DE3212682C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft arylsubstituierte Cyclobutylalkylamine, die eine brauchbare therapeutische Aktivität, insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, als Antidepressiva aufweisen, sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche derartige Verbindungen enthalten.
Aus der DE-A 11 24 485 sind Phenylcycloalkylmethylamine bekannt, die insbesondere gute zentralanaleptische Eigenschaften besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft arylsubstituierte Cyclobutylalkylamine der allgemeinen Formel I
in welcher der
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R¹ in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II
in welcher R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, enthaltend ein Stickstoffatom und 4 oder 5 Kohlenstoffatome, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert ist, oder einen heterocyclischen Ring, enthaltend ein zweites Stickstoffatom, der gegebenenfalls methyliert ist, oder einen heterocyclischen Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, bilden, wenn R³ und R⁴ verschieden sind, können zusätzlich R⁴ CHO und
R³ H oder eine der dafür vorstehend genannten Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen bedeuten,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bilden, oder die Substituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden, und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
In den in dieser Beschreibung und den Ansprüchen enthaltenden Formeln bedeutet das Symbol
eine 1,1-disubstituierte Cyclobutangruppe der Formel
und -CR¹R²(CR⁷R⁸)nNR³R⁴ bedeutet eine Gruppe der nachfolgenden allgemeinen Formel
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 besitzt, ist R¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe, in welcher der Cycloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II, in welcher R⁹ und/oder R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder Methoxy bedeuten, und R² ein Wasserstoffatom oder Methyl. Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und Phenyl ist, falls der Index n den Wert 0 besitzt und R² ein Wasserstoffatom ist.
In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt, ist R¹ ein Wasserstoffatom oder Methyl, und R² ein Wasserstoffatom. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt, sind sowohl R¹ als auch R² jeweils ein Wasserstoffatom.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R³ und/oder R⁴ ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Formyl, oder, falls R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welche sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, enthalten die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel eine heterocyclische Gruppe, enthaltend 1 Stickstoffatom und 4 oder 5 Kohlenstoffatome (z. B. Pyrrolidinyl, Piperidino), die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppe (z. B. durch 2 Methylgruppen substituiertes Pyrrolidinyl) substituiert ist, eine heterocyclische Gruppe, enthaltend ein zweites Stickstoffatom, welches gegebenenfalls methyliert (z. B. 4-Methylpiperazinyl) ist, oder eine heterocyclische Gruppe, enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl).
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R⁵ und/oder R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder R⁵ und R⁶ bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann.
Eine erste Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch die allgemeinen Formel III
wiedergegeben, in welcher R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder es bilden R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom substituiert sein kann. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind R⁵ und/oder R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl oder Phenyl, oder es bilden R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein Chloratom substituiert sein kann.
Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird durch die nachfolgende allgemeine Formel IV
wiedergegeben, in welcher R⁵ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl sein kann, und worin R⁶ ein Fluoratom oder Methyl ist. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist R⁵ ein Wasserstoff- oder Chloratom.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt, ist R⁷ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl, und R⁸ ist ein Wasserstoffatom, und in besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R⁷ ein Wasserstoffatom oder Ethyl und R⁸ ist ein Wasserstoffatom.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele derartiger Salze umfassen Hydrochloride, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate, Succinate und Salze mit sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein oder mehrere asymmetrischhe Kohlenstoffatome enthalten, können in verschiedenen optisch aktiven Formen vorliegen. Wenn R¹ und R² verschieden sind oder R⁷ und R⁸ verschieden sind, enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein chirales Zentrum. Derartige Verbindungen existieren in zwei enantiomeren Formen, und die vorliegende Erfindung schließt sowohl die enantiomeren Formen als auch die Mischungen daraus ein. Wenn sowohl die Reste R¹ und R², als auch die Reste R⁷ und R⁸ verschieden sind, enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I zwei chirale Zentren, und die Verbindungen existieren in vier diastereoisomeren Formen. Die vorliegende Erfindung schließt jede dieser diastereoisomeren Formen und Mischungen daraus, ein.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zubereitungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, enthalten.
Zur therapeutischen Verwendung kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder örtlich, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Demzufolge können die therapeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung die Form von irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zubereitungen für orale, reaktale, parenterale oder örtliche Verabreichung besitzen. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die für die Verwendung in derartigen Zubereitungen geeignet sind, sind dem Fachmann auf dem Gebiete der Pharmazie bekannt. Die Zubereitungen der Erfindung können 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der aktiven Verbindung enthalten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden gewöhnlich in Einheitsdosis-Form hergestellt.
Zubereitungen für orale Verabreichung sind die bevorzugten Zubereitungen der Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder ölige Suspensionen. Die zur Herstellung dieser Zubereitungen verwendeten Träger sind solche, die dem Fachmann auf dem Gebiete der Pharmazie bekannt sind. Tabletten können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumphosphat, in Gegenwart von zerteilenden bzw. auflösenden Mitteln, beispielsweise Maisstärke, und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, und Tablettieren der Mischung nach bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Tabletten können in einer dem Fachmann bekannten Art und Weise formuliert werden, um eine gleichmäßige Freisetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindugn zu gewährleisten. Derartige Tabletten können, falls gewünscht, mit Hilfe bekannter Verfahren mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen werden, beispielsweise durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. In ähnlicher Weise können Kapseln, zum Beispiel harte oder weiche Gelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zugesetzte Träger enthalten, mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, und, falls gewünscht, in bekannter Weise mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können geeigneterweise jede 1 bis 500 mg an aktiver Verbindung enthalten. Andere Zubereitungen für orale Verabreichung umfassen beispielsweise wäßrige Suspensionen, welche die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nichttoxischen Suspendiermittels, wie Natriumcarboxymethylcellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl, beispielsweise in Erdnußöl, enthalten.
Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für eine rektale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, zum Beispiel Suppositorien mit Kakaobutter- oder Polyethylenglykol- Basen.
Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien, oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zubereitungen für örtliche Verabreichung können eine Grundmasse enthalten, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung so dispergiert sind, daß die Verbindungen in Kontakt mit der Haut gehalten werden, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen. Wahlweise können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch verträglichen Creme- oder Salbenbasis dispergiert sein.
Für manchhe Formulierungen kann es von Vorteil sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen sehr geringer Größe zu verwenden, beispielsweise wie man sie durch Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kann die aktive Verbindung, falls gewünscht, mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Bestandteilen vereinigt sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, können zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, eingesetzt werden. Bei einer solchen Behandlung liegt die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel I, die pro Tag verabreicht wird, im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 500 mg.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO ist, können durch reduktive Amidierung von Ketonen der allgemeinen Formel V oder von Ketonen oder Aldehyden der allgemeinen Formel VI
hergestellt werden, beispielsweise mit Formamid und Ameisensäure, oder Ammoniumformiat und Ameisensäure unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder mit Formamiden der allgemeinen Formel HCONHR³, worin R³ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist, und Ameisensäure, oder Aminen der allgemeinen Formel R³NH₂, worin R³ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist, und Ameisensäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO ist, können durch Formylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin R⁴ ein Wasserstoffatom ist, beispielsweise durch Umsetzung mit Methylformiat.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R ³ kein Wasserstoffatom und R⁴ CHO ist, können durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ CHO ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R³X, worin X eine abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch reduktive Aminierung von Ketonen der allgemeinen Formel V, oder von Ketonen oder Aldehyden der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Beispiele von geeigneten Verfahren der reduktiven Aminierung werden nachfolgend angegeben:
  • (1) Für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind, durch Umsetzen des Ketons oder Aldehyds mit einem Ammoniumsalz, beispielsweise mit Ammoniumacetat und einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid,
  • (b) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ Alkyl oder Cycloalkyl und R⁴ ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen des Ketons oder Aldehyds mit einem Amin der allgemeinen Formel R³NH₂ und einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid,
  • (c) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher weder R³ noch R⁴ ein Wasserstoffatom ist, oder in welcher R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, durch Umsetzen des Ketons oder Aldehyds mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR³R⁴ und entweder Ameisensäure oder einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid,
  • (d) für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder beide Reste R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Cycloalkylgruppe sind, oder in welcher R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, durch katalytische Hydrierung bei erhöhter Temperatur und Druck einer Mischung des Ketons oder Aldehyds und eines Amins der allgemeinen Formel HNR³R⁴.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ beide Alkylgruppen sind, können durch Umsetzen eines Ketons der allgemeinen Formel V, oder eines Ketons oder Aldehyds der allgemeinen Formel VI mit einem Dialkylformamid der allgemeinen Formel HCONR³R⁴, beispielsweise in Gegenwart von Ameisensäure, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII
hergestellt werden, in welcher
  • (a) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹=NOH, oder ein Ester oder ein Ether davon, ist, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 besitzt und R², R³ und R⁴ Wasserstoffatome bedeuten;
  • (b) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹=NR³ (worin R³ weder H noch eine CHO-Gruppe ist) ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 besitzt und R² und R⁴ Wasserstoffatome sind;
  • (c) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹=NY ist, in welcher Y einen Metall enthaltenden Anteil darstellt, der sich von einem organometallischen Reagens ableitet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 besitzt und R², R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind;
  • (d) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CN ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt und R³, R⁴, R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome sind;
  • (e) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CR⁷=NOH, oder ein Ester oder ein Äthher davon ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt und R³, R⁴ und R⁸ Wasserstoffatome sind;
  • (f) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CR⁷=NR³ (worin R³ weder ein Wasserstoffatom noch eine CHO-Gruppe ist) ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt und R⁴ und R⁸ Wasserstoffatome sind;
  • (g) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CR⁷=NY ist, in welcher Y einen Metall enthaltenden Anteil bedeutet, der sich von einem organometallischen Reagens ableitet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt und R³, R⁴ und R⁸ Wasserstoffatome sind;
  • (h) Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CONR³R⁴ ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt und R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome sind.
Geeignete Reduktionsmittel für die vorstehenden Reaktionen schließen Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Boran-dimethylsulfid-Komplex ein.
