CN101555214B - 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途，该衍生物包括式(I)所示的化合物及其纯的立体异构化合物，同时包括其药学上可接受的盐，式(I)中，R为H、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)。本发明利用消旋、左旋或者右旋的西布曲明去甲基化合物与消旋的或D/L型异亮氨酸在温和的条件下通过缩合反应，生成全新具有药学活性的化合物，通过动物模型实验，证明其对肥胖模型大鼠均有不同程度的减肥作用，其作用甚至优于西布曲明。因此当将本发明衍生物制成药物，或者将其与其他药学活性化合物组成的组合物制成药物，可用于治疗肥胖。
Description
技术领域：
本发明属于化学医药领域，具体涉及一组新的苯基环丁基酰胺衍生物的对映异构体及其药学上可接受的盐。本发明还涉及这组对映异构体及其盐的制备方法，涉及含有这组对映异构体及其盐的药用组合物，以及这组异构体、盐及其组合物在制备防治肥胖疾病药物中的应用。
背景技术：
随着物质生活条件的改善，出现了饮食结构不尽合理的问题，导致肥胖症已经日趋严重。美国肥胖联盟组织认为肥胖是“一种全球的传染病”，并正以“令人惊恐的速度”上升。据世界卫生组织估计，现在全球超过10亿成人超重，至少3亿人肥胖。这种疾病不仅限于发达的工业国家，而且在发展中国家，肥胖人数的增加速度也显著上升。在第11届欧洲肥胖学术会议上，中国首次被列入世界肥胖发病率排行榜。肥胖症与艾滋病、毒麻药瘾和酒癖并列为世界四大医学社会问题，是人类健康长寿的大敌，肥胖还可诱发或加重某些常见慢性疾病的发病率，尤其是糖尿病、心脑血管系统疾病、睡眠呼吸暂停综合征等。据统计，在过去10～20年间美国每年大约有28～32.5万人死于肥胖及其并发症。近年来，随着人们自我保健意识的提高，减肥越来越引起人们的重视。人们虽然可以通过各种途径减轻体重，如有规律的锻炼，同时配以健康、均衡的饮食。但是，这些方法通常都无法达到长期的效果，因此减肥药物越来越受到人们的青睐。因此研制安全有效的抗肥胖药物，具有重大的社会和经济效益。
盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochloride)就是一类有减肥疗效的化学合成药，其化学名为N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸单水合物。它由德国BASF公司之Knoll公司开发，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochloride)于1997年11月作为减肥药获FDA批准，并于1998年2月在美国上市，商品名Meridia，当年销售1.94亿美元，1999年销售额已超3亿美元，目前畅销欧美20多个国家，成为欧美减肥市场主流产品，并因此而成为德国BASF第四大产品。2000年5月，该药获国家药品监督管理局(SDA)批准在中国上市，商品名为曲美。目前，全球服用西布曲明的约为300万人。
西布曲明在体内是一种5-羟基色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Buckett，W.R.，Thomas，P.C.&Luscombe，G.P.(1988)《神经心理药理学-生物学-精神病学大纲》(Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiat)12，575-584和Luscombe，G.P.，Hopcroft，R.H.，Thomas，P.C.&Buckett，W.R.(1989)《神经药理学》(Neuropharmacology)28，129-134)。研究证实该化合物通过双向作用减体重；它可通过提高饱满感来减少对食物的摄取(Fantino，M.&Souquet，A.-M.(1995)《国际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145；Halford，J.C.G.，Heal，D.J.&Blundell，J.E.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)114，387P；和Stricker-Krongrad，A.，Souquet，A.-M.&Burlet，C.(1995)《国际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145)，且它通过刺激产热来增加能量消耗(Connoley，I.P.，Heal，D.J.&Stocl，M.J.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)114，388P；和Connoley，I.P.，Frost，I.Heal，D.J.&Stocl，M.J.(1996)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)117，170P)。此外，西布曲明还可以降低腰/臀比例，降低血中甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL-ch)，升高高密度脂蛋白(HDL-ch)(李启富等[J]中华内分泌代谢杂志，2002，18(3)：204-205；吴坚等[J].解放军医学杂志，2002，27(2)：172-176；和[J].中华内分泌代谢杂志，2001，18(3)：201-202)。
现有技术进一步披露，西布曲明治疗肥胖症可以降低5％-10％的基础体重，并能较好地维持。该药物的镇静、兴奋、拟交感作用并不明显，耐受性较好，其常见的不良反应是口干、头痛、厌食、便秘、失眠。
现有技术还披露，西布曲明及其脱甲基化合物，能有效治疗神经精神疾病，包括肥胖、失眠、疲劳、抑郁等；代谢疾病；以及心血管疾病。对于西布曲明、其光学异构体及其脱甲基化合物，国际专利申请PCT/US2000/007202公开了其能降低怀孕后体重的增加；国际专利申请PCT/US2000/007255公开了其能降低血小板粘附作用；国际专利申请PCT/US2000/007122公开了其治疗慢性疲劳症；国际专利申请PCT/US2000/007123公开了其治疗代谢综合症作用；国际专利申请PCT/US2000/007361公开了其治疗肥胖相关的肿瘤；国际专利申请PCT/US2000/007124公开了其治疗肺性高血压；国际专利申请PCT/US2000/007177公开了治疗睡眠综合症；国际专利申请PCT/US2000/001217公开了其戒烟作用；美国专利申请6046242公开了其治疗尿失禁作用。现有文献还披露了大规模拆分西布曲明的方法(Tetra Asymm2003；14(25)：3553-6)。
