiel
ßutyllithium, gebildet werden.
Die Ketone der Formel (VII), worin nicht beide Reste R
und R ßiphenylylgruppen sind, sind neue Verbindungen. Desgleichen sind beispielsweise die Ketonzwischenprodukte der
Formel (XVIII)
G=O (XVIII) ,
11
10 11
worm R und R die oben angegebene Bedeutung haben, neu.
worm R und R die oben angegebene Bedeutung haben, neu.
Diese neuen Ketone können mittels irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch eine
Friedel-Craft-Reaktion zwischen einem geeignet substituierten
Biphenylderivat und einem Benzoylchlorid oder durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem öäurechlorid
der Formel (XIX)
-15-
309827/1 185
GOOl (XIX)
und einera geeignet substituierten Benzolderivat.
Wahlweise können sie weiterhin durch Halogenierung, beispielsweise
Chlorierung oder Bromierung, oder durch Nitrierung des 4-ßiphenylylphenylketons oder eines geeignet
raonosubstituierten Derivats desselben hergestellt werden.
Primäre Amine der Formel (I), d.h. Verbindungen der Formel (I), worin beide Reste R und H 'wasserstoff sind, können
dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der
Formel (VIII) (vergleiche Verfahren (C))
.GH - GH = GHWO2 (VIII)
E2
unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff über Platin reduziert.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können aus dem Aldehyd der Formel (XXII)
^ CH. GHO (XXII)
mittels Kondensation mit Nitromethan hergestellt werden.
-16-
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Dieses Aldehyd der .Formel (XXII) kann durch Hydrolyse
in wäßrigem uatriumäthoxid unter nachfolgendem Ansäuern
aus dem Epoxid der Formel (XXIII) hergestellt werden
C CH CO0Et (XXIII)
das seinerseits aus dem entsprechenden üeton der Formel
R R CO unter Verwendung von Athylchloracetat und Natriumamid
hergestellt werden kann.
Bei dem vorausgehenden Verfahren weisen Produkte, worin
1 2
die Reste R und R verschieden sind, geometrische Isomerie auf. I>ie eis- und trans-lsomeren können dadurch getrennt werden, daß man beispielsweise die fraktionierte Kristallisation der Basen, Hydrochloride oder Oxalate durchführt. Es kann auch in manchen Fällen ein basisches Austauscherharz zum Bewirken der gewünschten Abtrennung verwendet werden.
die Reste R und R verschieden sind, geometrische Isomerie auf. I>ie eis- und trans-lsomeren können dadurch getrennt werden, daß man beispielsweise die fraktionierte Kristallisation der Basen, Hydrochloride oder Oxalate durchführt. Es kann auch in manchen Fällen ein basisches Austauscherharz zum Bewirken der gewünschten Abtrennung verwendet werden.
Wenn man die Herstellung von Verbindungen der Formel (1)»
5 4-worin beide Reste R und R Wasserstoffatome sind, wünscht,
werden als Herstellungsverfahren die Verfahren unter (A) (a) (1), (A) (a) (2), (A) (a) (4) oder (C), wie oben definiert,
bevorzugt.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI), worin einer der
309827/1185
Heste 'Rr eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und ϊί ein Wasserstoff atom ist, der Formel Till und der
-] Formel (V), sowie der Formel (VII), worin beide .Reste R
und H keine unsubstituierten Biphenylylgruppen sind, sind
neue Verbindungen und bilden daher einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die ein substituiertes 3-Amino-prop-1-en
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
balz derselben zusammen mit einem hierfür geeigneten pharmazeutisch verträglichen !'rager enthält.
Das bevorzugte pharmazeutisch verträgliche balz ist das
Hydrochlorid.
In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wie
oben definiert, wozu man das substituierte 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
balz desselben und den hierfür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger vereinigt.
die oben bereits festgestellt, können die Verbindungen
der Formel (I) in einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verabfolgung gegen eineijrait T. cruzi infizierten Wirt dargeboten
werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können
-18-
309827/1185
dadurch hergestellt werden, daii man die Komponenten unter
Verwendung irgendeines der herkömmlichen Verfahren, die zur Herstellung solcher Zubereitungen üblich sinu, mischt.
Eine Verbindung der i'ormel (i) kann daher in diskreten
Einheiten, wie als Tabletten, Kapseln, Kachetten oder Ampullen
dargeboten werden, wobei jede dieser Formen eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Diese Zubereitungen
können einen oder mehrere der folgenden Träger enthalten: feste streckmittel, Geschmackstoffe, Bindemittel,
Dispersionsmittel, oberflächenaktive Mittel", Eindickmittel und Beschichtungsraaterialien, sowie Konservierungsmittel,
Antioxidationsmittel und iSakteriostatika.
Eine bevorzugte Darbietungsform ist die Tablette, die durch Granulieren des Wirkstoffs mit einem streckmittel und vorzugsweise
einem Gleitmittel und Verpressen der Granulate in Tabletten hergestellt werden kann. Zubereitungen zur
subcutanen Verabfolgung sind eine weitere bevorzugte Darbietungsform
und diese können dadurch hergestellt werden, daß man die Zubereitung als steriles Pulver in einem geschlossenen
Behälter zur Verdünnung mit sterilem Wasser darbietet.
Bei der Behandlung von T. cruzi-Infektionen bei Menschen
wurden aus den durch in vivo Versuchen bei Mäusen erhaltenen Zahlenwerten angenommen, daß tägliche Dosen von 5 mg
-19-
309827/1 185
500 mg/kg, vorzugsweise 25 mg bis 200 rag/kg, insbesondere
50 rag bis 100 mg/kg verabfolgt werden können. Es
wird beispielsweise angenommen, daß eine Dosis von 50
täglich einen Monat lang verabfolgt, sich wirksam gegen Infektionen von T. cruzi erweisen kann.
Natürlich können die oben empfohlenen Dosen nach der Erfahrung des Arztes entsprechend dem Infektionsgrad oder
anderen Begleitumständen variiert werden.
Die ürfinüung wird durch die nacnfolgenden Beispiele erläutert.
.Beispiel 1
Zu ß-Dimethylaminoath.yltriphenylphosphoniumbromid (4-5,6 g),
unter otickstoff in trockenem Äther (200 ml) gerührt, wurde
bei Raumtemperatur eine Lösung von üutyllithium (1,4-2 H,
77,0 ml) in Petroläther (siedepunkt 60 bis 800G) zugegeben,
i'iach 10 Minuten Kühren wurde eine Suspension von Di—4—
biphenylylketon (35,4 g) in trockenem Benzol (.400 ml) während
10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde zum bieden gebracht und das Lösungsmittel (320 ml) abdestilliert,
während trockenes benzol (200 ml) gleichzeitig zugegeben
wurde. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Kiickfluß zum oieden
gebracht, gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von wasser (100 ml) und 2W HOl (100 ml) zum Zerfall gebracht, nachdem
man es bei O0O über Hacht stehenließ, wurde rohes 1.1-Di-
-20-309827/1188
(4-biphenyryl)-3-dimethylamino-prop-1-en-hydrobromid abfiltriert,
mit Benzol, Äther und Wasser gewaschen und in die Base umgewandelt, die sich verfestigte, öach Umkristallisieren
aus Leichtpetroleum (siedepunkt 40 bis 60 G) erhielt
man einen Schmelzpunkt von 94 bis 95 C· Das Bydrochlorid
kristallisierte aus Äthanol als farblose Prismen, Schmelzpunkt 2280G. Das Hydrochloridmonohydrat kristallisierte
aus wäürigem Äthanol als Nadeln, Schmelzpunkt unbestimmt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-i)imethylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid
wurde nach dem Verfahren hergestellt, das in der Britischen Patentschrift 1 161 201 beschrieben
ist und Di-4-biphenylylketon wurde nach dem Verfahren
von i'iatveev u.a., Chemical Abstracts 55» 6434 hergestellt.