Der Rest Y in (c) und (g) der vorstehenden Aufstellung ist vorzugsweise MgBr, das sich von einem Grignard-Reagens ableitet, oder Li, das sich von einer Organolithiumverbindung ableitet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 besitzt, können durch Umsetzen eines organometallischen Reagens, beispielsweise durch Umsetzen eines Grignard- Reagens der allgemeinen Formel R¹MgX, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R¹Li mit einem Imin der allgemeinen Formel VIII
gefolgt von Hydrolyse unter Bildung eines sekundären Amins der allgemeinen Formel I, hergestellt werden. In einer ähnlichen Weise können Imine der allgemeinen Formel IX
in sekundäre Amine der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 1 besitzt, umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind, können durch die decarboxylierende Umlagerung, beispielsweise unter Verwendung von Jodosobenzol- bistrifluoracetat, oder durch eine Hofmann-Reaktion unter Verwendung von Brom in alkalischer Lösung, von Amiden der allgemeinen Formel X oder von Amiden der allgemeinen Formel XI
unter Bildung von Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher der Index n den Wert 0 beziehungsweise 1 besitzt, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind, können durch decarboxylierende Umlagerung von Acylaziden in der Curtius-Reaktion hergestellt werden. Die Acylazide können beispielsweise durch Umsetzen von Säurechloriden der allgemeinen Formel XII, oder von Säurechloriden der allgemeinen Formel XIII
mit Natriumazid gebildet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ Wasserstoffatome sind, können durch eine Schmidt-Reaktion, in welcher eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV, oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XV
mit Stickstoffwasserstoffsäure reagiert, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom ist, können durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO ist, beispielsweise durch Säurehydrolyse, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ Methyl ist, können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ CHO ist, beispielsweise durch Lithiumaluminiumhydrid oder durch Natrium-bis(2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder beide Reste R³ und R⁴ kein Wasserstoffatom sind, können aus Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder beide Reste R³ und R⁴ Wasserstoff sind, nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann zur Umwandlung von primären in sekundäre oder tertiäre Amine, oder zur Umwandlung von sekundären in tertiäre Amine, bekannt sind. Nachstehend werden Beispiele von geeigneten Verfahren angegeben:
  • (a) Durch Alkylieren von primären Aminen der allgemeinen Formel I unter Bildung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, beispielsweise mittels eines Verfahrens, welches die Stufen des Schützens des primären Amins mit einer Schutzgruppe, wie Trifluoracetyl, Alkylieren mit einem Alkylhalogenid und Entfernen der schützenden Gruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, einschließt;
  • (b) durch Alkylieren von primären Aminen der allgemeinen Formel I, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, unter Bildung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ gleich sind;
  • (c) durch Alkylieren von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, unter Bildung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ verschieden sein können;
  • (d) durch Umsetzen von primären Aminen der allgemeinen Formel I mit Natriumborhydrid und Essigsäure unter Bildung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ ein Ethylrest und R⁴ ein Wasserstoffatom ist;
  • (e) durch Umsetzen von primären Aminen der allgemeinen Formel I mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher sowohl R³ als auch R⁴ Methylreste sind;
  • (f) durch Umsetzen von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom ist, mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung tertiärer Amine der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ Methyl ist;
  • (g) durch Formylieren von primären Aminen der allgemeinen Formel I, beispielsweise durch Umsetzen mit Methylformiat, und Reduzieren der erhaltenen Formamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ Methyl und R⁴ ein Wasserstoffatom ist;
  • (h) durch Formylieren von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, beispielsweise durch Reaktion mit Methylformiat, und Reduzieren der erhaltenen Formamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ Methyl ist;
  • (i) durch Acylieren von primären Aminen der allgemeinen Formel I, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel R¹²COCl, oder eines Anhydrids der allgemeinen Formel (R¹²CO)₂O, worin R¹² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, und Reduzieren der erhaltenen Amide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ -CH₂R¹² und R⁴ ein Wasserstoffatom ist;
  • (j) durch Acylieren von sekundären Aminen der allgemeinen Formel I, in welcher R⁴ ein Wasserstoffatom ist, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel R¹²COCl, oder eines Anhydrids der allgemeinen Formel (R¹²CO)₂O, in welcher R¹² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, und Reduzieren der erhaltenen Amide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung von tertiären Aminen, in welchen R⁴ CH₂R¹² ist;
  • (k) durch Umsetzen von primären Aminen der allgemeinen Formel I mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹³CHO, in welcher R¹³ eine Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein kann, oder eines Ketons der allgemeinen Formel R¹⁴COR¹⁵, in welcher R¹⁴ und R¹⁵, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe sind, oder R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen alicyclischen Ring bilden können, und Reduzieren der erhaltenen Imine oder Enamine, beispielsweise mit Natriumcyanoborhydrid, oder, falls R¹³, R¹⁴ oder R¹⁵ nicht Alkenyl oder Alkinyl sind, durch katalytische Hydrierung unter Bildung sekundärer Amine der allgemeinen Formel I, in welcher ist;
  • (l) durch Umsetzen von primären Aminen der allgemeinen Formel I mit einem nicht-geminal disubstituierten Alkan, enthaltend 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen den Kohlenstoffatomen, welche die Substituenten tragen, die beispielsweise Halogen, vorzugsweise Brom- oder p-Toluolsulfonyloxy sein können, unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der keine Heteroatome außer dem Stickstoffatom enthält.
Die Ketone der allgemeinen Formel V können durch Hydrolyse von Iminen der allgemeinen Formel XVI
in welcher Y einen Metall enthaltenden Anteil darstellt, der sich von einem organometallischen Reagens ableitet, hergestellt werden. Die Imine der allgemeinen Formel XVI können durch Umsetzen des organometallischen Reagens mit einer Cyanoverbindung der allgemeinen Formel XVII
erhalten werden. Geeignete organometallische Reagentien umfassen Grignard-Reagentien der allgemeinen Formel R¹MgX, worin X Cl, Br oder J ist (Y=MgX) und Organolithiumverbindungen der allgemeinen Formel R¹Li (Y=Li).
Die Ketone der allgemeinen Formel VI können durch Hydrolyse von Iminen der allgemeinen Formel XVIII
in welcher Y einen Metall enthaltenden Anteil darstellt, der sich von einem organometallischen Reagens ableitet, hergestellt werden. Die Imine der allgemeinen Formel XVIII können durch Umsetzen der organometallischen Reagentien mit Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX
hergestellt werden. Geeignete organometallische Reagentien umfassen Grignard-Reagentien der allgemeinen Formel R⁷MgX, worin X Cl, Br oder J (Y=MgX) bedeutet und Organolithiumverbindungen der allgemeinen Formel R¹Li (Y=Li).
Ketone der allgemeinen Formel V können durch Umsetzen von Carbonsäurederivaten, wie beispielsweise durch Umsetzen eines Amids oder eines Säurehalogenids, mit einem organometallischen Reagens, beispielsweise durch Umsetzen eines Säurechlorids der allgemeinen Formel XX
mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel R¹MgX, worin X Cl, Br oder J bedeutet, bei tiefen Temperaturen hergestellt werden, oder durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XXI
mit einem organometallischen Reagens, beispielsweise mit einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R¹Li.
Ketone der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzen von Carbonsäurederivaten, wie beispielsweise durch Umsetzen eines Amids oder eines Säurehalogenids, mit einem organometallischen Reagens, beispielsweise durch Umsetzen eines Säurechlorids der allgemeinen Formel XII mit einem Grignard- Reagens der allgemeinen Formel R⁷MgX, worin X Cl, Br oder J ist, bei tiefen Temperaturen hergestellt werden, oder durch Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV mit einem organometallischen Reagens, beispielsweise mit einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R⁷Li.
Ketone der allgemeinen Formel V, in welcher R¹ Alkyl (z. B. Methyl) ist, und Ketone der allgemeinen Formel VI, in welcher R⁷ Alkyl (z. B. Methyl) ist, können durch Umsetzen eines Diazoalkans (z. B. Diazomethan) mit Aldehyden der allgemeinen Formel XXII
bzw. VI hergestellt werden.
Aldehyde der allgemeinen Formel VI können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Nachstehend werden geeignete Verfahren beispielhaft angegeben:
  • (a) Durch Reduktion von Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX mit beispielsweise Di-tert.-butylaluminiumhydrid oder Di-isobutylaluminiumhydrid;
  • (b) durch Reduktion von Carbonsäurederivaten, beispielsweise:
    • (I) Durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z CR¹R²CONR³R⁴ ist und R³ und R⁴ kein Wasserstoffatom sind, beispielsweise unter Verwendung von Lithium-diäthoxyaluminohydrid.
    • (II) Durch Reduktion von Amiden, gebildet durch Umsetzen von Ethylenamin mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XII, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel.
    • (III) Durch Reduktion von Säurechloriden der allgemeinen Formel XII, beispielsweise mit Lithium-tri-tert.- butoxyaluminohydrid.
  • (c) durch Umsetzen von Alkoholen (gebildet durch Reduktion von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV) mit, beispielsweise, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Dichlormethan unter wasserfreien Bedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹=NOH oder -CR¹R²CR⁷=NOH ist, oder Ether oder Ester davon, können durch Umsetzen von Hydroxylamin oder eines Ethers oder Esters davon mit Ketonen der allgemeinen Formel V bzw. Ketonen oder Aldehyden der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹=NR³ oder -CR¹R²CR⁷=NR³ ist, können durch Umsetzen von Aminen der allgemeinen Formel NH₂R³ mit Ketonen der allgemeinen Formel V und Ketonen bzw. Aldehyden der allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹=NY oder -CR¹R²CR⁷=NY ist, wurde bereits oben in bezug auf Verbindungen der allgemeinen Formel XVI bzw. XVIII beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CN ist, wird nachstehend in bezug auf die Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX beschrieben werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z eine Gruppe der allgemeinen Formel -CR¹R²CONR³R⁴ ist, können durch Umsetzung von Säurederivaten, wie Estern, oder Säurehalogeniden (beispielsweise Säurechloride der allgemeinen Formel XII) mit Aminen der allgemeinen Formel HNR³R⁴ hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in welcher Z CR¹R²CONH₂ ist, können aus Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX, beispielsweise durch Hydratisierung, mit wäßrigen Säuren oder durch Umsetzen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Imine der allgemeinen Formel VIII und IX können durch Umsetzen von Aminen der allgemeinen Formel R³NH₂ mit Aldehyden der allgemeinen Formeln XXII bzw. VI hergestellt werden.
Amide der allgemeinen Formel X können durch Umsetzen von Ammoniak mit Carbonsäurederivaten, beispielsweise mit Säurechloriden der allgemeinen Formel XII, oder aus Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX, beispielsweise durch Hydratisierung mit wäßrigen Säuren oder durch Umsetzen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
Amide der allgemeinen Formel XI können durch Umsetzen von Ammoniak mit Carbonsäurederivaten, beispielsweise mit Säurechloriden der allgemeinen Formel XIII, oder aus Cyanoverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel XXIII
beispielsweise durch Hydratisierung mit wäßrigen Säuren oder durch Umsetzen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
Amide der allgemeinen Formel X, in welcher R¹ und R² Wasserstoffatome sind, und Amide der allgemeinen Formel XI, in welcher R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome sind, können aus Säurechloriden der allgemeinen Formel XX bzw. XII durch Umsetzen mit Diazomethan unter Bildung eines Diazoketons, welches sich in Gegenwart von Ammoniak und eines Katalysators, beispielsweise Silber, zu dem gewünschten Amid umlagert, hergestellt werden.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV, XV und XXI können durch Hydrolyse, beispielsweise durch Hydrolyse in Gegenwart von Basen, von Cyanoverbindungen der allgemeinen Formeln XIX, XXIII bzw. XVII hergestellt werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XIV und XV können durch Umsetzen von Amiden der allgemeinen Formeln X bzw. XI mit salpetriger Säure hergestellt werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXI können durch Umsetzen von salpetriger Säure mit den durch Reaktion von Ammoniak mit Carbonsäurederivaten, beispielsweise mit Säurechloriden der allgemeinen Formel XX, oder durch Reaktion von Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base erhaltenen Amiden hergestellt werden.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV, in welcher R¹ und R² Wasserstoffatome sind, und Carbonsäuren der allgemeinen Formel XV, in welcher R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome sind, können aus Säurechloriden der allgemeinen Formel XX bzw. XII durch Umsetzen mit Diazomethan unter Bildung eines Diazoketons, welches sich in Gegenwart von Wasser und eines Katalysators, beispielsweise Silber, unter Bildung der gewünschten Säure umlagert, hergestellt werden.
Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XVII können durch Umsetzen der Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XXIV
mit einem 1,3-disubstituierten Propan, beispielsweise 1,3- Dibrompropan, und einer Base, wie Natriumhydrid, hergestellt werden.
Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX, in welcher R¹ und R² Wasserstoffatome sind, können von Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XVII, beispielsweise durch die nachfolgend aufgeführten Umsetzungsreihen, erhalten werden:
  • (a) Hydrolyse der Cyanogruppe unter Bildung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XXI;
  • (b) Reduktion der Carbonsäure, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran-dimethylsulfid-Komplex, unter Bildung des entsprechenden Alkohols;
  • (c) Ersatz der Hydroxygruppe des Alkohols durch eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine p-Toluolsulfonloxygruppe, und
  • (d) Ersatz der abspaltbaren Gruppe durch eine Cyanogruppe.