另外，化学合成领域研究人员也对西布曲明作了进一步的修饰工作。例如，不对称合成R-西布曲明的方法(Organic process research anddevelopment，2006；10(2)：327-333)；西布曲明脱甲基化的方法(US6399826)；不对称合成去甲基R-西布曲明的方法(Tetra Lett；2002；43(13)：2331-3)。在文献J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；EN；21；1996；2583-2590中，分别对西布曲明去甲基化合物分子中的甲基、氨基、环丁基进行了修饰，同时也对上述衍生物纯旋光异构体制备作了研究。在文献Org.Lett.2005：2599-2602中对西布曲明去甲基化合物分子结构中的甲基、氨基作了修饰，并且拆分获得了旋光异构体。
然而，以上对西布曲明修饰的衍生物仅仅对化学部分进行了具体研究，未对西布曲明双脱甲基产物上的氨基进行氨基酸化修饰。并且，文献对西布曲明衍生物几乎未深入研究其减肥作用的疗效，更无异构体之间作用的比较。
发明内容：
本发明的目的在于提供一组新的苯基环丁基酰胺衍生物，通过对双脱甲基西布曲明结构上的游离氨基进行氨基酸酰化的修饰，获得系列新化合物及其光学异构体，并进一步进行药效学评价，以获得具有减肥作用的新化合物。
本发明的苯基环丁基酰胺衍生物，包括式(I)所示的化合物及其纯的立体异构化合物，同时包括其药学上可接受的盐。
如式(I)所示分子，在该分子结构中有三个手性中心。除了消旋体外，在本发明化合物中，氨基酸侧链为(D)或者(L)-异亮氨酸衍生物，因此本发明包含了如下四组新的立体异构体化合物：
其中，R为H、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)。
本发明还包括上述苯基环丁基酰胺衍生物的组合物，包括以其作为活性成分组合其它药物辅料的药物组合物，以其作为活性成分组合其它配料的保健品，以其作为功能性成分组合其它配料的功能性食品或饮品，以及以其与其他药学活性化合物组合组成的复方药物、复配保健品、功能性食品或饮品等。
另外，本发明采用肥胖型大鼠模型，以西布曲明为对照物，观察试验药与对照药对肥胖型大鼠模型的减肥作用，并对所试动物进行血脂、血液生化测定与心、肝、肾等重要器官病理学检测。结果证实，各实验药对肥胖模型大鼠均有不同程度的减肥作用；对实验动物血清总蛋白、血糖无明显的影响，对重要组织器官无明显病理学损害。因此本发明化合物适合于预防和治疗肥胖及其相关病症。
本发明提供了式(I)所示的化合物及其纯的立体异构化合物，同时涉及其药学上可接受的盐，以及与其他药学活性化合物组成的药物组合物在治疗肥胖和相关病症的药物中的用途。上述所说的‘相关病症’是指本领域技术人员公知的与肥胖有关的医学病症。该术语包括但不仅限于下列疾病：高血压；冠状动脉血栓形成；中风；抑郁症；焦虑；精神病(例如精神分裂症)；迟发性运动障碍；药物成瘾；药物滥用；认知障碍；阿尔茨海默病；大脑局部缺血；痴呆；帕金森综合症；健忘综合症；强迫症；惊恐发作；社交恐怖症、饮食紊乱；脂类综合症；血糖过高；血脂过高；和哺乳动物、特别是人体内的应激反应。
本发明利用左旋或者右旋的西布曲明去甲基化合物与D/L型异亮氨酸在温和的条件下通过缩合反应，生成全新具有药学活性的化合物。该化合物是一种酰胺类新化合物，其结构不同于盐酸西布曲明的烷胺基取代结构。通过动物模型实验，证明这组化合物对肥胖模型大鼠均有不同程度的减肥作用，其作用甚至优于西布曲明。因此当将本发明化合物及其盐制成药物，或者将其与其他药学活性化合物组成的组合物制成药物，可用于治疗肥胖。
具体实施方式：
本发明涉及苯基环丁基酰胺衍生物(I)及其光学异构体化合物。这些化合物可以根据下述方法制备获得。
一、苯基环丁基酰胺衍生物消旋体的制备
首先，参照文献方法(中国医药工业杂志，2001；32(8)：337-9)制备1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II，该制法本发明不做详述)，然后与R异亮氨酸在温和的条件下发生缩合反应，得到氨基修饰的苯基环丁基酰胺衍生物(I)。参见以下反应式：
其中，R为甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)。
将通式(I)所示化合物在酸性、碱性或催化氢化条件下脱去甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)。所生成的化合物仍有式(I)所示分子结构，但其中R为H。其具体结构如下：
二、苯基环丁基酰胺衍生物光学异构体的制备
1、上述方法制备得到的通式(I)所示衍生物为消旋结构化合物，可以将其通过已知的方法，运用化学、生物或者物理方法对其进行拆分而得到其相应的光学异构体(叶秀林编著，立体化学，北京大学出版社，1999)。
2、通过原料异构体直接制备得到苯基环丁基酰胺衍生物光学异构体
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II)含有一个手性中心，可以通过已知的方法用酒石酸或苹果酸为手性试剂对其进行拆分，获得1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺的光学异构体(II-R或者II-S)。例如，通过形成可分离的非对映盐或者配合物结晶；形成可以通过例如结晶、气-液色谱或液相色谱进行分离的非对映体衍生物；
将一种对映体和对映体特异性试剂进行选择性反应，例如酶氧化或还原，然后分离修饰和未修饰的对映体；或者在手性环境中，例如在手性环境中，例如手性载体(例如带有结合手性配体的硅胶)上或在手性溶剂的存在下进行气-液色谱或液相色谱。可以理解当所需的对映体通过上述分离方法之一转化成另一种化学实体时，还需要另外释放所需的对映体形式的步骤。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺的光学异构体(II-R或者II-S)准备好后，可以通过与L(或D)型的R异亮氨酸在温和的条件下发生缩合反应，生成式(I)所示单一对映异构体化合物。其中，R为甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)。
式(I)所示化合物在酸性、碱性或催化氢化条件下脱去甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)，则生成的化合物中R为H。其光学异构体的具体结构如下：