Aus ß-Diäthylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt
nach dem Verfahren der Britischen Patentschrift 1 161 201) stellt man nach dem Verfahren von Beispiel 1
1.1-Di(4-biphen,ylyl)-$-diäthylaminoprop-1-en-hydrochlorid,
als Prismen aus Äthanol, Schmelzpunkt 1Ö3°G, her.
Zu dem Grignard-Reagens, hergestellt aus Magnesium (7,3 g)
und 4-Bromdiphen^l (69,9 g) in Äther (300 ml),gab man bei
-21-309827/ 1 185
O0G ü.th;yl-ß-diinethylarainopropionat (14,5 s) in Äther
(50 ml) zu. Mach 3 stunden Rühren am Kückfluß wurde das
Gemisch gekühlt und durch Zugabe von Wasser (50 Ml) >
25>*> igem wäßrigem Ammoniumchlorid (50 ml) und Üsessig (42 ml)
zum Zerfall gebracht.
Macndem man das Gemisch über Macht bei 0 G stehen ließ,
wurde rohes 1.1-Di(4-biphenylyl)~$-dimethylamino-propan-1-ol-hydrobromid
abfiltriert und mit Äther und Wasser gewaschen. Die .Base, umkristallisiert aus Äthanol, hatte
einen Schmelzpunkt von 160°G.
Die Garbinolbase (15 g) wurde am Rückfluß eine halbe stunde
mit Eisessig (100 ml) und konzentrierter Salzsäure
(30 ml) am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand basisch gemacht unter
Bildung von 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-1-en,
Schmelzpunkt 94 bis 95°C, nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleura (siedepunkt 40 bis 600G). Das Hydrochlorid
(farblose Prismen aus Äthanol, Schmelzpunkt 228 G) war mit dem von Beispiel 1 identisch.
Aus Athyl-ß-methylaminopropionat wurde nach dem Verfahren
von Beispiel 3 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-methylaminopropan-1-ol,
Nadeln aus benzol, Schmelzpunkt 154 bis 156°G hergestellt.
Mach Dehydratisieren erhielt man 1.1-Di(4-bi-
-22-
309827/1185
phen^lyl)-3-MeUtI1X la min oprop-1-en, ochuielzpunkt ^ G.
Hydrochlorid-monohydrat, Nadeln aus Äthanol, hatte einen
Schmelzpunkt von 1600G.
ß-heth.ylarainoäthyltriphenylphosphoniumbromid wurde mit
Di-4- bipnen.ylylKeton nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt,
wodurch man 1. i-rJi^-biphen.yl.yl^-iBethjlaminopropi-en
erhielt, das dem im Beispiel 4 beschriebenen identisch war.
JJas als Ausgangsmaterial verwendete ß-nethylaminoäth^ltriphenylphosphoniurnbromid
wurde dadurch hergestellt, daü man ein Gemisch von ß-Phenox.yäth.yltriphen^lphosphonium-bromid
(46,2 g) gelöst in Äthanol (öü ml) und 33i^ äthanolisches
Methylamin (1^0 ml) in einem Autoklaven bei 1000O $ btunden
erhitzt. Nach Kühlen wurde das Produkt durch Zugabe von trockenem Äther (2 1) ausgefällt, filtriert, mit Äther gewaschen
und getrocknet und hatte einen Schmelzpunkt von 2260G.
p-Ghlorbenzojichlorid (43,ö g) gao rnan tropfenweise unter
Kiihren zu einem Gemisch von Fluoren (41,5 g), Aluminiumchlorid
(33,4 g) und Schwefelkohlenstoff (,100 ml). Each
Ablauf einer kräftigen Reaktion wurde das Gemisch gerührt
-23-
309827/ 1 1 86
und 6 stunden am liückfluß gehalten. i,s wurde gekühlt, auf
liiis gegossen, der ochwefelkohlenstoff auf dem Dampfbad
abdestilliert und das feste Produkt abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristalliaiert und lieferte
2-p-Ohlorbenzoylfluoren, Schmelzpunkt 1ö3°C. Dieses wurde
nach dem Verfahren von iseispiel 1 unter Bildung von trans-1-(2-Fluorenyl)-1-p-chlorphenyl-5-dimethylaminoprop-1-enhydrochlorid
aus Äthanol, Schmelzpunkt 236 bis 237 C» umgesetzt.
Isomere Homogenität wurde mittels K.M.K.-Spektroskopie bestätigt.
p-Jodbenzoylchlorid wurde mit 4-uhlorbiphenyl nach dem
Verfahren von Beispiel 6 umgesetzt, wodurch man 4-'~Chlor-4-biphenylyl-p-jodphenylketon,
ochmelzpunkt 2180O, nach Umkristallisieren aus Benzol erhielt.
Unter Verwendung des Verfahrens, wie im Beispiel 7 beschrieben, wurden die folgenden Ketone hergestellt, die
die Formel
1 2
aufwiesen, worin Ii und R die in der nachfolgenden Ta-
aufwiesen, worin Ii und R die in der nachfolgenden Ta-
-24-309827/1185
belle angegebene Bedeutung höben:
| Beispiel | Gl | K2 | bchmelzpunkt des Ketons, 0C |
| 8 | Gl | p-Gl | 187 |
| 9 | Br | p-Br | 197 |
| 10 | Br | p-Gl | 194 |
| 11 | Gl | p-Br | 212 |
| 12 | Gl | p-F | 166 |
| 13 | J | P-NO2 | 128 |
| 14 | J | P-Cl | 213 |
| 15 | Cl | p-J | 265 |
| 16 | Br | ο-Br | 145 |
| 17 | Gl | o-Cl | 158 |
| 18 | m-Br | 144 | |
4'-Chlor-4-biphenylyl-p-chlorphen,ylketoni hergestellt nach
dem Verfahren von Beispiel 8, (19,6 g) wurde mit dem r'hosphoran,
das von dem ß-JJimethylaminoäthyltriphenylphosphoniumbromid
(27,3 s) «ach dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren abstammt, behandelt. Nach Zerfall und Stehenlassen über Nacht bei 0 G wurde die Masse von farblosen
Nadeln der gemischten Hydrobromide der beiden geometrischen Isomeren von 1-(4'-Ghlor-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-diraeth,ylaminoprop-1-en
obfiltriert, mit Benzol, Wasser und ^ther gewaschen und in gemischte isomere Basen
umgewandelt. Diese verfestigten sich teilweise und nach
-25-309827/1185
mehreren umkristallisationen (Äthanol) erhielt man trans-1-(4'
-Ghlor-4—biphenyly^-i-p-chlorphen,/1—J-diraeth^laraino
prop-i-en (die Dimethylaminogruppe in trans-Stellung zu
der Biphenylylgruppe) als farblose Prismen, Schmelzpunkt
139°O, das Hydrochlorid aus Äthanol, Schmelzpunkt 24-50O.