In einer ähnlichen Weise können Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XXIII aus Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX hergestellt werden. Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX, in welcher einer oder beide Reste R¹ und R² kein Wasserstoffatom sind, können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX, in welcher R¹ und/oder R² Wasserstoffatome sind, beispielsweise durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden.
Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX, in welcher R² ein Wasserstoffatom ist, können ebenfalls durch Umsetzen von Ketonen der allgemeinen Formel V oder eines Aldehyds der allgemeinen Formel XXII mit einem Reagens zur Einführung einer Cyanogruppe, wie p-Toluolsulfonylmethylisocyanid, hergestellt werden. In einer ähnlichen Weise können Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XXIII aus Aldehyden oder Ketonen der allgemeinen Formel VI erhalten werden.
Säurechloride der allgemeinen Formel XX, XII und XIII können durch Umsetzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formeln XXI, XIV bzw. XV mit beispielsweise Thionylchlorid hergestellt werden.
Aldehyde der allgemeinen Formel XXII können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Nachstehend werden einige geeignete Verfahren als Beispiele aufgeführt:
  • (a) Durch Reduktion von Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XVII mit beispielsweise Di-tert.-butylaluminiumhydrid oder Di-isobutylaluminiumhydrid;
  • (b) durch Reduktion von Carbonsäurederivaten, beispielsweise
    • (I) durch Reduktion von tertiären Amiden, gebildet durch die Reaktion von sekundären Aminen mit Säurechloriden der allgemeinen Formel XX, zum Beispiel unter Verwendung von Lithiumdiethoxyaluminohydrid als Reduktionsmittel, falls das sekundäre Amin ein Dialkylamin ist, oder unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel, falls das sekundäre Amin Ethylenimin ist,
    • (II) durch Reduktion von Säurechloriden der allgemeinen Formel XX, beispielsweise mit Lithium-tri-tert.- butoxyaluminohydrid;
  • (c) durch Oxidation von Alkoholen (hergestellt durch Reduktion von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XXI) mit, beispielsweise, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in Dichlormethan unter wasserfreien Bedingungen.
Ketone der allgemeinen Formel V (ausgenommen diejenigen, in welchen R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom und R¹ Methyl oder Ethyl ist), Ketone der allgemeinen Formel VI und Aldehyde der allgemeinen Formel VI (ausgenommen diejenigen, in welchen R¹, R², R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind), die Verbindungen der allgemeinen Formel VII (ausgenommen diejenigen, in welchen Z=CR¹=NY und R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom und R¹ Methyl und Ethyl ist), die Imine der allgemeinen Formel VIII (ausgenommen diejenigen, in welchen R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom ist), IX, XVI (ausgenommen diejenigen, in welchen R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom und R¹ Methyl oder Ethyl ist) und XVIII, die Amide der allgemeinen Formeln X und XI, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV (ausgenommen diejenigen, in welchen R¹, R², R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind) und XV, die Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XIX und XXIII und die Säurechloride der allgemeinen Formeln XII (ausgenommen diejenigen, in welchen R¹, R², R⁵ und R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom sind) und XIII, die hier als Zwischenprodukte beschrieben werden, sind neue Verbindungen. Einige der Cyanoverbindungen der allgemeinen Formeln XVII und XXIV sind neue Verbindungen.
Neue Formamide der allgemeinen Formel XXV
werden hier als Zwischenprodukt in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben.
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Bestimmung der Fähigkeit der Verbindungen, die hypothermischen Wirkungen von Reserpin in der folgenden Weise umzukehren, angezeigt. Männliche Mäuse des Charles River-CD1-Stamms im Gewicht zwischen 18 und 30 g wurden in Gruppen zu fünf aufgeteilt und mit Futter und Wasser ad libitum versorgt. Nach 5 Stunden wurde die Körpertemperatur einer jeden Maus oral bestimmt und den Mäusen intraperitonal Reserpin (5 mg/kg) in Lösung in entionisiertem Wasser, das Ascorbinsäure (50 mg/ml) enthielt, injiziert. Die Menge an injizierter Flüssigkeit betrug 10 ml/kg Körpergewicht. 9 Stunden nach dem Beginn des Versuchs wurde das Futter abgesetzt, jedoch Wasser auch weiterhin ad libitum gegeben. 24 Stunden nach Beginn des Versuchs wurden die Temperaturen der Mäuse bestimmt und den Mäusen die zu untersuchende Verbindung, suspendiert in einer 0,25%igen Lösung von Hydroxyethylcellulose (im Handel unter dem Handelsnamen Cellosize QP 15000; Firma Union Carbide) in entionisiertem Wasser bei einem Dosisvolumen von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht. 3 Stunden später wurden die Temperaturen von allen Mäusen erneut gemessen. Der Prozentsatz der Umkehr der durch Reserpin induzierten Abnahme der Körpertemperatur wird dann nach der nachstehenden Formel berechnet:
Der Mittelwert für jede Gruppe von fünf Mäusen wurde bei mehreren Dosisraten bestimmt, um es zu ermöglichen, einen Wert für die mittlere Dosis zu erhalten, die eine 50%ige Umkehr (ED₅₀) bewirkt. Alle Verbindungen, welche die Endprodukte der nachstehenden Beispiele sind, lieferten Werte für die ED₅₀ von 30 mg/kg oder weniger. Es ist dem Fachmann ganz allgemein bekannt, daß dieser Test als Hinweis auf Verbindungen angesehen wird, die eine antidepressive Aktivität in der Humanmedizin aufweisen.
In der nachstehenden Tabelle I sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die nach dem vorstehenden Test einen Wert für die ED₅₀ von 10 mg/kg oder weniger ergaben.
Tabelle I
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid-,
N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochl-orid,
1-[1-(4-Jodphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(4-jodphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-jodphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(2-naphthyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-cyclobutyl]- ethylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid-,
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid-,
N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochl-orid,
1-[1-(4-Biphenylyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-biphenylyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,-
1-[1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Formyl-1-[1-(4-chlor-3-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin,
1-[1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
N-Formyl-1-[1-phenylcyclobutyl]-butylamin,
1-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(Naphth-2-yl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(6-Chlornaphth-2-yl)-cyclobutyl]-butylamin,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-methylpropylamin.Hydroch-lorid,
1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-pentylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-pentylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-1-[1-phenylcyclobutyl]-3-methylbutylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin.Hydrochl-orid,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methyl­ butylamin.Hydrochlorid,
N-Formyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin,
N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methyl­ butylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(naphth-2-yl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin. Hydrochlorid,
N-Methyl-1-[1-(3,4-dimethylphenyl)-cyclobutyl]-3-methyl­ butylamin.Hydrochlorid,
[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclopropyl)methylamin.Hydrochlorid,-
N-Methyl-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclopentyl)methyl­ amin.Hydrochlorid,
[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methyl­ amin.Hydrochlorid,
[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methylamin. Hydrochlorid,
N-Methyl-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl) methylamin.Hydrochlorid,
[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-(cyclohexyl)methylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-cyclopropylethylamin.Hydrochlorid-,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-cyclohexyl­ ethylamin.Hydrochlorid,
α-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlorid,
N-Methyl-α-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlorid,
1-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin,
N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butyl­ amin.Hydrochlorid,
1-{[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl}-propylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-1-{[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl}- propylamin.Hydrochlorid,
N,N-Dimethyl-2-[1-(4-jodphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,
N-Äthyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid,-
N,N-Diäthyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid.
Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, die aber lediglich beispielhaft sein sollen. Alle Verbindungen wurden durch herkömmliche analytische Verfahren gekennzeichnet und ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen. Alle Schmelz- und Siedepunkte sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylcyanid (25 g) und 1,3- Dibrompropan (15 ml) in trockenem Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Mischung von Natriumhydrid (7,5 g), das in Mineralöl (7,5 g) dispergiert war, und Dimethylsulfoxid (200 ml) bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 35°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und Propan- 2-ol (8 ml) und anschließend Wasser (110 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde durch eine unter dem Handelsnamen CELITE auf dem Markt befindliche Diatomeenerde filtriert und der feste Rückstand mit Ether gewaschen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wurde 1-(3,4-Dichlorphenyl)- 1-cyclobutancarbonitril (Siedepunkt: 108 bis 120°C bei 0,2 mbar isoliert. Diese Arbeitsweise ist eine Modifikation des von Butler und Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36, Nr. 9, 1971, Seite 1308) beschriebenen Verfahrens.
Das vorstehend hergestellte 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclo­ butancarbonitril (21,7 g) wurde in trockenem Ether (50 ml) gelöst und die Lösung unter Stickstoff zu dem Reaktionsprodukt von gasförmigem Methylbromid mit Magnesiumdrehspänen (3,9 g) in trockenem Ether (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde zerstoßenes Eis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt nach Destillatioin 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)- cyclobutan (Siedepunkt: 108 bis 110°C bei 0,27 mbar).
Das vorstehend hergestellte 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)- cyclobutan (9,1 g), Formamid (6,5 ml) und 98%ige Ameisensäure (3 ml) wurden 16 Stunden lang auf 180°C erhitzt und man erhielt N-Formyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]- ethylamin. Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (20 ml) zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde dann gekühlt, mit Ether gewaschen und Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und der Etherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wurde 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin (Siedepunkt: 112 bis 118°C bei 0,27 mbar) isoliert. Das Amin wurde in Propan-2-ol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-äthylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 185 bis 195°C). (Formel I: n=O; R¹=Methyl; R², R³ und R⁴=H; R⁵=4-Cl; R⁶=3-Cl).
Beispiel 1a
Die Herstellung voin N-Formyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]- ethylamin (Schmelzpunkt: 124 bis 125°C) (Beispiel 1 (a) (Formel I: n=O; R¹=Methyl; R²=H; R³=H; R⁴=CHO; R⁵=4-Cl und R⁶=3-Cl) gemäß der vorstehenden Beschreibung wurde wiederholt und das Produkt durch Kühlen der Reaktions­ mischung und Sammeln des festen Produkts durch Filtration isoliert. Das Formamid wurde dann durch konzentrierte Chlor­ wasserstoffsäure in technischem Brennspiritus hydrolysiert und man erhielt das Hydrochloridsalz von 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-ethylamin.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie vorstehend in Beispiel 1a beschrieben, hergestellt. Die Bedingungen für die Hydrolyse der Formamide, die durch geeignete Verfahren isoliert wurden, sind in den Fußnoten angegeben
Beispiel 2
Das Produkt von Beispiel 1 (4,04 g), Wasser (0,5 ml) und 98%iger Ameisensäure (3,6 ml) wurden miteinander unter Kühlung gemischt. 37 bis 40% wässeriger Formaldehyd (3,8 ml) wurde zugegeben und die Lösung 5 Stunden lang auf 85 bis 95°C erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Wasser durch wiederholte Zugabe von Propan-2-ol mit nachfolgendem Eindampfen im Vakuum entfernt. Kristalle von N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 211 bis 213°C) (Formel I: n=O; R¹=Methyl; R²=H; R³, R⁴=Methyl; R⁵=4-Cl; R⁶=3-Cl) wurden isoliert.
Die Verbindungen der Beispiele 1(b) und 1(d) wurden in die nachstehend angegebenen Verbindungen in einer ähnlichen Weise, wie sie vorstehend beschrieben wurde, überführt.
