DE68905015T2 - Disubstituierte benzylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und ihre zwischenprodukte bei der herstellung. - Google Patents

Disubstituierte benzylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und ihre zwischenprodukte bei der herstellung.

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DE68905015T2 DE8989402198T DE68905015T DE68905015T2 DE 68905015 T2 DE68905015 T2 DE 68905015T2 DE 8989402198 T DE8989402198 T DE 8989402198T DE 68905015 T DE68905015 T DE 68905015T DE 68905015 T2 DE68905015 T2 DE 68905015T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue α-Benzylamine, α-disubstituierte Benzylamine, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung als therapeutische Arzneimittel sowie Zwischenprodukte, die für die Synthese dieser α-Benzylamine nützlich sind.
  • Die Benzylamine entsprechen der nachstehenden Formel:
  • wobei
  • - R1 steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Halogenatomen, mit niederen Alkylresten, mit niederen halogenierten Alkylresten oder mit niederen Alkoxyresten;
  • - R2 steht für einen niederen Alkylrest;
  • - R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, für einen niederen Alkylrest oder für einen niederen Alkenylrest;
  • - R5 steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogenatomen oder mit niederen Alkoxyresten.
  • In den vorstehenden Definitionen bedeutet die Bezeichnung "nieder" die Reste mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen in einer linearen oder verzweigten Kette. Außerdem gelten die nachstehenden Bedeutungen der Reste R1 bis R5 insbesondere für die Verbindungen (I):
  • - R1 steht für einen Phenylrest, der mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogenatomen wie Chlor, mit niederen Alkylresten wie Methyl, mit niederen halogenierten Alkylresten wie Trifluormethyl oder mit niederen Alkoxyresten wie Methoxy;
  • - R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, für einen niederen Alkylrest wie Methyl, Ethyl, Propyl oder für einen niederen Alkenylrest wie Allyl;
  • - R5 steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogenatomen wie Chlor oder mit niederen Alkoxyresten wie Methoxy.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Additionssalze der Benzylamine der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. Hierbei werden Salze bevorzugt, die durch Umsetzung der Benzylamine mit therapeutisch verträglichen Säuren erhalten werden; beispielsweise mit Essig-, Benzolsulfon-, Kampfersulfon-, Zitronen-, Ethylsulfon-, Fumar-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Milch-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Mucin-, Salpeter-, Pamoa-, Phosphor-, Salicyl-, Stearin-, Bernstein-, Schwefel- oder Wein- Säure.
  • Die Formel (I) enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wodurch für jede Verbindung Racemate und optisch aktive Enantiomere auftreten, die untrennbare Bestandteile der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Ferner bilden andere isomere Strukturen, die durch die besonderen Bedeutungen der Reste R1 bis R5 oder ihre Assoziation bedingt sein können, Teil der Erfindung. Das gleiche gilt für die Salze sowie für solvatisierte Formen dieser sämtlichen Verbindungen.
  • Sämtliche Produkte gemäß der Formel (I) der Erfindung sind für Tiere wenig toxisch und weisen interessante psychotrope Eigenschaften auf, die den therapeutischen Nutzen als Medikament belegen.
  • Für diesen Anwendungszweck werden jedoch jene Verbindungen bevorzugt, in welchen R1 ein Phenylrest, R5 ein Phenylrest, R2 ein Ethylrest und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für einen Wasserstoff- oder Methylrest stehen; dies gilt insbesondere für folgende Benzylamine (I):
  • - Racemisches (+/-) -, linksdrehendes (-) - und rechtsdrehendes (+) α-Cinnamyl-α-benzylamin und dessen Salze,
  • - racemisches (+/-) -, linksdrehendes (-) - und rechtsdrehendes (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methylbenzylamin und dessen Salze,
  • - racemisches (+/-) -, linksdrehendes (-) - und rechtsdrehendes (+) α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethylbenzylamin und dessen Salze.
  • Außerdem wird eine Gruppe von Verbindungen (IA) der Formel (I) unterschieden, in der mindestens einer der Reste R1 und R5 ein substituiertes Phenyl ist und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein niederes Alkyl stehen, wobei R3 und R4 nicht beide Wasserstoff sind; diese Verbindungen weisen außer den bereits angesprochenen psychotropen Eigenschaften "in vitro" eine Affinität für Opiat-Rezeptoren und insbesondere für die u- und χ-Rezeptoren auf. Diese Affinität läßt sich "in vivo" beim Tier durch die Wirkung auf die Motilität der Blase erkennen, was bedeutet, daß diese Produkte (IA) nützlich für die Behandlung von Funktionsstörungen der Harnwege sind.
  • Die bevorzugten Benzylamine dieser Gruppe sind
  • - α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.-chlorbenzylamin,
  • - α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.-methylbenzylamin,
  • - α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.-methylbenzylamin.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel (I), das im wesentlichen durch nachstehende, in Schema 1 dargestellte Verfahrensschritte gekennzeichnet ist:
  • - zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.1), welche der Formel (I) entspricht,
  • wenn die Reste R3 und R4 je für Wasserstoff stehen,
  • wird ein Isocyanat der nachstehenden Formel (II.1) hydrolysiert;
  • - zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.2), welche der Formel (I) entspricht,
  • wenn R3 für Methyl und R4 für Wasserstoff steht,
  • i) wird ein Isocyanat der Formel (II.1) mit einem Metallhydrid reduziert, oder
  • ii) wird ein Benzylamin der Formel (I.1) mit Ameisensäure in Gegenwart von Carbonyldiimidazol acyliert und nachstehende N-Formyl-Zwischenstufe gebildet;
  • daraufhin wird diese Zwischenstufe mit einem Metallhydrid reduziert;
  • - zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.2), welche der Formel (I) entspricht,
  • wenn R3 für einen niederen Alkylrest, jedoch nicht Methyl, oder für einen niederen Alkenylrest steht und R4 für Wasserstoff steht,
  • i) wird ein Benzylamin der Formel (I.1) mit einem Halogenid der Formel Z1R3 alkyliert, wobei R3 die vorgenannte Bedeutung hat und Z1 für Chlor, Brom oder Jod steht, oder
  • ii) wird in einer ersten Stufe ein Benzylamin der Formel (I.1) mit einem Acylierungsmittel der Formel (R6-CO)nZ2 acyliert,
  • wobei R6 für das unmittelbar kleinere Homologe zu R3 steht (dh: R3 = -CH&sub2;R6) und Z2 für Hydroxyl, für Brom oder für Chlor steht, wenn n den Wert "1" hat, oder Z2 für Sauerstoff steht, wenn n den Wert "2" hat,
  • um eine Carboxamid-Zwischenstufe der nachstehenden Formel (II.2.1) zu erhalten:
  • und in einer zweiten Stufe wird diese Carboxamid-Zwischenstufe (II.1.2) mit einem Metallhydrid reduziert;
  • - zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3), wobei beide Reste R3 und R4 identisch sind und für Methyl stehen, wird ein Benzylamin der Formel (I.1) dimethyliert, nämlich mit Formaldehyd und entweder Ameisensäure oder einem reduzierenden Metallhydrid oder einer metallorganischen Verbindung umgesetzt;
  • - zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3), welche der Formel (I) entspricht, wenn R3 nicht Wasserstoff ist, und R4 für einen niederen Alkylrest mit Ausnahme von Methyl oder für einen niederen Alkenylrest steht,
  • i) wird in einer ersten Stufe ein Benzylamin der Formel (I.2), wobei R3 nicht Wasserstoff ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel R7COZ5 acyliert,
  • wobei R7 für das unmittelbar kleinere Homologe zu R4 steht (d.h.: R4 = -CH&sub2;R7) und Z5 für Brom oder Chlor steht, um eine Carboxamid-Zwischenstufe der nachstehenden Formel (II.2.2) zu erhalten:
  • und in einer zweiten Stufe wird dieses Carboxamid mit einem Metallhydrid reduziert;
  • ii) oder es wird eine reaktionsfähige organische Magnesiumverbindung R2MgZ3, wobei R2 für den niederen Alkylrest und Z3 für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem Aminonitril der nachstehenden Formel:
  • umgesetzt, wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für einen niederen Alkylrest oder für einen niederen Alkenylrest stehen.
  • - zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3), welche der Formel (I) entspricht, wenn R3 für einen niederen Alkyl- oder für einen niederen Alkenylrest und R4 für Methyl steht,
  • wird ein Benzylamin der Formel (I.2), wobei R3 für einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest steht, mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, etwa Metallhydrid oder eine metallorganische Verbindung, umgesetzt, um eine Methylierung am Stickstoff zu erreichen.
  • Hinsichtlich der Zwischenprodukte für die Herstellung der Benzylamine nach Formel (I) betrifft die vorliegende Erfindung weiterhin Verbindungen nachstehender Formeln II.1, II.2 und II.3:
  • wobei
  • im Falle der Isocyanate (II.I) die Reste R1 bis R5 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben;
  • im Falle der Carboxamide (II.2) die Reste R1, R2, R3 und R5 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R7 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest steht;
  • im Falle der Nitrile (II.3) die Reste R1 und R5 , R3 und R4 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R3 und R4 jedoch nicht Wasserstoff sind.
  • Das Herstellungsverfahren der Zwischenprodukte umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • Zur Erzeugung der Zwischenprodukte (II.1) wird eine Verbindung der Formel (VIII) R1-CH&sub2;-W,
  • wobei R1 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat und W für einen Nitrilrest (-CN) oder für einen Carboxylrest (-COOH) steht, mit einem Alkylhalogenid der Formel R2Z6 umgesetzt,
  • wobei R2 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat und Z6 für ein Halogen steht, um
  • im Falle, daß W für -COOH steht, eine Säure der Formel (VI) R1(R2)- CH-COOH zu erhalten, und um
  • im Falle, daß W für -CN steht, ein Nitril der Formel (VII) R1(R2)-CH- CN zu erhalten, das zur Säure (VI) hydrolysiert wird,
  • daraufhin wird die Säure (VI) mit einem Alkenylhalogenid der Formel Z7- CH&sub2;-CH=CH-R5 alkyliert,
  • wobei Z7 für ein Halogen steht und R5 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat,
  • um die Säuren (III) R1(R2)C(COOH)CH&sub2;-CH=CH-R5 zu erhalten, werden die Isocyanate (II.1) erzeugt, die daraufhin mit Hilfe der Curtius-Reaktion a.2) in die Säuren übergeführt werden.
  • zur Erzeugung der Zwischenprodukte (II.2),
  • i) wobei R3 Wasserstoff ist und somit den Verbindungen der bereits genannten Formel (II.2.1) entspricht,
  • wird ein Benzylamin der Formel (I.1), mit einem Acylierungsmittel der bereits definierten Formel (R6CO)nZ2 acyliert,
  • um die Carboxamid-Zwischenstufe (II.2) zu erhalten, wobei R3 für Wasserstoff steht und der Rest R7 dem Rest R6 des vorgenannten Acylierungsmittel entspricht, und
  • ii) wobei R3 ein Alkyl- oder niederer Alkenylrest ist und diese den Verbindungen der bereits genannten Formel (II.2.2) entsprechen, wird ein Benzylamin der Formel
  • mit einem Halogenid der Formel R7COZ5 acyliert,
  • wobei R7 für Wasserstoff, für einen niederen Alkylrest oder für einen niederen Alkenylrest steht, und Z5 Brom oder Chlor ist, und
  • iii) zur Erzeugung der Zwischenprodukte (II.3) wird ein Aldehyd der Formel (XI) R1-CHO, mit einem Amin der Formel R3-NH-R4 und mit einem Alkalimetallcyanid umgesetzt,
  • um eine Aminonitril-Zwischenstufe der Formel (X) R1(CN)CH- N(R3)R4 zu erhalten,
  • wobei R1 die Bedeutung wie in (I) hat und R3 und R4 ebenfalls die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, jedoch nicht Wasserstoff sind,
  • und daraufhin wird das Aminonitril (X) mit dem bereits beschriebenen Alkenylhalogenid (V) alkyliert. SCHEMA 1:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) unterscheiden sich von den nächsten bekannten Verbindungen durch ihre chemische Struktur und auch durch den Anwendungszweck. So berichten L. Miginiac und B. Hauzé in Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, (9), S. 3832-44 und dann in Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, (5) (Teil 2), S. 1932-8 im Rahmen einer Studie betreffend die Reaktion von substituierten α-Ethylenorganometallderivaten auf Aldimine über die Herstellung von N-Methylamino-1-diphenyl-1,4-buten-3 der Formel C&sub6;H&sub5;-CH-(NH-CH&sub3;)-CH&sub2;-CH=CH-C&sub6;H&sub5;, ohne dessen Anwendungszweck anzugeben.
  • Ferner erhalten und beschreiben R.W. Jemison und Kollegen in J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1980, S. 1450-7 und 1458-61 im Rahmen einer Studie betreffend die Umlagerung von Stukturen, für die Ylid-Zwischenprodukte erforderlich sind und die mit Basen katalysiert werden, auf Seiten 1451 und 1454 ein Produkt f), das als N,N-Dimethylamino-1(p-nitrophenyl)-1-phenyl-4-buten-3 angegeben ist, ohne dessen Anwendungszweck zu nennen.
  • Diese Produkte unterscheiden sich von den Benzylaminen gemäß der Erfindung dadurch, daß das Kohlenstoffatom in α-Stellung zu der Benzylaminsequenz nur trisubstituiert ist, wohingegen das Kohlenstoffatom der erfindungsgemäßen Benzylamine zusätzlich einen Alkylrest aufweist. Außerdem wird von keinerlei pharmakologischer Wirkung dieser Produkte berichtet, die von therapeutischer Bedeutung sein könnte. SCHEMA 2:
  • Abgesehen vom Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel (I) betrifft die Erfindung weiterhin die Herstellung von Zwischenprodukten der Formeln (II.1), (II.2) und (II.3).
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (II.2), die Zwischenprodukte der Formeln (II.2.1) und (II.2.2) enthalten, ist im Schema 1 dargestellt. Das Herstellungsverfahren von (II.1) und (II.2) ist im vorstehenden Schema 2 dargestellt. Das Verfahren umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • - Erzeugung von Zwischenprodukten der Formel (II.1) aus Verbindungen der Formel (VIII) R1-CH&sub2;-W,
  • wobei R1 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat und W für einen Nitrilrest (-CN) oder für einen Carboxylrest (-COOH) steht,
  • die zweimal hintereinander erst mit einem niederen Alkylhalogenid R2Z6 und dann mit einem Alkenylhalogenid (V) umgesetzt werden, das gemäß Schema 3 erhalten wird und der Formel Z7-CH&sub2;-CH=CH-R5 entspricht, wobei R5 für die gleichen Reste wie in (I) steht und Z7 ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom ist,
  • - Erzeugung von Zwischenprodukten der Formel (II.3) durch Cyano-aminodeoxo-Substituierung gemäß der Strecker-Synthese von Benzaldehyden R1-CHO (XI) und Aminen R3-NH-R4; hierbei handelt es sich um Verbindungen, in welchen R1 für einen Phenylrest steht, wie er in (I) beschrieben ist, und R3 und R4 für die in (I) definierten Reste stehen und nicht Wasserstoff sind,
  • wobei in Gegenwart eines Alkalicyanids umgesetzt wird,
  • um ein Aminonitril (X) zu erhalten, das dann mit einem Alkenylhalogenid (V) alkyliert wird, um das Zwischenprodukt (II.3) zu erhalten. SCHEMA 3:
  • Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte ist in Schema 2 und in Schema 3 dargestellt und wird nachstehend im einzelnen dargelegt:
  • - Die Erzeugung einer Verbindung der Formel (V) gemäß Schema 3,
  • wobei R5 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat und Z7 für ein Halogen wie Brom oder Chlor steht, ist durch folgende Verfahrensschritte gekennzeichnet:
  • i) Zur Erzeugung eines Ester der Formel (XV),
  • wobei R8 für einen niederen Alkylrest steht,
  • wird ein Carbonylderivat der Formel (XVI) R5-CHO,
  • wobei R5 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat,
  • mit einem Trialkylphosphorazetat in Gegenwart von Metallhydrid mit Hilfe der Wittig-Horner-Emmons-Reaktion a.3) umgesetzt.
  • Wie in den "Organic Syntheses", Koll. Band 5, Seite 509, beschrieben, besteht die Umsetzung aus folgenden Verfahrensschritten:
  • Ein niederes Trialkylphosphorazetat wird einer Metallhydrid-Suspension in einer bipolaren Lösung bei einer Temperatur zwischen 0º und 20ºC im Verlauf von 5 bis 90 Minuten zugesetzt; daraufhin wird das Carbonylderivat (XVI) zugesetzt und dann das Reaktionsmedium 2 Stunden bis 8 Tage lang erwärmt; zum Schluß wird der erhaltene ungesättigte Ester (XV) abgetrennt. Das bevorzugte Verfahren zu Erzeugung je 1 mol der Verbindung (XVI) besteht darin, 0,8 bis 1,2 mol Triethylphosphorazetat und 0,8 bis 1,2 mol Natriumhydrid in äquimolekularem Verhältnis zueinander zu verwenden. So wird das Triethylphosphorazetat gemäß der Reaktion a.3) im Verlauf von ca. 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 10ºC der Natriumhydrid-Suspension in 1,2-Dimethoxyethan hinzugefügt; darauf wird das Carbonylderivat zugesetzt und die Mischung 3 bis 5 Tage lang bei einer Temperatur von ca. 85ºC gerührt.
  • Der erhaltene Ester (XV) wird abgetrennt und gereinigt, dann mit einem Metallhydrid oder einer metallorganischen Verbindung mit Hilfe der Reaktion b.3) in einem Lösungsmittel wie Äther oder aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffverbindungen reduziert.
  • Die Metallelemente dieser Hydride sind Aluminium und Bor, die alkalischen Metalle sind Lithium und Natrium. Als bevorzugtes Reduktionsmittel wird Lithium-Aluminium-Hydrid (LAH) in einer Äther-Lösung wie etwa Tetrahydrofuran (THF) verwendet oder aber Di-isobutylaluminiumhydrid (DIBAL- H) (R) in Hexan, oder THF oder Toluol, welches das bevorzugte Lösungsmittel für dieses Reduktionsmittel ist. Zur Reduktion von 1 mol Ester (XV) - wird eine ausreichende Menge Hydrid mit 1,2 bis 10 aktiven Wasserstoffäquivalenten verwendet, wobei die Umsetzung bei -70ºC bis +40ºC im Verlauf von 1 bis 8 Stunden stattfindet. Auf diese Art und Weise wird eine Toluol-Lösung mit 1,0 mol Ester auf eine Temperatur von ca. -50ºC gekühlt; dann wird eine Toluol-Lösung mit 2,0 bis 2,5 mol DIBAL-H im Verlauf von ca. 1 Stunde zugesetzt und auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktion wird 2 Stunden lang bei ca. -50ºC gehalten, dann wird der gebildete Alkohol (XIII) abgetrennt, gereinigt und mit Hilfe der klassischen Verfahren, wie sie zum Beispiel in "Advanced Organic Chemistry" J. March, 3. Auflage (Wiley), Seiten 382 bis 383 beschrieben sind, zur Erzeugung des Halogenderivats (V) umgesetzt, entweder in einem Verfahrensschritt gemäß der Umsetzung c.3) oder in zwei Verfahrensschritten gemäß den Umsetzungen d.3) und e.3), wobei der Sulfonsäureester (XII) als Zwischenstufe anfällt.