Das Athanolfiltrat von der ersten limkristallisatiori wurde
zur Trockne gebracht und das Gemisch von cis-1-(4'-Chlor-
und i'riphen^lphosphinoxid wurde zu dem Hydrochlorid in
Äther umgewandelt. Wach Umkristallisieren aus ethanol erhielt
man den cis-1-(4-'-Ghlor-4~biphenyl^l)-1-p-chlorphenyl-^-dimeth.ylaminoprop-i-en-hydrochlorid-triphenylphosphinoxidkomplex
als Prismen, Schmelzpunkt 'IyI0G. Er
wurde in die Base und dann in das saure Oxalat, schmelzpunkt 215 bis 216°C umgewandelt, das aus Äthanol frei von
i'riphen;ylphosphinoxid abgetrennt wurde. Durch geeignete
Handhabung erhielt man cis-1-(4-'-Ghlor-4-biphenylyl)-1-pchlorphenjl-3-dimetüylaminoprop-i-en-hydrochlorid,
glanzlose hadeln aus Athanol/iither, Schmelzpunkt 205°G. Durch
K.l-l.H.-opektroskopie wurde festgestellt, daß sowohl die
trans- als auch die cis-Isomeren isomer homogen waren.
rieispiel 20
Das im Beispiel 7 hergestellte Keton wurde mit dem Phosphoron
von Beispiel 19 unter Verwendung des in Beispiel 19
bescnrieoenen Verfahrens mit kleineren Modifikationen umgesetzt,
wobei die relativen Löslichkeiten der Basen, hydro-
-26-309827/1185
chloride, ilydrochlorid-triphenylphosphin-oxid-.K.oinplexe
und der sauren Oxalate der Isomeren des Endprodukts Rechnung
getragen wurde.
Auf diese Weise erhielt man trans-1-(4'-Ghlor-4— biphenylyl)-i-p-jodphenyl-J-dimethylaminoprop-i-en
-hydrochloric! (Schmelzpunkt 235°C) und cis-1-(4'-Chlor-4—biphenylyl)-1-pjodphen.yl-^-dimethylaminoprop-1-enoxalat
(Schmelzpunkt 1880G). Das H^drochlorid aus Äthanol/Äther hatte einen
üchmelzpunkt von 225°G und die K.W.K.-opektroskopie zeigte,
daß man eine isomere .Reinheit von > 96;ö erhielt.
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde mit leichten Modifikationen, wie in Beispiel 20 angegeben, wiederholt, wobei
man verschiedene Ketone der Beispiele 9 uis 15 verwendete.
Die btrukturen und Schmelzpunkte der erhaltenen Prop-1-ene sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
trans
-27-
309827/1185
CXS
Bei- R1 R2 trans eis
spiel Base/ Schmelz- isora. Base/ Schmelz- iscP
' Salz punkt 0C Keinh.Salz punkt 0O mere
°y iteini:
21 Cl Br Base 90 83 Oxa- 205 88
lat
22 Br Br Base 137 >98 Oxa- 197 63
lat
23 J J Base - 200 >98 Base 11A- . 85
durch K.M,R.-Spektroskopie
Die Konfiguration der in den Beispielen 19 bis 23 bev
ι
schriebenen Isomeren ist aus ihren UltraviolettSpektren
abgeleitet. Die trans-Isomeren, bei denen die Biphenylylgruppe
frei ist, urn die Ebene der Doppelbindung einzunehmen, weisen ein U.V.-Spektrum 3uf, das dem des 4—Vinjlbiphenyl
sehr ähnelt. Die cis-Isotneren, worin die Biphenylylgruppe
genir^ert ist, haben ein l-ioximum der U.Y.-Absorption
bei niederen '.,'ellenlangen, worin Beitrtige von p-
-28-309827/ 1185
- 2c3 -
Halogenstyrol- und Biphenylchromophoren erkannt werden
konnten.
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde mit dem geeigneten
Keton unter leichter Modifikation nach Zweckmäßigkeit
wiederholt, wodurch man die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen 3-üimethylaminoprop-i-en-lsomeren erhielt:
wiederholt, wodurch man die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen 3-üimethylaminoprop-i-en-lsomeren erhielt:
trans
rv
C=C
CXS
C=C
309827/ 1 185
| sp. | V | K2 | Base/ Salz |
trans behm. Isom. punkt i-ieinh. 0G -p + |
>98 | Base/ Salz |
eis Schm. punkt °G |
isom. xieinheit |
| 24 | H | H | HGl | 225 | >98 | HGl | 170 | 88 |
| 25 | H | p-Gl | HGl | 241 | >98 | Oxalat | 187 | 78 |
| 26 | H | p-Br | HCl | 235 | >98 | HCl | 200 | 86 |
| 27 | H | p-J | HGl | 232 | 78 | Base HGl |
114 224 |
>98 |
| 28 | H | o-Br | Oxa lat |
145 | Oxalat | 183 | >98 |
29 H o-Ph Oxalat (gemischte Isomeren 63:37) Schmelzpunkt
158 bis 17O0C
durch K.M.Η,—/spektroskopie
Die in den Beispielen 24 bis 29 verwendeten Ketone wurden wie folgt hergestellt: -t5henyl-4-biphenylylketon nach dem
Verfahren von Montagne, Rec. l'rav. Ohim., 27, 357; p-Chlorphenyl-4-biphenylylketon,
Schoepfle und Trapp, J.Ä.C.o.., 54, 4064; o-Bromphenyl-4-biphenylylketon und
p-bromphenyl-4-biphenylylketon, Gomberg und Bailar, J0A.GeS.
51, 2233; p-Jodphenyl-4-biphenylylketon, Schmelzpunkt 2110C
wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt. 4-Bipüeaylyl-2-biphenylylketon,
Schmelzpunkt 110°G, gelbe Prismen aus Äthanol, wurde durch die Grignard-Reaktion von 4-uiphenylylmagnesiumbromid
mit 2-Cyanobiptienyl von dem Verfahren
von 'fchitchibabin und Koragin, Ghem. Zent., 1914,
-30-
309827/ 1 185
1658 hergestellt.
4l-Chlorbiphen,yl-4-carbonsuurechlorid (wusante und Parrini,
Gazz, Ghim. ital., 194-9, 49, 4-53) wurde mit Chlorbenzol
nach dem Verfahren von Beispiel 7 umgesetzt, wodurch man 4-0hloriJhen,yl-4l-chlor-4- biphenylylketon erhielt, das dem
in ,Beispiel 8 beschrieben identisch war.