Beispiel 3
In einer ähnlichen Weise, wie sie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben wird, wurde N,N-Dimethyl-1-[1-(4-biphenylyl)-cyclohexyl]-ethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 196° bis 197°C) hergestellt. (Formel I: n=O; R¹=Methyl; R²=H; R³, R⁴=Methyl; R⁵=4-Phenyl und R⁶=H).
Beispiel 4
1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan (15 g), hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, N-Methylformamid (47,5 ml), 98%ige Ameisensäure (10,3 ml) und eine 25%ige wäßrige Lösung von Methylamin (1,5 ml) wurden gemischt und unter Rühren 8 Stunden lang auf 170 bis 180°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man ein hellgelbes Öl erhielt, das unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml) 2 Stunden lang erhitzt wurde. Technischer Brennspiritus (IMS) (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und der weiße Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt, N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid, hatte einen Schmelzpunkt von 254 bis 256°C (Formel I: n=O; R¹-Methyl; R²=H; R³=Methyl; R⁴=H; R⁵=4-Cl und R⁶=3-Cl).
In einer ähnlichen Weise, wie oben beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
Beispiel 5
Eine Mischung aus 70% wässerigem Ethylamin (50 ml) und Wasser (100 ml) wurde allmählich mit einer Mischung aus 98% Ameisensäure (50 ml) und Wasser (100 ml) unter Bildung einer neutralen Lösung gemischt, die bei 100°C/133 mbar so lange eingedampft wurde, bis 180 ml Wasser übergegangen waren. Der Rückstand wurde aus 140°C erhitzt und 1-Acetyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclobutan (10,4 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise, wie dies in Beispiel 1 für 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan beschrieben wurde, und 98% Ameisensäure (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Ölbad 16 Stunden lang auf einer Temperatur von 180 bis 200°C erhitzt. Die Mischung wurde so lange destilliert, bis eine Innentemperatur von 170°C erreicht worden war und diese Temperatur wurde 2 Stunden lang aufrechterhalten. Irgendwelches flüchtige Material wurde durch Destillation bei 160°C/7 mbar entfernt und der Rückstand unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15 ml) und technischem Brennspiritus (IMS) (15 ml) 3 Stunden lang erhitzt. Der IMS wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 12 gebracht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und lieferte nach Eindampfen einen Rückstand, der mit wässeriger Chlorwasserstoffsäure behandelt N-Ethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid lieferte (Schmelzpunkt: 203 bis 205°C) (Formel I: n=O; R¹=Methyl; R²=H; R³=Ethyl; R⁴=H; R⁵=4-Cl; R⁶=H).
Beispiel 6
1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclobutancarbonitril (15 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise wie das 1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutancarbonitril von Beispiel 1, in trockenem Ether (50 ml) wurde zu dem Reaktionsprodukt aus Magnesiumdrehspänen (3,18 g) und Propylbromid (15,99 g) in trockenem Ether (50 ml) zugegeben. Der Ether wurde durch Tetrahydrofuran ersetzt und die Mischung unter Rühren und unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt mit Eis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (52 ml) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß 10 Stunden lang gerührt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt lieferte einen Rückstand, aus welchem 1-Butyryl-1-(4-chlorphenyl)-cyclobutan herausdestillierte (Siedepunkt: 106 bis 108°C/0,4 mbar.
Eine Mischung des wie oben beschrieben hergestellten Ketons (21 g) und 98%ige Ameisensäure (6 ml) wurden im Verlauf von 1 1/2 Stunden zu Formamid (15 ml) bei 160°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur auf 180 bis 185°C erhöht und in diesem Bereich 5 Stunden lang gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, wodurch man einen dicken Gummi erhielt, der beim Erhitzen mit Petroläther (Siedepunkt: 60 bis 80°C) einen farblosen Feststoff lieferte, der aus Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) umkristallisiert N-Formyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin ergab (Schmelzpunkt: 97,5 bis 98,5°C); (Formel I: n=O; R¹=Propyl; R²=H; R³=H; R⁴=CHO; R⁵=4-Cl; R⁶=H).
Beispiel 7
Eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclobutancarbonitril, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, (35,2 g) in Ether (100 ml) wurde zu einer Lösung von Propylmagnesiumbromid, hergestellt durch Umsetzung von Propylbromid (32 g) mit Magnesiumdrehspänen (6,36 g) in Ether (100 ml), zugegeben. Der Ether wurde durch trockenes Toluol ersetzt und die Mischung unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Dann wurde Wasser (200 ml) und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (120 ml) zugesetzt und die Mischung unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert und nach Waschen und Trocknen des Extraktes erhielt man einen Rückstand, aus welchem 1-Butyryl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan (Siedepunkt: 120 bis 128°C bei 0,33 mbar) destillierte.
Das wie oben beschriebene Keton (37,0 g) und 98%ige Ameisensäure (9 ml) wurden zu Formamid (23,5 ml) bei 170°C zugegeben und die Temperatur 5 Stunden lang auf 175 bis 180°C gehalten. Ein weiterer Anteil an Ameisensäure (4,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf 175 bis 180°C weitere 15 Stunden lang gehalten. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, der nach Eindampfen ein dickes Öl ergab, das aus Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°) N-Formyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C lieferte; (Formel I: n=O; R¹=Propyl; R²=H; R³=H; R⁴=CHO; R⁵=4-Cl und R⁶=3-Cl).
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 8
Das Produkt von Beispiel 7 (4,0 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) rasch zu einer gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (1,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt. Wasser (15 ml) und anschließend 10% Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) wurden zugesetzt und die Mischung durch Diatomeenerde (im Handel unter dem Handelsnamen CELITE erhältlich) filtriert. Das Produkt wurde in Ether aufgenommen, zurück in 5n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wässerige Schicht basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt lieferte ein Öl, das nach Auflösung in Propan-2-ol (5 ml) mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Das Eindampfen der erhaltenen Lösung lieferte einen weißen Feststoff, der gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Das Produkt war N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid- und hatte einen Schmelzpunkt von 234 bis 235°C (Formel I: n=O; R¹=Propyl; R²=H; R³=H; R⁴=Methyl; R⁵=4-Cl und R⁶=3-Cl).
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 9
Das Produkt von Beispiel 7 (10 g) wurde in Ether (50 ml) gelöst zu einer 70%igen Toluol-Lösung von Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, im Handel unter dem Handelsnamen Red-al erhältlich, (40 ml) bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 30°C zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Wasser (25 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung zugegeben und die Mischung durch Diatomeenerde (CELITE) filtriert. Wässeriges NaOH wurde zugesetzt und eine Etherextraktion durchgeführt. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 5n-Chlorwasserstoffsäure zurückextrahiert. An der Grenzfläche trat ein weißer Feststoff (Schmelzpunkt 232 bis 235°C) auf, der gesammelt wurde. Es wurde eine Base zu der wässerigen Phase zugesetzt und eine weitere Etherextraktion durchgeführt. Eindampfen des Etherextraktes lieferte ein Öl, dessen Lösung in Propan-2-ol (5 ml) mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt wurde. Eindampfen bis zur Trockene lieferte einen weißen Feststoff (Schmelzpunkt 233 bis 236°C). Die erhaltenen weißen Feststoffe wurden vereinigt und aus Propan-2-ol umkristallisiert. Man erhielt N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid- (Schmelzpunkt: 236 bis 237°C); (Formel I: n=O; R¹=Propyl; R²=H; R³=H; R⁴=Methyl; R⁵=4-Cl und R⁶=3-Cl).
In einer ähnlichen Weise, wie oben beschrieben, wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt. Wenn das Formyl-Ausgangsmaterial in Ether unlöslich war, wurde eine Lösung des Reduktionsmittels zu einer gerührten Suspension der Formylverbindung zugegeben. Mit zunehmender Größe der Gruppe R¹ nimmt die Löslichkeit der Hydrochloridsalze der gewünschten Verbindungen in der wässerigen Phase ab und in der organischen Phase zu, so daß in der Isolierungsstufe geeignete Modifizierungen durchgeführt werden müssen, die jedoch dem Fachmann bekannt sind.
Beispiel 10
Das Produkt von Beispiel 7 (4 g), Diethylenglykoldimethyläther (25 ml), Wasser (10 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurden gemischt und unter Rückfluß 9 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und wässeriges NaOH zugegeben, bevor eine Etherextraktion durchgeführt wurde. Der Etherextrakt wurde mit Kochsalz-Lösung und Wasser gewaschen und lieferte nach dem Eindampfen ein Öl. Das Öl (3,19 g) wurde in einer Mischung von Propan-2-ol (4 ml) und Äther (20 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,5 ml) zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Wiederholte Auflösung in technischem Brennspiritus und Eindampfen im Vakuum lieferte ein Gummi, das sich beim Erwärmen im Vakuum verfestigte. Das Produkt wurde aus Petrolether (Siedepunkt: 100 bis 120°C) umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 201 bis 203°C. Das Produkt war 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid (Formel I: n=O; R¹=Propyl; R²=H; R³, R⁴=H; R⁵=4-Cl und R⁶=3-Cl).
In einer ähnlichen Weise, wie oben beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt. Mit zunehmender Größe der Gruppe R¹ nimmt die Löslichkeit der Hydrochloridsalze der gewünschten Verbindungen in der wässerigen Phase ab und in der organischen Phase zu, so daß in der Isolierungsstufe geeignete Modifizierungen durchgeführt werden müssen, die jedoch dem Fachmann bekannt sind.
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die Verbindungen 1-[1-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin (Siedepunkt: 99°C/0,06 m bar) (Formel I: n = O; R¹ = Propyl; R², R³ und R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = 2-F), 1-[1-(2-Fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 175 bis 177°C) (Formel I: n = O; R¹ = Propyl; R¹, R³, R⁴, R⁵ = H und R⁶ = 2-F) und 1-[1-(4-Chlor-2-methyl]-cyclobutyl]-butylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 188 bis 190°C) (Formel I: n = O; R¹ = Propyl; R², R³ und R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl und R⁶ = 2-Methyl) als Beispiele 10(z), 10(aa) bzw. 10(bb) hergestellt.
Beispiel 11
Das Produkt des Beispiels 10(c) (3,3 g) in Form der freien Base, Ameisensäure (2,99 g) und Wasser (1 ml) wurden unter Kühlung gemischt. 37-40%iges wässeriges Formaldehyd (3,93 ml) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von 85 bis 95°C erhitzt. Verdünnte Chlorwasserstoffsäure wurde im Überschuß zugegeben und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5n-Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und das Produtk in Ether aufgenommen. Eindampfen des Ethers lieferte ein hellgelbes Öl, dessen Lösung in einer Mischung von Propan-2-ol (4 ml) und Ether (20 ml) mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) tropfenweise versetzt wurde. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wiederholt in Ethanol gelöst und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Gummi erhielt, das mit Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) trituriert wurde, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt, der aus Aceton umkristallisiert wurde. Das Produkt war N,N-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt; 195 bis 197°C) (Formel I: n = O; R¹ = Isobutyl; R² = H; R³, R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H).
In einer ähnlichen Weise, wie oben beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
Beispiel 11(l)
In einer ähnlichen Weise, wie oben beschrieben, wurde N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 183°C) hergestellt. (Formel I: n = O; ¹ = Propyl; R² = H; R³ R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = 2-F).
Beispiel 12
Das Produkt von Beispiel 7 (8,3 g), Diethylglykoldimethylether (50 ml), Wasser (20 ml), und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wurden gemischt und unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, wässeriges NaOH zugegeben und das Produkt mit Ether aufgenommen. Eindampfen lieferte ein dunkles Öl. Eine Probe dieses Öls (7,9 g), Wasser (0,7 ml) und Ameisensäure (6,5 ml) wurden gemischt und Formaldehyd (6,5 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und Propan-2-ol (10 ml) zugegeben. Eindampfen zur Trockene lieferte N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 195 bis 196°C) als weißen Feststoff (Formel I: n = O; R¹ = Propyl; R² = H; R³, R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl und R⁶ = 3-Cl).
