CN109456259A - 酰胺类衍生物及其应用 - Google Patents

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CN109456259A CN201811425126.8A CN201811425126A CN109456259A CN 109456259 A CN109456259 A CN 109456259A CN 201811425126 A CN201811425126 A CN 201811425126A CN 109456259 A CN109456259 A CN 109456259A
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Abstract

本发明属于药物化学领域，提供式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药及其在制备治疗神经性疾病的药物中的用途，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。

Description

酰胺类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种酰胺类衍生物及其应用。
背景技术
疼痛(pain)是人体一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激所引起的机体疼痛感觉，以及机体对伤害性刺激的疼痛反应。疼痛在广义上可分为四类：伤害性疼痛、炎症性疼痛、功能紊乱性疼痛以及神经痛。其中，神经痛(neuropathic pain)对人类影响危害较大，临床上被定义为严重危害人体的疾病，且至今难以诊治。全球现约有6～8％的人的受到神经痛的困扰(Brennan F,2007；Turk DC,2011)，并且年龄越大，神经痛患者所占的人群比例越高，其严重程度也越大。
神经痛作为一种疾病，其病因复杂，且很多生理病理过程尚末完全探明。神经生化研究显示，神经痛患者在其疼痛发生部位存在有多种神经功能异常。涉及神经通路递质和相关受体：阿片受体(Stein,C,1995)、大麻素受体(Deng L,2015)、钠离子通道(Chen WN,2014)、钾离子通道(Zheng Y,2015)、钙离子通道(Hendrich J,2008)、5-羟色胺受体(DinizDA,2015)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(Opler LA,2016)、代谢型谷氨酸受体(Chiechio S,2012)等。
针对这些靶点的抗神经痛药物近年取得了一些进展，1)针对5-HT及再摄取、肾上腺素再摄取、多巴胺再摄取或多重抑制的抗抑郁药物对神经痛有一定的疗效，如阿米替林(1)、文拉法辛(2)、度洛西汀(3)等批准用于神经痛，但镇痛效果有限，且副作用较大，应答率不高；2)GABA受体激动剂类抗癫痫药物已批准用于神经痛的治疗，并逐渐成为治疗神经痛的一线药物，如卡马西平(4)、加巴喷丁(5)和普瑞巴林(6)；其作用机理可能与神经元细胞膜的钙离子通道α2-δ阻滞作用有关。此类药物一般剂量较大，镇静作用强，有效率不高(40％左右)；3)其它新靶点大麻素受体、5-羟色胺受体、NMDA受体、代谢型谷氨酸受体等的新药研究近年也在兴起，大部分还处在研究的前期，少数进入一、二期临床。
如今，神经痛治疗已经成为一个世界性的医学难题。随着人们对疼痛的认识不断深入，对神经痛所带给的痛楚与生活质量的下降更加关注，甚至把疼痛列入关系到全民健康的国家战略层面。因此，针对新的靶点，寻找和研究对神经痛有良好疗效的新颖化学结构药物具有重要的科学价值和社会意义。
我们发现一种酰胺类衍生物具有明显的镇痛活性，特别对神经痛有较好的作用，并且具有安全性高的特点。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有镇痛活性的酰胺类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种含有上述化合物的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在预防或治疗神经精神系统疾病方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：
其中：
Z为CH，N；
n是0或1；
Ar为式II或式III，
X为CH或N；
Y为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素、R4与R5可以成五元杂环或六元杂环。
进一步的，上述通式I所示的化合物，所述R1、R2或R8为氢，卤素、C1-5烷基、氟取代的C1-5烷基、C1-5烷氧基，环烷基，所述R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。
进一步的，上述通式I所示的化合物，所述R1、R2或R8为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。
进一步的，上述通式I所示的化合物，当Ar为式III时，Y为O或S，R4、R6或R7分别独立地为氢，R5为取代或未取代的C1-5烷基,所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素。
进一步的，上述通式I所示的化合物，当Ar为式II时，X为CH或N，R4、R6或R7分别独立地为氢，R1、R8分别为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基。
进一步的，上述通式I所示的化合物，所述的化合物选自以下化合物：
N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((2-呋喃基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((2-噻吩基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((3,4-二氟苄基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
乙基(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯；
N-(2-甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-二甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
1-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)吡咯-2-酮；
N-(2-氨基-6-((苄氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苄基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺。
进一步的，上述所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐：为草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含作为有效成分的上述所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐或者所述的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。其中，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。
本发明所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(1)；