在以上制备苯基环丁基酰胺衍生物消旋体和光学异构体中，涉及到一步缩合反应，本领域技术人员可以通过已知的方法利用缩合剂进行化合物的制备。例如利用DCC、DIC、BDP、BOP、EDC、AOP、PyAOP、PPAA、TOTU、HATU、HAPyU、HAMDU、HBTU、HBTyU、HBMDU、HBPyU、DEPBT、HOAT、HOBT、PyBOP、TATU、TBTU、PyBrop、PyCloP、CIP、TFFH、BTFFH、PyCIU、CDTP、BOP-Cl、DPPA、DEPC、BOMI、BDMP等来实现该缩合反应。
本发明所涵盖的化合物不限于实施例列举的内容，还包括：
式(I)化合物及其所示对映异构体化合物可接受的盐。药学上可接受的盐特别适合于医药应用，因为与起始或基本化合物相比，它们在水中的溶解度更大。本发明化合物存在碱性氮，因此可以与药学上可接受无机酸和有机酸通过酸加成制备成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有机酸例如碳酸、乙酸、草酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、丁二酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸、氨基酸等。因此，这类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、更酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-环己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。就医药目的而言，特别优选的使用氯盐。
本发明化合物还可以存在各种多晶型，例如无定形形式和结晶性型。本发明化合物的所有晶型都包括在本发明的范围内，是本发明的另一方面。
以上说明了本发明化合物，包括外消旋体、光学异构体及它们的盐在制药中的应用。需要说明的是，在应用中，为了达到所需生物学效果，所需要的量依赖于多种因素，例如所选择的特定化合物、预期用途、给药的类型和患者的临床状态。一般而言，每日剂量在0.3mg至100mg范围内(通常3mg至50mg)每天每千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范围内，可以按适合的方式输注给药，剂量为10ng至100ng每千克每分钟。适合于这些目的的输注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg每毫升。单一剂量例如可以含有0.1ng至10g活性化合物。因而，注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服给药的单一剂量制剂——例如片剂或者胶囊剂——例如可以含有1.0至1000mg，通常10至600mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述质量涉及作为盐基础的游离化合物的质量。用于上述病症预防或者治疗的化合物可以根据式(I)的化合物本身，但是它们优选地与可接受的载体一起呈现药物组合物的形式。当然载体必须是相容的，也就是说它与所述组合物的其他成分是相容的，并且对患者的健康是无害的。载体可以是固体或者液体或者二者皆是，优选地与化合物配制成单一剂量，例如片剂，其中可以含有0.05至95wt％活性化合物。还可以存在另外的药学活性物质，包括另外的根据式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以按照任何已知药学方法加以制备，这些方法在本质上包含将各成分与药理学上可接受的载体和/或助剂混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的那些，不过最适合的给药方式在每个单一病例中依赖于所要治疗的病症的类型与严重性和在每一个病例中所用的根据式(I)的化合物类型。糖衣制剂和糖衣缓释制剂也包括在本发明范围内。优选耐酸和耐胃液制剂。适合的耐胃液途层包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和已丁烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
适合于口服给药的药用组合物可以呈现独立的单元，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，在每种情况下含有某一量的根据式(I)的化合物；粉剂或是颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬液；或者水包油型或油包水型乳剂。正如已经提到，所述组合物可以按照任何合适的药学方法加以制备，包括使活性化合物与载体(可以包含一种或多种另外的组分)接触的步骤。一般而言，组合物是这样制备的，将活性化合物与液体和/或细微分散的固体载体均匀一致的混合，然后如果必要的话，使产物成型。因而例如，片剂可以这样制备，压制化合物(酌情与一种或多种另外的组分)的粉末或颗粒或者使之成型。压制片可以这样制备，在合适的机器中压制化合物(酌情混合有粘合剂、脱模剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂)的自由流动形式(例如粉末或者颗粒)。成型片可以这样制备，在合适的机器中使用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物成型。
适合与经口(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，它含有根据式(I)的化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，和软锭剂，它在惰性基质中包括化合物，基质例如为明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的药物组合物优先地包含根据式(I)的化合物的无菌水型制剂，它们优先地与预期受药者的血液是等渗的。这些制剂优选地是静脉内给药的，不过它们也可以作为注射剂皮下、肌内或真皮内给药。所属制剂可以优选地这样制备，将化合物与水混合，使所得溶液无菌合于血液等渗。本发明的可注射组合物一般含有0.1至5wt％活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优先地呈现单一剂量栓剂。它们可以这样制备，将根据式(I)的化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂，混合，使所得混合物成型。