Di-4-biphenylylketou (6,68 g) wurden zu einem Gemisch von
N.u-iii-methylcarbamoylmethylphosphonsüure-'-diäthylester
(CA. 65, 615 g. 1966) · (4,46 g), Natriumhydrid (60JbXg)
(0,8 g) und Benzol (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 60 Stunden am Rückfluß gehalten, ßie üenzolschicht dekantiert
und verdampft, lieferte ein 01, von dem mxttels Kolonnenchromtographie auf oilikagel MFG in Benzol und
durch Eluieren mittels Athylacetat iuW-L»imeth,yl-3.3-di-(4-biphenylyl)-acrylamid
isoliert wurde, Schmelzpunkt 1210G nach Umkristallisieren aus Leichtpetroleum (Siedepunkt
80 bis 100 G). Dieses, reduziert mib Lithiuraaluminiumhydrid
in Ather/l'etrahydrofuran bei -300G, lieferte
1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimeth(ylaminoprop-1-en, das mit dem
in Beispiel 1 beschrieben identisch ist.
I)i-4-biphenylylketon wurde mib Acetonitril in benzol in
-31-309827/ 1 1 85
Gegenwart von Natriuniamid nach dem Verfahren von Lettre
und Wick (Annalen, 1957) 60$, 194) umgesetzt, wodurch man
5-Bydroxy-3.3-di(4-biphenylyl)-propionitril, Schmelzpunkt 16b bis 1700G, nach Umkristallisieren aus Benzol erhielt.
Das Nitril (8,0 g), gelöst in einem Geraisch von Tetrahydrofuran
(80 ml) und üther (80 al) v.urde w'Ahrend 30 Minuten
bei Raumtemperatur unter stickstoff unter icühren einer buspension
von Lithiumaluminiumhydrid (2,8ö g) in ixt her (75 ral)
zugegeben. Nach weiterem einstündigem Rühren wurde das Gemisch durch Zugabe von Wasser (2,8 ml) und wäßrigem ii Natriumhydroxid
(12 ml) zum Zerfall gebracht. Nach filtrieren wurde die organische bchicht abgetrennt und verdampft,
wodurch man einen Feststoff erhielt, der aus Benzol/Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100 G) umkristallisiert wurde
und 1.1—Di(4-biphenylyl)-3-sminopropan-1-ol lieferte, Prismen,
Schmelzpunkt I76 bis 1780G,λ max (Äthanol) = 260 nm.
Das Garbinol (6,5 g) wurde 1 btunde mit Eisessig (40 ml)
und konzentrierter Salzsäure (10 ml) am Rückfluß gehalten und lieferte 1.1-M(4-biphenylyl)-3-aminoprop-1-en-hydrochlorid,
Nadeln aus n-irropanol, Schmelzpunkt 231 bis 2320G.
Die Base, aus Äthanol, hatte einen Schmelzpunkt von 127 bis 128°G,Amax (ethanol) = 274 nm.
Die 1.1-Jji(4-biphenylyl)-3-aminoprop-1-en-üase (r>eispiel 32)
(3j61 g) und 35/^iSoS wäßriges -b'ormeldehyd (1,9 g) wurden zu
Ameisensäure (2,b g) zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stun-
-32-3 09827/1185
den am Rückfluß gehalten. Konzentrierte oalzsäure (1 ml)
wurde zugegeben, das Gemisch zur Trockne verdampft und der feste Rückstand aus Atüanol umkristallisiert lieferte 1.1-Di(4—biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-1-en-hydrochlorid,
das dem in .Beispiel 1 beschrieben identisch war.
Die 1.1-L)i(4—biphenylyl)-3-atninoprop-1-en-Base (Beispiel
32) (3,61 g) und Benzaldehyd (1,06 g) wurden in Äthanol (25 ml) gelöst und am Rückfluß 1 ütunde zum öieden gebracht,
wach Entfernen des Lösungsmittels wurde Methy1-jodid
(1,5 g) zugegeben und das Gemisch in einem verschlossenen
Kolben 5 Stunden bei 100 C erhitzt. Las viskose Produkt
wurde mit 90/^igera wäßrigem Äthanol (25 ml) eine ötunde
am .Rückfluß gehalten, Äthanol und Benzaldehyd mittels
Dampf destillation entfernt, der Rückstand mit Ammoniak alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit Äther isoliert,
flach Umwandlung in das Hydrochlorid und Umkristallisieren
aus Äthanol erhielt man 1.1-i>i(4-biphenylyl)-3-methyiaminoprop-'i-en-hydrochlorid,
das mit dem in Beispiel 3 beschrieben identisch war.
Zu 1.1-i)i(4-biphenylyl)-prop-1-en (Pfeiffer und schneider,
J. prakt. ehem., 1931, 129, 129) (0,85 g) in Tetrachlorkohlenstoff
(25 ml), am Rückfluß erhitzt bei 50°C unter
309827/ 1 185
Stickstoff, wurde fein gemahlenes iM-Bromsuccinimid (0,4^ g)
und Azobisisobutyronitril (50 mg) zugegeben und das Gemiscn
24- btunden bei 500C gerührt. Das gebildete üuccinimid
wurde abfiltriert und das i'iltrat verdampft unter Bildung von 1.1-Di(4~biphenylyl)-3-bron]prop-1-en als blaßgelben Feststoff. Dieser wurde in Aceton (10 ml) und 25'P-igem
wäßrigem Dimethylamin (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde
auf dem Dampfbad 10 Minuten erwärmt und das Lösungsmittel verdampft. Der RücKstand wurde in Äther gelöst, die
Atherlösung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und
mit ätherischer HGl angesäuert. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthanol urakristallisiert
unter .Bildung von 1.1-Di(4—biphenylyl)-3-dimethylaminoprop—1-en-hydrochlorid,
das dem von Beispiel 1 identisch ist.
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde mit leichten Modifikationen, wie sie in Beispiel 20 angegeben sind, verwendet,
um unter ariderem cis-Isomeren der I'Ormel
309827/1185
C=G
-34-
mit den Strukturen und physikalischen Eigenschaften, die
in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind, herzustellen.
| Bei spiel |
R1 | R2 | Base/ Salz |
Schmelz punkt 0C |
Isomere Rein heit % + |
| 36 | Br | Cl | Oxalat | 214 | >98 |
| 37 | Cl | F | Oxalat | '213 | >98 |
| 38 | Cl | NO2 | Base | 110 | 73 |
| 39 | J | Cl | Oxalat | 177 | 82 |
| + durch | K.M. R | .Spektroskopie |
Die in den Beispielen 36 bis 39 verwendeten Ketone waren
solche der Beispiele 10, 12, 13 und 14.
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde mit leichten Abänderungen, wie in Beispiel20 angegeben, unter Verwendung der
Ketone der Beispiele 16 und 18 wiederholt, uie Strukturen
und Schmelzpunkte der erhaltenen Pro-1-ene waren:
1 2
Beispiel R R
Beispiel R R
40 Cl o-Br l'rans-Isomeroxalat, Schmelzpunkt
1500C, 91/iÜge Reinheit.
cis-Isoraeroxalat, Schmelzpunkt
2140C, 9t3#ige Reinheit.
41 Cl iii-iir üeraisctte Isomeroxalate (30:
ocnmelzpunkt 163 bis 1ö6°U.
309827/ 1185
Zu Natriumhydrid (60#ig) 3>75 g)» suspendiert in trockenem
Dimethoxyätnan (75 nil) und unter Hp gerührt, wurde tropfenweise
bei 0 G Diäthoxyphosphono-acetonitril (15?9 g) un<i
danach eine suspension von Dibiphenylylketon (25 g) in
Dimethoxyäthan (200 ml) während einer Stunde augegeben.