N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺(2)；
N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(3)；
N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(4)；
N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(5)；
N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(6)；
N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(7)；
N-(2-氨基-6-((2-呋喃基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(8)；
N-(2-氨基-6-((2-噻吩基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(9)；
N-(2-氨基-6-((3,4-二氟苄基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(10)；
乙基(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(11)；
N-(2-甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(12)；
N-(2-二甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(13)；
1-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)吡咯-2-酮(14)；
N-(2-氨基-6-((苄氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(15)；
N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(16)；
N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(17)；
N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苄基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(18)
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于选自以下组中的盐：草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及式I化合物可接受的光学异构体。
另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，含有本发明任一所述的化合物，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
另一方面，本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗神经类疾病，任选地所述神经类疾病为神经痛。本发明所述的药物组合物还用于制备其他中枢神经系统疾病药物，例如用于精神分裂症、治抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
动物试验表明，本发明提供的化合物对福尔马林模型有明显的效果，而且对神经痛有明显改善，同时急毒性小，成瘾性小，安全性高。
一般合成方案
本发明的化合物的通用合成方法是先合成的母体，然后通过一个碳链与二取代的胺连接而成。例如：
具体实施方式：
实施例1.N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(1)的制备
①室温下，将四氢呋喃和二氧六环加入反应瓶中，搅拌下，加入氢化钠，降温至0℃，然后将溶解在二氧六环中的对氟苯甲醇滴加到反应体系中，控制温度在10℃以下，有气泡产生，滴加完毕，继续搅拌30min，分批加入6-氯-2-硝基吡啶-3胺，控温在20℃以下，伴有气泡产生，搅拌反应一段时间后，搅拌困难，反应4h后，点板检测，反应完毕。加入水稀释，有大量固体析出，调节PH至中性，固体过滤，用水洗涤两次，抽干，将固体加入到烧杯中，用石油醚搅拌洗涤，过滤，滤饼用石油醚冲洗，得到固体。
②底物溶于醋酸(2vol)，醋酸酐(2vol)，加入酸催化剂，升温至70℃，TLC监测反应至原料消失。加入水(20vol)充分搅拌，抽滤，得到的固体使用水打浆三次。得到固体，直接用于下一步。
③室温下，raney nickel使用甲醇洗涤三次，加入到底物的甲醇溶液中，氢气置换三次，开始搅拌反应，TLC监控反应，反应完毕。
后处理，将反应体系过滤，滤液蒸干，得到褐色固体。重结晶得灰白色固体,收率50％。1H NMR(CDCl3,400Hz)2.18(s,3H)，4.61(s,2H)，5.23(s,2H)，6.16-6.18(d,1H,J＝8Hz)，6.96-7.06(m,2H)，7.26(s,2H)，7.40(s,2H)；MS(ESI)m/z 276.2([M+H]+)
实施例2.N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺(2)的制备
丙酸酐代替乙酸酐为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.13-1.14(t,3H,J＝7Hz)，2.38-2.43(q,2H,7Hz)，3.96(s,2H)，5.14(s,2H)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.01-7.02(d,2H,J＝8Hz)，7.08-7.10(d,1H,J＝8Hz)，7.24-7.27(dd,2H,J＝6Hz,8Hz)，8.08(s,2H)；MS(ESI)m/z 289.2([M+H]+)
实施例3.N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(3)的制备
对三氟甲基苯甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H),3.97(s,2H),5.14(s,2H),6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz),7.11-7.13(d,2H,J＝8Hz),7.28-7.30(d,1H,J＝8Hz),7.54-7.57(d,2H,J＝8Hz)，8.06(s,1H)；MS(ESI)m/z 325.2([M+H]+)
实施例4.N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(4)的制备
对氟苯乙醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H)，3.08-3.12(t,2H,J＝8Hz)，3.97(s,2H)，4.26-4.30(t,2H,J＝8Hz)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.16-7.18(m,4H)，7.28-7.30(d,1H,J＝8Hz)，8.06(s,1H)；MS(ESI)m/z 289.2([M+H]+)
实施例5.N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(5)的制备
对氯苯甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H)，3.97(s,2H)，5.14(s,2H)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.20-7.22(d,2H,J＝8Hz)，7.26-7.28(d,1H,J＝8Hz)，7.38-7.40(d,2H,J＝8Hz)，8.06(s,2H)；MS(ESI)m/z 292.2([M+H]+)