适合于皮肤局部用药的药物组合物优选地呈现软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可以使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和两种或多种这些物质的组合。一般而言，活性化合物的浓度占组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适合于透皮给药的药物组合物可以呈现单一的贴剂，它们适合与患者的表皮长期紧密接触。这类贴剂适合含有活性化合物的任选被缓冲的水溶液，化合物溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。适合的活性化合物可以通过电子运转或离子电渗而被释放，例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)所述。
式(I)化合物因对脂质代谢的有益作用而显著，它们特别适合于哺乳动物减重和减重后维持减少了的重量，和用作减食欲剂。化合物因它们的低毒性和较少的副作用而显著。可以采用单独的化合物或者与其他减重或减食欲活性化合物的组合。
这种类型另外的减食欲活性化合物例如在Roten Liste第01章减重剂/食欲抑制剂中有述，还可以包括这样的活性化合物，它们增加生物的能量转换，从而引起重量的减少，或者这样的化合物，它们影响所述生物的一般代谢，以致所增加的热量摄取不会导致所述生物脂肪积存的扩大，正常的热量摄取导致脂肪积存的减少。该化合物适合于超重或肥胖的预防，特别是治疗。该化合物此外适合于II型糖尿病、动脉硬化的预防，特别是治疗，适合于脂质代谢的正常化和高血压的治疗。化合物充当MCH拮抗剂，还适合于感觉障碍和其他精神病指征得治疗，例如抑郁、焦虑性神经机能病、精神分裂症，以及与昼夜节律有关的障碍的治疗和药物滥用的治疗。
本发明的另一方面，式(I)化合物可以与一种或多种另外的药理活性物质联合形成复方药，后者例如可以选自由抗糖尿病剂、抗脂肪剂、血压降低活性化合物、降脂剂和由糖尿病所导致或与糖尿病有关的并发症的治疗和/或预防活性化合物组成的组。
适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、淀粉不溶素、GLP-1与GLP-2衍生物，例如由Novo Nordisk A/S公开在WO98/08871中的那些，以及口服降血糖活性化合物。
所述口服降血糖活性化合物优先地包括磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、噁二唑烷二酮、噻唑烷二酮、葡萄苷酶抑制剂、高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如由Novo Nordisk A/S公开在WO 97/26265和WO 99/03861中的那些)、胰岛素至敏剂、胰岛素受体激酶活化剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制剂(例如糖原磷酸酶抑制剂)、葡萄糖摄取与葡萄糖排泄的调制剂、改变脂质代谢的化合物(例如抗高脂血活性化合物和抗脂血活性化合物，例如HMGCoA还原酶抑制剂)、胆固醇运转/胆固醇摄取抑制剂、胆酸重吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、减少营养剂摄取的化合物、PPAR与RXR激动剂和作用于β细胞ATP依赖性钾通道的活性化合物。
本发明的一种具体实施方式，是本发明化合物与胰岛素合用以联合给药。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与磺酰脲复配用以联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齐特。
在另一种实施方式中，本发明化合物与双胍复配用以联合给药，例如二甲双胍。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与氯茴苯酸复配用以联合给药，例如瑞各类列奈。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与噻唑烷二酮复配用以联合给药，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)或由Dr.Reddy’sResearch Foundation公开在WO 97/41097中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与α-葡糖苷酶抑制剂复配用以联合给药，例如米格列醇或阿卡波糖。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与作用于β细胞ATP依赖性钾通道的活性化合物复配用以联合给药，例如甲苯磺丁脲，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与抗高血脂活性化合物或抗脂血活性化合物复配用以联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、菲诺贝特、吉菲贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、氯伐他汀、普罗布考、ezetimibe或右旋甲状腺素。
在另一种实施方式中，本发明中一种化合物是与一种以上上述其他药物化合物复配以联合给药，例如磺酰脲与二甲双胍、磺酰脲与阿卡波糖、瑞格列奈与二甲双胍、胰岛素与磺酰脲、胰岛素与二甲双胍、胰岛素与曲格列酮、胰岛素与洛伐他汀等。
此外，本发明化合物可以与一种或是多种抗脂肪剂或是食欲控制活性化合物复配以联合给药。这类活性化合物可以选自由CART激动剂、NPY拮抗剂、MC4激动剂、阿立新(Oxexin)拮抗剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRFBP拮抗剂、尿皮质激素(urocotin)激动剂、β3激动剂、MSH(黑色细胞刺激激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合型血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5HT调制剂、MAO抑制剂、韩娃皮素激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调制剂、苗条蛋白(Leptin)激动剂、多巴胺激动剂(溴隐亭、Doprexin)、酯酶/淀粉酶抑制剂、大麻素受体1拮抗剂、酰化刺激蛋白(ASP)调制剂、PPAR调制剂、RXR调制剂、hCNTF模拟物或TR-β激动剂组成的组。