Beispiel 13
1-(4-Chlorphenyl-1-cyclobutancarbonitril (37,6 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise wie das in Beispiel 1 beschriebene 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclobutancarbonitril, wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (32,4 g) in Diethylenglykol (370 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 31/2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Mischung von Eis/Wasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde zu einer Mischung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Eis zugegeben und der erhaltene Niederschlag von 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclobutancarbonsäure (Schmelzpunkt: 86 bis 88°C) gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Lösung der wie oben hergestellten Säure (10,5 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang gerührt und dann Wasser zugegeben. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (CELITE - RTM) filtriert und das Produkt in Ether aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde Ether eingedampft und ergab einen Rückstand, der aus Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) umkristallisiert wurde. Das Produkt war 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-methylalkohol (Schmelzpunkt: 60 bis 62°C).
Eine Lösung des wie oben beschrieben hergestellten Alkohols (60 g) in Pyridin (52 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (60 g) in Pyridin (100 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Man ließ die Temperatur bis Raumtemperatur ansteigen und ließ 18 Stunden lang stehen. 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl-p-toluolsulfonat [Schmelzpunkt: 90 bis 100°C) wurde durch Gießen der Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) ausgefällt.
Eine Lösung der Sulfonatverbindung (97 g), hergestellt wie oben beschrieben, und Natriumcyanid (16,6 g) in Dimethylsulfoxid (370 ml) wurde auf dem Dampfbad 18 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nach Waschen und Trocknen des Ethers und Eindampfen blieb ein fester Rückstand von 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-acetonitril (Schmelzpunkt: 63 bis 65°C) zurück.
Eine Lösung von Diisopropylamin (16,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff bei einer Temperatur von 0°C gerührt und eine 1,6molare Lösung von n-Butyllithium in Hexan (100 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Eine Lösung von 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-acetonitril (9,5 g), hergestellt wie oben beschrieben, in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Man ließ die Temperatur der Mischung bis auf 0°C ansteigen und rührte die Mischung 10 Minuten lang, bevor man eine Lösung von Methyljodid (10 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) zusetzte. Tetrahydrofuran (75 ml) wurde zur Erzielung einer homogenen Lösung zugegeben und eine weitere Lösung von Methyljodid (4 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml)) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und anschließend Wasser (50 ml) zugesetzt. Die wässerige Phase wurde mit Ether gewaschen und der Ether mit der organischen Phase der Reaktionsmischung vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 5n-Chlorwasserstoffsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein Öl, das sich verfestigte, und kristallisierte aus technischem Brennspiritus um. Man erhielt 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-methylpropionitril (Schmelzpunkt: 73 bis 75°C).
Das oben hergestellte Nitril (4 g) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß mit Kaliumhydroxid (8 g) in Diethylenglykol (40 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und die wässerige Phase zweimal mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit drei Anteilen Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen weißen Feststoff, der aus Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) umkristallisiert wurde. Man erhielt 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-methylpropionsäure (Schmelzpunkt: 95 bis 110°C).
Zu der vorstehend hergestellten Säure (2 g) wurde Oxalylchlorid (10 ml) zugegeben und die Mischung, nachdem sich das anfängliche Aufschäumen gelegt hatte, 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Oxalylchlorid wurde durch Destillation entfernt und das zurückbleibende Öl zu konzentriertem wässerigen Ammoniak (75 ml) gegeben. Es bildete sich ein öliger Feststoff, der mit Ethylacetat aufgenommen wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-2-methylpropionamid.
Das vorstehend hergestellte Amid (1,34 g) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (8 ml) und Wasser (8 ml) gelöst und Jodosobenzolbistrifluoracetat (3,4 g) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 51/2 Stunden lang gerührt. Es wurde dann Wasser (75 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (8 ml) zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen, die wässerige Phase basisch gemacht und mit weiteren Anteilen Ether extrahiert, die getrocknet und eingedampft ein Öl lieferten. Das Öl wurde in Petrolether (Siedepunkt: 80 bis 100°C) gelöst und trockener gasförmiger Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet. Man erhielt durch Filtration 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 257° bis 259°C); (Formel I: n = O; R¹, R² = Methyl; R³, R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H).
Beispiel 14
Das Produkt von Beispiel 4(h) (3,4 g) wurde mit wasserfreiem Natriumformiat (0,72 g), 98%iger Ameisensäure (10 ml) und 37-40%iger wässeriger Formaldehyd-Lösung (5 ml) gemischt und die Mischung 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 85 bis 95°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Die alkalische wässerige Lösung wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Trockener gasförmiger Chlorwasserstoff wurde durch den Etherextrakt geperlt und man erhielt einen weißen Niederschlag von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-cyclobutyl]-ethyl-amin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 246 bis 247°C); (Formel I: n = O; R¹ = Methyl; R² = H; R³, R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = 3-CF₃).
Beispiel 15
Die Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen äquimolare Mengen der Base und der Säure in einem Lösungsmittel aufgenommen wurden. Das Salz wurde dann aus der Lösung mittels herkömmlicher Arbeitsweisen erhalten.
Beispiel 16
Eine Lösung von Brombenzol (15,7 g) in Ether (50 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung zu Magnesiumdrehspänen (2,4 g) unter Stickstoff zugegeben. Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutancarbonitril (19,1 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 für das 1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutancarbonitril beschrieben, in Ether (50 ml) wurde zugegeben und der Ether durch trockenes Toluol (130 ml) ersetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Eine Probe (20 ml) der erhaltenen Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1 g) in Diethylenglykoldimethylether (60 ml) zugegeben und die Mischung 11/2 Stunden lang gerührt. Wasser (60 ml) wurde langsam zugesetzt und die wässerige Schicht mit Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in Methanol (50 ml) gelöst wurde. Es wurde 6n-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben und die Lösung filtriert und eingedampft. Trituieren mit trockenem Aceton lieferte α-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 277 bis 279°C); (Formel I: n = O; R¹ = Phenyl; R² = H; R³, R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H).
Beispiel 17
Methylformiat (62 ml) wurde zu Isopropylamin (85,5 ml) unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß ein schwacher Rückfluß aufrechterhalten wurde. Das Rühren wurde nach Beendigung der Zugabe noch 2 Stunden fortgesetzt. Methanol wurde bei 100°C abdestilliert und man erhielt durch Destillation N-Isopropylformamid (Siedepunkt: 108 bis 109°C/33 mbar).
1-Acetyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclobutan (10,4 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise, wie es in Beispiel 1 für 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan beschrieben wurde, und 98%ige Ameisensäure (5 ml) wurden zu N-Isopropylformamid (43,5 g) zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Überschüssiges Ausgangsmaterial wurde unter vermindertem Druck (77 mbar) abdestilliert, und der zurückgebliebene viskose Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (30 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether gewaschen, bis eine farblose Lösung erhalten wurde. Die wässerige Phase wurde basisch gemacht, mit Ether extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein Öl, das in 5n-Chlorwasserstoffsäure gelöst wurde. Beim Eindampfen wurde ein gelbes Öl erhalten, das mit Petrolether (Siedepunkt: 62 bis 68°C) trituiert wurde, wodurch man N-Isopropyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid erhielt. (Schmelzpunkt: 170 bis 174°C) (Formel I: n = O; R¹ = Methyl; R² = H; R³ = Isopropyl; R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H).
Beispiel 18
1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan (7,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde langsam zu einer Mischung von Pyrrolidin (25 ml) und 98%iger Ameisensäure (15 ml), die 5 Stunden lang auf 130 bis 135°C erhitzt worden waren, zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 16 Stunden lang auf 160 bis 165°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 5n-Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chlorwasserstoffgas in den Extrakt eingeleitet, der anschließend zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit trockenem Ether trituiert, wodurch man einen Feststoff erhielt, der nach Umkristallisation aus Propan-2-ol N-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl-ethylpyrrolidin.Hydrochlorid ergab. (Schmelzpunkt: 233 bis 235°C) (Formel I: n = O; R¹ = Methyl; R² = H; R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring; R⁵ = 4-Cl und R⁶ = 3-Cl).
Beispiel 19
1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclobutancarbonsäure (10,5 g), hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, wurde 21/2 Stunden lang unter Rückfluß mit Thionylchlorid (20 ml) erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde abgedampft und das Säurechlorid der vorstehenden Säure destilliert (Siedepunkt: 82 bis 96°/0,2 mbar).
Eine Lösung des Säurechlorids (23,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsprodukt aus Magnesiumdrehspänen (3,0 g) und Ethylbromid (12,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70 bis -60°C zugegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde lang bei -60°C gehalten und dann ließ man die Temperatur bis auf 0°C ansteigen. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 5n-Chlorwasserstoffsäure (150 ml) unter Kühlung. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und man erhielt durch Destillation 1-Propionyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclobutan (Siedepunkt: 96° bis 104°C/0,33 mbar).
Das oben hergestellte Keton wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 12 beschrieben wurde, in das N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl-cyclobutyl]-propylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 213 bis 215°C) umgewandelt (Formel I: n = O; R¹ = Ethyl; R² = H; R³, R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H).
Beispiel 20
1-Acetyl-1-(4-chlorphenyl)-cyclobutan (61 g; hergestellt in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 für 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan beschrieben wurde), Platinoxid (0,75 g), 33%ige Lösung von Methylamin in Ethanol (60 g) und Ethanol (30 ml) wurden in einen Autoklaven eingebracht. Der Autoklav wurde mit Wasserstoff aufgepreßt und bei etwa 60°C und 20 bar Druck 10 Stunden lang gehalten. Die Reaktionsmischung wurde durch Tierkohle filtriert und die Feststoffe mit absolutem Alkohol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden durch Eindampfen entfernt und eine Probe des Rückstands (10 g) wurde mit 2molarer Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Ether (50 ml) geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt lieferte nach Eindampfen eine Flüssigkeit, die nach Destillation (109°C/0,4 mbar) N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin ergab (Formel I: n = O; R¹ = Methyl; R² = H; R³ = Methyl; R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H).
Beispiel 21
Natriumborhydrid (2,0 g) wurde zu einer Lösung von 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin (1,5 g; hergestellt durch Behandeln des Produkts von Beispiel 1 mit wässerigem Natriumhydroxid) in Eisessig (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 95 bis 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Wässerige Natriumhydroxid-Lösung wurde zugegeben und die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und die wässerige Schicht mit Ether gewaschen, basisch gemacht und mit Ether extrahiert. In den Etherextrakt wurde gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet und der Etherextrakt dann zur Trockene eingeengt. Triturieren mit Aceton liefert N-Ethyl-1-[1-3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 211 bis 212°C) (Formel I: n = O; R¹ = Methyl; R² = H; R³ = Ethyl; R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl und R⁶ = 3-Cl).
Beispiel 22
Eine Mischung von N-Ethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin (0,5 g; hergestellt durch Behandeln des Produkts von Beispiel 21 mit wäßrigem Natriumhydroxid) und Essigsäureanhydrid (1 ml) wurde 30 Minuten lang auf 40 bis 45°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man N-Acetyl-N-ethyl-1- [1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin als Öl erhielt.
Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Boran- Dimethylsulfid-Komplex (0,5 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann 30 Minuten lang auf 35 bis 40°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Chlorwasserstoffgas wurde durch den getrockneten Etherextrakt hindurchgeleitet, der dann zur Trockene eingedampft wurde. Triturieren mit Ether lieferte N,N-Diethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 199 bis 201°C) (Formel I: n = O; R¹ = Methyl; R² = H; R³, R⁴ = Ethyl; R⁵ = 4-Cl und R⁶ = 3-Cl-).