Das Rühren wurde eine stunde bei Raumtemperatur und dann
eine weitere Stunde bei 50 bis 600G fortgesetzt. Das Geraisch
wurde gekühlt, durch Zugabe von V/asser zum Zerfall gebracht, mit .ather extrahiert, das Lösungsmittel entfernt
und der rückständige Feststoff aus n-Propanol/ßenzol umkristallisiert,
wodurch man ;3. J-Di(4—biphenylyl)-acrylnitril,
Schmelzpunkt 1540G, erhielt. Dieses wurde mit Lithiumaluminiumhydrid
bei -200G nach dem Verfahren von Jones, Maisey u.a., (J.hed.Ghem., 1971, 14, 161) unter Bildung
eines Materials reduziert, aus dem 1.1-Di(4-biphenylyl)—3—-aminoprop-1-en,
das dem in Beispiel 52 beschriebenen identisch ist, durch präparative ochichtchromatographie isoliert
werden konnte.
üeispiel 4$
üssigsäureanhydrid (1 ml) wurde zu einer Lösung von 1.1-Di-(4-biphenylyl)-$-amino-prop-1-en
(1 g) in 99/jige Ameisensäure
(5 ml) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde am idickfluß
gehalten und dann auf ή±ε gegossen. Der .Feststoff wurde
gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Benzol/n-i'ropanol umkristallisiert, wodurch man 1.1-Di-
-36-
309827/1185
(4-biphenylyl)-3-formamido-prop-1-en (Schmelzpunkt I7I
bis 173OG) erhielt. Diese Verbindung, reduziert mit Lithiumaluminiumhydrid
in Ather/Tetrahydrofuran bei -30 G, liefert 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-methylamino-prop-1-en, das
mit dem von Beispiel 4 identisch ist.
.Beispiel 44
1.1-Lü(4-biphenylyl)-3-amino-prcp-1-en (1 g) wurde zu einem
Gemisch von wasserfreiem Natriumacetat (1 g), Essigsäure (10 ml) und Essigsäureanhydrid (1 ml) zugegeben und das
Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten, dann unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet, aus n-Propanol umkristallisiert unter Bildung von 1.1-üi(4-biphenylyl)-3-acetamido-prop-1-en
(Schmelzpunkt 246 bis 249°C). Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise nach dem im Beispiel 43 beschriebenen Verfahren
reduziert unter Bildung von 1. i-Di^-biphenyly^^-
äthylamino-pro-i-en.
Eine Tablette mit dem Gehalt von 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-1-en
wurde aus den folgenden Komponenten hergestellt:
(I) 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-1-en
25O mg
(II) Lactose B.PT 125 mg
(III) Stärke B.P. 40 mg
-37-309827/ 1 185
(IV) Methylhydroxyäthylcellulose 6 rag
(V) i'iagnesxurastearat B..P. 2 rag
Die Komponenten (I) und (II) wurden granuliert und zusammen
rait einer 5#igen Lösung der Komponente (IV) in 50/»-
igetn wäßrigem Alkohol gemischt. Die Granulate wurden bei 2G0G getrocknet und die Komponenten (III) und (V) zugegeben.
Nach Mischen erfolgte das Pressen in 'l'abletten.
.Beispiel 46
Eine harte Kapsel mit dem Gehalt von 1.1--.Di(4-biphenylyl)-3-dimethylaraino—prop-1-en
wurde aus den folgenden Komponenten gebildet.
(I) 1.1-Ui(4—biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-1-en
100 mg
(II) i'alkum B.P. 10mg
(III) otarke B.P. 40 mg
Die Komponente (I) wurde gemahlen und dann mit den Komponenten (II) und (III) gemischt. Das gemischte ±-ulver
wurde zur Füllung von harten Gelatinekapseln verwendet.
iiine l'ablette mit dem Gehalt von cis-1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-dimethylarainoprop-1-en-hydrochlorid
als Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
-38-
309827/1185
(I) (Jis-1-(V-chlor-biphenylyl)-1-pchlorpnenyl-iS-dimeth.ylaraino-prop-i-enhydrochlorid
5Ou mg
(II) mikrokristalline Cellulose 150 mg
(III) Stärke B.P. 50 mg (IY) Gelatine B.P. 10 mg
(V) Msgnesiurastearat tf.P. 2 mg
Die Komponente (1) wurde mit der halfte der Komponenten
(II) und (III) mit einer 10#igen Lösung der Komponente (IV)
in 50/oigem wäiirigem Alkohol granuliert. Das Gemisch wurde
bei 50°G getrocknet. Der liest der Komponenten (II) und (III) sowie die Komponente (V) wurden dann den getrockneten Granulaten
zugegeben und das Mischen durchgeführt. Das Gemisch wurde dann in Tabletten gepreßt.
Ein birup wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
(I) Cis-1-(4'-chlor-4-biphenylyl)-1-p-chlorpherjyl-^-dimethylaminoprop-1-en-hydro-
chlorid 5Ou mg
(II) oaccharose B.t. j>0 g
(III) Glyzerin B.f. I5 g
(IV) nethylh^droxybenzoat B.P. 0,1 g
(V) saccharin oodium d.P. 0,1 g
(VI) Amaranth J.P.G. 1954- 1,0 mg
(VII) Gereinigtes Wasser B.±'. auf 1üO ml
309827/1185
Me Komponenten (iJJ, (IV) und (V) wurden in destilliertem
Viasser gelöst und die Komponenten (III) und Ott) dann
zugegeben. Zu diesem wäßrigen Gemisch wurde die Komponente
(I) zugegeben, die darin gelöst wurde. Es wurde dann ausreichend destilliertes Wasser zugegeben, um das Volumen
auf 100 ml aufzufüllen, ^ach Filtrieren war der baft verwendungsbereit
.
.Beispiel 4-9
Zu 1.1-(4.4-'-Dibiphenylyl)-prop-1-en-$-ol (1,8 g) in trockenem
J^yridin (10 ml) bei -5 O bis O0G wurde unter Kühren
4—'Doluolsull'onylchlorid (1 g) während 15 Minuten zugegeben.
Das Gemisch wurde bei O0C $0 Minuten gerührt, bis es fest
war und dann bei der gleichen Temperatur über Nacht stehenlassen. Es wurde in 2N HGl (50 ml) gegossen, filtriert und
mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und
mit siedendem üthylacetat extrahiert, filtriert und mit
siedendem ivbhylacetat gewaschen. jJie Ausbeute an trockenem
irodukt betrug 1,2 g, Schmelzpunkt 1?0 bis 172°G.
309827/ 1 1 85
1I'-Chlor-^-biphenylyl-'-chlorphenylketon (16,1I g) und
Acetonitril (2,25 f) wurden in Benzol nach dem Verfahren von Beispiel 32 in Gegenwart von Natriumamid (2,5 g) umgesetzt. Man erhielt 3-Hydroxy-3-(^ ' -chlor-iJ-biphenylyl )-3-p-chlorphenylpropionitril, Schmelzpunkt 123°C nach Umkristallisieren aus Benzol;λ max (Äthanol)= 260 nm.