在本发明的一种实施方式中，抗脂肪剂是苗条蛋白或改性苗条蛋白。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是右旋苯丙胺或是苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是西布曲明或西布曲明的单-与二-去甲基化活性代谢产物。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是马吲哚、安非拉酮或芬特明。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压活性化合物联合给药。抗高血药活性化合物的实例有β阻滞剂，例如阿普洛尔，阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托格尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利，依那普利、福辛普利、莱诺普利和雷米普利，钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，以及α阻滞剂，例如多沙唑嗪，乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。此外，可以参照Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，Gennaro，editor，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995
不言而喻，本发明立体异构体化合物与一种或多种上述化合物和任选一种或多种其它药理活性物质的每种适合的组合都被视为被本发明保护范围所覆盖。
以下包括的具体的实施例用于说明制备方法，并不对本公开内容作任何限制。所用试剂及中间体或者可由商业提供，或者可由有机合成领域那些技术娴熟人员根据标准文献方法容易地制备。
实施例1：1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其光学异构体的制备
1、外消旋的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II)的制备
参照文献的方法(中国医药工业杂志，2001；32(8)：337-9)，通过对氯苯乙腈与1，3-二溴丙烷先行成环反应，制备环丁基中间体，再经过Grignard反应和还原反应制备得到。收率56.2％。
2、拆分实例：
将步骤1制备得到的外消旋的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺20.3g用丙酮/水/甲醇＝1∶0.13∶0.7(体积比)的混和溶液300ml溶解，然后加入L(+)-酒石酸12.1g回流0.5小时，自然冷却，室温静置2-4天，有结晶生成，过滤，用冷的丙酮/水(100ml/13ml)洗涤，经干燥后得样品10.3g，收率33％。
取上述结晶产物25g，加入乙腈/水/乙醇300ml/65ml/30ml回流1小时，冷却至室温过滤得白色结晶产物18g，收率72％。经碱处理后得游离碱。光学纯度99.7％。该产物为(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II-S)。
同上所述，将母液用D-(-)-酒石酸拆分得到另一种旋光异构体，收率75.2％。经碱处理后得游离碱。光学纯度99.4％，为(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II-R)。
在实施例1、3-6、8-11中，用手性柱测定光学异构体的手性纯度，结果表明这些化合物的光学纯度均大于99.0％。手性柱为ULTRON ES-OVM(150mm×4.6mm)，流动相为0.01M KH2PO4/CH3OH(70∶30)，紫外检测波长为200nm。
实施例2、2-(Boc-氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制备
取实施例1方法制备的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II)250mg和210mg的Boc-异亮氨酸(式中R为Boc)用5ml无水THF溶解。然后再称取220mgDCC，用25ml无水THF溶解。将DCC的THF溶液滴加到反应溶液中。滴加完毕后室温搅拌反应过夜，有大量白色沉淀生成。滤除沉淀，并用无水乙醚反复洗涤该沉淀3次以上。收集滤液和洗涤沉淀所用乙醚，旋干后得粗产品，然后用柱层析方法分离纯化得到2-(Boc-氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺(结构式为I，其中R为Boc)。
其分子量为465.07(C26H41ClN2O3)；MS(ESI)为465(M+)
元素分析 理论值：C(％)67.15；H(％)8.88；N(％)6.02；Cl(％)7.62
实测值：C(％)67.05；H(％)8.76；N(％)6.01；Cl(％)7.55
实施例3、(2S，3S)-2-(Boc-氨基)-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制备
采用实施例2相同的方法，其中原料采用拆分的(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II-S)250mg和210mg的Boc-L-异亮氨酸，最后得到的产物为(2S，3S)-2-(Boc-氨基)-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
其分子量为465.07(C26H41ClN2O3)；MS(ESI)为465(M+)；分子结构为：
元素分析 理论值：C(％)67.15；H(％)8.88；N(％)6.02；Cl(％)7.62
实测值：C(％)66.98；H(％)8.92；N(％)6.15；Cl(％)7.48
实施例4、(2S，3S)-2-(Boc-氨基)-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制备
采用实施例2相同的方法，采用拆分的(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与Boc-L-异亮氨酸发生缩合反应，经纯化得到(2S，3S)-2-(Boc-氨基)-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
其分子量为465.07(C26H41ClN2O3)；MS(ESI)为465(M+)；分子结构为：