  • Die Reaktion c.3) kann aus einer Umsetzung des Alkohols mit Halogenwasserstoffsäuren oder mit anorganischen Säurehalogeniden bestehen. In der gleichen Reaktion kann als Zwischenprodukt ein aktives Derivat des Alkohols anfallen, das heißt ein nicht abgetrenntes Derivat, das durch "in situ"-Reaktion mit einem Alkalimetallhalogenid wie zum Beispiel Lithium- oder Natriumchlorid, -bromid oder -iodid, in das Derivat (V) überführt wird. Diese Reaktion umfaßt folgende Schritte: Zur Erzeugung des aktiven Derivates wird ein Trialkylhalogenid oder ein Triarylsilanhalogenid in einem protonenfreien Lösungsmittel mit dem Alkohol (XIII) umgesetzt; das aktive Derivat wird darauf mit dem Alkalihalogenid umgesetzt; die bevorzugten Mittel sind hierbei Chlortrialkylsilan und Lithiumhalogenid. Die Reaktion c.3) umfaßt folgende Schritte: 1 mol Alkohol wird unter Stickstoffatmosphäre und bei Labortemperatur einer Acetonitril-Lösung zugesetzt, die 1,8 bis 2,2 mol Lithiumbromid und 2,35 bis 2,75 mol Chlortrimethylsilan enthält. Die Reaktion wird 2 bis 24 Stunden lang am Rückfluß des Lösungsmittels gehalten, dann wird das erhaltene Bromderivat (V) abgetrennt und gegebenenfalls gereinigt.
  • Die Herstellung der Verbindungen (V) mit Hilfe der beiden aufeinanderfolgenden Reaktionen d.3) und e.3) umfaßt die nachfolgenden Schritte, wobei als Zwischenstufe Sulfonsäureester der Formel (XII) anfällt,
  • wobei R9 für einen niederen aliphatischen Alkylrest oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist,
  • und R5 die bereits genannte Bedeutung hat:
  • Zur Erzeugung des Sulfonsäureesters der Formel (XII) gemäß d.3) werden zu einer Lösung, die in einem halogenierten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid 0,8 bis 1,2 mol Akzeptor für die Mineralsäure oder die organische Säure enthält, vorzugsweise Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, 1 mol Alkohol der Formel (XIII) hinzugefügt; daraufhin werden bei einer Temperatur von -20ºC bis +30ºC 0,8 bis 1,2 mol Sulfonsäurehalogenid R9-SO&sub2;-Z4 hinzugefügt,
  • wobei R9 die oben beschriebene Bedeutung hat und Z4 ein Halogen ist, normalerweise Chlor. Nach der Umsetzung und Nachbehandlungen wird der Sulfonsäureester (XII) abgetrennt und zum Beispiel durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt; um dann das Derivat (V) mit Hilfe der Reaktion e.3) durch Halogendesulfonyloxy-Substitution zu erhalten, wird der Ester der Formel (XII) in einem protonenfreien Lösungsmittel mit einem Halogenid umgesetzt, insbesondere mit Natrium- oder Lithiumchlorid oder -bromid. Die Mischung wird dann vier Stunden bis sieben Tage lang am Rückfluß gehalten, und zwar bis zur vollständigen Umsetzung. In einer bevorzugten Ausführungsform werden einer Lösung aus 1 mol der Verbindung (XII) in 2,5 bis 3,5 l Aceton 1,4 bis 1,8 mol Lithiumbromid zugesetzt. Die Mischung wird 24 bis 96 Stunden am Rückfluß gehalten, dann wird das Bromderivat (V) abgetrennt und durch Destillation gereinigt.
  • ii) Zur Erzeugung eines Ester der Formel (XV) wird die ungesättigte Säure der Formel (XVI) mit einem Alkohol R8OH verestert,
  • wobei R8 für einen niederen aliphatischen Alkylrest steht.
  • Das bevorzugte Veresterungsverfahren f.3) umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • Eine Lewis-Säure wie zum Beispiel Bortrihalogenid und insbesondere die Komplexverbindung Bortrifluorid-Diethyläther wird als Katalysator verwendet. Zu einer Lösung aus 1 mol Säure in 1 bis 10 l Alkohol der Formel R8OH werden in üblicher Weise 0,75 bis 1,50 mol der Komplexverbindung BF&sub3;-Äther zugesetzt. Die Lösung wird 2 bis 48 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann nachbehandelt bis zum Erhalt des Ester (XV), der gegebenenfalls noch gereinigt wird und dann den oben beschriebenen Reaktionen b.3) bis e.3) zugeführt wird.
  • - Die Herstellung eines erfindungsgemäßen Zwischenproduktes der Formel (II.1) gemäß Schema 2
  • wobei R1, R2 und R5 die für (I) angegebene Bedeutung haben,
  • umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • i) Entweder wird zur Erzeugung einer Säure der Formel (VI) R1-(R2)-CH- COOH eine Phenylessigsäure der Formel (VIII) R1-CH&sub2;-COOH mit einem Alkylhalogenid R2-Z6 monoalkyliert,
  • wobei Z6 für ein Halogen steht;
  • dann erfolgt zur Erzeugung der Dialkyl-phenylessigsäure. der nachstehenden Formel (III) eine zweite Alkylierung mit einem Halogenderivat (V) wie es oben beschrieben und definiert ist.
  • Die Alkylierungsreaktionen erfolgen nach den bekannten Verfahren wie sie zum Beispiel in "Advanced Organic Chemistry" von J. March, 3. Ausgabe (Wiley), Seite 421, beschrieben sind; das heißt die Anionen der Säuren werden alkyliert, die durch Umsetzung der Säuren oder deren Salze mit starken Basen erhalten werden.
  • Die hierfür verwendeten starken Basen können Metall- oder Organometallderivate von Alkalimetallen sein.
  • So wird zur Erzeugung der Säuren (VI) und wenn R1 keinen halogenierten Substituenten wie Chloratome oder Trifluormethylreste enthält, das im "Journal of Organic Chemistry" 32, 9, Seiten 2797-2803, 1967, beschriebene Verfahren angewendet, das folgende Schritten umfaßt:
  • In einer Tetrahydrofuran-Lösung wird das Dianion der Säure der Formel (VIII) erzeugt durch die Umsetzung von Natriumnaphtenat mit einem Halogenid, vorzugsweise mit einem Jodid, um zuerst die Säure der Formel (VI) gemäß Reaktion c.2) zu erhalten und dann gemäß b.2) die zweite Alkylierung dieser Säure mit dem Derivat (V) entsprechend einem Verfahren durchzuführen, das in den "Tetrahedron Lett." 1980, 21 (12), Seiten 1169- 1172, beschrieben ist. Dieses Verfahren beruht im wesentlichen auf der Verwendung von Lithium-diisopropylamid (LDA) zur Bildung des aktiven Dianions.
  • Genauer gesagt umfaßt die erste Alkylierung nach dem Verfahren c.2) folgende Schritte:
  • Zuerst wird in einer wasserfreien Aether-Lösung wie etwa THF das Natriumnaphtenat hergestellt, und zwar durch Hinzufügen von 0,9 bis 1,1 mol Natrium zu einer Lösung aus 1 mol Naphtalin in 0,5 bis 1 l THF; die Reaktion benötigt 4 bis 24 Stunden, vorzugsweise 12 bis 18 Stunden; dann wird diese Lösung zu einer anderen THF-Lösung hinzugefügt, die 0,3 bis 0,5 mol Säure der Formel (VIII) enthält, damit sich im Verlauf von 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 50ºC das aktive Dianion bilden kann. Normalerweise ist die Reaktion innerhalb von 3 bis 5 Stunden bei 20ºC abgeschlossen; danach werden 0,3 bis 1,2 mol Halogenderivat R2-Z6 hinzugeführt, genauer 0,45 bis 0,75 mol des Derivates, bei welchem Z6 Jod ist. Die Lösung wird 1 bis 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 10 bis 50ºC gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen ist. In einem bevorzugten Herstellungsverfahren wird die Mischung 16 bis 20 Stunden lang bei 20 bis 30ºC gehalten, bevor sie weiterverarbeitet und die angestrebte gereinigte Verbindung der Formel (VI) erhalten wird.
  • Diese Verbindung wird dann der zweiten Alkylierungsreaktion b.2) zugeführt. Diese Alkylierung umfaßt folgende Arbeitsschritte: Zuerst wird "in situ" das Lithium-diisopropylamid (LDA) aus äquimolekularen Mengen Diisopropylamin und Butyllithium hergestellt; dann werden pro 1 mol nach diesem Verfahren hergestelltem LDA 0,5 bis 0,3 mol Säure (VI) dem THF hinzugefügt, um das Dianion zu erhalten. Das Halogenderivat (V) wird sodann bei einer Temperatur von -10 bis +50ºC hinzugefügt; darauf wird die Mischung 2 bis 48 Stunden lang umgesetzt, je nach Reaktionsvermögen der Komponenten.
  • In einem bevorzugten Verfahren werden zuerst 0,95 bis 1,0 mol Butyllithium zu einer Lösung von 1 mol Diisopropylamin in 500 ml THF hinzugefügt; dem Reaktionsgemisch wird bei -20ºC eine weitere Lösung aus 0,4 bis 0,5 mol Säure der Formel (VI) in ca. 250 ml THF zugesetzt. Die Mischung wird zur Bildung des Dianion 1 bis 2 Stunden bei 20 bis 100ºC gehalten; dann wird auf 0ºC abgekühlt, und schließlich werden 0,4 bis 0,5 mol Halogenderivat (V) hinzugefügt.
  • Die Umsetzung erfolgt 1 bis 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, danach wird die Mischung weiterverarbeitet, um das angestrebte Derivat (III) abzutrennen und zu reinigen.
  • ii) Oder es wird zur Erzeugung eines Alkylphenylacetonitril der Formel (VII) R1(R2)-CH-CN,
  • wobei R1 und R2 die für (I) angegebene Bedeutung haben,
  • ein Phenylacetonitril der Formel (VIII) R1-CH&sub2;-CN mit dem oben beschriebenen Alkylhalogenid R2-Z6 monoalkyliert; dann wird entsprechend dem Hydrolyseverfahren d.2) die Säure (VI) hergestellt und der oben beschriebenen Umsetzung b.2) zugeführt, um die Säure (III) zu erhalten.
  • Dieses Herstellungverfahren wird dann bevorzugt, wenn R1 mit Halogenatomen, insbesondere mit Chlor, oder mit niederen Halogenalkylresten wie Trifluormethyl substituiert ist.
  • Hierfür wird bevorzugt ein Verfahren verwendet, das in "Il Farmaco", Ed. Sci. XXV (6) 1970, Seiten 409 bis 421, beschrieben ist; es umfaßt folgende Schritte:
  • Ein Alkylhalogenid R2-Z6 wird gemäß e.2) mit einem Phenylacetonitril (VIII) mit Hilfe einer Reaktion umgesetzt, für die ein sogenannter Phasentransfer-Katalysator verwendet wird; und zwar werden 1 mol Acetonitril in eine wässerige Lösung mit 2,5 bis 3 mol dieses Katalysators, vorzugsweise Benzyltriethylammoniumchlorid eingebracht; dann werden 0,75 bis 1 mol des Derivates R2-Z6 zugesetzt,
  • wobei Z6 für Brom oder Chlor steht.
  • Die Umsetzung erfolgt im Verlauf von 1 bis 48 Stunden, üblicherweise in 3 bis 5 Stunden; dann wird die Mischung weiterverarbeitet und das monoalkylierte Phenylacetonitril normalerweise durch Destillation unter reduziertem Druck gereinigt. Das nach der Umsetzung d.2) erhaltene Nitril wird hydrolysiert, und zwar zuerst mit Bromwasserstoffsäure in einer Ethanollösung und dann mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung, wie es in dem genannten Artikel beschrieben ist.
  • iii) Oder das dialkylierte Derivat (IV) wird gemäß der Umsetzung b'.2) analog zur bereits beschriebenen Umsetzung b.2) hergestellt, das dann hydrolysiert wird, um die Säure (III) zu erhalten.
  • Die Alkylierung b'.2) unterscheidet sich von der Umsetzung b.2) im wesentlichen dadurch, daß für b'.2) nur die Hälfte der LDA-Menge von b.2) verwendet wird, und daß die Hydrolyse des durch die bereits beschriebene Umsetzung d.2) erhaltenen Nitrils (IV) dann die Säure (III) ergibt.
  • Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel (II.1) werden mit Hilfe der Curtius-Reaktion a.2) aus den Säuren (III) hergestellt, die ihrerseits wie oben unter i), ii) und iii) beschrieben hergestellt werden.
  • Mit Hilfe verschiedener Umlagerungs-Verfahren (Hofman, Curtius und Lossen) können Isocyanate aus Säurederivaten hergestellt werden, die für die jeweils genannten Reaktionen Amide, Säuren und Hydroxamate sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Herstellung der Verbindungen II.1 erfindungsgemäß die Curtius-Reaktion angewendet, die Gegenstand der angeführten Veröffentlichungen war wie zum Beispiel jener im Teil "Organic Name Reactions", Seite 21 des "Merck Index", 10. Auflage. Für die Curtius-Reaktion werden von einer Säure ausgehend nacheinander das Chlorid und dann das entsprechende Säureazid hergestellt, bis schließlich durch thermische Zersetzung dieses Säureazids das gewünschte Isocyanat erhalten wird.
  • Nach einem bevorzugten Verfahren können diese aufeinanderfolgenden Reaktionen in einem Arbeitsgang durchgeführt werden; hierfür wird die Säure (III) in einem apolaren halogenierten Lösungsmittel mit dem Natriumazid in Gegenwart von Alkyl- oder Aryldichlorphosphat wie Ethyl- oder Phenyldichlorphosphat und einem Trialkylamin wie Thriethylamin oder bevorzugt ein aromatisches Amin wie Pyridin umgesetzt; daraufhin wird das Lösungsmittel abgetrennt und direkt die Umlagerung des gebildeten Azids durch Wärmeeinwirkung durchgeführt.
  • Hierfür werden einer Lösung aus 1 mol Säure in 3 bis 20 l Dichlormethan zuerst 1 bis 1,75 mol Phenyldichlorphosphat und dann 2 bis 3,5 mol Natriumazid sowie Pyridin in äquimolekularer Menge zugesetzt. Die Mischung wird 4 bis 24 Stunden lang, je nach Reaktionsvermögen der Produkte, bis zur Bildung des Azids bei einer Temperatur von 10 bis 40ºC gerührt.
  • Nach Behandlung mit Wasser und Salzsäure wird das Dichlormethan durch Destillation abgetrennt, wobei ein inertes Lösungsmittel mit einem Siedepunkt über 100ºC zugesetzt wird, das somit als Lösungsmittel für die thermische Zersetzung des Azids in das Isocyanat verwendet werden kann.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein aromatisches Lösungsmittel wie Toluol verwendet, und die Zersetzung erfolgt bei der Rückflußtemperatur dieses Lösungsmittels und zwar bis zum Ende der Gasabgabe, was eine halbe bis 8 Stunden dauern kann.
  • Das Isocyanat (II.1) wird nach Verdampfung des Lösungsmittels erhalten, danach wird es gegebenenfalls gereinigt.
  • - Zur Erzeugung von erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der nachstehenden Formeln (II.2.1) und (II.2.2), die der allgemeinen Formel (II.2) entsprechen gemäß der Darstellung im Schema 1:
  • wobei die Reste R1, R2, R3 und R5 die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R6 und R7 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest stehen;
  • kann wie folgt vorgegangen werden:
  • i) Zur Erzeugung eines Zwischenproduktes (II.2.1),
  • wobei R4 für Wasserstoff und R6 für einen wie oben definierten Rest steht,
  • wird eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I.1),
  • wobei R3 und R4 für Wasserstoff stehen,
  • mit Hilfe der Reaktion d.1) acyliert.
  • Diese Acylierung erfolgt mit einem Acylierungsmittel der Formel (R6- CO)nZ2,
  • wobei der bereits definierte Rest R6 für das unmittelbar kleinere Kohlenwasserstoff-Homologe zu R3 steht (das heißt R3 = -CH&sub2;R6) und Z2 für ein Halogenatom wie Brom oder Chlor steht, außer wenn R6 für Wasserstoff steht, und Z2 für Hydroxyl, wenn n den Wert "1" hat; oder Z2 steht für Sauerstoff, wenn n den Wert "2" hat,
  • ii) Zur Erzeugung eines Zwischenproduktes (II.2.2),
  • wobei R1 R2, R3 und R7 für einen wie oben definierten Rest stehen, wird ein erfindungsgemäßes Benzylamin der Formel (I.2),
  • wobei R3 oder R4 für Wasserstoff und der andere Rest für einen niederen Alkylrest oder für einen niederen Alkenylrest steht, mit Hilfe der Reaktion g.1) acyliert.
  • Die Acylierung erfolgt mit einem Acylierungsmittel der Formel R7COZ5,
  • wobei R7 für das unmittelbar kleinere Kohlenwasserstoff-Homologe zu R4 steht (d.h.: R4 = -CH&sub2;R7) aber nicht Wasserstoff ist und Z5 für ein Halogen wie Brom oder Chlor steht.
  • Wenn die Acylierung d.1) und g.1) mit Hilfe eines Acylierungsmittels erfolgt, bei dem Z2 und Z5 für ein Halogen stehen, dann erfolgen die Umsetzungen in wasserfreier einphasiger Lösung in Gegenwart einer organischen Base oder in zweiphasiger Lösung in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einphasiger Lösung, etwa in Toluol oder weiter bevorzugt in Dichlormethan, und zwar in folgenden Schritten:
  • Einer Lösung mit 1 mol zu acylierendem Derivat wird 1,0 bis 1,5 mol Amin, normalerweise Triethylamin zugesetzt; dann wird eine Verbindung R6- COZ2 oder R7-COZ5 hinzugefügt,
  • wobei Z2 oder Z5 für ein Halogen steht, und zwar in äquimolekularen Mengen zum Triethylamin.
  • Die Lösung wird dann 3 bis 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 30ºC gehalten, bis die Umsetzung so vollständig wie möglich erfolgt ist.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II.2.1), wird,
  • wenn R6 für Wasserstoff steht,
  • bevorzugt folgendes Acylierungsverfahren angewendet: Die Verbindungen werden in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol in äquimolekularer Menge bezüglich der Säure in einem apolaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit Ameisensäure acyliert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden 1 mol des zu acylierenden Derivates mit je 1 bis 1,1 mol Reaktionspartner umgesetzt; die Mischung wird dann 1 bis 48 Stunden lang in einer homogenen Lösung bei einer Temperatur von 15 bis 30ºC gehalten, bis die vollständige Umsetzung erfolgt ist.
  • Wenn die Acylierung einer Verbindung der Formel I.1 mit einem Acylierungsmittel erfolgt,
  • bei welchem Z2 für Hydroxyl steht, wenn n den Wert "1" hat und R6 nicht Wasserstoff ist,
  • dann wird "in situ" ein zusammengesetztes Anhydrid, das dieses Acylierungsmittel enthält, hergestellt und darauf wird das Amin der Formel I.1 mit diesem Zwischenprodukt acyliert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Acylierung in einem apolaren wasserfreien Lösungsmittel aus der Gruppe der Ätheroxide; insbesondere wird Tetrahydrofuran bevorzugt. Zuerst wird die wasserfreie Lösung bei einer Temperatur von -40 bis 0ºC wie folgt hergestellt: Zu je 1 mol Acylierungsmittel werden 1,0 bis 1,5 mol tertiäres Amin wie N-Methylmorpholin und dann 0,9 bis 1,2 mol Isobutylchlorformiat hinzugefügt; daraufhin wird 1 mol des zu acylierenden Derivates der Formel (I.1) hinzugefügt; die Umsetzung erfolgt im Verlauf von 1 bis 48 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC. Normalerweise wird eine zufriedenstellende Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 25ºC und im Verlauf von 10 bis 20 Stunden erzielt.
  • Unter ähnlichen Bedingungen kann auch "in situ" ein Säureanhydrid des Acylierungsmittels mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden; das Aminderivat der Formel (I.1) wird dann mit dem Anhydrid umgesetzt.
  • Wenn das Acylierungsmittel ein Anhydrid ist, das heißt, wenn n den Wert "2" hat und Z2 für Sauerstoff steht, dann kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel erfolgen, wenn der Kochpunkt des Anhydrids unter 140ºC liegt; die Verbindung (I.1) wird in großem Überschuß und bei der Rückfluß- Temperatur des Acylierungsmittels umgesetzt. Das bevorzugte Verfahren besteht jedoch darin, daß für die Umsetzung Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird und daß 1 mol der zu acylierenden Verbindung mit 1 bis 5 mol Anhydrid umgesetzt wird.