Acetonitril (2,25 f) wurden in Benzol nach dem Verfahren von Beispiel 32 in Gegenwart von Natriumamid (2,5 g) umgesetzt. Man erhielt 3-Hydroxy-3-(^ ' -chlor-iJ-biphenylyl )-3-p-chlorphenylpropionitril, Schmelzpunkt 123°C nach Umkristallisieren aus Benzol;λ max (Äthanol)= 260 nm.
Das Nitril wurde nach dem Verfahren von Beispiel 32 mit
Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch man 1-(1I '-Chlor-1i-biphenylyl)-l-(14-chlorphenyl)-3-aminopropan-l-ol, Schmelzpunkt 131 - 132°C nach Umkristallisieren aus Äthanol, erhieltjXmax (Äthanol)= 261 nm.
Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch man 1-(1I '-Chlor-1i-biphenylyl)-l-(14-chlorphenyl)-3-aminopropan-l-ol, Schmelzpunkt 131 - 132°C nach Umkristallisieren aus Äthanol, erhieltjXmax (Äthanol)= 261 nm.
Das Aminopropanol gab nach Dehydrieren nach dem Verfahren von Beispiel 32 ein Gemisch von eis- und trans-l-i1*'-Ohlor-
^-biphenylyD-l-f-chlorphenyl-3-aminoprop-l-enen. Das Gemisch
wurde in die Hydrochloride umgewandelt, die durch
fraktionierte Kristallisation aus Äthanol getrennt wurden unter Bildung des kaum löslichen trans-isomer Hydrochlorids, Schmelzpunkt 221I - 2260C,λ max (Äthanol)= 281I nm., Isomerenreinheit nach kernmagnetischer Resonanzmessung )98 %> und des besser löslichen cis-isomer Hydrochlorids, schmelzpunkt 201J - 206 C, λ max (Äthanol)= 260 nm., Isomerenreinheit nach kernmagnetischer Resonanzmessung 85 %.
fraktionierte Kristallisation aus Äthanol getrennt wurden unter Bildung des kaum löslichen trans-isomer Hydrochlorids, Schmelzpunkt 221I - 2260C,λ max (Äthanol)= 281I nm., Isomerenreinheit nach kernmagnetischer Resonanzmessung )98 %> und des besser löslichen cis-isomer Hydrochlorids, schmelzpunkt 201J - 206 C, λ max (Äthanol)= 260 nm., Isomerenreinheit nach kernmagnetischer Resonanzmessung 85 %.
-HO-(Patentansprüche)
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Claims (1)
- Patenba η sprüche:1. Verfahren zur Herstellung eines substituierten "5>~A prop-'l-en der Formel (I)' K1 I!3C = CH - GHp N '(I),4. R1 2
worin die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jodci:1 unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Biphenylyl- oder Iluoronylgruppe ist oder nur1 2
einer der Reste R und R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe sein kann, mit der Maßgabe,daß nicht1 2
beide Reste R und R substituierte BiphenylylgrupOe seinA pkönnen und daß wenn einer, der Reste R und R eine substituierte Biphenylylgruppe'isti der andere eine substituierte oder unsubstituicrte Phenylgruppe ist und worin die Reste R^ und R gleich oder verschieden sind und jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen odor eine Benzylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man(A) eine Verbindung der Formel (?)0 - (Jini (V),309827/1185worin die Koste R und R" die oben definierte Bedeutung haben, wie nachfolgend üefiniert umsetzt und zwur, daJi man(a) wenn Q und G zusamnongonoonen geineinsam eine einfache Bindung bilden imcl(1) wenn lvi eine bifcrilgruppe, eine Gruppe der Formel CYNR^R ist, worin 1 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, eine Gruppe der Formel CHpA ist, v;orin Δ die Gruppe -LhG1 -KR^COR° oder WR^COUR ist, vor in Reine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen undq
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen ist, die Verbindung· so selektiv reduziert, daß die Doppelbindung in dem R1R2C = C-Teil nicht-redusiert verbleibt,(2) wenn M eine Gruppe der Formel CHpZ ist, worin Z eine leicht ersetzbare Gruppe wie eine Brom- oder Tosyloxygruppe ist, die Verbindung der Formel (V) mit einem Amin der Formel hNR^R umsetzt,(3) wenn M eine Gruppe der Formel CIIoNR R ist, worin5 λ einer oder beide Reste R und R Wasserstoffatome sind, die NR-^R -Gruppe mono- oder dialkyliert oder(4) wenn Il eine Gruppe der Formel CfMJJi '* ist, worin B eine Schutzgruppe wie eine Acylgruppe ist, die •Schutzgruppe entfernt oder(b) wenn Q vine nukleophile Gruppe-, beispielsweise eine Hydroxy-, Gtilcr-, iü-om-, Joü·-, Acylaxy--, .OUIJuI)1VLoXj-,3 0 9 8 2 7/1185 bad original.aiaino- ouei' substituierte Auinogruppe ist, G eiu «vas-3 4 serstoffaton und H eine Gruppe der ü'orrnel OH^NR R ist, ein Molekül GQ aus dem wolokül der i'ormel (V) entfernt ,ein Phosphoran der JiOrmel (VI)H6 R5R7 "Ρ = GH - GH0 - IM (VI),R~ R^fi 7 öworin die Reste R , R' und R Alkyl- oder Hienylgruppen sind, mit einem Keton der i'ormel (VII)G=O (VII)umsetzt,(G) eine Verbindung der Pormel (VIII)Oh - CtI = OHBO, (VIII)reduziert oder(ü) das Verfahren A (a) (3) mit irgendeinem anderen Verfahren kombiniert.-43-309827/11852. Verfanren zur Herstellung eines substituierten ^-Aminoprop-1-en der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß man(A) eine Verbindung der Formel (V)C - CHM (V),R Q G1 2
worin die Reste R und R die oben definierte Bedeutung haben, wie nachfolgend im einzelnen angegeben umsetzt und zwar, daß man(a) wenn Q und G zusammengenommen geraeinsam eine i^inzelbindung bilden(1) wenn M eine Gruppe der Formel CiNR^R ist, worin Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ist, eine Gruppe der Formel CH-A ist, worin A die Gruppe -NC,-IiR5COIr oder NR5COOR ist, worin R eine Alkyl-9 gruppe mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis J Kohlenstoffatomen ist, die Verbindung so selektiv1 2 reduziert, daß die Doppelbindung in dem R R C=C-Teil nicht-reduziert verbleibt,(2) wenn M eine Gruppe der Formel CH-Z ist, worin Z eine leicht ersetzbare Gruppe wie eine .brom- oder-44-309827/1185- 2263B17l'osyloxygruppe ist, die Verbindung der "iforine-l (Y)"6 4-rait einem Amin der Formel i'klirli umsetzt,'6 4 (p) wenn M eine Gruppe der Formel Ohpi-iK-li ist, worin3 4-einer oder beide Reste ISr und R wasserstoffatomeζ Llsind, die iiR^R -Gruppe mono- oder dialkyliert oder(4) wenn M eine Gruppe der Formel GHpHR B ist, worin B eine schutzgruppe wie eine Acylgruppe ist, die Schutzgruppe entfernt oder(b) wenn Q eine nukleophile Gruppe, beispielsweise eine y-, ünlor—t ürom—, Jod—, Acyloxy-, üulfonyloxy-,Amino- oder substituierte Aminogruppe, G ein ί,ι/asserstoffatom und h eine Gruppe der I'Orrnei GHpiiR^E ist, ein Molekül GQ aus einem Molekül der Formel (V") entfernt oder ) ein iPhösphoran der Formel (YI)• - CH - OH2 - N (YI), 8 ^r ^^ δ.ir' ήΓworin R , R' und R Alkyl- oder Phenylgruppen sind, mit einem i^eton der Formel (YII)