元素分析 理论值：C(％)67.15；H(％)8.88；N(％)6.02；Cl(％)7.62
实测值：C(％)67.30；H(％)9.07；N(％)5.99；Cl(％)7.88
实施例5、(2R，3R)-2-(Boc-氨基)-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制备
采用实施例2相同的方法，采用拆分的(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与Boc-D-异亮氨酸发生缩合反应，经纯化得到(2R，3R)-2-(Boc-氨基)-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
其分子量为465.07(C26H41ClN2O3)；MS(ESI)为465(M+)；分子结构为：
元素分析 理论值：C(％)67.15；H(％)8.88；N(％)6.02；Cl(％)7.62
实测值：C(％)67.05；H(％)8.76；N(％)6.01；Cl(％)7.55
实施例6、(2R，3R)-2-(Boc-氨基)-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制备：
采用实施例2相同的方法，采用拆分的(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与Boc-D-异亮氨酸发生缩合反应，经纯化得到(2R，3R)-2-(Boc-氨基)-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
其分子量为465.07(C26H41ClN2O3)；MS(ESI)为465(M+)；分子结构为：
元素分析 理论值：C(％)67.15；H(％)8.88；N(％)6.02；Cl(％)7.62
实测值：C(％)67.10；H(％)8.82；N(％)6.10；Cl(％)7.60
实施例7、2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐的制备
将实施例2所得产物2-(Boc-氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺加入到CF3COOH中溶解。在该溶液在室温下搅拌反应3个小时后减压旋除CF3COOH，有白色浑浊状物生成。将其溶解在无水乙醚中，并用饱和碳酸氢钠溶液反复洗涤直到洗出的液体成中性为止。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤该乙醚溶液2-3次，并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，所得粗品然后用柱层析方法分离纯化得到2-氨基N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，有大量白色沉淀结晶产生。过滤，用无水乙醚洗涤，再用无水乙醇和无水乙醚重结晶，即得到2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐。
其分子量为401.5(C21H33ClN2O.HCl)；游离碱MS(ESI)为365(M+)；分子结构为：
1HNMRδ(CDCl3，PPM)8.50(S，2H，重水交换后消失)；7.15(d，2H)；7.05(d，2H)；4.53(d，1H)；3.97(S，lH，重水交换后消失)；2.06-2.30(m，6H)；1.57-1.61(m，4H)；0.81-1.19(m，15H)
元素分析 理论值：C(％)62.82；H(％)8.54；N(％)6.98；Cl(％)17.66
实测值：C(％)62.75；H(％)8.46；N(％)6.89；Cl(％)17.63
实施例8、(2S，3S)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐的制备
将实施例3所得产物(2S，3S)-2-(Boc-氨基)-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺按实施例7的方法在CF3COOH中脱去Boc得到(2S，3S)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，有大量白色沉淀结晶产生。过滤，用无水乙醚洗涤，再用无水乙醇和无水乙醚重结晶，即得到(2S，3S)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐。
其分子量为401.5(C21H33ClN2O.HCl)；游离碱MS(ESI)为365(M+)；分子结构为：
1HNMRδ(CDCl3，PPM)8.52(S，2H，重水交换后消失)；7.21(d，2H)；7.03(d，2H)；4.61(d，1H)；3.94(S，1H，重水交换后消失)；2.04-2.27(m，6H)；1.51-1.63(m，4H)；0.90-1.21(m，15H)
元素分析 理论值：C(％)62.82；H(％)8.54；N(％)6.98；Cl(％)17.66
实测值：C(％)62.80；H(％)8.62；N(％)7.03；Cl(％)17.57
实施例9、(2S，3S)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐的制备：
按实施例4所得产物(2S，3S)-2-(Boc-氨基)-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺按实施例7方法，在CF3COOH中脱去Boc，得到(2S，3S)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，有大量白色沉淀结晶产生。过滤，用无水乙醚洗涤，再用无水乙醇和无水乙醚重结晶，即得到(2S，3S)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐。
其分子量为401.5(C21H33ClN2O.HCl)；游离碱MS(ESI)为365(M+)；分子结构为：
1HNMRδ(CDCl3，PPM)8.47(S，2H，重水交换后消失)；7.21(d，2H)；7.04(d，2H)；4.49(d，1H)；4.01(S，1H，重水交换后消失)；2.05-2.32(m，6H)；1.56-1.63(m，4H)；0.86-1.13(m，15H)
元素分析 理论值：C(％)62.82；H(％)8.54；N(％)6.98；Cl(％)17.66
实测值：C(％)62.91；H(％)8.59；N(％)6.93；Cl(％)17.53