  • Im allgemeinen führt die Verwendung von 1,2 bis 1,8 mol Anhydrid im Rückfluß von Pyridin im Verlauf von 1 bis 3 Stunden zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Die erhaltenen Derivate der Formel (II.2.1) oder (II.2.2) werden, wenn es ihr Zustand erfordert, nach den üblichen Verfahren gereinigt oder so wie sie sind den folgenden Reduktionsreaktionen zugeführt, um die erfindungsgemäßen Benzylamine der Formeln (I.2) und (I.3) wie in Schema 1 dargestellt zu erhalten.
  • - Die Herstellung gemäß der Darstellung in Schema 2 eines erfindungsgemäßen Aminonitril-Zwischenproduktes der nachstehenden Strukturformel (II.3):
  • wobei R1 und R5 die für I definierte Bedeutung haben, R3 und R4 ebenfalls die für I definierte Bedeutung haben, aber nicht Wasserstoff sind, umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • i) Zur Erzeugung des Aminonitril der Formel (X) NC(R1)-CH-N- (R3)(R4) wird ein Aldehyd der Formel (XI) R1-CHO mit einem sekundären Amin R3-NH-R4 nach dem Verfahren f.2) umgesetzt.
  • Dieses Verfahren wird häufig zur Herstellung von Aminosäuren gemäß der Strecker-Synthese verwendet; hier wird das Verfahren für die Synthese der Verbindungen (X) folgendermaßen angewendet: 1 mol Benzaldehyd (XI) wird mit 0,8 bis 3,0 mol Natrium- oder Kaliumcyanid und mit 0,8 bis 3,0 mol eines Salzes eines sekundären Amins der Formel R3-NH-R4 1 bis 24 Stunden lang in einem alkoholischen oder hydroalkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur umgesetzt, die zwischen 5ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt.
  • Die verwendeten Salze des sekundären Amins sind vorzugsweise wasserlösliche Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, usw.
  • Die Lösungsmittel für die Umsetzung enthalten einen Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, der in jedem Verhältnis mit Wasser mischbar ist wie Methanol oder Ethanol. In einem hydroalkoholischen Lösungsmittel beträgt dieses Verhältnis zwischen 95 und 10% Alkohol, dem die entsprechende Menge Wasser zur Erreichung von 100% zugesetzt wird; damit wird ein günstiges homogenes Lösungsmittel für die Umsetzung geschaffen.
  • Üblicherweise werden einer Lösung mit 1,1 bis 1,3 mol Natriumcyanid und 1,1 bis 1,3 mol Hydrochlorid des sekundären Amin in 150 bis 400 ml Wasser eine Lösung aus 1,0 mol Benzaldehyd (XI) in 75 bis 200 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wird 3 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 30ºC gerührt und dann der Weiterbehandlung zugeführt, um das Aminonitril (X) abzutrennen, das falls erforderlich durch Destillation gereinigt wird.
  • ii) Zur Erzeugung des Zwischenproduktes der Formel (II.3) mit Hilfe der Reaktion b".2) wird diese Verbindung mit einem Halogenderivat der oben beschriebenen Formel (V) alkyliert.
  • Diese Reaktion b".2) entspricht der Reaktion b'.2); es werden die gleichen Alkylierungsmittel verwendet wie sie unter identischen Arbeitsbedingungen erforderlich sind.
  • Obgleich bei den vorstehend beschriebenen Verfahren bekannte Reaktionen verwendet werden, wird die Herstellung der wichtigsten Produkte einerseits im experimentellen Teil unter der Überschrift "Zur Synthese verwendete Produkte" beschrieben, dies betrifft die Produkte der Formel (X), (VI), (V) und (III); und andererseits wird diese Herstellung unter der Überschrift "Beispiele erfindungsgemässer Produkte" beschrieben, hier wird unter Beispiel 1 das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II.1) und unter Beispiel 2 jene zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II.3) beschrieben.
  • Innerhalb dieser Verfahren betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere die Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Verbindungen der Formel (I); dies können sowohl primäre Benzylamine (I.1) sein, wobei R3 und R4 für Wasserstoff stehen, als auch sekundäre Benzylamine (I.2) sein, wobei R3 und R4 für Wasserstoff stehen, oder tertiäre Benzylamine (I.3) sein, wobei R3 und R4 nicht Wasserstoff sind und die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (I).
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Benzylamine der Formel (I.1), wobei R3 und R4 für Wasserstoff stehen, besteht in der Hydrolyse der oben beschriebenen erfindungsgemässen Isocyanat-Zwischenprodukte (II.1) mit Hilfe der Reaktion a.1), gemäß Schema 1.
  • Allgemein betrachtet wird diese Hydrolyse mit Säuren oder Basen katalysiert, vorzugsweise mit anorganischen Säuren oder Basen wie Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure oder besonders bevorzugt mit Salzsäure oder aber Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, und hier vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid.
  • Die Hydrolyse kann in wässriger Lösung oder in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels erfolgen, welches nicht mit den Reaktionspartnern umgesetzt werden kann; gut geeignet sind Lösungsmittel wie Äther, insbesondere Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei letzteres das bevorzugte Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser ist.
  • Die Hydrolyse von 1 mol Derivat der Formel (II.1) erfolgt durch Auflösen des Produktes in 0,5 bis 10 l THF, dem dann Wasser in variablem Verhältnis, je nach Art des zu hydrolysierenden Derivates, zugesetzt wird; die Zusammensetzung der THF-Wasser-Mischung kann im Verhältnis von 5 zu 95 Vol.-% bis 95 zu 5 Vol.-% betragen.
  • Dann wird der saure Katalysator, zum Beispiel Salzsäure in konzentrierter wässriger Lösung, im Verhältnis 0,2 bis 10,0 mol, allgemein 0,5 bis 5 mol, pro 1 mol der Verbindung (II.1) hinzugefügt.
  • Zur Erzeugung einer ausreichenden Menge des Produktes wird die Mischung dann 2 bis 72 Stunden lang auf eine Temperatur erwärmt, die zwischen 50ºC und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt.
  • Normalerweise ist eine Dauer der Wärmebehandlung von 5 bis 24 Stunden erforderlich; darauf wird das Lösungsmittel durch Destillation abgetrennt und der wässrige Rest der Weiterbehandlung zugeführt, um das primäre Amin (I.1) zu isolieren, das schließlich durch Destillation, Kristallisieren oder chromatographische Maßnahmen gereinigt wird: siehe die Beschreibung hierzu im experimentellen Teil.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Benzylamine (I.2), wobei R3 oder R4 für Wasserstoff steht und der andere Rest die für die allgemeine Formel (I) angegebene Bedeutung, nämlich Alkyl oder ein niederes Alkenyl haben kann, umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • i) Zur direkten Erzeugung einer Verbindung, bei der R3 oder R4 für Methyl steht, wird ein vorstehend beschriebenes Isocyanat (II.1) mit Hilfe der Reaktion b.1) gemäß Schema 1 reduziert. Zur Reduktion wird bevorzugt ein Metallhydrid oder eine metallorganische Verbindung unter Bedingungen verwendet, die für die Reduktion von Isocyanaten spezifisch sind, ohne auf die Ethylenbindung der Verbindungen einzuwirken.
  • Hierfür gut geeignet ist das Lithiumaluminiumhydrid oder das Aluminiumhydrid, das vorzugsweise eingesetzt wird. Die Reaktionen erfolgen in Lösungsmitteln, die gegenüber den verwendeten Reduktionsmitteln inert sind, wie in Äther, zum Beispiel Diethyläther, 1,2-Dimethoxyethan oder bevorzugt in Tetrahydrofuran (THF).
  • In einem ebenfalls bevorzugten Verfahren wird Aluminiumhydrid "in situ" aus Aluminiumhalogenid und Metallhydrid hergestellt, wie es zum Beispiel in "Reduction with complex metal hydrides", N.G. Gaylord, 1956, Verlag Interscience, Seiten 6 bis 8 und 51 bis 53 beschrieben ist.
  • In einer bevorzugten Form erfolgt die Reduktion von 1 mol Isocyanat (II.1) in THF wie folgt: Zuerst wird "in situ" das Aluminiumhydrid durch Umsetzung von 0,75 bis 2 mol Aluminiumchlorid mit 2,25 bis 6 mol Lithiumaluminiumhydrid hergestellt, wobei dieses Reduktionsmittel in einem molaren Verhältnis von 1 zu 3 eingesetzt wird; dann wird das Isocyanat bei einer Temperatur von -10 bis +30ºC zugesetzt; die Umsetzung erfolgt im Verlauf von 1 bis 24 Stunden bei gleicher Temperatur; daraufhin wird die erhaltene reduzierte Komplexverbindung zersetzt, und das N-Methylamin der Formel (I.2) wird in üblicher Weise abgetrennt.
  • Allgemein erfolgen die Reduktionen im Verlauf von 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 20ºC.
  • ii) Zur Herstellung eines Benzylamin, bei dem R3 für einen Alkyl- oder für einen niederen Alkenylrest steht und R4 für Wasserstoff steht,
  • - wird eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I.1) mit Hilfe der Reaktion c.1), gemäß Schema 1, mit einem Halogenid Z1-R3 alkyliert, wobei R3 die oben definierte Bedeutung hat und Z1 für Chlor, Brom oder Jod steht;
  • diese Alkylierung erfolgt unter Bedingungen, welche die Mono-Alkylierung des Amin fördern, das heißt in Lösungsmitteln, die gegenüber den verwendeten Alkylierungsmitteln inert sind, wie zum Beispiel in Toluol und Acetonitril; hierfür wird 1 mol Benzylamin (I.1) mit 0,5 bis 1,5 mol Halogenid umgesetzt.
  • In einem bevorzugten Verfahren werden 0,8 bis 1,2 mol Derivat eingesetzt, wobei das Halogenatom Brom oder Jod ist, wahlweise wird dann eine organische oder mineralische Base hinzugefügt, um die nachfolgende Umsetzung zu fördern; dann wird die Mischung 2 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 110ºC gehalten, und dann werden die Produkte abgetrennt und in üblicher Weise, insbesondere chromatographisch gereinigt.
  • - Zur Erzeugung eines erfindungsgemässen sekundären Amin der Formel (I.2) wird die Carboxamid-Stufe des oben beschriebenen Zwischenproduktes (II.2.1) mit Hilfe der in Schema 1 dargestellten Reaktion e.1) reduziert.
  • Die Reduktion erfolgt mit einem Metallhydrid oder einer geeigneten metallorganischen Verbindung und unter Bedingungen, die geeignet sind, die Carboxamid-Stufe selektiv zu reduzieren.
  • Unter diesen Bedingungen und analog zum Reduktionsverfahren der Isocyanate mit Hilfe der Reaktion b.1) ist das bevorzugte Reduktionsmittel das Aluminiumhydrid, das in der gleicher Weise wie oben beschrieben eingesetzt wird.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Benzylamine der Formel (I.3),
  • wobei R3 und R4 die für (I) angegebene Bedeutung haben, aber nicht Wasserstoff sind und für einen Alkyl- oder niederen Alkenylrest stehen, umfaßt folgende Verfahrensschritte:
  • i) Zur Erzeugung der Benzylamine der Formel (I.3),
  • wobei die Reste R3 und R4 für Methyl stehen,
  • werden Benzylamine (I.1) mit Hilfe der Reaktion 1.f) wie folgt dimethyliert:
  • Ein primäres Amin (I.1) wird entweder mit Formaldehyd in einer wässrigen Lösung oder mit Ameisensäure entsprechend der Eschweiler-Clarke-Reaktion oder in Acetonitril mit wässriger Formaldehyd-Lösung und einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Borhydrid, bevorzugt Natriumcyanoborhydrid unter Bedingungen umgesetzt wie sie zum Beispiel im Journal of Med. Chem. 1982, 25, 4, Seite 446 bis 451, beschrieben sind.
  • Die Dimethylierung mit Hilfe der Eschweiler-Clarke-Reaktion umfaßt folgende Schritte:
  • Zur Dimethylierung von 1 mol Benzylamin werden 2,0 bis 5,0 mol Formaldehyd in wässriger 30 bis 40% Vol-%-iger Lösung bei einer Temperatur von 10 bis 50ºC, bevorzugt zwischen 10 und 30ºC, im Verlauf von 30 bis 180 Minuten zugesetzt; dann werden zu der entstandenen Emulsion 2,0 bis 10,0 mol Ameisensäure hinzugefügt, die Ameisensäure kann in reiner Form oder in Form einer wässrigen Lösung mit mehr als 50 Vol-% Wasser vorliegen; die erhaltene Lösung wird dann auf eine Temperatur von 50 bis 100ºC erwärmt, und zwar bis zum Ende der Gasabgabe, was 35 bis 300 Minuten dauern kann.
  • In einem bevorzugten Verfahren wird 1 mol Benzylamin (I.1) unter heftigem Homogenisieren zu einer wässrigen Lösung mit 2,1 mol Formaldehyd hinzugefügt. Wenn die Mischung ziemlich einheitlich ist, werden zu der erhaltenen Emulsion 3 mol reine Ameisensäure hinzugefügt. Die Lösung wird schrittweise auf 100ºC erwärmt, und zwar bis zum Ende der Gasabgabe, was eine Stunde dauert.
  • Die Lösung wird dann der nächsten Umsetzung zugeführt, um das gebildete Benzylamin (I.3) abzutrennen; dieses wird dann nach den üblichen Verfahren, bevorzugt chromatographisch, gereinigt.
  • ii) Zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3),
  • wobei R3 und R4 verschieden und nicht Wasserstoff sind,
  • wird die Carboxamid-Stufe einer Verbindung (II.2.2) reduziert, die wie oben beschrieben hergestellt wurde. Die Reduktion h.1) erfolgt mit den gleichen Reduktionsmitteln und in der gleichen Arbeitsweise wie die Reduktion e.1), die bei der Herstellung der Benzylamine der Formel (I.2) beschrieben ist.
  • iii) Zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3),
  • wobei R3 und R4 verschieden und nicht Wasserstoff sind,
  • wird eine erfindungsgemässe Zwischenstufe der Formel (II.3) mit Hilfe der Reaktion i.1), gemäß Schema 1, mit einer organometallischen Verbindung umgesetzt, wie zum Beispiel mit dem Magnesium-organischen Grignard-Reagens der Formel R2MgZ3,
  • wobei R2 für ein niederes Alkyl und Z3 für ein Halogenatom, insbesondere für Brom oder Chlor stehen;
  • das Verfahren ist zum Beispiel von M.J. Léonard und Koll. in J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, Seite 1986 und 1957, 79, Seite 5279, beschrieben. Die Substitution des Nitrilrestes der Verbindung (II.3) durch den Alkylrest R2 der Magnesium-organischen Verbindung erfolgt in Äther wie Diethyläther, Methyl-t.butyläther, Di-isopropyläther, Di- butyläther, oder auch in dem bevorzugten Lösungsmittel Tetrahydrofuran, und zwar wie folgt: Je 1 mol der Verbindung nach Formel (II.3) wird im Verlauf von einer halben bis 12 Stunden mit 1,5 bis 6,0 mol der Magnesium-organischen Verbindung bei einer Temperatur von 5 bis 50ºC umgesetzt.
  • Das bevorzugte Verfahren umfaßt folgende Schritte: Bei einer Temperatur von 10 bis 20ºC werden 4 bis 5 mol der Magnesium-organischen Verbindung in THF-Lösung zu 1 mol der Verbindung (II.3), ebenfalls in THF-Lösung, hinzugeführt. Die Umsetzung erfolgt im Verlauf von 2 bis 5 Stunden bei der gleichen Temperatur; dann wird die erhaltene Komplexverbindung durch Zugabe von wässriger Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt. Nach diesen Behandlungsstufen wird das Benzylamin (I.3) abgetrennt und mit Hilfe der bereits genannten Verfahren gereinigt.
  • Die erfindungsgemässen optisch aktiven Benzylamine werden durch Trennung ihrer entsprechenden Racemate hergestellt.
  • Hierfür gibt es verschiedene Trennungsverfahren, die in der wissenschaftlichen Literatur aufgeführt sind, zum Beispiel in "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", Band 1, Amines and related compounds, Verlag Paul Newman 1981.
  • Im Rahmen der Erfindung werden die Enantiomere durch fraktionierte Kristallisation ihrer Diastereomere hergestellt, die ihrerseits durch Umsetzung ihrer Racemate mit einer optisch aktiven Säure gebildet werden.
  • Hierfür gibt es zahlreiche Säureenantiomere, mit deren Hilfe diese Trennung ausgehend von den erfindungsgemässen Produkten der Struktur (I.1), (I.2) oder (I.3) ermöglicht wird.
  • In einem bevorzugten Verfahren der Erfindung werden in Wasser linksdrehende oder rechtsdrehende Weinsäure-Diastereomere mit racemischen Produkten der Formel (I.1) gebildet.
  • Unter den beschriebenen Bedingungen handelt es sich bei dem erhaltenen Niederschlag normalerweise um ein Salz, nämlich um dasjenige Enantiomere des Benzylamin der Formel (I.1), das die entgegengesetzte optische Drehung aufweist als die eingesetzte Weinsäure.
  • Die Reinigung der Produkte erfolgt durch wiederholte Kristallisation, bis die spezifische optisch Drehung beständig ist.
  • Die folgenden Arbeitsschritte erläutern die Herstellung von wesentlichen Zwischenprodukten sowie jene der erfindungsgemässen Benzylamine, ohne sie jedoch auf diese zu beschränken.
  • Je nach Art der erfolgten Umsetzung, sind die erhaltenen Produkte so wie sie sind ausreichend rein oder wurden mit geeigneten Maßnahmen gereinigt, die in den jeweiligen Beispielen angeführt sind; es handelt sich hierbei im allgemeinen um Kristallisation, Vakuumdestillation oder auch um Säulenchromatographie. Bei letzterer wird bevorzugt die sogenannte "Chromatoflash"-Technik auf einem Siliziumträger eingesetzt (mit Kieselgel 60, mit Siebweiten von 230 bis 400 mesh der Fa. MERCK).
  • Außerdem werden zur Bestimmung von Reinheit, Identität und physicochemischen Eigenschaften der hergestellten Produkte folgende Werte herangezogen sowie Analysen durchgeführt:
  • - Kochpunkt unter dem bei der Destillation herrschenden Vakuum,
  • - Schmelzpunkt, der mit dem Kapillarröhrchen ermittelt wird und dessen angegebener Wert nicht korrigiert ist,
  • - Dünnschichtchromatographie (CCM) auf Siliziumdioxid (mit gebrauchsfertigen Plättchen der Fa. MERCK, Bestell-Nr. 60 F 254) mit Hilfe einer Technik, die hier kurz beschrieben wird:
  • Etwa 100 mcg der zu untersuchenden Produkte werden auf das Plättchen aufgetragen; dann werden sie mit nachstehend aufgezählten Lösungsmitteln oder deren Mischungen aufsteigend eluiert, wobei die jeweiligen Mengenverhältnisse in Vol.-Prozent angegeben sind:
    • Kurzform
  • S.A. Hexan 100 / Ethylazetat 10
  • S.B. Hexan 60 / Ethylazetat 10
  • S.C. Hexan 40 / Ethylazetat 10
  • S.D. Hexan 20 / Ethylazetat 10
  • S.E. Hexan 10 / Ethylazetat 10
  • S.F. Dichlormethan 20 / Hexan 80
  • S.G. Dichlormethan
  • S.H. Dichlormethan 90 / Aceton 10
  • S.I. Dichlormethan 85 / Aceton 15
  • S.J. Dichlormethan 80 / Aceton 20
  • S.K. Dichlormethan 98 / Methanol 2
  • S.L. Dichlormethan 95 / Methanol 5
  • S.M. Dichlormethan 90 / Methanol 10
  • S.N. Dichlormethan 85 / Methanol 15
  • Nach dem Entwickeln werden die Chromatogramme unter UV-Licht mit einer Wellenlänge von 254 nm und/oder nach Anfärbung durch Einsprühen mit dem Dragendorff-Reagens oder mit dem Tolidin- Reagens ausgewertet. Die ermittelten Werte sowie die Kurzbezeichnungen der zur Eluierung verwendeten Lösungsmittel sind jeweils in den Beispielen angegeben.