„1G=O (VII)-45-309827/1 1853. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet , daß R eine substituierteoder unsuDstituierte biphen,yl,ylgruppe und R eine substituierte oder unsubstituierte Phen,ylgruppe ist.4. Verfahren gemäß Anspruch $ dadurch gekennzeichnet , daß die liiphen^lylgruppe eine 4-i3iphenyl.ylgruppe ist.5· Verfahren gernäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß eine oder beide der Phenol- oder ßiphenylylgruppen in para-otellung substituiert sind.6. Verfahren genrÄß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet , daß der para-oubstituent ein nalogenatom oder eine uitrogruppe ist.7. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch ge-kennzeichnet , daß R eine substituierte oderρ unsubstituierte ßiphen.yl.yl- oder Fluorenylgruppe, R eine substituierte oder unsubstituierte Fhenylgruppe ist und daß die Reste R und R jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkj!gruppe rait 1 bis 4 kohlenstoffatomen sind,mit der Haßgabe, daß nicht beide ResteX /fR^ und H Wasserstoffatome sein können.-46-309827/ 1 185β. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet , dab die biphen,yl,ylgruppe eine 4-hiphenylylgruppe ist.9. verfahren gemäß Anspruch 7 oder Ö dadurchge Kennzeichnet , daß die substituierten J^heuyl- oder jbiphenylylgruppen in para-btellung substituiert sind.10. Verfahren gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß der para-öubstituent ein halogenetom oder eine Nitrogruppe ist.11. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüchedadurch gekennzeichnet, daß die1 2Keste R und E verschieden sind, wodurch man eine zusätzliche Verfahrensstufe der Trennung des cis-lsomeren von dem trens-Isomeren durchführen muß.12. Verfahren gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet , daß man die l'rennung durch fraktionierte ^kristallisation oder durch Verwendung eines Basenaustauscherharzes durchführt.13?. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10 dadurch gekennzeichnet, daß beide Beste R^ und ii Methyl gruppen sind.-47-309827/118ö14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche Ί bis 6 oder 11oder 12 dadurch gekennzeichnet,6 4daß beide Keste i< und K wasserstoff atome sind.15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 1$ dadurch gekennzeichnet, daß man als cis-Isomer cis-1-(4'-Ghlor-4- biphen;yl;yl)-1-p-tjodphen(yl-.?-dimeth^latninoprop-1-en , cis-1 -(4 '-Chlor-4-biphen,yIyI)-I-pbromphenj-l-^-diinethjlaminoprop-i-en, cis-1-(4'-rirom-4-biphenylyl)-1-p-chlorphenyl-3-dimeth,ylaminoprop-'!-en, cis-1-(4'-ßrom-4—biphenylyl)-1-p-bromphenj'l-i>-dimethylaiiiinoprop-1-en, cis-1-(4'-Chlor—4-biphenylyl)-1-p-ctilorphenyl-i?-dimethylaminoprop-1-en, cis-1-(4l-Ghlor-4-biphenyltyl)-1-pfluorphenjl-3-dimethylaminoprop-1-en, ci3-1-(4'-Uhlor-4-biphenylyl)-p-nitrophen^i-^-dimethylaminoprop-1-en, oderprop-1-en. erhält.16. Verfanren gemäß einem der Ansprüche 11 bis I3 dadurch gekennzeichnet, daß man als cis Isomer c is-1-(4-üipheny IyI)-I -p-chlorphen.yl-^-dimeth.ylaminoprop-1-en, cis-1-(4-i3iphen<>ltyl)-1-p-jodphenyl-3-dimethjlamino-prop-1-en oder cis-1-(4-iiiphentyl,yl)-1-p-bromphen^l-^-dimeth,>lamino-prop-1-en erhält.17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis I3 dadurch gekennzeichnet, daß man als-4ö-309827/ 1 185trans-Isomer trans-1-p-Jodphenyl-1-(V-chlor-4-biphen,ylyl)-5-diuieL"n,>lomino-prop-1-en oder trans-i-(V-(Jhlor-4-bi-)-i-p-brompnen^l-^-dimettiylaniino-piOp-'l-en erhält.1ö. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch1 2 ,r e k e η η 2 e i c η net, daß beide lieste Ii und hi unsubstituierte ßiphenylylgruppen sind.1'i. Verfahren gemäß Anspruch 1ö dadurch g e -1 2kennzeichnet, daß Deide Keste ti und i-i unsubstituierte 4-üiphenylylgruppen sind.20. Verfahren geraäii Anspruch 18 oder 19 dadurch gekennzeichnet , daii jeder der Keste ii undυ unabhängig voneinander eine hethylgruppe oder ein Vi/asserstoffatom ist.21. Verfanren geniäü Anspruch 2ü dadurch ge-λ η.kennzeichnet , daü beide iieste k und ti Vi/asserstoffatome sina.22. verfahren geiiiäii Anspruch 20 dadurch ge-K <i η η ζ e i c h η e t , daß beide lioste ii und K Methyl Gruppen sind.2^). /orfnhreti gemäu Anspruch 2 dadurch ge-1 2κ e η η ζ ο χ c h ι, e t , daß beide xieste Ii und ii unsub-309827/ 1185sostituierte liiphetijlylgruppen sind und jeder der liesfce ^ und H unabhängig voneinander ein ivüsserscoffatom oder eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann,'6 4der Maßgabe, daß nicht beide Keste K und K wasserstoffatome seiii können.24. Verfahret! go maß Anspruch Zj> dadurch gekennzeichnet , daß die unsuostituierten isi-4-uipnen.yIy!gruppen sind.25· Verfahren gem'iß Anspruch 2^ oder 24 dadurch gekennzeichnet , daß beide iieste K und K hethy!gruppen sind.26. Verfahren gemäß Anspruch 24 dadurch gekennzeichnet, daß R ein wasserstoffatom undK eine 1'ieth.ylgruppe ist.27. Verfahren gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgenend unter Uezugnuhme auf eines der vorausgehenden Beispiele beschrieben.2ü. Zwischenprodukt der formel (V)ü - UlJi-I (V)Q G309827/11851-2worin die lieste R , Ii , G, H und ^ die in einem der Ansprüche 1 uis 26 angegebene -cSedeutung haben.29. Zwischenprodukt der Formel (V) gemäß Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, daß a nicht eine i^itrilgruppe ist und worin(1) entweder beide Reste R und R unsubstituierte 4-Biphenylylgruppen sind oder(2) R eine substituierte oder unsubstituierte 4~ijiphenylyl-gruppe ist, wenn R eine substituierte oder unsubstituierte jL-henylgruppe ist,und worin die xieste R^ und Ü ein iVasserstoffatom oder eine Alk^lgruppe mit 1 bis 4 Kohlen st ol'f atom en sind, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R und R Wasserstoffatome sein können.50. Zwischenprodukt der Formel (VI) 6= CH - GH - Ii^ (VI) ,worin die iieste R , R' und R Alkyl- oder Phenylgruppensind, H^ eine ülkylgruppe mit 1 bis 4- kohlenstoffatomenIl
und R ein Wasserstoffatom ist.-51-309827/ 1 1 8531. Zwischenprodukt der Formel (VII)G=O (VII),1 ρworin R und R die in einem der Ansprüche 1 bis 26 definierten Bedeutungen haben mit der zusätzlichen Maßgabe,1 2