Beispiel 23
Eine Mischung aus 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan (2,2 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, Ammoniumacetat (7 g), Natriumcyanoborhydrid (0,4 g) und Methanol (28 ml) wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Ether entfernt. 1-[1-(3-,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin blieb als Öl zurück, das durch übliche analytische Arbeitsweisen als Verbindung des Beispiels 1 in Form seiner freien Base identifiziert wurde.
Beispiel 24
Eine Mischung von 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl]-cyclobutan (4,86 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, Hydroxylaminhydrochlorid (1,6 g), Natriumacetat.Trihydrat (3,3 g), technischer Brennspiritus (15 ml) und Wasser (2 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das ausgeschiedene Öl liefert nach Abkühlen einen Feststoff, der aus technischem Brennspiritus umkristallisiert wurde. Man erhielt 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutanoxim (Schmelzpunkt: 120 bis 121°C).
Eine Lösung des vorstehend hergestellten Oxims (4,0 g) in Ether (50 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in Ether (50 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen Wasser und anschließend eine 20%ige wässerige Lösung von Rochelle's Salz (Kaliumnatriumtartrat.Tetrahydrat) (27 ml) und eine 10%ige wässerige Lösung von Natriumhydroxid (6 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend 18 Stunden lang mit Ether kontinuierlich extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und man erhielt nach Entfernen des Ethers einen Feststoff, aus dem man durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin abtrennte. Das Produkt wurde nach üblichen analytischen Arbeitsweisen als Verbindung des Beispiels 1 in Form seiner freien Base identifiziert.
Beispiel 25
Eine 1molare Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (200 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 1-Phenyl-1-cyclobutancarbonitril (31,4 g) in Ether (100 ml) bei einer Temperatur von unterhalb -30°C zugegeben. Die Temperatur wurde 30 Minuten lang auf einem Wert von unterhalb 0°C gehalten und 5n-Chlorwasserstoffsäure (200 ml) bei einer Temperatur von -10°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) gewaschen und anschließend auf 40°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) extrahiert und der Extrakt getrocknet. Nach Eindampfen erhielt man 1-Phenyl-1-cyclobutan-carbaldehyd als Öl.
Durch eine Lösung des wie oben hergestellten Aldehyds (9,4 g) in Toluol (100 ml) wurde Methylamin hindurchgeperlt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf einem Wert unterhalb 0°C gehalten wurde. Magnesiumsulfat (20 g), das über einer Flamme getrocknet und anschließend unter Stickstoff abgekühlt worden war, wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, bevor sie filtriert wurde. Das Toluol wurde dann durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Ether (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Propyllithium, hergestellt durch langsame Zugabe von überschüssigem Propylbromid (12,8 g) zu einer Suspension von Lithium (1,26 g) in Ether (50 ml), zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine Spur von nichtumgesetztem Lithium wurde durch Filtration entfernt und das Filter mit Ether, Wasser und anschließend mit 5n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmis 40637 00070 552 001000280000000200012000285914052600040 0002003212682 00004 40518chung wurde mit Ether gewaschen und die wässerige Schicht mit wässeriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert, der Extrakt getrocknet und der Ether entfernt. Man erhielt einen Rückstand, aus welchem N-Methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-butylamin (Siedepunkt: 80 bis 86°/0,13 mbar) durch Destillation erhalten wurde.
Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Amin (2,3 g) wurde in Ether (40 ml) gelöst und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Man erhielt einen Niederschlag von N-Methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-butylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 196 bis 197°C). (Formel I: n = O; R¹ = Propyl; R² = H; R³ = Methyl; R⁴, R⁵ und R⁶ = H).
Beispiel 26
Eine Lösung von 1-(3-Chlor-5-methyl)-1-cyclobutancarbonitril (8,0 g) in Ether (40 ml) wurde zu einer Lösung von Propylmagnesiumbromid [hergestellt durch Umsetzen von 1-Brompropan (6,7 g) und Magnesium (1,3 g)] in Ether (80 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 21/2 Stunden lang erhitzt. Es wurden 2/3 des Ethers abgedampft und anschließend nach Abkühlen, eine Lösung von Natriumborhydrid (3,5 g) in Ethanol (150 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 50°C gehalten und Wasser (50 ml) und anschließend 5n-Chlorwasserstoffsäure (50 ml) zugegeben. Die Etherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Feststoff, der aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde und 1-[1-(3-Chlor-5-methyl)-cyclobutyl]-butylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 145 bis 146°C) war.
Das wie oben hergestellte Hydrochloridsalz wurde mit Ether und 5n-Natriumhydroxid-Lösung geschüttelt und die Etherschicht eingedampft. Man erhielt das primäre Amin, das in N,N-Dimthyl-1-[1-(3-chlor-5-methyl)-cyclobutyl]-butylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 148°C) (Formel I: n = O; R¹ = Propyl; R² = H; R³ und R⁴ = Methyl; R⁵ = 3-Cl und R⁶ = 5-Methyl) in einer ähnlichen Weise überführt wurde, wie dies in Beispiel 2 beschrieben wird.
Beispiel 27
1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclobutancarbonitril (37,6 g), das in einer ähnlichen Weise wie das in Beispiel 1 beschriebene 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclobutancarbonitril hergestellt worden war, wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (32,4 g) in Diethylenglykol (370 ml) zugegeben und die Mischung 31/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und die erhaltene Lösung mit Ether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde zu einer Mischung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Eis zugegeben und der erhaltene Niederschlag von 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclobutancarbonsäure (Schmelzpunkt: 86 bis 88°C) gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Lösung der vorstehend hergestellten Säure (10,5 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann Wasser zugegeben. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (CELITE - RTM) filtriert und das Produkt in Ether aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde der Ether abgedampft und man erhielt einen Rückstand, der aus Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80°C) umkristallisiert wurde. Das Produkt war 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-methylalkohol (Schmelzpunkt: 60 bis 62°C).
Eine Lösung des vorstehend hergestellten Alkohols (60 g) in Pyridin (52 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (60 g) in Pyridin (100 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und bei dieser Temperatur 18 Stunden lang stehen. 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl-p-toluolsulfonat (Schmelzpunkt: 99 bis 100°C) wurde durch Gießen der Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) erhalten.
Eine Lösung der vorstehend hergestellten Sulfonatverbindung (97 g) und Natriumcyanid (16,6 g) in Dimethylsulfoxid (370 ml) wurde 18 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nach Waschen und Trocknen wurde der Ether abgedampft und ließ einen festen Rückstand von 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-acetonitril (Schmelzpunkt: 63 bis 65°C) zurück.
Das wie vorstehend hergestellte Acetonitril (20 g) wurde in Ether (120 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (5,84 g) in Ether (80 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 11/2 Stunden lang gerührt und anschließend 2 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde tropfenweise zugegeben und die erhaltene Mischung durch Diatomeenerde filtriert. Der Rückstand wurde mit Ehter gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Etheranteile mit Wasser gewaschen und mit 5n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Ether gewaschen und wässeriges NaOH zugegeben. Das Produkt wurde in Ether aufgenommen und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der durch Destillation 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-Ethylamin (Siedepunkt: 119 bis 121°C/2,0 mbar) lieferte.
Das wie vorstehend beschriebene hergestellte Ethylamin (6,9 g), 98%ige Ameisensäure (6,6 ml), Wasser (0,9 g) und 37-40%ige wässerige Formaldehyd-Lösung (9 ml) wurden 18 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure im Überschuß zugegeben. Beim Eindampfen bis zur Trockene wurde ein gelber Feststoff als Rückstand erhalten. Der Feststoff wurde im Gegenstrom mit Dichlormethan und 5n-Natriumhydroxid-Lösung, und die wässerige Schicht mit einem weiteren Anteil an Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Anteile wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen festen Rückstand, der in Propan-2-ol (15 ml) gelöst wurde und hierzu wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle von N,N-Dimethyl-2-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl)-ethylamin.Hydrochlorid- (Schmelzpunkt: 220 bis 222°C) (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³, R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶, R⁷ und R⁸ = H).
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 28
2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin (12 g), hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben, 1,4-Dibrombutan (12,4 g) und wasserfreies Natriumcarbonat (14,3 g) wurden in Xylol (100 ml) gemischt und die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Xylol durch Verdampfen entfernt. Man erhielt einen Rückstand, der durch Destillation N-2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylpyrrolidin Siedepunkt: 148° bis 150°/2,0 mbar) (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring; R⁵ = 4-Cl; R⁶, R⁷ und R⁸ = H) liefert.
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt und in Form ihrer Hydrochloridsalze isoliert.
Beispiel 29
Eine Lösung von 2-[1-(4-Chlorphenyl]-cyclobutyl]-acetonitril (30 g), hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben, in Ether (100 ml) wurde zu dem Reaktionsprodukt von gasförmigem Methylbromid und Magnesiumdrehspänen (5,95 g) in Ether (80 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde Eis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (105 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt, bis das gesamte feste Material aufgelöst war. Die wässerige Schicht wurde mit Ether gewaschen und der für das Waschen verwendete Ether mit der etherischen Phase der Reaktionsmischung vereinigt. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der nach zweimaliger Destillation 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-propan-2-on (Siedepunkt: 133 bis 136°/3,3 mbar) lieferte.
Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Keton (5,4 g) wurde mit N-Methylformamid (18 ml), 98%iger Ameisensäure (4 ml) und 25%igem wässerigen Methylamin (0,6 ml) gemischt und die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhielt einen Rückstand, der 6 Stunden lang mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch wiederholte Zugabe einer Mischung von technischem Brennspiritus/Toluol und Verdampfen getrocknet. Der feste Rückstand wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert und man erhielt N-Methyl-2-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin.Hydrochl-orid (Schmelzpunkt: 193 bis 194°C) (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³ = Methyl; R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H; R⁷ = Methyl; R⁸ = H).
Beispiel 30
Eine Mischung von 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-propan-2-on, hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben, (15 g) und 98%ige Ameisensäure (4 ml) wurde tropfenweise zu Formamid (12 ml) bei 160°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf 180°C erhöht und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 10 Stunden lang gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt ein gelbes Öl, das mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß hydrolysiert wurde. Die erhaltene wässerige Lösung nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Ether gewaschen, wässeriges NaOH wurde zugegeben und die wässerige Lösung mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der bei Destillation 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin (Siedepunkt: 105 bis 107°/0,2 mbar) lieferte.
Das oben erhaltene Amin (2,65 g) wurde in Propan-2-ol (15 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben, bis der pH-Wert 2 erreicht war. Ether (110 ml) wurde zugegeben und farblose Kristalle von 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 184 bis 185°C) wurden gesammelt. (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³, R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H; R⁷ = Methyl und R⁸ = H).
Beispiel 31
2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin (3,94 g), hergestellt wie in Beispiel 30 beschrieben, 1,4-Dibrombutan (3,82 g), wasserfreies Natriumcarbonat (4,4 g) und Xylol (30 ml) wurden gemischt und 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, eingedampft und der Rückstand zweimal destilliert (Siedepunkt: 130 bis 132°/0,6 mbar). Das Destillationsprodukt wurde in Propan-2-ol (5 ml) und Ether (70 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt N-{-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methyl}-ethylpyrrolidin.Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 151 bis 152°C) (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H; R⁷ = Methyl; R⁸ = H).