  • - Zentesimale Elementaranalyse. Hierbei sind nicht die jeweiligen den zulässigen Normen entsprechenden Ergebnisse in Zahlen angegeben; vielmehr wird ihre Durchführung dadurch bestätigt, daß das analysierte Element angeführt ist.
  • - Die kernmagnetische Protonenresonanz (NMR-Spektrum) wird bei 60 oder 90 MHz untersucht, wobei die Produkte in Deuterochloroform gelöst werden. Es werden das Aussehen der Signale und ihre chemische Verschiebung in ppm im Verhältnis zum Tetramethylsilan angeführt, das als interner Standard dient. Die sogenannten "austauschbaren" Protonen nach Zugabe von Deuteriumoxid werden ebenfalls erwähnt.
  • - Das Maß für die optische Drehung wird durch die spezifische optische Drehung (α) unter den in konventioneller Weise angegebenen Bedingungen (Konzentration, Lösungsmittel) ausgedrückt.
  • Ferner werden verschiedene Reduktions-, Alkylierungs-, Acylierungs- oder Lösungsmittel in der allgemein üblichen abgekürzten Schreibweise angeführt, so steht zum Beispiel THF für Tetrahydrofuran.
    • ZUR SYNTHESE VERWENDETE PRODUKTE - Produkte der Struktur (X) X.a / α-Dimethylamino-phenylacetonitril
  • (R1 = C&sub6;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • In einem Reaktor wird zu einer Lösung aus 11,82 g (0,241 mol) Natriumcyanid und 19,61 g (0,240 mol) Dimethylaminhydrochlorid in 40 ml Wasser innerhalb einer Stunde und bei einer Temperatur zwischen 30 und 40ºC eine Lösung aus Benzaldehyd (0,200 mol) in 20 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wird 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt; daraufhin wird mit 150 ml Eiswasser gefällt und mit Ätherextrakt extrahiert.
  • Die Ätherphasen werden nacheinander mit Wasser, dann mit einer 20%-igen Natriumbisulfit-Lösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rest durch Destillation gereinigt.
  • Kp./0,7: 74 - 79ºC.
  • Produkt: 30,4 g
  • Ausbeute: 95%
  • Die Zwischenprodukte α-Amino-phenylacetonitrile X.b bis X.g werden gemäß diesem Verfahren und mit Benzaldehyden und geeigneten sek. Aminohydrochloriden hergestellt.
    • X.b / α-(N-allyl, N-methyl)amino-phenylacetonitril.
  • (R1 = C&sub6;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = CH&sub2; = CH-CH&sub2;)
  • Ausbeute: 78%
  • Kp./0,1: 85-90ºC
    • X.c / α-Dimethylamino-p.chlorphenylacetonitril
  • (R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Ausbeute: 84%
  • Fp.: ca. 50ºC (Petroläther)
    • X.d / α-Dimethylamino-3,4-dichlorphenylacetonitril
  • (R1 = 3,4(Cl)&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Ausbeute: 58%
  • Kp./0,1: 95 - 100ºC
    • X.e / α-Dimethylamino-p.tolylacetonitril
  • (R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Ausbeute: 64%
  • Kp./0,1: 80 - 85ºC
    • X.f / α-Dimethylamino-p.trifluormethylphenylacetonitril
  • (R1 = p.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Ausbeute: 67%
  • Fp.: ca. 50º (Petroläther)
    • X.g / α-Dimethylamino-p.methoxyphenylacetonitril
  • (R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Ausbeute: 82%
  • Kp./0,1: 95 - 105ºC
    • Produkte der Struktur (VI) und (VII) VI.a / 2-p.Methoxyphenyl-isobuttersäure
  • (R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor werden unter Stickstoffatmosphäre 29,4 g (0,23 mol) Naphthalin in 200 ml THF eingebracht. Zu dieser Lösung werden 5,5 g (0,23 mol) stückiges Natrium hinzugefügt, die vorher mit Toluol entfettet worden sind. Man erhält eine grünliche Lösung, die über Nacht gerührt wird.
  • In einem anderen Reaktor werden 16,6 g (0,10 mol) p.Methoxyphenylessigsäure in 200 ml THF gelöst. Die vorher hergestellte Natriumnaphtenat-Lösung wird unter Schütteln hinzugefügt; die Mischung wird 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gehalten; und daraufhin werden im Verlauf einer Stunde ca. 23,4 g (0,15 mol) Ethyljodid hinzugefügt.
  • Die Suspension wird über Nacht gerührt; daraufhin wird mit 150 ml einer 10 Vol- %-igen Natriumcarbonat-Lösung gefällt. Die Wasserphase wird mit Äther extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden erst mit einer 1n HCl-Lösung und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen.
  • Daraufhin wird der Äther verdampft; der erhaltene Rest wird aus 150 ml Petroläther kristallisiert.
  • Produkt: 16,1 g;
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 64ºC
  • Die als Zwischenprodukte anfallenden Säuren VIb, c und d werden nach vorstehend beschriebenem Verfahren hergestellt aus substituierten Phenylessigsäuren und geeigneten Alkylhalogeniden.
    • VI.b / 2-p.Tolyl-isobuttersäure
  • (R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • Ausbeute: 89%
  • Fp.: 62º
    • VI.c / 3-Methyl-2-phenyl-isobuttersäure
  • (R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;-CH)
  • Ausbeute: 67%
  • Fp.: 70ºC
    • VI.e / 2-(3,4-Dichlor)-phenyl-isobuttersäure
  • (R1 = 3,4-Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • In einem Reaktor befindet sich eine Lösung aus 59,2 g (1,48 mol) Natriumkarbonattabletten in 60 ml Wasser; unter heftigem Rühren bei ca. 5ºC werden 100,0 g (0,537 mol) 3,4-Dichlor-phenylacetonitril und daraufhin 1,2 g (52 mmol) Benzyltriethylammoniumchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten lang bei 5ºC gehalten; daraufhin werden nach Erreichen der Umgebungstemperatur im Verlauf von 40 Minuten bei 20ºC 50,3 g (0,462 mol) Ethylbromid zugesetzt.
  • Die rote Mischung wird dann 4 Stunden lang gerührt und über Nacht bei 4ºC gehalten.
  • Nach Zugabe von 560 ml Wasser wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Das Benzol wird verdampft, das erhaltene Zwischenprodukt Nitril VII.e wird durch Destillation gereinigt.
  • Kp./0,2: 110 - 120ºC
  • Produkt: 100,0 g
  • Ausbeute: 87%
  • In wasserfreier Umgebung werden 100,0 g (0,47 mol) Nitril VII.e und 21,5 ml absolutes Ethanol bei -15ºC mit einem Bromwasserstoff-Gasstrom gesättigt. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur werden 880 ml Aceton hinzugefügt; dann wird erhitzt und für eine Stunde am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird im Wasserbad und dann im Vakuum konzentriert; dann werden zu dem ölhaltigen Rückstand 800 ml konzentrierte 30 -%-ige Natronlauge hinzugeführt; daraufhin wird 30 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten.
  • Die Mischung wird gekühlt, mit Chloroform extrahiert; die wässrige alkalische Phase wird mit kalter konzentrierter und zur Hälfte verdünnter Schwefelsäure bis auf pH 1 angesäuert.
  • Nach dem Extrahieren mit Chloroform und den üblichen Behandlungen der organischen Phasen werden die Lösungsmittel verdampft; der erhaltene Rest wird zur Reinigung aus 300 ml Petroläther kristallisiert.
  • Produkt: 80,0 g
  • Ausbeute: 74%
  • Fp.: 82ºC
  • Die Säuren VI.f und VI.g werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Nitril-Zwischenprodukten VII.f und VII.g hergestellt.
    • VI.f / 2-p.Chlorphenyl-isobuttersäure
  • (R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • Ausbeute Nitril VII.f: 82%
  • Kp./0,05: 85 - 95ºC
  • Ausbeute Säure VI.f: 65%
  • Fp.: 84ºC
    • VI.g / 2-(m.Trifluormethyl)-phenyl-isobuttersäure
  • (R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • Ausbeute Nitril VII.g: 58%
  • Kp./0,06: 75 - 80ºC
  • Ausbeute Säure VI.g: 77%
  • Fp.: 72ºC
    • Produkte der Struktur (V) V.a / 1-(3-Brom-1-propenyl)-3,4-dichlorbenzol
  • (R5 = 3,4-Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; Z7 = Br)
  • In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor werden unter Stickstoffatmosphäre 100,6 g (0,46 mol) 3,4-Dichlorzimtsäure eingebracht, die in 1700 ml Methanol suspendiert sind.
  • Nach Zugabe von 56,6 ml Komplexverbindung BF&sub3;-Äther (65,3 g; 0,46 mol) wird die Mischung 18 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird verdampft, der Rest wird mit ca. 1 l Dichlormethan aufgenommen, die erhaltene Lösung wird erst mit einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach der Destillation wird der Rest zur Reinigung aus Ethanol kristallisiert. Man erhält 99,2 g 3,4-Methyldichlorcinnamat in weißen Kristallen.
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 115ºC
  • Unter Stickstoffatmosphäre wird zu einer Lösung aus 5,0 g (0,24 mol) des oben genannten Ester in 540 ml Toluol bei -40ºC und im Verlauf von ca. 1 Stunde eine 1,5 M DIBAL-H(R)-Lösung in 300 g Toluol zugesetzt. Die Mischung wird 150 Minuten lang bei -40ºC gehalten und dann wieder auf ca. 10ºC gebracht; darauf wird vorsichtig 1 Liter 2 m Schwefelsäure-Lösung zugesetzt. Die Toluol-Phase wird abgetrennt, die saure Phase mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
  • Die Lösungsmittel werden durch Destillation entfernt und der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Nach der Eluierung mit einer Dichlormethan-Aceton-Mischung im Verhältnis 80:20 und darauffolgendem Kristallisieren aus Hexan erhält man 47,9 g (Ausbeute = 97%) gereinigten 3,4-Dichlorzimtalkohol. Fp. = 64ºC.
  • In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor und unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 25,1 g (0,29 mol) Lithiumbromid in 225 ml Acetonitril eingebracht.
  • Darauf werden bei 40ºC unter Rühren nacheinander im Verlauf von 30 Minuten 39,3 g (0,36 mol) Chlortrimethylsilan und dann im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung aus 29,45 g (0,145 mol) 3,4-Dichlorzimtalkohol in 125 ml Acetonitril zugesetzt.
  • Die Mischung wird 16 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und schließlich mit 400 ml Äther und 250 ml Eiswasser gefällt. Die organische Phase wird abgetrennt und erst mit einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösungsmittel werden entfernt, und der rohe Rest wird durch Destillation gereinigt.
  • Produkt: 35,1 g
  • Ausbeute: 91%
  • Kp./0,1: 115 - 120ºC
    • V.b / 1-(3-Chlor-1-propenyl)-3,4,5-trimethoxybenzol
  • (R5 = 3,4,5-CH&sub3;O)&sub3;-C&sub6;H&sub2;; Z7 = Cl)
  • Bei einer Temperatur von -10ºC und unter Stickstoffatmosphäre wird langsam eine Suspension aus 22,0 g (0,58 mol) Lithium-Aluminiumhydrid in 300 ml THF in eine Suspension aus 25,7 g (0,193 mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Äther eingebracht. Bei der gleichen Temperatur wird im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung aus 73,0 g (0,29 mol) 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-methylpropenoat in 280 ml THF eingebracht. Die Mischung wird dann 15 Minuten lang gerührt, mit einer Lösung aus Eis in 2,5 m Schwefelsäure gefällt, und daraufhin wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,4,5-Trimethoxyzimtalkohol, der so wie er ist weiterverarbeitet wird.
  • Eine Lösung aus 62,6 g (0,279 mol) des vorgenannten Alkohols in 500 ml Dichlormethan wird in einem Eiswasserbad gekühlt. Dann werden nacheinander und unter Rühren 20,4 g 4-Dimethylaminpyridin, 63,9 g p.Toluolsulfochlorid und 38,9 ml Triethylamin hinzugefügt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rühren bei Umgebungstemperatur gehalten und dann durch Hinzufügen von 1 l Äther verdünnt. Die Suspension wird filtriert und die organische Phase erst mit einer 10 Vol.-%- igen Kupfersulfat-Lösung, dann mit einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen des Äthers erhält man 47,9 g (71%) eines orange-gelben öligen Produktes, das instabil ist und unverzüglich so wie es ist für die Synthesen weiterverarbeitet wird.
    • Zwischenprodukte der Struktur (III) III.a / α-Cinnamyl-α-ethyl-phenylessigsäure
  • (R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • In einem feuchtigkeitsgeschützten 12 l-Reaktor und unter Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung aus 339 g Diisopropylamin (3,35 mol) in 2,2 l wasserfreiem Tetrahydrofuran auf -10ºC gekühlt. Dann wird eine 10 m Lösung aus 330 ml Butyllithium in Hexan (3,3 mol) langsam bei einer Temperatur unter -10ºC zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten; dann wird eine Lösung aus 250 g (1,52 mol) 2-Phenylisobuttersäure in 300 ml Tetrahydrofuran zugesetzt; darauf wird die Temperatur schrittweise bis auf 15ºC erhöht. Dann wird auf 55 bis 60ºC erwärmt, dann auf 5ºC gekühlt, und schließlich wird eine Lösung aus 300 g (1,52 mol) Cinnamylbromid in 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, ohne daß die Temperatur 15ºC übersteigt.
  • Unter Rühren wird 18 Stunden lang bei Labortemperatur gehalten, dann werden 2 Liter 3 n HCl-Lösung und dann 1 l Wasser hinzugefügt, wobei die Temperatur 30ºC nicht übersteigen darf. Darauf wird zweimal mit 1,5 l Ethylazetat extrahiert, den vereinigten Extraktionsphasen werden 4 l Hexan zugesetzt, und daraufhin wird die Mischung zweimal mit 1,2 Liter 1 n NaOH-Lösung gewaschen. Die wässrigen alkalischen Phasen werden mit einer konzentrierten HCl-Lösung angesäuert und dann zweimal mit 1,5 l Ethylazetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann durch Destillation konzentriert.
  • Der erzielte rohe Rest (428 g) wird durch Kristallisation aus 2 l Lösungsmittelgemisch aus 3 Vol.-Teilen Hexan und 1 Vol.-Teil Ethylazetat gereinigt. Das Produkt hat dann die Form feiner weißer Kristalle.
  • Produkt: 320 g
  • Ausbeute: 75%
  • Fp.: 134 - 136ºC
  • CCM: 0,4; S.C.
  • Aus Cinnamylbromid und den als Zwischenprodukten anfallenden oben beschriebenen Säuren der Struktur VI werden in der bei Beispiel III.a beschriebenen Weise die Derivate III.b bis III.f hergestellt.
    • III.b / α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorphenylessigsäure
  • (R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 86%
  • Fp.: 185ºC (Äther)
  • CCM: 0,4; S.H.
    • III.c / α-Cinnamyl-α-ethyl-(3,4-dichlor)-phenylessigsäure
  • (R1 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 72%
  • Fp.: 125ºC (Petroläther)
  • CCM: 0,55; S.J.
    • III.d / α-Cinnamyl-α-ethyl-p.tolylessigsäure
  • (R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 72%
  • Fp.: 169ºC (Äther)
  • CCM: 0,45; S.H.
    • III.e / α-Cinnamyl-α-ethyl-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäure
  • (R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 67%
  • Fp.: 135ºC (Äther)
  • CCM: 0,40; S.H.
    • III.f / α-Cinnamyl-α-ethyl-p.methoxyphenylessigsäure
  • (R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 54%
  • Fp.: 147ºC (Äther)
  • CCM: 0,40; S.H.
  • Nach dem Verfahren von Beispiel III.a können mit 1-(3-Brom-1-propenyl)-3,4-dichlorbenzol (Zwischenstufe V.a) und den Säuren der Zwischenstufe (VI) die Verbindungen III.g bis III.m erhalten werden.
    • III.g / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-methylphenylessigsäure
  • (R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = ; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 65%
  • Fp.: 135ºC (Hexan)
  • CCM: 0,50; S.I.
    • III.h / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethylphenylessigsäure
  • (R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 58%
  • Fp.: 121ºC (Hexan)
  • CCM: 0,5; S.C.
    • III.i / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-isopropylyphenylessigsäure
  • (R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;-CH; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 69%
  • Fp.: 115ºC (Petroläther)
  • CCM: 0,45; S.H.
    • III.j / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.tolylessigsäure
  • (R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 72%
  • Fp.: 105ºC (Ethylazetat)
  • CCM: 0,60; S.E.
    • III.k / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.methoxyphenylessigsäure
  • (R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 70%
  • Fp.: 135ºC (Petroläther)
  • CCM: 0,60; S.J.
    • III.l / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.chlorphenylessigsäure
  • (R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 70%
  • Fp.: 160ºC (Petroläther)
  • CCM: 0,60; S.L.
    • III.m / α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-(3-trifluormethyl)-phenylessigsäure
  • (R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 62%
  • Fp.: 96ºC (Hexan)
  • CCM: 0,40; S.L.
    • BEISPIELE ERFlNDUNGGEMÄSSER PRODUKTE Beispiel 1: Benzylisocyanate der Formel (II.1)
  • Die in den folgenden Beispielen 1.a bis 1.m aufgeführten erfindungsgemäßen Produkte werden in einer Stufe mit Hilfe der Curtius-Reaktion aus den oben beschriebenen Säuren der Formel (III) erzeugt. Die instabilen Isocyanate (II.1) werden chromatographisch gereinigt. Es handelt sich um viskose Öle, deren Reinheit und Identität durch die bereits beschriebenen Verfahren überprüft wird. Ferner, und insbesondere, weisen diese Verbindungen im IR-Spektrum eine für die Isocyanate charakteristische Bande bei 2200-2300 cm&supmin;¹ auf.
    • Arbeitsweise
  • In einem feuchtigkeitsgeschützten Reaktor befinden sich 8 l Dichlormethan; hierzu werden 1,0 mol der zu behandelnden Säure (III), 162,5 g (2,5 mol) Natriumazid und 197,75 g (202 ml, 2,5 mol) Pyridin hinzugefügt. Unter Rühren und bei Umgebungstemperatur werden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten 263,7 g (187 ml, 125 mol) Phenyldichlorphosphat zugesetzt.
  • Die Mischung wird bei Labortemperatur 18 bis 20 Stunden lang gerührt und dann nacheinander zuerst mit Wasser und dann mit 0,1 n HCl extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet; die Flüssigkeit wird filtriert, und dann werden dem Filtrat 5 l Toluol zugesetzt; die Lösung wird unter Normaldruck destilliert, um das Dichlormethan abzutrennen.
  • Der Toluolrest wird sehr schrittweise erwärmt und für 45 Minuten bis 2 Stunden am Rückfluß gehalten, und zwar bis zum Ende der Gasabgabe. Nach dem Abkühlen wird Hexan zugesetzt, die Mischung filtriert und dann die Lösungsmittel durch Vakuumdestillation und im Wasserbad abgetrennt. Der gefärbte, ölige Rückstand wird chromatographisch gereinigt.