实施例10、(2R，3R)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐的制备：
按实施例5所得产物(2R，3R)-2-(Boc-氨基)-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺按实施例7方法，在CF3COOH中脱去Boc，得到(2R，3R)-2-氨基-N-{(S)-l-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，有大量白色沉淀结晶产生。过滤，用无水乙醚洗涤，再用无水乙醇和无水乙醚重结晶，即得到(2R，3R)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐。
其分子量为401.5(C21H33ClN2O.HCl)；游离碱MS(ESI)为365(M+)；分子结构为：
1HNMRδ(CDCl3，PPM)8.51(S，2H，重水交换后消失)；7.14(d，2H)；7.05(d，2H)；4.55(d，1H)；3.99(S，1H，重水交换后消失)；2.05-2.15(m，6H)；1.51-1.60(m，4H)；0.95-1.05(m，15H)
元素分析 理论值：C(％)62.82；H(％)8.54；N(％)6.98；Cl(％)17.66
实测值：C(％)62.78；H(％)8.60；N(％)7.12；Cl(％)17.53
实施例11、(2R，3R)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐的制备：
按实施例6所得产物(2R，3R)-2-(Boc-氨基)-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺按实施例7方法在CF3COOH中脱去Boc，得到(2R，3R)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，有大量白色沉淀结晶产生。过滤，用无水乙醚洗涤，再用无水乙醇和无水乙醚重结晶，即得到(2R，3R)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐。
其分子量为401.5(C2lH33ClN2O.HCl)；游离碱MS(ESI)为365(M+)；分子结构为：
1HNMRδ(CDCl3，PPM)8.48(S，2H，重水交换后消失)；7.17(d，2H)；7.05(d，2H)；4.51(d，1H)；3.91(S，1H，重水交换后消失)；2.01-2.28(m，6H)；1.54-1.67(m，4H)；0.93-1.22(m，15H)
元素分析 理论值：C(％)62.82；H(％)8.54；N(％)6.98；Cl(％)17.66
实测值：C(％)62.97；H(％)8.59；N(％)6.83；Cl(％)17.54
实施例12、2-(R-氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺及其光学异构体的制备
采用与实施例2相同的方法，其中分别用Fmoc-异亮氨酸、甲酰基-异亮氨酸、乙酰基-异亮氨酸、氯代乙酰基-异亮氨酸、苯甲酰基-异亮氨酸、Cbz-异亮氨酸代替Boc-异亮氨酸，最终得到2-(R-氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。这里R分别代表Fmoc、甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、苯甲酰基和Cbz。其中：
R为Fmoc时，其分子量为587.2(C36H43ClN2O3)；MS(ESI)为588(M+)；
R为甲酰基时，其分子量为392.97(C22H33ClN2O2)；MS(ESI)为394(M+)；
R为乙酰基时，其分子量为406.99(C23H35ClN2O2)；MS(ESI)为407(M+)；
R为氯代乙酰基时，其分子量为441.43(C23H34Cl2N2O2)；MS(ESI)为442(M+)；
R为苯甲酰基时，其分子量为469.07(C28H37ClN2O2)；MS(ESI)为470(M+)；
R为苄氧羰基(Cbz)时，其分子量为499.09(C29H39ClN2O3)；MS(ESI)为501(M+)。
同样，以与实施例3～6相同的方法，可以得到实施例12各化合物的四种光学异构体，在此不再赘述。
以实施例12各化合物及其光学异构体为原料，采用与实施例7～11相同的方法可以得到R为H的化合物，在此也不予赘述。
以上以诸多具体实施例说明了本发明通式(I)化合物和其光学异构体化合物的制备。应该理解，这些实施例只是例举而不是对本发明的限制，其中的反应条件和参数可以由化学合成领域的技术人员进行调整。
在应用方面，本发明化合物可作为药物活性成分用于减肥药物的制备中。以下通过实验说明本发明化合物的药学效果。
减肥药效实验
1.实验材料
1.1动物：离乳SD大鼠，清洁级，体重43.3±8.5g，雌雄各半，由重庆医科大学实验动物中心提供，环境设施合格证号SYXK(渝)20020007，动物合格证号SCXK(渝)20020001。
1.2药品及其配制：分别精密称取本发明实施例7消旋体化合物的盐酸盐、实施例8、9、10和11中各光学异构体化合物的盐酸盐，以及阳性对照药物盐酸西布曲明，采用1％羧甲基纤维素钠溶液作溶媒配制溶液。
1.3主要测试仪器：TGL-16台式高速离心机(上海医疗器械六厂)；KDC型离心机(广州会城无线电厂)；Sartorius电子天平(德国)；低温医用冰箱(日本SANYO)；电热恒温水浴箱(北京西城区医疗器械厂)；VXH-3微型旋涡混合器(上海越进医疗器械厂)。
1.4营养饲料：配制营养饲料及基础饲料配方如下：
基础饲料：大麦粉20％、脱水菜10％、豆粉20％、玉米粉16％、酵母1％、麸皮16％、鱼粉10％、骨粉5％、盐2％。
奶粉：浓鱼肝油、猪油、新鲜豆芽和鸡蛋均购自市场。
营养饲料：在基础饲料100g中加入奶粉10g、猪油10g、鸡蛋1个、新鲜豆芽250g、浓鱼肝油10滴(含VA1700u，VD1700u)。
2.方法
2.1肥胖动物模型的建立和分组
将离乳SD大鼠随机分为给药组大、中、小剂量组，阳性药物盐酸西布曲明大、中、小剂量组，和肥胖动物模型组与正常空白对照组，每组10只，雌雄各半，分笼喂养。
上述试验动物除正常空白对照组喂养普通饲料外，其余各组动物均喂养营养饲料，并保证24h内均有充裕的营养饲料随意进食。
2.2灌服药物剂量：各组试验动物均于每天上午9时灌服相应药物，给药容量均为1ml/l00g体重，每天1次，连续灌服30天。给药剂量按照对照药物西布曲明临床用量10mg/人/天，然后再按人与大鼠等效剂量换算给药剂量。大剂量组1.2mg/kg；中剂量组0.6mg/kg以及小剂量组0.3mg/kg。肥胖动物模型组：1％羧甲基纤维素钠溶液10mg/kg；正常空白对照组：1％羧甲基纤维素钠溶液10mg/kg。