Beispiel 32
1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-propan-2-on, hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben, (25 g) und 98%ige Ameisensäure (10 ml) wurden zu Formamid (22 ml) bei 160°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf 175°C angehoben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 16 Stunden lang gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und lieferte nach dem Eindampfen ein Gummi, das aus Petrolether (Siedepunkt: 40 bis 60°C) umkristallisiert wurde. Man erhielt N-Formyl-2-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin (Schmelzpunkt: 71 bis 73°C).
N-Formyl-2-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin (11,06 g), hergestellt wie oben beschrieben, wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang mit einer Mischung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (34 ml), Wasser (34 ml) und Diethylenglykoldimethylether (40 ml) erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ether gewaschen und mit wässerigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalisch gemachte Lösung wurde mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhielt 2-[1-(Chlorphenyl)- cyclobutyl]-1-methylethylamin (Siedepunkt: 119 bis 121°C bei 1,1 mbar). Das Amin (2,65 g) wurde in Propan-2-ol (15 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Ether (110 ml) wurde zugesetzt und Kristalle von 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1- methylethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 184 bis 185°C) wurden gesammelt. (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³, R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H; R⁷ = Methyl und R⁸ = H).
Beispiel 33
2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin (1,8 g), hergestellt wie in Beispiel 32 beschrieben, wurde mit Ameisensäure (4,5 ml) gemischt. 37-40%ige wässerige Formaldehyd- Lösung (6 ml) wurde zugegeben und die Mischung zuerst bei 45 bis 50°C 30 Minuten lang und dann unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit wässerigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit Ether extrahiert, der Etherextrakt mit Wasser gewaschen und mit 5n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Ether gewaschen, mit wässerigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde in den Etherextrakt eingeleitet und ein weißer Feststoff gebildet. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt N,N-Dimethyl-2-[1- (4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 108 bis 110°C) (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³, R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H; R⁷ = Methyl; R⁸ = H).
Beispiel 34
Eine 70%ige Lösung von Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol (im Handel unter der Handelsmarke Red-al) (35 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N- Formyl-2-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin (5 g), hergestellt wie in Beispiel 32 beschrieben, in trockenem Ether (110 ml) unter Kühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10°C, zugegeben. Man ließ die Temperatur bis auf etwa 25°C ansteigen und anschließend wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Mischung von zerstoßenem Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether gewaschen, mit wässerigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt eine Flüssigkeit, die in Petrolether (Siedepunkt: 40 bis 60°C) aufgelöst wurde. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde durch die Lösung geperlt, wodurch ein Feststoff ausgefällt wurde, der aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde. Man erhielt N-Methyl-2-[1-(4-chlorphenyl)- cyclobutyl]-1-methylethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 192 bis 194°C) (Formel I: n = 1; R¹, R² = H; R³ = H; R⁴ = Methyl; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = H; R⁷ = Methyl und R⁸ = H).
Beispiel 35
Eine Lösung in Ether (80 ml) von 2-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-acetonitril (23 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 27 für 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]- acetonitril beschrieben, wurde zu dem Reaktionsprodukt aus Magnesiumdrehspänen (3,53 g) und Ethylbromid (10,8 ml) in trockenem Ether (80 ml) unter Rühren und Erhitzen auf einem Dampfbad zugegeben. Der Ether wurde entfernt und durch Toluol ersetzt und die Mischung 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung auf eine Mischung von Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt und durch Diatomeenerde (im Handel unter der Handelmarke CELITE) filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhielt 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-butan-2-on (Siedepunkt: 149 bis 150°/1, 5 mbar.
Das vorstehend hergestellte Keton wurde in 1-{[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-methyl}-propylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 225 bis 226°C) in einer ähnlichen Weise wie dies in Beispiel 32 beschrieben wurde, überführt. (Formel I: n = 1; R¹, R², R³, R⁴ = H; 4-Cl; R⁶ = 3-Cl; R⁷ = Ethyl; R⁸ = H.)
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurde 2-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-1-methylethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 179°C) hergestellt. (Beispiel 35(a); Formel I: n = 1; R¹, R², R³ und R⁴ = H; R⁵ = 4-Cl; R⁶ = 3-Cl; R⁷ = Methyl und R⁸ = H.)
Beispiel 36
In einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 33 beschrieben, werden Verbindungen, die in einer ähnlichen Weise wie dies in Beispiel 35 beschrieben wurde, in die entsprechenden N,N-Dimethylverbindungen umgewandelt.
Beispiel 37
In einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 34 beschrieben, werden N-Formylverbindungen, hergestellt wie in Beispiel 32 aus Ketonen, hergestellt wie in Beispiel 35 beschrieben, in die entsprechenden N-Methylverbindungen umgewandelt.
Beispiel 38
Eine Mischung von 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-acetonitril (10,1 g), hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben, Kaliumhydroxid (8,1 g) und Diethylenglykol (92 ml) wurde 3½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und die erhaltene Mischung dreimal mit Ether gewaschen und zu einer Mischung von Eis und konzentrierter Chlorwassrstoffsäure gegeben. Beim Abkühlen schied sich ein festes Produkt aus, das aus Petrolether (Siedepunkt: 62 bis 68°C) unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert wurde. Das umkristallisierte Produkt war 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-essigsäure (Schmelzpunkt: 83 bis 84°C).
Die vorstehend hergestellte Säure (5 g) wurde zu Thionylchlorid (20 ml) zugegeben und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde dann entfernt und der Rückstand in eine Lösung von Piperidin (3,8 g) in Ether (20 ml) gegossen. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend Wasser zur Auflösung von Piperidinhydrochlorid zugegeben. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Ether gewaschen. Die vereinigten Ether-Anteile wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man ein braunes Öl erhielt, das durch Destillation (Siedepunkt 168°C/1,3 mbar) und Kristallisation aus Petrolether (Siedepunkt: 40 bis 60°C) gereinigt wurde. Das Festprodukt war N-2-[1-(4-Chlorphenyl)- cyclobutyl)-acetylpiperidin (Schmelzpunkt: 66 bis 67°C).
Eine Lösung der vorstehend hergestellten Verbindung (2,7 g) in Ether (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (0,7 g) und Ether unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und anschließend noch 2 Stunden lang unter Erhitzen unter Rückfluß fortgesetzt. Nach Abkühlen in Eis wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugaben von Wasser zersetzt. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde (CELITE) filtriert. Der wäßrige Teil des Filtrates wurde mit einem Anteil Ether gewaschen und dieser Anteil mit den Ether-Anteilen, die zum Waschen des festen Rückstandes eingesetzt worden waren, vereinigt. Die vereinigten Ether-Anteile wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt. Das Produkt war N-2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]- ethylpiperidin (Siedepunkt: 152 bis 156°C/2,0 mbar) (Formel I: n=1; R¹, R²=H; R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring; R⁵=4-Cl; R⁶, R⁷ und R⁸=H).
In einer ähnlichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt und in Form ihrer Hydrochlorid-Salze, die durch Durchperlen von trockenem gasförmigen Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Base in Petroläther (Siedepunkt: 62 bis 68°C) erhalten wurden, isoliert.
Beispiel 39
Eine Mischung von Natriumhydrid (9 g), Mineralöl (9 g) und trockenem Dimethylformamid (150 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Eine Lösung von p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (24,6 g), das unter dem Handelsnamen TosMIC verfügbar ist, in Dimethylformamid (50 ml) wurde im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten zugegeben. Dann wurde zu der Mischung im Verlaufe eines Zeitraums von 1 Stunde bei 0°C absoluter Alkohol (18 g) zugesetzt. 1-Acetyl-1-(4-chlorphenyl)- cyclobutan (24 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 1 für 1-Acetyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutan beschrieben, gelöst in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt, wobei während dieses Zeitraums die Temperatur bis zu Raumtemperatur anstieg. Die Mischung wurde viskos, und Petrolether (Siedepunkt 80 bis 100°C) (25 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und der pH- Wert auf 6 durch Zugabe von 5n-Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Ether extrahiert und der Etherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und teilweise verdampft. Es schied sich ein brauner Feststoff aus, der durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und 2-[1-)4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-propionitril (Siedepunkt: 128 bis 136°/0,8 mbar) durch Destillation erhalten.
Eine Lösung des wie vorstehend beschrieben hergestellten Propionitrils (3,5 g) in trockenem Ether (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (0,9 g) in trockenem Ether (20 ml) bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 20°C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend weitere 3 Stunden, wobei auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. 5n-Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und die Mischung durch Diatomeenerde (CELITE) filtriert. Das Filtermedium wurde mit Ether gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit der etherischen Lösung der Reaktionsmischung vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Ein an der Grenzfläche gebildeter Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Der Feststoff war 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-propylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 210 bis 230°C).
Das wie vorstehend hergestellte Hydrochloridsalz (1,0 g) wurde in Wasser gelöst, wässerige 5n-Natriumhydroxid-Lösung zugegeben und die Lösung mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und eingedampft, und man erhielt ein Öl, das 6 Stunden lang unter Rückfluß mit 1,4-Dibrombutan (0,82 g), wasserfreiem, Natriumcarbonat (0,96 g) und Xylol (6,5 ml) erhitzt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, durch Diatomeenerde (CELITE) filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Propan-2-ol (10 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Das Produkt war N-2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-propylpyrrolidin · Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 238 bis 248°C) (Formel I: n=1; R¹=Methyl; R²=H; R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring; R⁵=4-Cl; R⁶, R⁷ und R⁸=H).
Beispiel 40
Eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclobutancarbonitril (70 g), hergestellt in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, in technischem Brennspiritus (200 ml), wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (3,7 g) in Wasser (5 ml) gemischt und 30%ige Wasserstoffperoxid-Lösung tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 50°C erhitzt und anschließend 1 Stunde mit 10%igem Palladium auf Tierkohle (0,5 g) gerührt. Die Mischung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft, wodurch man 1-(3,4-Dichlorphenyl)- 1-cyclobutancarboxamid erhielt.
Das wie vorstehend hergestellte Carboxamid wurde in Dioxan (500 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gelöst und anschließend eine Lösung von Natriumnitrit (35 g) in Wasser (80 ml) tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 85 bis 95°C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt mit wässerigem Kaliumcarbonat zurückextrahiert. Der basische Extrakt wurde mit Ether gewaschen und lieferte nach Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 1-(3,4- Dichlorphenyl)-1-cyclobutancarbonsäure (Schmelzpunkt: 120 bis 121°C).
Die wie vorstehend hergestellte Säure wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 27 beschrieben zu einer Verbindung des Beispiels 27 (a) und in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 28 beschrieben zu einer Verbindung des Beispiels 28 (a) umgewandelt.
Beispiel 41
Eine Lösung von 2-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-acetonitril (23 g; hergestellt in einer ähnlichen Weise wie das in Beispiel 27 beschriebene 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]- acetonitril) in trockenem Ether (50 ml) wurde zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid, hergestellt durch tropfenweise Zugabe von Ethylbromid (15,83 g) in trockenem Ether (80 ml) zu einer gerührten Mischung von Magnesiumdrehspänen (3,53 g) und Ether (80 ml), zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und ohne weiteres Erhitzen 16 Stunden lang und anschließend unter Rückfluß weitere 2 Stunden lang gerührt.
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-2-butaniminylmagnesiumbromid wurde durch Filtration gesammelt und eine Prode des Feststoffs (etwa 1 g) zu einer Lösung von Natriumborhydrid (3 g) in Diethylenglykoldimethyläther (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 45°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit wässeriger Natriumhydroxid- Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und gasförmiger Chlorwasserstoff in den Extrakt eingeleitet, um 1-{[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-methyl}-propylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 223 bis 224°C) auszufällen. (Formel I: n=1; R¹, R², R³ und R⁴=H; R⁵=4-Cl; R⁶=3-Cl; R⁷=Äthyl; R⁸=H).