    • Beispiel 1.a: α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylisocyanat
  • (II.1, R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;)
  • Ausbeute: 94%
  • CCM: 0,45 - 0,55, S.C.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 2,00 (q,2H); 2,80 (d,2H); 6,00 (m,1H); 6,50 (m,1H); 7,25 (m,5H); 7,35 (m,5H)
    • Beispiel 1.b: α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylisocyanat
  • (II.1, R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 86%
  • CCM: 0,75-0,86 ; S.F.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,95 (q,2H); 2,75 (d,2H); 5,70-6,60 (m,2H); 7,15-7,40 (m,9H)
    • Beispiel 1.c: α-Cinnamyl-α-ethyl-(3,4-dichlor)-benzylisocyanat
  • (II.1; R1 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 77%
  • CCM: 0,30-0,40; S.F.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,95 (q,2H); 2,75 (d,2H); 5,70-6,60 (m,2H); 7,00-7,50 (m,8H)
    • Beispiel 1.d: α-Cinnamyl-α-ethyl-p.methylbenzylisocyanat
  • (II.1; R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 97%
  • CCM: 0,80-0,90; S.G.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 2,00 (q,2H), 2,35 (s,3H); 2,85 (d,2H); 5,65-6,70 (m,2H); 7,00-7,40 (m,9H)
    • Beispiel 1.e: α-Cinnamyl-α-ethyl-m.(trifluormethyl)benzylisocyanat
  • (II.1; R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 89%
  • CCM: 0,75-0,85; S.G.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 2,00 (q,2H); 2,80 (d,2H); 5,75-6,60 (m,2H); 7,10-7,65 (m,9H)
    • Beispiel 1.f: α-Cinnamyl-α-ethyl-p.methoxybenzylisocyanat
  • (II.1; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 96%
  • CCM: 0,75-0,85;, S.G.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 2,00 (q,2H); 2,80 (d,2H); 3,80 (s,3H); 5,80-6,70 (m,2H); 6,80-7,50 (m,9H)
    • Beispiel 1.g: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-methyl-benzylisocyanat
  • (II.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 93%
  • CCM: 0,55-0,65; S.F.
  • NMR: 1,75 (t,3H); 2,70 (d,2H); 5,60-6,50 (m,2H); 6,90-7,50 (m,8H)
    • Beispiel 1.h: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-benzylisocyanat
  • (II.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 78%
  • CCM: 0,55-0,65; S.F.
  • NMR: 0,90 (t,3H); 2,25 (m,2H); 3,25-3,90 (m,2H); 6,30(s,2H); 6,70-7,70 (m,8H)
    • Beispiel 1.i: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-isopropyl-benzylisocyanat
  • (II.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;CH; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 76%
  • CCM: 0,45-0,55; S.F.
  • NMR: 0,30-1,25 (m,7H); 2,35-2,90 (M,2H); 5,70-6,65 (m,2H); 6,75-7,40 (m,8H)
    • Beispiel 1.j: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.methylbenzylisocyanat
  • (II.1; R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 91%
  • CCM: 0,85; S.F.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,95 (q,2H); 2,25 (s,3H); 2,70 (d,2H); 5,60-6,35 (m,2H); 6,90-7,30 (m,7H)
    • Beispiel 1.k: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.methoxybenzylisocyanat
  • (II.1; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 89%
  • CCM: 0,30; S.F.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 2,00 (q,2H); 2,75 (d,2H); 3,80 (s,3H); 5,70-6,45 (m,2H); 6,80-7,35 (m,7H)
    • Beispiel 1.l: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylisocyanat
  • (II.1; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 87%
  • CCM: 0,50; S.F.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,95 (q,2H); 2,75 (d,2H); 5,70-6,45 (m,2H); 6,90-7,60 (m,7H)
    • Beispiel 1.m: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-m.trifluormethylbenzylisocyanat
  • (II.1; R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 86%
  • CCM: 0,40; S.F.
  • NMR: 0,85 (t,3H); 2,05 (q,2H); 2,80 (d,2H); 5,70-6,45 (m,2H); 6,95-7,70 (m,7H)
    • Beispiel 2: α-Alkyl-α-amino-phenylacetonitrile der Formel (II.3)
  • (II.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Diese Verbindungen werden durch Alkylierung der Phenylacetonitrile (X) mit den Halogenderivaten (V) hergestellt, deren Zwischenprodukte oben unter V.a und V.b beschrieben sind.
  • Nach der Umsetzung werden die erhaltenen instabilen Verbindungen durch Kristallisieren gereinigt oder so wie sie sind der nächsten Umsetzung zugeführt.
  • Reinheit und Identität der Produkte werden durch Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektrum überprüft.
    • Arbeitsweise
  • In einem feuchtigkeitsgeschützten Reaktor und unter Stickstoffatmosphäre werden bei -20ºC tropfenweise 1,025 mol n. Butyllithium (10 m Lösung in Hexan) in eine Lösung aus 1,025 mol Diisopropylamin in 1 l wasserfreiem Tetrahydrofuran eingebracht.
  • Die Mischung wird 15 Minuten lang bei -20ºC gehalten. Bei -72ºC wird eine Lösung aus 1,0 mol Nitril (X) in 200 ml THF zugesetzt; daraufhin wird 90 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wird eine Lösung aus 1,025 mol Halogenderivat (V) in 500 ml THF zugesetzt. Nach 20 Minuten bei -72ºC wird die Mischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Daraufhin werden 1,5 l 10 Vol.-%-ige NH&sub4;Cl-Lösung und 750 ml Lösungsmittel- Gemisch aus 1 Vol.-Teil Hexan und 1 Vol.-Teil Ethylazetat zugesetzt.
  • Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird wieder mit der gleichen Lösungsmittelmischung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann mit MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation und im Wasserbad entfernt. Der ölige Rückstand wird je nach Fall aus Hexan kristallisiert oder so wie er ist für die in Schema 1 beschriebene Umsetzung verwendet.
  • Nach dieser Arbeitsweise und durch Alkylierung der Verbindungen (X) mit den geeigneten Halogenderivaten (V) werden die Produkte der Beispiele 2.a bis 2.g und 2.m bis 2.s hergestellt.
    • Beispiel 2.a: α-Cinnamyl-α-dimethylamino-phenylacetonitril
  • (II.3, R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Ausbeute: 68% (roh)
  • CCM: 0,40 - 0,50; S.C.
  • NMR: 2,30 (s,6H); 2,85 (m,2H); 5,55-5,90 (m,1H); 6,10-6,50 (m,1H); 7,00-7,70 (m,10H)
    • Beispiel 2.b: α-Cinnamyl-α-dimethylamino-p.chlorphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 70% (roh)
  • CCM: 0,70 - 0,80; S.G.
  • NMR: 2,35 (s,6H); 2,85 (m,2H); 5,45-5,85 (m,1H); 6,20-6,40 (m, 1H); 7,10-7,60 (m,9H)
    • Beispiel 2.c: α-Cinnamyl-α-dimethylamino-3,4dichlorphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = 3,4Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 85% (roh)
  • Fp.: 88ºC (Hexan)
  • CCM: 0,85 - 0,95; S.J.
  • NMR: 2,30 (s,6H); 2,80 (m,2H); 5,50-5,90 (m, 1H); 6,15-6,40 (m,1H); 7,15-7,50 (m,8H)
    • Beispiel 2.d: α-Cinnamyl-α-dimethylamino-p.methylphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 86%
  • CCM: 0,25-0,35; S.G.
  • Fp.: 85º (Hexan)
  • NMR: 2,35 (s,6H); 2,65-3,15 (m,2H); 5,50-5,85 (m,1H); 6,25-6,40 (m,1H); 7,10-7,50 (m,9H)
    • Beispiel 2.e: α-Cinnamyl-α-dimethylamino-p.trifluormethylphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 99% (roh)
  • CCM: 0,70 - 0,80; S.G.
  • NMR: 2,35 (s,6H); 2,90 (m,2H); 5,45-5,85 (m,1H); 6,15-6,40 (m,1H); 7,10-7,45 (m,5H); 7,55-7,80 (m,4H)
    • Beispiel 2.f: α-Cinnamyl-α-dimethylamino-p.methoxyphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 77ºC (Hexan)
  • CCM: 0,85 - 0,95; S.G.
  • NMR: 2,25 (s,6H); 2,90 (m,2H); 3,85 (s,3H); 5,50-5,85 (m,1H); 6,20-6,45 (m,1H); 6,80-7,55 (m,9H)
    • Beispiel 2.g: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-dimethylamino-phenylacetonitril
  • (II.3, R1 = C&sub6;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 78% (roh)
  • CCM: 0,35 - 0,45; S.C.
  • NMR: 2,25 (s,6H); 2,85 (d,2H); 6,05-6,50 (m,2H); 7,05-7,55 (m,8H)
    • Beispiel 2.m: α-Dimethylamino-α-(3',4',5'-trimethoxy)-cinnamyl-phenylacetonitril
  • (II.3, R1 = C&sub6;H&sub5;; R 3 = R 4 = CH&sub3;; R5 = 3,4,5 (CH&sub3;O)&sub3;-C&sub6;H&sub2;)
  • Ausbeute: 85% (roh)
  • CCM: 0,45 - 0,55; S.E.
  • NMR: 2,25 (s,6H); 2,75-3,05 (m,2H); 3,90 (s,9H); 6,10-6,45 (m,2H); 6,60 (s,2H); 7,20-7,65 (m,5H)
    • Beispiel 2.n: α-(N-Allyl-N-methyl)-amino-α-cinnamyl-phenylacetonitril
  • (II.3, R1 = R 5 = C&sub6;H&sub5;; R 3 = CH&sub3;; R4 = CH&sub2;-CH=CH&sub2;)
  • Ausbeute: 99% (roh)
  • CCM: 0,55 - 0,65; S.C.
  • NMR: 2,35 (s,3H); 2,85 (d,2H); 3,10 (d,2H); 4,95-6,60 (m,5H); 7,10-7,60 (m,10H)
    • Beispiel 2.o: α-(N-Allyl-N-methyl)-amino-α-(3',4'-dichlor)-cinnamyl- phenylacetonitril
  • (II.3, R1 = C&sub6;H&sub5;; R 3 = CH&sub3;; R4 = CH&sub2;-CH=CH&sub2;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 88% (roh)
  • CCM: 0,80 - 0,90; S.C.
  • NMR: 2,30 (s,3H); 2,85 (t,2H); 3,05 (d,2H); 4,90-6,30 (m,5H); 7,00-7,60 (m,8H)
    • Beispiel 2.p: α-(3',4'-dichlor)-cinnamyl-α-dimethylamino-p.chlorphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R 3 = R4 = CH&sub3;; R 5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 89% (roh)
  • CCM: 0,50 - 0,55; S.C.
  • NMR: 2,30 (s,6H); 2,55-3,15 (m,2H); 5,45-6,35 (m,2H); 6,85-7,60 (m,7H)
    • Beispiel 2.q: α-(3',4'-dichlor)-cinnamyl-α-dimethylamino-p.methylphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R 3 = R4 = CH&sub3;; R 5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 100% (roh)
  • CCM: 0,70; S.C.
  • NMR: 2,30 (s,9H); 2,50-3,10 (m,2H); 5,40-6,35 (m,2H); 6,75-7,50 (m,7H)
    • Beispiel 2.r: α-(3',4'-dichlor)-cinnamyl-α-dimethylamino- p.trifluormethylphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R 3 = R4 = CH&sub3;; R 5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 100% (roh)
  • CCM: 0,80 - 0,90; S.G.
  • NMR: 2,30 (s,6H); 2,60-3,15 (m,2H); 5,40-6,30 (m,2H); 6,90-7,80 (m,7H)
    • Beispiel 2.s: α-(3',4'-dichlor)-cinnamyl-α-dimethylamino- p.methoxyphenylacetonitril
  • (II.3, R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R 3 = R4 = CH&sub3;; R 5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 82% (roh)
  • CCM: 0,65 - 0,70; S.G.
  • NMR: 2,30 (s,6H); 2,40-3,15 (m,2H); 3,80 (s,3H); 5,45-6,35 (m,2H); 6,80-7,55 (m,7H)
    • Beispiel 3: α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin
  • (I.1,R1 = R 5 = C&sub6;H&sub5;; R 2=C&sub2;H&sub5;; R 3 = R4 = H)
  • 58,0 g (0,209 mol) der Verbindung aus Beispiel 1.a: α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylisocyanat werden einer Mischung aus 1,5 l Tetrahydrofuran, 0,2 l Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) zugesetzt. Die Lösung wird gerührt, erwärmt und 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
  • Nach der Kühlung wird das Tetrahydrofuran durch Vakuumdestillation und im Wasserbad entfernt. Dann werden dem Rückstand 200 ml Wasser zugesetzt, daraufhin wird die Mischung in der Kälte durch Zugabe einer konzentrierten Natrium-Hydroxid-Lösung alkalisch gemacht und auf pH 10 eingestellt und schließlich dreimal hintereinander mit 150 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und schließlich mit Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Der Äther wird durch Destillation entfernt, der orange ölige Rückstand (54,8 g) wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Das erhaltene Produkt ist ölig, farblos und viskos.
  • Kp./0,01: 135-150ºC
  • Produkt: 38,0 g
  • Ausbeute: 72%
  • CCM: 0,15-0,20; S.C.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,45 (s,2H Austausch gegen D20); 1,80 (m,2H); 2,60 (m,2H); 6,00 (m,1H); 6,45 (m,1H); 7,10-7,55 (m,10H)
    • Hydrochlorid:
  • Zu einer Lösung aus 13,04 g (53,3 mmol) des oben erhaltenen Produktes in 100 ml Äther werden bei einer Temperatur von 20ºC 20 ml 2,8 m Äther-Hydrochlorid hinzugefügt.
  • Die Lösung wird eingedampft, und der weiße feste Rückstand wird aus einer Äther-Hexan-Mischung kristallisiert.
  • Produkt: 10,07 g
  • Fp.: 85-110ºC
  • Ausbeute: 67%
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N.HCl) C, H, Cl, N
  • Die Benzylamine der nachfolgend beschriebenen Beispiel 4 bis 15 werden aus Isocyanat-Derivaten der Formel (II.1), siehe hierzu die Beispiele 1.b bis 1.m, entsprechend der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise hergestellt.
    • Beispiel 4: α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.1; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus 1.b:
  • Ausbeute: 88% (roh)
  • CCM: 0,50-0,60; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,60 (s,2H Austausch gegen D20); 1,40-2,00 (m,2H); 2,30-2,90 (m,2H); 5,70-6,60 (m,2H); 6,85-7,75 (m,9H)
    • Hydrochlorid-Monohydrat:
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 100-110ºC (Ethanol-Wasser)
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;ClN.HCl.H&sub2;O) C, H, Cl, N
    • Beispiel 5: α-Cinnamyl-α-ethyl-3,4-dichlorbenzylamin
  • (I.1; R1 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus 1.c:
  • Ausbeute: 78% (roh)
  • CCM: 0,60-0,80; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,45 (s,2H Austausch gegen D20); 1,60-2,00 (m,2H); 2,30-2,85 (m,2H); 5,70-6,55 (m,2H); 7,15-7,65 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 204-207ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 6: α-Cinnamyl-α-ethyl-p.methylbenzylamin
  • (I.1; R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus 1.d:
  • Ausbeute: 22%
  • Kp./0,1: 145-150ºC
  • CCM: 0,45-0,65; S.L.
  • NMR: 0,60 (t,3H); 1,30-1,85 (m,2H); 1,80 (s,2H Austausch gegen D20); 2,20 (m,3H); 2,35-2,65 (m,2H); 5,50-6,50 (m,2H); 6,85-7,35 (m,9H)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N) C, H, N
    • Beispiel 7: α-Cinnamyl-α-ethyl-(m.trifluormethyl)-benzylamin
  • (I.1; R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus 1.e:
  • Ausbeute: 71% (roh)
  • CCM: 0,35-0,50; S.K.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,60 (s,2H Austausch gegen D20); 1,50-2,05 (m,2H); 2,60-2,85 (m,2H); 5,70-6,55 (m,2H); 7,10-7,85 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 64%
  • Fp.: 208ºC (Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;F&sub3;N.HCl) C, H, Cl, F, N
    • Beispiel 8: α-Cinnamyl-α-ethyl-p.methoxybenzylamin
  • (I.1; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus 1.f:
  • Ausbeute: 59%
  • Kp./0,1: 160-165ºC
  • CCM: 0,70-0,90; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,60 (s,2H Austausch gegen D20); 1,45-2,10 (m,2H); 2,50-2,75 (m,2H); 5,65-6,65 (m,2H); 6,80-7,55 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 95-105ºC (Petroläther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NO.HCl) C, H, Cl, N, O
    • Beispiel 9: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-methyl-benzylamin
  • (I.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = CH&sub3;; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.g:
  • Ausbeute: 96% (roh)
  • CCM: 0,30-0,50;S.M.
  • NMR: 1,50 (t,3H); 1,60 (s,2H Austausch gegen D20); 2,50-2,70 (m,2H); 5,65-6,20 (m,2H); 6,90-7,60 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 65%
  • Fp.: 209-210ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 10: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-benzylamin
  • (I.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.h:
  • Ausbeute: 87% (roh)
  • CCM: 0,65-0,70; S.E.
  • NMR: 0,90 (t,3H); 1,90-2,40 (m,2H); 2,90-3,25 (m,2H); 6,30 (s,2H); 7,10-7,70 (m,7H); 9,05-9,65 (m,3H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 165-170ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 11: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-isopropyl-benzylamin
  • (I.1; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;-CH; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.i:
  • Ausbeute: 44% (chromatographisch)
  • CCM: 0,25-0,45; S.K.
  • NMR: 0,70 (d,3H); 1,0 (d,3H); 1,70 (s,2H Austausch gegen D20); 1,85-2,90 (m,1H); 3,45-3,70 (q,2H); 5,60-6,40 (m,2H); 6,85-7,50 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 129ºC (Ethanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 12: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.methylbenzylamin
  • (I.1; R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.j:
  • Ausbeute: 61% (chromatographisch)
  • CCM: 0,70; S.M.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,50 (s,2H Austausch gegen D20); 1,55-2,05 (m,2H); 2,30 (s,3H); 2,35-2,85 (m,2H); 5,70-6,45 (m,2H); 6,95-7,40 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 190ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 13: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-isopropyl-methoxybenzylamin
  • (I.1; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;-CH; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.k:
  • Ausbeute: 92% (roh)
  • CCM: 0,40; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,50 (s,2H Austausch gegen D20); 1,60-2,00 (m,2H); 2,25-2,85(m,2H); 3,80 (s,3H); 5,70-6,40 (m,2H); 6,75-7,40 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 158ºC (Ethylazetat)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;NO.HCl) C, H, Cl, N, O
    • Beispiel 14: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.1; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.l:
  • Ausbeute: 76% (chromatographisch)
  • CCM: 0,55; S.L.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,40-2,10 (m,4H, davon 2 Austausch gegen D20); 2,40-2,85 (m,2H); 5,70-6,50 (m,2H); 6,90-7,65 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 166ºC (Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;Cl&sub3;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 15: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-m.trifluormethylbenzylamin
  • (I.1; R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus 1.m:
  • Ausbeute: 96% (roh)
  • CCM: 0,75; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,30-2,10 (m,4H, davon 2 Austausch gegen D20); 2,40-2,90 (m,2H); 5,70-6,40 (m,2H); 6,90-7,805 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 255ºC (Methylenchlorid)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;F&sub3;N.HCl) C, H, Cl, F, N
    • Beispiel 16: A - (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin-(-) tartrat
  • (I.1; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H)
  • In einem feuchtigkeitsgeschützten 6 l Reaktor befinden sich 4,0 l entsalztes Wasser, das unter Rühren am Rückfluß erwärmt wird. Diesem werden zuerst 213,0 g (0,487 mol) (±) α-cinnamyl-α-ethyl-benzylamin (Produkt aus Beispiel 3) und dann 139,8 g (0,932 mol) L-(-)-Weinsäure zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten und dann mit dem Büchnertrichter warmfiltriert.
  • Die leicht trübe Lösung wird über Nacht für die Kristallisation stehen gelassen.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, bis das Produkt konstant ist. Es werden 127,0 g Produkt erhalten. Das Filtrat wird für weitere Behandlungen aufbewahrt.