3.观察指标
3.1体重：每天称体重，然后按体重给药，并观察各组动物一般体征，毛发，眼，口，鼻分秘物，大、小便，活动状况。
3.2脂肪重：取腹腔内及肾周围脂肪称重，并与体重统计脂体系数。
4.结果
4.1动物行为及脏器观察结果
减肥实验期间，实验组动物行为、一般体征、毛发、口鼻分泌物、大小便、活动情况、饮食等均正常。但实验后，模型组动物体形肥胖，正常对照空白组和各实验组动物体形显示细长。实验结束时，处死动物，解剖并观察肝脏、心脏、肾脏和生殖系统等均无异常发现。
4.2实验药物对大鼠体重的影响
实验药物对实验各组大鼠体重、体脂重在实验前后，以及与模型组相比有显著差异，如表1所示。
表1实验药对大鼠体重的影响
表内化合物均为盐酸盐。
#平均体重净增倍数＝(实验结束平均体重-实验前平均体重)/实验前平均体重。
##平均脂体系数＝平均脂重/实验结束平均体重。
该实验结果显示：实验药物对实验各组大鼠体重有明显降低作用，与模型组相比有显著差异；实验药对大鼠体脂及脂体系数均有降低的作用，与模型组相比有显著差异。其中实施例9化合物与西布曲明相比，对于大鼠的体重有更明显的降低作用。对于体脂重，与模型组相比较，所有实验药物均有显著的降低体脂作用，其中实施例9化合物体脂的降低效果最强，比西布曲明降低作用更为明显，具有显著性的差异。
在实验中，观察了化合物对于动物体征的影响。结果表明，实验结束时，处死动物，解剖并观察肝脏、心脏、肾脏和生殖系统等器官，均无异常发现。
以实施例2～6以及实施例12的最终产物为实验对象，对其减肥药效也进行了相同验证，结果这些终产物也可以降低大鼠体重和体脂，具有减肥降脂功效。
小鼠毒性实验
按照本领域专业人员所熟知的常规毒性试验方法进行。
选用18-22g健康小鼠进行毒性实验。设空白组、阳性对照组(盐酸西布曲明组)和实施例给药试验组，每组10只。将受试药物溶解于生理盐水中，配制成一定浓度的溶液，给药途径为口服灌胃，每日给药，分组连续观察7天，观察实验鼠给药后有无中毒表现及死亡情况。结果表明，观察期各组小鼠均未出现明显异常和死亡，说明本发明化合物毒性和阳性对照组相比没有明显差异。
Claims (15)
1.苯基环丁基酰胺的衍生物，为式(I)所示的化合物、其立体异构化合物，以及式(I)所示的化合物其药学上可接受的盐：
其中，R为H、含碳原子个数为1～16的酰基、卤代乙酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)。
2.根据权利要求1所示苯基环丁基酰胺的衍生物，其特征在于，所述含碳原子个数为1～16的酰基为甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2所示苯基环丁基酰胺的衍生物，其特征在于，R为H，其化学名称为2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺。
4.根据权利要求3所述苯基环丁基酰胺的衍生物，其特征在于，为2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的光学异构体，化学名称分别为：(2S，3S)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺(异构体I)；(2S，3S)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺(异构体II)；(2R，3R)-2-氨基-N-{(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺(异构体III)；以及(2R，3R)-2-氨基-N-{(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺(异构体IV)；对应光学异构体结构式为：
5.根据权利要求1所述的苯基环丁基酰胺的衍生物，其特征在于，为2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的苯基环丁基酰胺的衍生物，其特征在于，为2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺盐酸盐。
7.包括权利要求1至6任一所述苯基环丁基酰胺衍生物的组合物。
8.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，为由所述苯基环丁基酰胺衍生物为活性成分，并和其它药物辅料组合而成的组合药物。
9.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，为由所述苯基环丁基酰胺衍生物以及其他药学活性化合物组合而成的复方药物。
10.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，为适合口服的胶囊剂、锭剂、颗粒剂或片剂，适合注射的注射剂。
11.根据权利要求10所述组合物，其特征在于，为扁囊剂。
12.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，为由所述苯基环丁基酰胺衍生物与其它配料组配而成的保健品。
13.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，为由所述苯基环丁基酰胺衍生物与其它配料组配而成的功能性食品或饮品。
14.2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制备方法，制备1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺(II)，然后与R异亮氨酸在温和的条件下发生缩合反应，得到氨基修饰的苯基环丁基酰胺衍生物(I)，反应式如下：
其中，R为甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)；
将通式(I)所示化合物在酸性、碱性或催化氢化条件下脱去甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)生成的化合物即为2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺，其具体结构如下：
15.权利要求1至6任一所述苯基环丁基酰胺衍生物在制备减肥药物中的应用。
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