daß nicht beide Reste R und R unsubstituierte Biphenylylgruppen sein können.32. Zwischenprodukt der Formel (VII), worin R eine sub-stituierte 4-Biphenylylgruppe und worin R eine substituierte Phenylgruppe ist.33· Zwischenprodukt der Formel (VIII)1 2worin R und R die in einem der Ansprüche 1 bis 26 definierte Bedeutung haben.34-. Zwischenprodukt der Formel (V) oder (VIII) im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der vorausgehenden Beispiele beschrieben.-52-309827/11853'5· Zwischenprodukt der Formel (VI) gemäß Anspruch 30 im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der vorausgehenden Beispiele beschrieben.36. Zwischenprodukt der Formel (VII) gemäß Anspruch 31 im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der vorausgehenden Beispiele beschrieben.37. oubstituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I)E1 Η?- CH - OH2 - N (I),1 2worin die Reste R und R gleich oder verschieden und jeder unabhängig voneinander eine substituierte oder unsubstituierte Biphenylyl- oder Fluorenylgruppe sein kann oderΛ 2
nur einer der Reste R und R eine substituierte oder unsubstituierte Jrhenylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß nichti 2
beide Reste R und R eine substituierte Biphenylylgruppei 2 sein können und daß wenn einer der Reste R und R eine substituierte Biphenylylgruppe ist, der andere eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist und die Reste R^ und R gleich oder verschieden sein können und jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist,
oder ein Salz desselben, besonders ein pharmazeutisch ver--53-309827/1185trägliches oalz desselben.38. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß Anspruch 37 dadurch gekennzeich-net, daß R eine substituierte oder unsubstituierteBiphenylylgruppe und R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.39. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß Anspruch 38 dadurch gekennzeich-net, daß R eine substituierte oder unsubstituierte 4-BiphenyIyIgruppe ist.40. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß Anspruch 37» 38 oder 39 dadurch gekennzeichnet , daß die Substituierung in den Phenyl- oder Biphenylylgruppen in para-Stellung vorliegt.41. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß Anspruch 40 dadurch gekennzeichnet, daß der para-öubstituent ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist.42. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 37 bis 41 dadurch gekennzeichnet , daß beide Reste R^ und R Wasserstoff atome sind.-54-309827/1185SS43· oubstituiertes 3-Amino-prop-i-en der Formel (I) gemäß Anspruch 38 dadurch gekenn zeichnet, daß jeder der Reste R und R ein Wasserstoffatom oder eine Al&ylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein3 4kann, mit der Maßgabe,daß nicht beide Reste R^ und R Wasserstoffatome sein können.44. Substituiertes 3-Amino-prop-1~en der Formel (I) gemäß Anspruch 43 dadurch gekennzeichn e t, daß die Biphenylylgruppe eine 4-Biphenylylgruppe ist.45. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 38 bis 44 dadurch gekennzeichnet , daß die Biphenylylgruppe und3 4
die OHoWR R -Gruppen in einem cis-Verhältnis stehen.46. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Eormel (I) gemäß einem der Ansprüche 37 bis 41 oder 43 bis 45 dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste3 4R^ und R Methylgruppen sind.47. Gis-1-(4'-chlor-4-biphenylyl)-1-p-jodphenyl-3-dimethylaminoprop-1-en, cis-1-(4'-uhlor-4-biphenylyl)-1-p-bromphenyl->-äimeth;ylaminoprop-1-en, cis-1-(4l-brom-4-biphenylyl)-1-p-chlorptienyl-3-dimethylaminoprop-1-en, cis-1-(4f-Brom-4-biphenylyl)-1-p-brornphenyl-3-d.imethylaminoprop-1-en,-55-309827/1185cis-1-(4l-0hlor-4-biphenylyl)-'1-p-chlorphenjl-5-dimeth,ylaminoprop-1-en, cis-i-CV-Chlor-^--biphen,ylyl)-'1-p-fluorphenyl-3-dimethylaminoprop-1-en, cis-1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-p-nitrophen,yl-3-dimethylaminoprop-1-en oder cis-1-(V-Jod-4—biphenylyl-i-p-chlorphenyl^-dimethylaminoprop-1-en..48. Cis-i-^-biphenylyl^i-p-chlorphenyl-^-dimethylaminoprop-1-en, cis-1-(4-Biphenylyl)-1-p-jodphenyl-3-dimethylaniino-prop-1-en oder cis-1-(4-Biphenylyl)-1-p-broraphenyl-3-ditnethyl8mino-prop-1-en.4-9. Trans-1-p-jodphen,yl-1-(4'-chlor-4-biphenylyl)-3-dimethylaminoprop-1-en oder tr8ns-1-(4'-Chlor—4— biphenylyl)-1-p-bromphenyl-3-dimethylamino-prop-1-en.50. bubstituiertes 5-Atnino-prop-i-en der Eormel (I) gemäß Anspruch 37 dadurch gekennzeich-Λ 2
net, daß beide Reste R und R unsubstituierte ßiphenylylgruppen sind.51. substituiertes 3-Amino-prop-1-en der .Formel (I) gemäß Anspruch 50 dadurch gekennzeichnet, daß die Biphenylylgruppen 4-ßiphenylylgruppen sind.52. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der i'ormel (I) ge--56-309827/ 1 185maß Anspruch 51 dadurch gekennzeich-3 4n e t , daß jeder der üeste R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R und R Wasserstoffatome sein können.53. Substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 50 bis 52 dadurch gekennzeichnet, daß beide Reste R^ und R toethylgruppen sind.54. 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-dimethylamino-prop-1-en. 55· 1.1-Di(4~biphenylyl)-3-methylamino-prop-'1-en. 56. 1.1-Di(4-biphenylyl)-3-amino-prop-1-en.57· Verbindung der JB'oriJiel (I) im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben.58. Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet , daß sie ein substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch vertraglichen Träger enthält.59. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 58 d a --57-309827/1185SSdurch gekennzeichnet, daß sie ein sub stituiertes 3-Amino-prop-1-en der i'ormel (I), worin die1 2 3 4
Reste R , R , R^ und R die in einem der Ansprüche 1 bis 26 definierte Bedeutung haben, enthält.60. Pharmazeutische Zubereitung im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf eines der Beispiele beschrieben.61. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes 3-Amino-prop-1-en der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches iJalz desselben und einen pharmazeutisch geeigneten Träger zusammenbringt.62. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 61 dadurch gekennzeichnet , daß man das substituierte 3-Amino-prop-1-en der J?'ormel (I), worin R , R , R^ und R die in einem der Ansprüche 1 bis 26 definierte Bedeutung haben, verwendet.63· Verfahren zur Herstellung einer pnarmazeutischen Zubereitung im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf die vorausgehenden Beispiele beschrieben.309827/ 1 185
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