  • Das Produkt wird erneut aus 1,3 l entsalztem Wasser am Rückfluß umkristallisiert und 1 Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 115,7 g Produkt erhalten. Das zweite Filtrat wird ebenfalls aufbewahrt.
  • Dann wird erneut wie vorstehend angegeben umkristallisiert, wobei 92,4 g (0,230 mol) Produkt anfallen. Das dritte Filtrat wird ebenfalls aufbewahrt.
    • - Optische Reinheit der Produkte:
  • Proben des gereinigten Unlöslichlichen und des zweiten und dritten Filtrats der Kristallisation werden mit einer Natriumhydroxid-Lösung behandelt und dann mit Äther extrahiert. Nach der Verdampfung des Äthers, wird die spezifische Drehung der Rückstände polarimetrisch ermittelt.
    • - Ergebnisse:
  • Rückstand des Filtrats der zweiten Kristallisation
  • α (25/D) = + 12,3º (c = 6,33; MeOH)
  • Rückstand des Filtrats der dritten Kristallisation
  • α (25/D) = + 36,9º (c = 6,40; MeOH)
  • Rückstand des Niederschlages der dritten Kristallisation
  • α (25/D) = = + 40,0º (c = 6,26; MeOH)
  • Die optische Reinheit des Niederschlages nach der dritten Kristallisation kann als ausreichend gelten:
  • Produkt: 92,4 g
  • Fp.: 158ºC
  • Ausbeute: 54,3%
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N, C&sub4;H&sub6;O&sub4;) C, H, N, O
  • α (25/D, Base) = + 40,0º (c = 6,26; MeOH)
  • NMR (Base): 0,70 (t,3H); 1,45 (s,2H Austausch gegen D20); 1,80 (m,2H); 2,60 (m,2H); 6,00 (m,1H); 6,45 (m,1H): 7,10-7,55 (m,10H)
    • B - (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin-(+) tartrat
  • (I.1); R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H)
  • Das Filtrat aus der ersten Kristallisation des Produktes A wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und dann dreimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der Äther wird durch Destillation entfernt.
  • Rückstand: 135,0 g
  • α (25/D) = -20,6º (c = 5,7; MeOH)
  • Das Produkt wird in 2,3 l Wasser zum Rückfluß gebracht, dann werden 88,7 g (0,59 mol) D-(+) Weinsäure hinzugefügt. Nach Auflösung werden die mechanischen Unreinheiten durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wird über Nacht gehalten.
  • Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, wobei 149,0 g Produkt anfallen. Das Filtrat der ersten Kristallisation wird aufbewahrt.
  • Das Unlösliche wird erneut am Rückfluß aus 1,5 l Wasser umkristallisiert und eine Nacht lang gehalten; daraufhin wird der Niederschlag gefällt und getrocknet, wobei 127,0 g Produkt anfallen. Das Filtrat wird aufbewahrt.
    • - Optische Reinheit der Produkte:
  • Hierfür werden in gleicher Arbeitsweise wie für A beschrieben Proben der Filtrate der ersten und zweiten Kristallisation sowie des Produktes nach der zweiten Kristallisation genommen.
    • - Ergebnisse:
  • Rückstand des Filtrats der ersten Kristallisation
  • α (25/D) = + 18º (c = 6,30; MeOH)
  • Rückstand des Filtrats der zweiten Kristallisation
  • α (25/D) = - 23,0º (c = 6,10; MeOH)
  • Rückstand des Niederschlages der zweiten Kristallisation
  • α (25/D) = - 39,3º (c = 5,5; MeOH)
  • Die optische Reinheit dieses letzten Produktes kann als ausreichend gelten und ist vergleichbar mit jener, die bei A erhalten wurde, siehe oben:
  • Produkt: 127,0 g
  • Fp.: 158ºC
  • Ausbeute: 74,7%
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N, C&sub4;H&sub6;O&sub4;) C, H, N, O
  • α (25/D, Base) = -39,3º (c = 5,5; MeOH)
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,45 (s,2H Austausch gegen D20); 1,80 (m, 2H); 2,60 (m,2H); 6,00 (m,1H); 6,45 (M,1H); 7,10-7,55 (m,10H)
    • Beispiel 17: A - (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.1; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Wie oben unter Beispiel 16 beschrieben wird ausgehend von dem racemischen α- Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin nach Beispiel 4, und der Zugabe von (-) Weinsäure das (-) Tartrat des rechtsdrehenden Enantiomers abgetrennt und isoliert; dieses wird in ein alkalisches Medium eingebracht, und daraufhin wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Produkt fällt in Form der Base an.
  • Ausbeute: 60%
  • CCM: 0,5; S.L.
  • α (20/D) = + 66,4 (c = 6,0; MeOH)
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,60 (s,2H Austausch gegen D20); 1,40-2,00 (m,2H); 2,30-2,90 (m,2H); 5,70-6,60 (m,2H); 6,85-7,75 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 204-205ºC (Äther)
  • α (20/D) = + 25,4º (c = 5,0; MeOH)
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;ClN.HCl) C, H, Cl, N
    • B - (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.1; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Diese Verbindung wird durch Behandlung des Filtrats aus der Kristallisation des obigen (+) Enantiomers erhalten; dann wird - wie in Beispiel 16.B beschrieben - durch Zugabe von (+) Weinsäure das Diastereomere erzeugt und durch Kristallisation gereinigt. Zum Schluß fällt die Verbindung als freie Base an.
  • Ausbeute: 47%
  • CCM: 0,5; S.L.
  • α (20/D) = - 64,2º (c = 6,2; MeOH)
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,60 (s,2H Austausch gegen D20); 1,40-2,00 (m,2H); 2,30-2,90 (m,2H); 5,70-6,60 (m,2H); 6,85-7,75 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 202-204ºC (Äther)
  • α (20/D) = - 23,6º (c = 5,2; MeOH)
  • Analyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;ClN.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 18: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methylbenzylamin
  • (I.2; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H)
  • In einen 12 l-Reaktor, der in einem Eisbad gekühlt wird, werden unter Stickstoffatmosphäre 145,0g (1,09 mol) Aluminiumchlorid eingebracht. Dann werden langsam und äußerst vorsichtig 900 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugesetzt. Zu der erhaltenen rötlichen Lösung werden 3,2 Liter 1 m Aluminiumlithiumhydrid- Lösung (3,2 mol) in THF hinzugefügt.
  • Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, dann werden tropfenweise 233,0 g (0,84 mol) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylisocyanat (siehe Beispiel 1.a) in 200 ml THF zugesetzt, ohne daß die Temperatur 5ºC übersteigt.
  • Nach der Zugabe wird die Mischung 4 Stunden lang unter Rühren bei Labortemperatur gehalten und dann im Eisbad auf ca. 5ºC gekühlt.
  • Jetzt werden 1,8 l Methyl-t.butyläther und dann tropfenweise und vorsichtig 195 ml 10 Vol.-%-ige NaOH-Lösung hinzugefügt. Nach Zugabe von 240 ml Wasser wird die Mischung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
  • Die Suspension wird mit dem Büchnertrichter unter Vakuum filtriert. Das Unlösliche wird verworfen und das Filtrat durch Vakuumdestillation und im Wasserbad konzentriert. Der rohe gelbe ölige viskose Rückstand wird durch Destillation gereinigt und aus Hexan kristallisiert.
  • Kp./0,02: 135-150ºC
  • Produkt: 183,2 g
  • Fp.: 54-56ºC
  • Ausbeute: 82%
  • CCM: 0,45-0,55; S.C.
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N) C, H, N
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,40 (s, 1H Austausch gegen D20); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,70 (d,2H); 6,00-6,45 (m,2H); 7,10-7,60 (m,10H)
  • Analog zum vorstehenden Beispiel ergibt die Reduktion der Isocyanate der Beispiele 1.b, 1.c, 1.e, 1.f, und 1.i bis 1.m die in den Beispielen 19 bis 21 beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel 19: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.2; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 74%
  • Fp.: 50ºC (Hexan)
  • CCM: 0,40-0,70; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,40-1,90 (m,3H, davon 1H Austausch gegen D20); 2,15 (s,3H); 2,60 (d,2H); 5,70-6,50 (m,2H); 7,10-7,45 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 82%
  • Fp.: 205-210ºC (Methanol)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;ClN.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 20: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-3,4-dichlorbenzylamin
  • (I.2; R1 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 59%
  • Fp.: 68ºC (Hexan)
  • CCM: 0,50-0,70; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,35 (s,1H ech.); 1,75 (q,2H); 2,15 (s,3H); 2,65 (d,2H); 5,80-6,55 (m, 2H); 7,10-7,70 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 75%
  • Fp.: 206-208ºC (Methanol)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 21: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-(m.trifluormethyl)benzylamin
  • (I.2; R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 93% (roh)
  • CCM: 0,80-0,90; S.L.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,50 (s,1H ech.); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,65 (d,2H); 5,70-6,55 (m,2H); 7,10-7,80 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 68%
  • Fp.: 172ºC (Ethanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;F&sub3;N.HCl) C, H, Cl, F, N
    • Beispiel 22: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-p.methoxybenzylamin
  • (I.2; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Ausbeute: 52% (chromatographisch)
  • Fp.: 95ºC
  • CCM: 0,40-0,60; S.M.
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO) C, H, N, O
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,55 (s,1H ech.); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,65 (d,2H); 3,85 (s,3H); 5,75-6,40 (m,2H); 6,60-7,60 (m,9H)
    • Beispiel 23: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-isopropyl-N-methyl-benzylamin
  • (I.2; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;-CH; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 54% (chromatographisch)
  • CCM: 0,50-0,70; S.L.
  • NMR: 0,70 (d,3H); 0,80 (d,3H); 1,40 (s,1H ech.); 1,90 (q,1H); 2,30 (s,3H); 2,80-3,00 (m,2H); 6,00-6,60 (m,2H); 7.05-7,50 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 156-160ºC (Äther)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 24: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-p.methylbenzylamin
  • (I.2; R1 = CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 45% (chromatographisch)
  • CCM: 0,60; S.K.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,60-2,05 (m,2H); 2,20 (s,4H davon 1 Austausch gegen D20); 2,30 (s,3H); 2,70 (d,2H); 5,70-6,45 (m,2H); 7,00-7,50 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 196ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 25: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-p.methoxybenzylamin
  • (I.2; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 40% (chromatographisch)
  • CCM: 0,55; S.L.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,40 (s,1H Austausch gegen D20); 1,60-1,90 (q,2H); 2,15 (s,3H); 2,60 (d,2H); 3,80 (s,3H); 5,70-6,40 (m,2H); 6,70-7,40 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 186ºC (Ethylazetat)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO.HCl) C, H, Cl, N, O
    • Beispiel 26: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.2; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 86%
  • CCM: 0,50; S.L.
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,35 (s,1H Austausch gegen D20); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,65 (d,2H); 5,70-6,50 (m,2H); 6,90-7,50 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 180ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;Cl&sub3;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 27: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-N-methyl- m.trifluormethylbenzylamin
  • (I.2; R1 = m.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • Ausbeute: 88% (roh)
  • CCM: 0,70; S.L.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,40 (s,1H Austausch gegen D20); 1,85 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,70 (d,2H); 5,70-6,45 (m,2H); 6,95-7,85 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 165ºC (Äther)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;F&sub3;N.HCl) C, H, Cl, F, N
    • Beispiel 28: (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-benzylamin
  • (I.2; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H)
  • In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor werden unter Stickstoffatmosphäre 182 ml wasserfreies Tetrahydrofuran sowie 7,7 g (0,167 mol) reine Ameisensäure und 26,6g (0,164 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol eingebracht.
  • Die Lösung wird 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wird eine Lösung aus 40,0 g (0,159 mol) (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin, das nach Beispiel 16.A erhältlich ist, in 430 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 15 Minuten bei Umgebungstemperatur, dann wird die Lösung 4 Stunden lang gerührt.
  • Das Tetrahydrofuran wird durch Vakuumdestillation und im Wasserbad entfernt, und dem Rückstand werden dann 300 ml 1 n HCl Lösung zugesetzt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und die saure Phase wird verworfen.
  • Die ätherische Phase wird erst mit einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung und dann mit Wasser extrahiert und schließlich mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Ätherphase wird konzentriert, bis das Restvolumen 200 ml beträgt. Dieser ätherische Rest wird 24 Stunden lang bei 4ºC gehalten.
  • Der kristalline unlösliche Niederschlag ist dann (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-N-formylbenzylamin (die Zwischenstufe II.2 der Formel II.2.1; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R6 = H).
  • Das Unlösliche wird abfiltriert und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, bis das Produktgewicht konstant ist.
  • Produkt: 41,0 g
  • Fp.: 101ºC
  • Ausbeute: 92,3%
  • α (25/D) = + 38,5º (c = 4,05; MeOH)
  • In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor werden unter Stickstoffatmosphäre 25,5 g (0,192 mol) Aluminiumchlorid eingebracht. Der Reaktor wird in einem Bad aus Trockeneis und Aceton gekühlt, dann werden im Verlauf von ca. 15 Minuten 309 ml wasserfreies Äther hinzugefügt, ohne daß die Temperatur 0ºC übersteigt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang bei 0ºC gehalten.
  • Gleichzeitig werden in einen ebenfalls feuchtigkeitsgeschützten Reaktor unter Stickstoffatmosphäre 22,3 g (0,587 mol) Aluminiumlithiumhydrid und nach Abkühlen des Reaktors in einem Bad aus Trockeneis und Aceton im Verlauf von 10 Minuten 309 ml wasserfreies Tetrahydrofuran eingebracht.
  • Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und dann in den ersten Reaktor eingebracht, der die ätherische Aluminiumchlorid-Lösung enthält. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 10 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 0ºC.
  • Darauf wird 30 Minuten lang gerührt, und dann werden im Verlauf von 30 Minuten und bei einer Temperatur von ca. 0ºC 41,0 g (0,147 mol) einer Lösung aus dem vorgenannten Zwischenprodukt in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt.
  • Sobald die Mischung wieder eine Temperatur von 20ºC erreicht hat, wird sie 2 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Schließlich wird sie wieder auf 0ºC abgekühlt; und daraufhin werden tropfenweise 47,8 ml einer 10 Vol.-%igen Natriumhydroxid-Lösung und dann 42 ml Wasser hinzugefügt.
  • Die Mischung wird über Nacht gehalten, das Unlösliche mit dem Büchner-Trichter abfiltriert und mit THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserbad unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand ist ölig.
  • Produkt: 36,1 g
  • α (25/D) = - 12,4ºC (c = 6,39; MeOH)
  • Das Produkt wird chromatographisch auf einer Siliziumdioxid-Säule gereinigt. Nach der Eluierung mit einer Mischung aus 98 Vol.-Teilen Methylenchlorid und 2 Vol.-Teilen Methanol wird ein gereinigtes öliges farbloses Produkt erhalten.
  • Produkt: 32,6 g
  • Ausbeute: 83,5%
  • CCM: 0,45-0,55; S.L.
  • α (25/D) = - 16,4ºC (c = 6,1; MeOH)
  • NMR (Base): 0,70 (t,3H); 1,40 (s,1H Austausch gegen D20); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,70 (d,2H); 5,75-6,50 (m,2H); 7,10-7,60 (m,10H)
    • (+) Tartratdihydrat:
  • In einem Reaktor werden 32,6 g (0,123 mol) des vorstehend genannten Produktes in 250 ml 95%-igem Ethanol am Rückfluß gehalten und gelöst.
  • Gleichzeitig werden 20,3 g (0,135 mol) D-(+)-Weinsäure in 250 ml 95%-igem Ethanol am Rückfluß gehalten und gelöst.
  • Diese warme Weinsäure-Lösung wird in die Produkt-Lösung eingebracht. Die Mischung wird 15 Minuten lang am Rückfluß gerührt und dann eine Nacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Unlösliche wird abfiltriert und dann bei 60ºC im Vakuum getrocknet.
  • Produkt: 51,0g
  • Fp.: 127ºC
  • Ausbeute: 91,8%
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N, C&sub4;H&sub6;O&sub6;, 2H&sub2;O) C, H, N, O
    • Beispiel 29: (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-benzylamin
  • (I.2; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = H)
  • Die Arbeitsweise entspricht Beispiel 28. Aus 40,0 g (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin, das nach Beispiel 16.B erhältlich ist, werden wie folgt erhalten:
    • (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-N-formyl-benzylamin
  • (Zwischenstufe II.2.1: R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R6 = H)
  • Produkt: 39,3 g
  • Fp.: 101ºC
  • Ausbeute: 88,5%
  • α (25/D) = - 37,9ºC (c = 5,82; MeOH)
  • Nach der Reduktion von 39,0 g (0,140 mol) dieser Verbindung - analog zum Ver- fahren nach Beispiel 28 - werden 36,4 g Rohprodukt erhalten:
  • α (25/D) = + 15,3ºC (c = 5,1; MeOH)
  • Das Produkt wird chromatographisch auf einer Siliziumdioxid-Säule gereinigt.
  • Produkt: 31,3g
  • Ausbeute: 84,2%
  • CCM: 0,45-0,55; S.L.
  • α (25/D) = + 16,3º (c = 5,58; MeOH)
  • NMR: 0,70 (t,3H); 1,40 (s,1H) Austausch gegen D20); 1,80 (q,2H); 2,20 (s,3H); 2,70 (d,2H); 5,75-6,50 (m,2H); 7,10-7,60 (m,10H)
    • (-) Tartratdihydrat:
  • Hierfür wird aus 15,5 g (0,058 mol) Produkt und 9,64 g (0,064 mol) l-(-) Weinsäure das entsprechende Weinsäuresalz hergestellt, das dann gereinigt wird.
  • Produkt: 25,2 g
  • Fp.: 128ºC
  • Ausbeute: 96,2%
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N, C&sub4;H&sub6;O&sub6;, 2H&sub2;O) C, H, N, O
    • Beispiel 30: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor werden unter Stickstoffatmosphäre 2,8 Liter 2 m Ethylmagnesiumbromid-Lösung (5,6 mol) in Tetrahydrofuran eingebracht.
  • In diese Lösung wird im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren und bei Umgebungstemperatur eine Lösung aus 340,0 g (1,24 mol) α-Cinnamyl-α-dimethylamino-phenylacetonitril gemäß Beispiel 2.a in 2 Liter Tetrahydrofuran eingebracht.
  • Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Labortemperatur gerührt, dann werden vorsichtig, ohne die Temperatur von 20ºC zu übersteigen, 5,5 l gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt.
  • Die wässrige Phase wird abdekantiert und zweimal mit 800 ml Lösungsmittelgemisch aus 1 Vol.-Teil Hexan und 3 Vol.-Teilen Ethylazetat extrahiert.
  • Die vereinigten organischen Phasen werden dann zweimal mit 730 ml n HCl-Lösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen sauren Phasen werden mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht, und die Mischung wird dann dreimal mit 800 ml des genannten Lösungsmittelgemisches aus Hexan und Ethylazetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige gelbe Rückstand (282,0 g) wird durch Kristallisation aus Hexan gereinigt.
  • Produkt: 166,1 g
  • Ausbeute: 48%
  • Fp.: 60-62ºC
  • CCM: 0,35-0,45; S.C.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,90 (d,2H); 6,00-6,60 (m,2H); 7,10-7,55 (m,10H)
    • Hydrochlorid:
  • 72,4 g (0,229 mol) des vorstehend genannten Produktes werden in 400 ml Äther gelöst.
  • Dieser Lösung werden 140 ml 2n Äther-Hydrochlorid-Lösung (0,280 mol) zugesetzt. Zur Auflösung des entstandenen gummiartigen Feststoffes gibt man Methanol hinzu und hält 3 Tage lang bei 4ºC.
  • Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
  • Produkt: 64,5 g
  • Ausbeute: 79%
  • Fp.: 182-184ºC
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N.HCl) C, H, Cl, N
  • Die Produkte der nachfolgenden Beispiele 31 bis 46 werden in gleicher Weise erhalten, indem die α-Dimethylaminophenylacetonitrile der Beispiele 2 mit geeigneten Organomagnesiumhalogeniden umgesetzt werden.