Beispiel 42
Ameisensäure (7 ml) wurde tropfenweise zu Pyrrolidin (15 ml) bei einer Temperatur im Bereich von 135 bis 140°C zugegeben. 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butan-2-on (3 g), hergestellt wie in Beispiel 35 beschrieben, wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang auf 140°C erhitzt. Die Temperatur wurde 16 Stunden lang auf 185 bis 190°C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 5n- Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und gasförmiger Chlorwasserstoff in den Extrakt eingeleitet. Eindampfen bis zur Trockene lieferte einen Feststoff, der mit trockenem Ether trituriert und aus einer Mischung von Petrolether und Propan-2- ol umkristallisiert wurde. Man erhielt N-1-{[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-methyl}-propylpyrrolidin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 157 bis 160°C). (Formel I: n=1; R¹, R²=H; R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring; R⁵=4-Cl; R⁶=3-Cl; R⁷=Äthyl und R⁸=H.)
Beispiel 43
1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-2-butaniminylmagnesiumbromid (25 g), hergestellt wie in Beispiel 41 beschrieben, wurde 2 Stunden lang mit einer Mischung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und Wasser (30 ml) auf 90 bis 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert und der Etherextrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt durch Destillation 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)- cyclobutyl]-butan-2-on (Siedepunkt 122 bis 124°C bei 0,13 mbar).
Eine Mischung von 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butan- 2-on (4,3 g), hergestellt wie oben beschrieben, Hydroxylaminsulfat (2,65 g), Natriumacetat (4,0 g), technischem Brennspiritus (56 ml) und Wasser (23 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether extrahiert, der Etherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Feststoff, der aus Petrolether (Siedepunkt: 80 bis 100°C) umkristallisiert 1-[1-(3,4- Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butan-2-on-oxim (Schmelzpunkt: 106 bis 110°C) ergab.
Eine Lösung von Trifluoressigsäure (2,33 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid (1,13 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) im Verlaufe eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben. Eine Lösung des Oxims (1,7 g), hergestellt wie oben beschrieben, in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und Wasser (25 ml) und anschließend eine 5n- Natriumhydroxid-Lösung (25 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der in Petrolether (25 ml) gelöst wurde. In die etherische Lösung wurde gasförmiger trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, und man erhielt 1-{[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-methyl}-propylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 222 bis 224°C). (Formel I: n=1; R¹, R², R³ und R⁴=H; R⁵=4-Cl; R⁶=3-Cl; R⁷= Ethyl und R⁸=H.)
Beispiel 44
Eine Lösung von 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butan- 2-on (5,0 g), hergestellt wie in Beispiel 43 beschrieben, und Methoxyamin. Hydrochlorid (1,63 g) in einer Mischung von Pyridin (60 ml) und Ethanol (60 ml) wurde 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft und eine Mischung aus Wasser und Ether zu dem Rückstand gegegeben. Die etherische Schicht wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]- butan-2-on-oxim-O-methylether.
Der wie vorstehend beschrieben hergestellte Oximether (15 g) wurde dann zu dem Produkt von Beispiel 43 unter Verwendung von Natriumborhydrid (0,95 g) in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 43 beschrieben ist, reduziert.
Beispiel 45
Natriumcyanoborhydrid (0,4 g) wurde zu einer Lösung von 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butan-2-on (2,45 g), hergestellt wie in Beispiel 42 beschrieben, und Ammoniumacetat (7 g) in Methanol (28 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Wasser (25 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung zugesetzt. Die wässerige Mischung wurde mit Ether extrahiert und die etherische Schicht mit Wasser und 5n-Chlorwasserstoffsäure (50 ml) gewaschen. Die Verbindung von Beispiel 43 fiel als weißer Feststoff aus.
Beispiel 46
2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-essigsäure (1,5 g; hergestellt wie in Beispiel 38 beschrieben) wurde unter Rückfluß mit Thionylchlorid erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand tropfenweise zu einer Lösung von Cyclopropylamin (0,94 g) in Ether (10 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die wässerige Phase mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und der Ether entfernt. Man erhielt 2-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-N-cyclopropylacetamid.
Eine Lösung des vorstehend hergestellten Amids (1,45 g) in Ether (15 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,42 g) in Ether (7,5 ml) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (0,45 ml), anschließend 15%ige Natriumhydroxid-Lösung (0,45 ml) und dann Wasser (1,35 ml) zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert, mit Ether extrahiert und der Etherextrakt mit n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, wobei sich in der wässerigen Schicht ein Feststoff bildete. Der Feststoff war N-Cyclopropyl-2-[1-(4- chlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 166 bis 170°C).
Eine Mischung des Hydrochloridsalzes (0,41 g), hergestellt wie vorstehend beschrieben, Natriumformiat (0,1 g), 98%ige Ameisensäure (1 ml) und 37-40%ige wässerige Formaldehyd-Lösung (0,5 ml) wurden 18 Stunden lang auf 85 bis 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert, der Etherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde in das Filtrat eingeleitet, das dann unter Bildung eines Feststoffes erwärmt wurde, der N-Cyclopropyl-N-methyl-2-[1-(4-chlorphenyl)- cyclobutyl]-ethylamin. Hydrochlorid (Schmelzpunkt: 149 bis 153°C) war. (Formel I: n=1; R¹ und R²=H; R³=Cyclopropyl; R⁴=Methyl; R⁵=4-Cl; R⁶, R⁷ und R⁸=H.)
Beispiel 47
Pharmazeutische Zubereitungen, welche irgendeine der Verbindungen der allgemeinen Formel× I, die in den Beispielen 1 bis 46 offenbart wurden, enthalten, werden in folgender Weise hergestellt.
Beispiel 47 (a)
Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gewichtsteile
Aktiver Bestandteil
50,0
Lactose 78,5
Polyvinylpyrrolidon 5,0
Maisstärke 15,0
Magnesiumstearat 1,5
Der aktive Bestandteil, die Lactose und ein Teil der Stärke werden gemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das Granulat wird mit der Stearinsäure und dem Rest der Stärke gemischt und die Mischung in einer Tablettiermaschine zu Tabletten, die 50,0 mg des aktiven Bestandteils enthalten, verpreßt.
Beispiel 47 (b)
Kapseln werden in der folgenden Weise hergestellt. Eine Mischung des aktiven Bestandteils (45 Gewichtsteile) und Lactosepulver (205 Gewichtsteile) werden in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt, wobei jede Kapsel 45 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Beispiel 47 (c)
Zur Herstellung von Tabletten, die mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sind, überzieht man die in Beispiel 47 (a) beschriebenen Tabletten mit einer dünnen Schicht von Schellack-Lack, gefolgt von 20 Überzügen aus Celluloseacetatphthalat, in einer dem Fachmann bekannten Weise. In einer ähnlichen Weise können die Kapseln des Beispiels 47 (b) mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden.
Beispiel 47 (d)
Ampullen, welche eine Lösung von wasserlöslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zur Injektion geeignet sind, enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Aktiver Bestandteil|1100 g
Mannitol 1100 g
Wasser, frisch destilliert, ad 11 Liter
Der aktive Bestandteil und Mannitol werden in einem Teil des Wassers gelöst und das Volumen in der Lösung auf 11 Liter eingestellt. Die resultierende Lösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen eingefüllt, von denen jede 1,65 ml der Lösung enthält.
Beispiel 47 (e)
Zur Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile des feingemahlenen aktiven Bestandteils in 1214 Gewichtsteile Triglycerid-Suppositorium-Basis inkorporiert und die Mischung zu Suppositorien geformt, von denen ein jedes 100 mg des aktiven Bestandteils enthält.
In den vorstehenden Beispielen wurden neue Ketone der allgemeinen Formel V offenbart, in welcher R¹, R⁵ und R⁶ die in den Beispielen 1, 1 (a) bis 1 (e), 3, 4, 4 (a) bis 4 (e), 6, 7, 7 (a) bis 7 (d), 9, 9 (a) bis 9 (n), 10, 10 (a) bis 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k) und 11 (l) angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese neuen Ketone der allgemeinen Formel V werden durch Hydrolyse von neuen Iminen der allgemeinen Formel XVI hergestellt, in welcher X=MgBr ist und R¹, R⁵ und R⁶ die in den vorstehend aufgeführten Beispielen angegebene Bedeutung besitzen.
In den vorstehenden Beispielen werden neue Ketone der allgemeinen Formel VI offenbart, in welcher R¹, R², R⁵, R⁶ und R⁷ die in den Beispielen 29, 35, 36 und 43 angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese neuen Ketone der allgemeinen Formel VI werden durch Hydrolyse von neuen Iminen der allgemeinen Formel XVIII hergestellt, in welcher Y die Gruppe MgBr ist und R¹, R², R⁵, R⁶ und R⁷ die in den Beispielen 29, 35, 36 und 43 angegebenen Bedeutungen besitzen.
In den vorstehenden Beispielen sind neue Cyanoverbindungen der allgemeinen Formel XVII offenbart, in welcher R⁵ und R⁶ die in den Beispielen 1, 1 (d), 1 (e), 4 (g), 9 (e), 9 (m), 10 (k), 10 (e), 10 (p), 10 (r), 10 (v), 10 (y), 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (k), 11 (l) und 26 angegebenen Bedeutungen besitzen.
In den vorstehenden Beispielen sind neue Formamide der allgemeinen Formel XXVIII offenbart, in welcher R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und der Index n die in den Beispielen 1, 1 (a) bis 1 (e), 3, 4, 4 (a) bis 4 (e), 6, 7, 7 (a) bis 7 (d), 9, 9 (a) bis 9 (n), 10, 10 (a) bis 10 (z), 10 (aa), 10 (bb), 11 (i), 11 (k), 11 (l), 29, 32, 35 und 36 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Claims (21)

1. Arylsubstituierte Cyclobutylalkylamine der allgemeinen Formel I in welcher der
Index n den Wert 0 oder 1 besitzt,
R¹ in dem Fall, wo der Index n den Wert 0 aufweist, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe, in welcher die Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II in welcher R⁹ und R¹⁰, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und in dem Fall, wo der Index n den Wert 1 aufweist, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, in welcher der Ring 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, enthaltend ein Stickstoffatom und 4 oder 5 Kohlenstoffatome, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert ist, oder einen heterocyclischen Ring, enthaltend ein zweites Stickstoffatom, der gegebenenfalls methyliert ist, oder einen heterocyclischen Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, bilden, wenn R³ und R⁴ verschieden sind, können zusätzlich R⁴ CHO und
R³ H oder eine der dafür vorstehend genannten Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen bedeuten,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeuten, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bilden, oder die Substituenten des zweiten Benzolrings zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen weiteren Bezolring bilden, und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind,
und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Index n den Wert 0 besitzt, R¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe, in welcher der Cycloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist, in welcher R⁹ und R¹⁰ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe sind, und R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Index n den Wert 1 aufweist, R¹ ein Wasserstoffatom oder Methyl und R² ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl oder Formyl sind.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ Chlor und R⁶ Wasserstoff oder Chlor bedeuten.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 und 6 der allgemeinen Formel III dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und der Index n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 bzw. 6 besitzen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IV dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und der Index n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und R⁶ ein Fluoratom oder Methyl ist.
10. 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
11. N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
12. N-Methyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
13. N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-butylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
14. N-Methyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
15. N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
16. N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
17. 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
18. N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)-cyclobutyl]-ethylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
19. α-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-benzylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
20. 1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutylamin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
21. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 20 enthält.
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