    • Beispiel 31: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.b und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 49%
  • Fp.: 45-50ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,40-0,60; S.K.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,85 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,80 (d,2H); 5,95-6,55 (m,2H); 7,10-7,45 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 58%
  • Fp.: 204ºC (Ethanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;ClN.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 32: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-(3,4-dichlor)-benzylamin
  • (I.3; R1 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.c und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 54%
  • Fp.: 82ºC (Petroläther)
  • CCM: 0,85-0,95; S.K.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,85 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,80 (d,2H); 5,95-6,55 (m,2H); 7,10-7,60 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 72%
  • Fp.: 215ºC Methanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 33: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.methylbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.d und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 51% (chromatographisch)
  • CCM: 0,75-0,85; S.N.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,95 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,35 (s,3H); 2,90 (d,2H); 6,00-6,65 (m,2H); 7,05-7,45 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 83%
  • Fp.: 197ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 34: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.trifluormethylbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.e und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 33%
  • Fp.: 52ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,75-0,85; S.K.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,30 (s,6H); 2,85 (d,2H); 6,00-6,60 (m,2H); 7,15-7,40 (m,5H); 7,60 (s,4H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 76%
  • Fp.: 196-198ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;F&sub3;N.HCl) C, H, Cl, F, N
    • Beispiel 35: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.methoxybenzylamin
  • (I.3; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.f und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 47%
  • Fp.: 55ºC (Hexan)
  • CCM: 0,20-0,40; S.L.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,85 (d,2H); 3,80 (s,3H); 6,00-6,60 (m,2H); 6,80-7,45 (m,9H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 77%
  • Fp.: 167ºC (Methanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 36: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.g und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 58%
  • Fp.: 76-80ºC (Hexan)
  • CCM: 0,30-0,40; S.B.
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;N) C, H, Cl, N
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,80 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,85 (d,2H); 6,05-6,50 (m,2H); 7,05-7,55 (m,8H)
    • Beispiel 37: N,N,-Dimethyl-α-ethyl-α-(3',4',5'-trimethoxy)-cinnamylbenzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4,5 (CH&sub3;O)&sub3;-C&sub6;H&sub2;)
    • Aus der Verbindung 2.m und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 45%
  • Fp.: 116-118ºC (Methanol)
  • CCM: 0,35-0,45; S.C.
  • Analyse: (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;NO&sub3;) C, H, O, N
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,95 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,75-3,05 (m,2H); 3,90 (s,9H); 6,10-6,45 (m,2H); 6,60(s,2H); 7,20-7,70 (m,5H))
    • Beispiel 38: N-Allyl-α-cinnamyl-α-ethyl-N.methylbenzylamin
  • (I.3; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = CH&sub2;-CH=CH&sub2;)
    • Aus der Verbindung 2.n und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 45%
  • Kp./0,025: 150-165ºC
  • CCM: 0,15-0,25; S.D.
  • Analyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N) C, H, N
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,35 (s,3H); 2,85 (d,2H); 3,10 (d,2H); 4,95-6,60 (m,5H); 7,10-7,60 (m,10H)
    • Beispiel 39 N-Allyl-α-(3',4'-dichlor)-cinnamyl-α-ethyl-N.methylbenzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = CH&sub2;-CH=CH&sub2;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus der Verbindung 2.o und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 23%
  • Kp./0,5: 190ºC
  • CCM: 0,45-0,55; S.A.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,30 (s,3H); 2,85 (d,2H); 3,05 (d,2H); 4,90-6,30 (m,5H); 7,00-7,60 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 93%
  • Fp.: 70-80ºC (Methylenchlorid)
  • Analyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 40: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-methyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = CH&sub3;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.a und CH&sub3;MgBr:
  • Ausbeute: 75% (roh)
  • CCM: 0,50-0,65; S.M.
  • NMR: 1,30 (s,3H); 2,15 (s,6H); 2,30-2,85 (m,2H); 5,50-6,40 (m,2H); 7,00-7,50 (m,10H)
    • Beispiel 41: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-isopropylbenzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = (CH&sub3;)&sub2;CH; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.a und (CH&sub3;)&sub2;-CHMgBr:
  • Ausbeute: 31%
  • Fp.: ca. 50ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,60; S.A.
  • NMR: 0,75 (m,6H); 2,40 (s,7H); 2,85-3,25 (m,2H); 6,20-6,60 (m,2H); 7,00-7,60 (m,10H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 92%
  • Fp.: 134ºC (Ethylazetat)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 42: α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-pentyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = CH&sub3;-(CH&sub2;)&sub4;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
    • Aus der Verbindung 2.a und CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;MgBr:
  • Ausbeute: 25% (chromatographisch)
  • CCM: 0,80; S.M.
  • NMR: 0,70-1,00 (m,3H); 1,00-1,50 (m,6H); 1,70-2,00 (m,2H), 2,25 (s,6H); 2,85 (d,2H); 6,00- 6,60 (m,2H); 7,00-7,50 (m,10H)
    • Beispiel 43: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus der Verbindung 2.p und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 50% (gereinigt)
  • Fp.: 66ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,80; S.A.
  • NMR: 0,60-0,90 (t,3H); 1,65-2,10 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,80 (d,2H); 6,00-6,50 (m,2H); 7,00-7,50 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 96%
  • Fp.: 134ºC (Methanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub3;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 44: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl- p.methylbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.CH&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus der Verbindung 2.q und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 23% (gereinigt)
  • Fp.: 70ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,85; S.M.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,60-2,10 (m,2H); 2,20 (s,6H); 2,35 (s,3H); 2,65-3,05 (m,2H); 6,00-6,50 (m,2H); 7,00-7,50 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 138ºC (Methanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 45: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl- p.trifluormethylbenzylamin
  • (I.3; R1 = CF&sub3;-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; RS = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus der Verbindung 2.r und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 24% gereinigt
  • Fp.: 66ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,20; S.G.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,80-2,25 (m,2H); 2,35 (s,6H); 2,65-3,20 (m,2H); 5,90-6,50 (m,2H); 7,00-7,90 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 85%
  • Fp.: 150ºC (Ethylazetat)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;F&sub3;N.HCl) C, H, Cl, F, N
    • Beispiel 46: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl- p.methoxybenzylamin
  • (I.3; R1 = p.CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
    • Aus der Verbindung 2.s und C&sub2;H&sub5;MgBr:
  • Ausbeute: 31% (gereinigt)
  • Fp.: 90ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,55; S.M.
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,20 (s,6H); 2,80 (d,2H); 3,80 (s,3H); 6,10-6,50 (m,2H); 6,80-7,50 (m,7H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 90%
  • Fp.: 210ºC (Methanol)
  • Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;NO.HCl) C, H, Cl, N, O
    • Beispiel 47: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-N-propyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R4 = C&sub3;H&sub7;)
  • a) In wasserfreier Atmosphäre werden 15,0 g (57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18: α-Cinnamyl-α-ethyl-N-methyl-benzylamin in 225 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 6,9 g (68 mml) Triethylamin wird die Lösung gekühlt; dann werden 6,3 g (68 mml) Propionylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur 5ºC nicht übersteigen darf.
  • Die Suspension wird 180 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann nacheinander mit 400 ml 5%-iger Ammoniak-Lösung, 400 ml 5%- iger HCl-Lösung und schließlich mit Wasser extrahiert, bis sie neutral ist.
  • Das Methylenchlorid wird verdampft, und der ölige Rückstand (18,8 g) wird chromatographisch gereinigt (Verbindung II.2 der Formel II.2.2: R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = CH&sub3;; R7 = C&sub2;H&sub5;)
  • Produkt: 16,2 g
  • Ausbeute: 89%
  • CCM: 0,40; S.G.
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,05 (t,3H); 1,75-2,50 (m,4H); 2,80- 3,60 (m,5H); 5,75-6,50 (m,2H); 7,10-7,50 (m,10H)
  • b) In einen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor werden bei -7ºC 6,7 g (50 mmol) Aluminiumchlorid eingebracht; dann werden schnell 85 ml Diethyläther hinzugefügt und die erhaltene Lösung gerührt. Gleichzeitig werden in einen anderen feuchtigkeitsgeschützten Reaktor 5,7 g (150 mmol) Aluminiumlithiumhydrid, und dann bei -70ºC 85 ml wasserfreies Tetrahydrofuran eingebracht. Die Suspension wird 20 Minuten lang bei 8ºC gerührt und daraufhin zu der ätherischen Aluminiumchlorid-Lösung hinzugefügt.
  • Eine Lösung aus 16,0 g (50 mmol) Carboxamid gemäß der Zubereitung unter a) in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur unterhalb 25ºC hinzugefügt. Die Mischung wird eine Stunde bei Umgebungstemperatur gehalten und dann auf 0ºC abgekühlt. Die Komplexverbindungen werden durch Zugabe einer 10%-igen NaOH-Lösung und von Wasser zersetzt.
  • Das Unlösliche wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Wasserbad unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige blaßgelbe Rückstand (13 g) wird chromatographisch gereinigt.
  • Produkt: 12,0 g
  • Ausbeute: 78%
  • CCM: 0,80; S.H.
  • NMR: 0,60-0,95 (q,6H); 1,20-1,60 (m,2H); 1,70-2,05 (q,2H); 2,15-2,60 (m,5H); 2,85 (d,2H); 6,00-6,55 (m,10H)
    • Beispiel 48: α-(3',4'-Dichlor)-cinnamyl-N,N-dimethyl-α-methyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = C&sub6;H&sub5;; R2 = R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = 3,4 Cl&sub2;-C&sub6;H&sub3;)
  • In einem Glaskolben werden unter Rühren und bei Umgebungstemperatur 8,9 g (29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9: α-(3,4-Dichlor)-cinnamyl-α-methyl- benzylamin mit 5,1 ml (68 mmol) einer 37 Vol.%-igen wässrigen Formaldehyd-Lösung (d = 1,083) vermischt.
  • Die heterogene Mischung wird 30 Minuten lang bei Labortemperatur gerührt, dann werden tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten 3,3 ml (87,5 mmol) reine Ameisensäure (d = 1,22) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren im kochenden Wasserbad eine Stunde lang warm gehalten.
  • Die Lösung wird wieder abgekühlt, dann werden 50 ml 2 n HCl-Lösung zugesetzt, und daraufhin wird dreimal mit 60 ml Äther extrahiert. Die wässrige saure Phase wird in der Kälte bis auf pH 12 alkalisch gemacht und dann dreimal mit 100 ml Äther extrahiert.
  • Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und schließlich im Wasserbad destilliert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt.
  • Produkt: 4,3 g
  • Ausbeute: 44%
  • CCM: 0,45-0,55; S.M.
  • NMR: 1,35 (s,3H); 2,20 (s,6H); 2,60 (m,2H); 5,70-6,30 (m,2H); 6,80-7,70 (m,8H)
    • Hydrochlorid:
  • Ausbeute: 87%
  • Fp.: 174ºC (Methanol-Äther)
  • Analyse: (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N.HCl) C, H, Cl, N
    • Beispiel 49: (-) α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2= C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • In einen Reaktor mit 365 ml Acetonitril werden unter Stickstoffatmosphäre 18,3 g (0,073 mol) der Verbindung aus Beispiel 16A: (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin, und 91,0 ml 37 Vol.-%-ige Formaldehyd-Lösung (1,12 mol) eingebracht.
  • Unter Rühren und bei 0ºC werden 13,65 g (0,217 mol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Es bilden sich zwei farblose Phasen, zu denen daraufhin im Verlauf von ca. 10 Minuten und bei 10ºC 13,53 mol (0,230 mol) reine Essigsäure hinzugefügt wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei ca. 30ºC gerührt, dann werden bei 20ºC zuerst 18 ml 37 Vol.-%-ige Formaldehyd-Lösung (0,220 mol) und dann 4,50 g (0,072 mol) Natriumcyanoborhydrid und 4,55 ml reine Essigsäure hinzugefügt.
  • Nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur werden erneut die gleichen Lösungen in gleichen Mengen zugesetzt, 150 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, daraufhin werden 700 ml Äther zugesetzt, und dann wird die wässrige Phase abdekantiert und verworfen.
  • Die organische Phase wird gewaschen, nämlich nacheinander mit 200 ml n Natriumhydroxid-Lösung, dann mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Nach Trocknung und Verdampfung des Äthers werden 21,0 g Rückstand erhalten, die durch Kristallisation aus 60 ml 95%-igem Ethanol gereinigt werden.
  • Das Unlösliche wird abfiltriert und bei Umgebungstemperatur im Vakuum getrocknet.
  • Produkt: 16,6g
  • Fp.: 48ºC
  • Ausbeute: 81,4%
  • CCM: 0,40-0,50; S.M.
  • α (25/D) = - 21,6º (c = 6,0%; MeOH)
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,90 (d,2H); 6,00-6,60 (m,2H); 7,10-7,55 (m,10H)
    • Hydrochlorid:
  • Es wird auf übliche Weise erzeugt aus 16,6 g (0,059 mol) des vorstehenden Produktes und 44,0 ml ca. 4 n Chlorwasserstoff-Äther-Lösung; das nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhaltene rohe Produkt wird durch Kristallisieren aus 90 ml Ethylazetat gereinigt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
  • Produkt: 14,4 g
  • Fp.: 167ºC
  • Ausbeute: 77,2%
  • Analyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N,HCl) C, H, Cl, N
  • α (25/D) = + 26,7º (c = 2,10; H&sub2;0)
    • Beispiel 50: (+) α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-benzylamin
  • (I.3; R1 = R5 = C&sub6;H&sub5;; R2= C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;)
  • Das Produkt wird gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 49 aus 18,3 g (0,073 mol) der Verbindung aus Beispiel 16.B: (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-benzylamin hergestellt und dann durch Kristallisation aus 95%-igem Ethanol gereinigt.
  • Produkt: 12,8 g
  • Fp.: 48ºC
  • Ausbeute: 77,2%
  • CCM: 0,40-0,50; S.L.
  • α (25/D) = + 20,8º (c = 5,8%; MeOH)
  • NMR: 0,80 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,90 (d,2H); 6,00-6,60 (m,2H); 7,10-7,55 (m,10H)
    • Hydrochlorid:
  • Es wird gemäß Beispiel 49 aus 12,8 g (0,046 mol) Produkt und 34 ml ca. 4 n Chlorwasserstoff-Äther-Lösung hergestellt, das Produkt wird durch Kristallisation aus 60 ml Ethylazetat gereinigt.
  • Produkt: 11,4 g
  • Fp.: 167ºC
  • Ausbeute: 78,5%
  • Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;N,HCl) C, H, Cl, N
  • α (25/D) = - 25,8º (c = 2,15%; H&sub2;O)
    • Beispiel 51: (-) α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2= C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Das Produkt wird gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 49 aus der Verbindung aus Beispiel 17.A: (+) α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin hergestellt.
  • Ausbeute: 68%
  • Fp.: 62ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,70; S.L.
  • α (20/D) = - 23,7º (c = 2,60%; MeOH)
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,85 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,80 (d,2H); 5,95-6,55 (m,2H); 7,10-7,45 (m,9H)
    • Beispiel 52: (+) α-Cinnamyl-N,N-dimethyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin
  • (I.3; R1 = p.Cl-C&sub6;H&sub4;; R2 = C&sub2;H&sub5;; R3 = R4 = CH&sub3;; R5 = C&sub6;H&sub5;)
  • Das Produkt wird gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 49 aus der Verbindung aus Beispiel 17.B: (-) α-Cinnamyl-α-ethyl-p.chlorbenzylamin hergestellt.
  • Ausbeute: 59%
  • Fp.: 62ºC (Ethanol)
  • CCM: 0,70; S.L.
  • α (20/D) = + 24,2º (c = 2,55%; MeOH)
  • NMR: 0,75 (t,3H); 1,85 (q,2H); 2,25 (s,6H); 2,80 (d,2H); 5,95-6,55 (m,2H); 7,10-7,45 (m,9H)
  • Die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen in den vorstehenden Beispielen 3 bis 52 beschriebenen Benzylamine der Formel (I) bestätigen die geringe Toxizität sowie interessante psychotrope Eigenschaften, die für die Behandlungen von neuro-psychischen Störungen geeignet sind.
  • Ferner bestätigen bestimmte Versuche, daß die Gruppe der Verbindungen der Formel (I.A), wobei R1, R3/R4 und R5 bestimmte, oben definierte Bedeutungen haben, "in vitro" eine Bindung mit Opiat-Rezeptoren, insbesondere mit u-Rezeptoren eingeht. Diese Affinität zeigt sich "in vivo" durch ihren Einfluß auf den Harntrakt, der sich an den jeweiligen Blasenparametern der Ratte ablesen läßt.
  • Die Toxizität der erfindungsgemässen Produkte wurde durch orale Verabreichung an Mäuse mittels der angenäherten Bestimmmung ihrer LD 50-Werte untersucht, das heißt jene Dosis, die bei 50% der Tiere unter Versuchsbedingungen den Tod verursacht. Die Versuche erfolgten jeweils mit Gruppen von 4 männlichen "Swiss" Mäusen mit einem Gewicht von ca. 20 g, die ab dem Vorabend der Versuche nicht mehr gefüttert wurden.
  • Die Bestimmung erfolgte mit 4 Gaben, die jeweils einer Verabreichung von 100, 300, 600 bzw. 1000 mg des Produktes entsprechen, jeweils pro 1 kg Körpergewicht des Tieres.
  • Auf diese Art und Weise konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemässen Produkte allgemein eine akute Toxizität von LD 50 ≥ 1.000 mg/kg aufweisen. Einige Verbindungen weisen ausnahmsweise eine LD 50 von ca. 600 mg/kg auf.
  • Die psychotropen Eigenschaften der Verbindungen wurden anhand der Verhütung von Krämpfen ermittelt, die bei der Maus durch Pikrotoxin ausgelöst werden, und zwar nach einem Verfahren, das von jenem abgeleitet ist, das Krall und Koll. in "Epilepsia", 1978, 19, Seiten 409 bis 428, beschrieben haben.
  • Die Verabreichung von Pikrotoxin bewirkt beim Tier einen krampfartigen Anfall, der von myoklonischen Extensionen gefolgt von Extensionen der Gliedmaßen gekennzeichnet ist und dann zum Tode des Tieres führt. Bestimmte Wirkstoffe, insbesondere jene, die aktiv auf den Komplex der GABA/Benzodiazepin/Cl-Jonophore einwirken, können die Tiere vor diesen Krampfanfällen bewahren.
  • In der Praxis erfolgten die Versuche mit Gruppen männlicher "Swiss" Mäuse mit einem Gewicht von ca. 20 g, denen das Versuchsprodukt in einer Menge von 50 mg/kg entweder intraperitoneal in wässriger Lösung mit einem Volumen von 0,2 ml je Tier, oder aber oral in wässriger Lösung mit einem Volumen von 2,0 ml je Tier verabreicht wurde.
  • Dann wurde intraperitoneal eine Pikrotoxin-Lösung in einer Menge von 24 mg/kg mit einem Volumen von 0,2 ml je Tier injiziert, und zwar entweder 30 Minuten nach der Verabreichung des Produktes auf intraperitonealem Weg oder aber 60 Minuten nach der oralen Verabreichung. Die Dosis des injizierten Produktes verursacht einen klonischen Anfall, der bei nicht behandelten Tieren zum Tode führt. Unter den Versuchsbedingungen konnte bei den behandelten Tieren festgestellt werden, daß die tonische Extensionsphase nicht auftritt.
  • Die Ergebnisse werden wie folgt wiedergegeben:
  • - %-Anteil jener Tiere, die gegen diese Phase durch die Wirkung von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung bei intraperitonealer Verabreichung oder von 100 mg/kg bei oraler Verabreichung geschützt waren;
  • - ED&sub5;&sub0; für beide Verabreichungsarten, nämlich die wirksame Dosis der Versuchsverbindung in mg/kg, die bei 50% der Versuchstiere diese Extensionsphase verhütet. Hierbei gilt folgende Bewertung:
  • * bedeutend bei p. < 0,05
  • ** sehr bedeutend bei p. < 0,01
  • *** äußerst bedeutend bei P. < 0,001
  • Die Ergebnisse der Untersuchung sind in den folgenden Tabellen 1, 2 und 3 jeweils für die erfindungsgemässen Produkte der Formel (I.1), (I.2) und (I.3) aufgeführt. Tabelle 1: Ergebnisse mit Verbindungen der Formel I.1 Beispiel Nr. bei intraperitonealer Verabreichung % der geschützen Tiere oder ED&sub5;&sub0; bei oraler Verabreichung % der geschützen Tiere oder ED&sub5;&sub0; kein Versuch Tabelle 2: Ergebnisse mit Verbindungen der Formel I.2 Beispiel Nr. bei intraperitonealer Verabreichung % der geschützen Tiere oder ED&sub5;&sub0; bei oraler Verabreichung % der geschützen Tiere oder ED&sub5;&sub0; kein Versuch Tabelle 3: Ergebnisse mit Verbindungen der Formel I.3 Beispiel Nr. bei intraperitonealer Verabreichung % der geschützen Tiere oder ED&sub5;&sub0; bei oraler Verabreichung % der geschützen Tiere oder ED&sub5;&sub0; kein Versuch
  • Diese Ergebnisse zeigen klar die schützende Wirkung der untersuchten erfindungsgemässen Produkte im Versuch gegenüber Krämpfen, die durch Pikrotoxin ausgelöst worden sind, und zwar unabhängig von der Art der Verabreichung.
  • Ferner wird, wie bereits, angekündigt "in vitro" die Affinität der Gruppe der Verbindungen der Formel (I.A) gegenüber Opiat-Rezeptoren untersucht.
  • Diese Untersuchung wurde nach der von R. Roman und Koll. in J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, Seiten 404 bis 407 beschriebenen Technik durchgeführt; zu diesem Zweck wird eine durch die Produkte bewirkte Verschiebung von spezifischen radioaktiven Liganden von Opiat-Rezeptoren, nämlich der u-, &delta;- und &chi;-Rezeptoren, an den Rezeptormembranen von Versuchstieren untersucht.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle 4 zusammengefaßt; 3:sie werden in IK&sub5;&sub0; ausgedrückt. IK&sub5;&sub0; steht für jene nanomolaren Konzentrationen der Produkte in Lösung, mit denen 50% der Bindungen des spezifischen radioaktiven Liganden, der an den entsprechenden Rezeptor gebunden ist, verhindert werden. Morphium wird als Bezugsgröße in die Versuchsreihe mit aufgenommen. Tabelle 4: Affinität der Verbindungen (I.A) auf u, &delta; und &chi;-Rezeptoren Affinität in IK&sub5;&sub0; Beispiel Nr. u-Rezeptor &delta;-Rezeptor &chi;-Rezeptor Morphium kein Versuch
  • Obgleich die Affinitäten der Verbindungen zu den Rezeptoren im großen und ganzen betrachtet weit schwächer sind als die Affinität von Morphium, so sind sie dennoch signifikant. Bei den Beispielen Nr. 43, 44 und 46 sind diese Affinitäten gleich stark wie jene der Bezugssubstanz.
  • Allgemein weisen die Verbindungen eine bevorzugte, jedoch nicht spezifische Affinität zu den u-Rezeptoren auf. Sie wirken etwas schwächer auf die &chi;-Rezeptoren und viel schwächer auf die &delta;-Rezeptoren.
  • Die "in vivo" Wirkung von Opiat-Verbindungen auf den Harntrakt ist von verschiedenen Verfassern beschrieben worden. C. Soulard und Koll. zeigen in "Advanced in the Biosciences", Band 75, 1989, daß Verbindungen mit einer u-Affinität und Verbindungen mit einer &chi;-Affinität unterschiedlichen Einfluß auf die Blase der Ratte ausüben.
  • So hemmen die u-Verbindungen die Blasen-Motilität, die &chi;-Verbindungen fördern sie, und es ist ebenfalls erwiesen, daß die Verbindungen mit einer gemischten u- &chi;-Affinität diese Motilität hemmen.
  • In einer ähnlichen Untersuchung hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I.A) mit einer u-&chi;-Affinität bei der Ratte ebenfalls eine Wirkung auf bestimmte Blasenfunktionen haben, was sie für die Behandlung von Störungen der Harnwege äußerst interessant macht.
  • Die Untersuchung erfolgte durch transvesikale Blasendruckmessung bei wachen Ratten. Bei ununterbrochener intravesikaler Perfusion der Blase mit steriler physiologischer Kochsalz-Lösung werden während der Harnsammlung und -ausscheidung gemessen:
  • der Schwellenwert, das heißt der Innendruck der Blase knapp vor Kontraktion des Detrusor vesicae;
  • das Volumen jeder Entleerung.
  • Hierfür werden weibliche Ratten 48 Stunden vor dem eigentlichen Versuch vorbereitet, denen unter Narkose zwei Katheter in den apex vesicalis und ein Katheter in die linke vena jugularis eingesetzt werden, wobei die äußeren Enden dieser Katheter mit einem Leukoplastverband gesichert und festgehalten werden.
  • Zum Zeitpunkt des Versuches werden die Tiere in geeigneten Käfigen untergebracht, in denen der Urin aufgefangen und gemessen werden kann. Pro Tier wird der eine Blasenkatheter an einen Druckfühler und der andere an einen Perfusionsapparat mit einer Abgabemenge von 0,2 ml/min steriler physiologischer Kochsalzlösung angeschlossen.
  • Der Innendruck der Blase wird ununterbrochen während der Perfusion gemessen. Hierbei lassen sich zwei Phasen unterscheiden:
  • Füllung: Während der Füllung der Blase nimmt der Druck fortlaufend zu.
  • Plötzlicher Druckanstieg: Während der Kontraktion des Detrusor vesicae steigt der Druck sprunghaft an: Der sogenannte "Schwellenwert", das heißt der Innendruck der Blase knapp vor Kontraktion, nimmt bei jedem Harnlassen gleichförmig mit dem Harnvolumen zu.
  • In der Untersuchung wurden Modifizierungen dieser Parameter durch die Wirkung der Produkte (I.A) beobachtet, die in einer Lösung intravenös über den Katheter in die linke vena jugularis verabreicht worden sind.
  • Zu Vergleichszwecken wurden Dicyclomin und Blaclofen, die für die Behandlung einer hyperaktiven Blase vorgesehen sind ("Drugs of Today", Band 24, Nr. 5, 1988, Seiten 337 bis 348), ebenfalls in die Versuchsreihe mit aufgenommen. Tabelle 5: Urologische Wirkung Beispiel Nr. intravenöse Dosis in mg/kg %-uale Veränderung des Schwellenwertes %-uale Veränderung des Volumens Dicyclomin Baclofen
  • Diese Ergebnisse beweisen eindeutig die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf den Harntrakt beim Tier. Insbesondere wird eine bedeutsame Wirkung der Verbindungen der Beispiele 31, 33, 35, 36, 43, 44, 46, und 52 im Vergleich zu den Bezugspräparaten festgestellt.
  • Im Vergleich mit Baclofen, welches das wirksamere Bezugsprodukt dieser Versuche ist, und unter Berücksichtigung der tatsächlich verabreichten Dosen der Verbindungen weisen die Verbindungen der Beispiele 33 und 44 eine fünf- bis zehnfach höhere Wirkung auf den Schwellenwert auf, wohingegen die Produkte der Beispiele 43 und 44 hinsichtlich einer Volumenveränderung fünf- bis zehnmal wirksamer erscheinen.
  • Aus den oben beschriebenen pharmakologischen Versuchen ergibt sich, daß sämtliche Verbindungen (I) für die Behandlung von neuro-psychischen Störungen geeignet sind und als Medikament die Behandlung von Patienten mit Verhaltens- und Stimmungsstörungen ermöglichen.
  • Insbesondere weisen die oben definierten Verbindungen (I.A) "in vitro" eine Affinität zu Opiat-Rezeptoren, insbesondere zu u- und &chi;-Rezeptoren auf, die einer bemerkenswerten Wirkung auf den Harntrakt, insbesondere auf die Blase entspricht. Diese Produkte sind für die Therapie von Funktionsstörungen einer instabilen Blase geeignet, und sie finden als Medikament Anwendung bei Miktionsstörungen und Inkontinenz.
  • Die wirksame Einheitsdosis in den üblichen pharmazeutischen Darreichungsformen beträgt zwischen 1 und 500 mg, bevorzugt zwischen 5 und 200 mg, je nach Art und Schwere des zu behandelnden Leidens. Die tägliche Einnahmemenge liegt zwischen 5 und 2000 mg, sie kann auf mehrere Verabreichungen verteilt werden. Normalerweise reicht eine Einnahmemenge von 50 bis 500 mg verteilt auf zwei bis vier Einnahmen pro Tag.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemässen Produkte an zu behandelnde Patienten erfolgt in Form eines Medikaments, dessen Darreichungsform dem zu heilenden Leiden angepaßt ist.
  • Das Medikament kann in folgender Form je nach Bedarf verabreicht werden, wobei sich die Erfindung nicht auf die zitierten Beispiele beschränkt: Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösung, Suspension, Gel oder Zäpfchen. Diese pharmazeutischen Darreichungsformen werden aus Produkten in Form einer Base oder deren Salze nach Verfahren hergestellt, die in der pharmazeutischen Industrie üblich sind.
  • Im allgemeinen beträgt der Wirkstoffgehalt des Medikamentes in fester Darreichungsform 5 bis 90% des Gesamtgewichtes des Fertigpräparates, und der Anteil des pharmazeutischen Trägers macht 95 bis 10% aus. Bei den flüssigen Darreichungsformen liegt der Wirkstoffanteil zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des Endproduktes, und der Anteil des pharmazeutischen Trägers beträgt 99,9 bis 90 Gew.-%.
  • Als Beispiel werden nachstehend die Zusammensetzung und Herstellung von isotonischen Injektionslösungen, sowie jene von oral zu verabreichenden Tabletten und Gels angegeben.
    • Injizierbare isotonische Lösung - Zusammensetzung:
  • Wirkstoff aus Beispiel 9 (Hydrochlorid) 10,0 mg
  • Natriumchlorid 9,0 mg
  • Ausreichende Menge aqua destillata für 1,0 ml
    • - Herstellung:
  • Die isotonische Lösung wird in Ampullen mit ausreichendem Volumen verteilt, die versiegelt und dann mit den üblichen bekannten Verfahren wärmesterilisiert werden; oder die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert, in Ampullen abgefüllt, die dann wiederum versiegelt werden, wobei sämtliche Arbeiten in steriler Umgebung durchgeführt werden.
  • In letztem Fall ist es vorteilhaft, der beschriebenen Zusammensetzung 1% Benzylalkohol als bakteriostatisches Mittel zuzusetzen, das heißt 10 mg Alkohol auf 1 ml Lösung.
    • Tabletten Zusammensetzung:
  • Wirkstoff aus Beispiel 31 10,0 bis 50,0 mg
  • Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
  • Carboxymethylamidon 8,0 mg
  • Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 0,4 mg
  • Ausreichende Menge Lactose für 200,0 mg
    • - Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose vermischt, und die erhaltene Mischung wird mit der Polyvinylpyrrolidon-Lösung zu Körnchen verarbeitet. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt (Maschenweite 1 mm). Das Carboxymethylamidon wird mit dem kolloidalen Siliziumdioxid vermischt und dann dem Granulat zugesetzt. Dann wird Magnesiumstearat zugemischt und das Produkt zu Tabletten mit einem Gewicht von 200,0 mg je Tablette verarbeitet.
    • Gel - Zusammensetzung:
  • Wirkstoff aus Beispiel 30 (Hydrochlorid) 0,20 bis 0,60 g
  • Hydroxypropylcellulose 2,00 g
  • Natriumsaccharinat 0,01 g
  • 70 Vol-%-iger Sorbitolsirup 25,00 g
  • Natürliches Erdbeeraroma 0,50 g
  • Konservierungsmittel 0,10 g
  • Ausreichende Menge gereinigtes Wasser für 100,0 mg
    • - Herstellung:
  • Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumsaccharinat werden in Wasser gelöst; der erhaltenen Lösung wird unter Rühren die feinteilige Hydroxypropylcellulose zugesetzt. Die Mischung wird solange gerührt, bis ein Gel gebildet wird, dem dann unter weiterem Rühren der Sorbitolsirup und schließlich das Erdbeeraroma hinzufügt werden.

Claims (11)

1. Disubstituierte Benzylamine der nachstehenden Formel (I)
wobei
R1 steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Halogenatomen, mit niederen Alkylresten, mit niederen halogenierten Alkylresten oder mit niederen Alkoxyresten;
R2 steht für einen niederen Alkylrest;
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, für einen niederen Alkylrest oder für einen niederen Alkenylrest;
R5 steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Halogenatomen oder mit niederen Alkoxyresten, sowie für deren Additionssalze mit Säuren, sowie für deren optisch aktive Formen.
2. Benzylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R1 ein Phenylrest ist.
3. Benzylamine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R5 ein Phenylrest ist.
4. Benzylamine nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R2 ein Ethylrest ist.
5. Benzylamine nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, und der Rest R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.
6. Benzylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
mindestens einer der Reste R1 und R5 für einen substituierten Phenylrest steht,
die Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für niedere Alkylreste stehen, wobei die beiden Reste R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen entsprechend nachstehender Formel (I)
gekennzeichnet durch nachstehende alternative Verfahrensschritte:
zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.1), welche der Formel (I) entspricht, wobei die Reste R3 und R4 je für Wasserstoff stehen, wird ein Isocyanat der nachstehenden Formel (II.1) hydrolisiert;
zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.2), welche der Formel (I) entspricht,
wobei R3 für Methyl und R4 für Wasserstoff steht,
i) wird ein Isocyanat der Formel (II.1) mit einem Metallhydrid reduziert, oder
ii) wird ein Benzylamin der Formel (I.1) mit Ameisensäure in Gegenwart von Carbonyldiimidazol acyliert und nachstehendes Zwischenprodukt gebildet;
daraufhin wird dieses Zwischenprodukt mit einem Metallhydrid reduziert;
zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.2), welche der Formel (I) entspricht, wobei R3 nicht Wasserstoff ist und R4 für Wasserstoff steht;
i) wird ein Benzylamin der Formel (I.1) mit einem Halogenid der Formel Z1R3 alkyliert,,
wobei R3 nicht Wasserstoff ist und Z1 für Chlor, Brom oder Jod steht, oder
ii) wird in einer ersten Stufe ein Benzylamin der Formel (I.1) mit einem Acylierungsmittel der Formel (R6-CO)nZ2 acyliert,
wobei R6 für das unmittelbar kleinere Homologe zu R3 steht (dh: R3 = -CH&sub2;R6) und Z2 für Hydroxyl, für Brom oder für Chlor steht, wenn n den Wert "1" hat, oder Z2 für Sauerstoff steht, wenn n den Wert "2" hat,
um eine Carboxamid-Zwischenstufe der nachstehenden Formel (II.2.1) zu erhalten:
und in einer zweiten Stufe diese Carboxamid-Zwischenstufe (II.1.2) reduziert wird;
zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3), welche der Formel (I) entspricht, wobei beide Reste R3 und R4 für Methyl stehen,
wird ein Benzylamin der Formel (I.1) dimethyliert, nämlich mit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt entsprechend der Reaktion von Eschweiler-Clarke, oder mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt;
zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3), welche der Formel (I) entspricht, wobei R3 nicht Wasserstoff ist, und wobei R4 weder Wasserstoff noch Methyl ist,
i) wird in einer ersten Stufe ein Benzylamin der Formel (I.2), wobei R3 nicht Wasserstoff ist, mit einem Acylierungsmittel der Formel R7COZ5 acyliert,
wobei R7 für das unmittelbar kleinere Homologe zu R4 steht (d.h.: R4 = -CH&sub2;R7) und Z5 für Brom oder Chlor steht,
um ein am Stickstoff disubstituiertes Carboxamid nachstehender Formel (II.2) zu erhalten
und in einer zweiten Stufe wird dieses Carboxamid (II.2) mit einem Metallhydrid reduziert;
ii) wird ein Nitril der nachstehenden Formel (II.3)
mit einer reaktionsfähigen organischen Magnesiumverbindung der Formel R2MgZ3 umgesetzt,
wobei Z3 für ein Halogen steht;
zur Erzeugung eines Benzylamin der Formel (I.3), welche der Formel (I) entspricht, wobei R3 nicht Wasserstoff ist und R4 für Methyl steht,
wird ein Benzylamin der Formel (I.2), wobei R3 für einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest steht, mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, etwa Metallhydrid oder eine metallorganische Verbindung, umgesetzt, um eine Methylierung am Stickstoff zu erreichen.
8. Arzneimittel, insbesondere mit psychotroper Wirkung dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Wirkstoff ein Benzylamin nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
9. Arzneimittel mit psychotroper Wirkung und mit einer Wirkung auf den Harntrakt, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Wirkstoff ein Benzylamin nach Anspruch 6 enthält.
10. Zwischenprodukte entsprechend nachstehender Formel:
wobei die Reste R1 bis R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, im Falle der Nitrile (II.3) die Reste R3 und R4 nicht Wasserstoff sind, und der Rest R7 ein unmittelbar kleineres Homologes zum Rest R4 ist.
11. Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch nachstehende alternative Verfahrensschritte:
zur Erzeugung der Zwischenprodukte (II.1) wird eine Verbindung der Formel (VIII) R1-CH&sub2;-W,
wobei R1 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat und W für einen Nitrilrest (-CN) oder für einen Carboxyrest (-COOH) steht,
mit einem Alkylhalogenid der Formel R2Z6 umgesetzt,
wobei R2 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat und Z6 für ein Halogen steht,
wobei im Falle, daß W für den Carboxyrest steht, eine Säure der nachstehenden Formel (VI)
erhalten wird, und
wobei im Falle, daß W für den Nitrilrest steht, ein Nitril der nachstehenden Formel (VII)
erhalten wird,
das zur Säure (VI) hydrolysiert wird,
daraufhin die Säure (VI) mit einem Alkenylhalogenid der Formel (V) Z7-CH&sub2;-CH=CH-R5 alkyliert wird,
wobei Z7 für ein Halogen steht und R5 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung hat, um eine Säure mit einer ungesättigten Kette (III) zu erhalten, die daraufhin mit Hilfe der Curtius-Reaktion in das Isocyanat (II.1) übergeführt wird;
zur Erzeugung der Zwischenprodukte (II.2)
i) wird ein Benzylamin der nachstehenden Formel (I.1)
mit einem Reagens der Formel (R6CO)nZ2 acyliert,
wobei der Rest R6 das unmittelbar kleinere C-Homologe zum Rest R3 ist (d.h.: R3 = -CH&sub2;-R6) und Z2 für Halogen oder Hydroxyl steht, sofern n den Wert "1" hat, und Z2 für Sauerstoff steht, wenn n den Wert "2" hat,
um eine Carboxamid-Zwischenstufe (II.2.1) zu erhalten,
ii) wird ein Benzylamin der nachstehenden Formel
mit einem Acylierungsmittel der Formel R7COZ5 acyliert,
wobei R7 für einen niederen Alkylrest oder für einen niederen Alkenylrest steht und Z5 Brom oder Chlor ist, um eine Carboxamid-Zwischenstufe (II.2.2) zu erhalten;
zur Erzeugung der Zwischenprodukte (II.3) wird ein Aldehyd der Formel (XI) R1-CHO mit einem Amin der Formel R3-NH-R4 und mit einem Alkalimetallcyanid umgesetzt, um ein Aminonitril der nachstehenden Formel (X)
zu erhalten,
wobei R3 und R4 die im Benzylamin (I) entsprechende Bedeutung haben, jedoch nicht Wasserstoff sind,
und daraufin wird das Aminonitril (X) mit einem Alkenylhalogenid (V) alkyliert.
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