实施例6.N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(6)的制备
间甲氧基苯甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.17(s,3H)，3.70(s,3H)，3.96(s,2H)，5.15(s,2H)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，6.91(s,1H)，6.97-6.99(d,1H,J＝8Hz)，7.10-7.12(m,1H)，7.24-7.27(m,2H)；MS(ESI)m/z 288.2([M+H]+)
实施例7.N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(7)的制备
4-吡啶甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.15(s,3H)，3.97(s,2H)，5.94(s,2H)，6.34-6.38(d,1H,J＝8Hz)，7.20-7.22(d,2H,J＝8Hz)，7.46-7.48(d,2H,J＝8Hz)，8.61-8.63(d,2H,J＝8Hz)，8.06(s,1H)；MS(ESI)m/z 259.2([M+H]+)
实施例8.N-(2-氨基-6-((2-呋喃基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(8)的制备
2-呋喃甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.16(s,3H)，3.97(s,2H)，5.95(s,2H)，6.34-6.39(d,1H,J＝8Hz)，7.21-7.23(d,2H,J＝8Hz)，7.46-7.48(d,1H,J＝8Hz)；MS(ESI)248.2m/z([M+H]+)
实施例9.N-(2-氨基-6-((2-噻吩基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(9)的制备
2-噻吩甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.17(s,3H)，3.96(s,2H)，5.96(s,2H)，6.32-6.37(d,1H,J＝8Hz)，7.21-7.22(d,2H,J＝8Hz)，7.45-7.47(d,1H,J＝8Hz)；MS(ESI)280.2m/z([M+H]+)
实施例10.N-(2-氨基-6-((3,4-二氟苄基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(10)的制备
3,4-二氟苯甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.24(s,3H)，4.02(s,2H)，5.16(s,2H)，6.59-6.61(d,1H,J＝8Hz)，7.11-7.27(m,4H)，7.64(s,1H)；MS(ESI)294.2m/z([M+H]+)
实施例11.乙基(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(11)的制备
氯乙基甲酰氯代替乙酸酐为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.27-1.30(t,3H,J＝6Hz)，4.18-4.23(q,2H,J＝6Hz)，4.56(s,2H)，5.21(s,2H)，6.11(s,1H)6.14-6.16(d,1H,,J＝8Hz)，7.01-7.06(t,2H,J＝8Hz)，7.29-7.31(d,1H,,J＝8Hz)，7.37-7.41(t,2H,,J＝8Hz)；MS(ESI)306.2m/z([M+H]+)
实施例12.N-(2-甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(12)的制备
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H)，3.97(s,2H)，5.14(s,2H)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.01-7.03(d,2H,J＝8Hz)，7.08-7.10(d,1H,J＝8Hz)，7.34-7.37(dd,2H,J＝6Hz,8Hz)，8.06(s,2H)；MS(ESI)290.2m/z([M+H]+)
实施例13.N-(2-二甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(13)的制备
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.18(s,6H)，3.98(s,2H)，5.14(s,2H)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.01-7.03(d,2H,J＝8Hz)，7.08-7.11(d,1H,J＝8Hz)，7.34-7.36(dd,2H,J＝6Hz,8Hz)，8.07(s,2H)；MS(ESI)305.2m/z([M+H]+)
实施例14.1-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)吡咯-2-酮(14)的制备
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.18-2.21(m,2H)，2.61-2.65(m,2H)，4.01-4.03(m,4H)，5.21(s,2H)，6.56-6.58(m,1H)，7.03-7.12(m,3H)，7.37-7.39(m,2H)；MS(ESI)302.2m/z([M+H]+)
实施例15.N-(2-氨基-6-((苄氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(15)的制备
苯甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H)，3.97(s,2H)，5.14(s,2H)，6.34-6.36(d,1H,J＝8Hz)，7.30-7.40(m,5H)，7.46-7.48(m,2H)，8.06(s,H)；MS(ESI)258.2m/z([M+H]+)
实施例16.N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(16)的制备
对氟苯乙醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H)，3.08-3.12(t,2H,J＝8Hz)，3.97(s,2H),4.26-4.30(t,2H,J＝8Hz)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.16-7.18(m,4H)，7.28-7.30(d,1H,J＝8Hz)，8.06(s,1H)；MS(ESI)m/z 289.2([M+H]+)
实施例17.N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(17)的制备
对氟苯酚代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.19(s,3H)，5.14(s,2H)，6.56-6.58(d,1H,J＝8Hz)，7.01-7.03(d,2H,J＝8Hz)，7.08-7.10(d,1H,J＝8Hz)，7.34-7.37(dd,2H,J＝6Hz,8Hz)，8.06(s,2H)；MS(ESI)262.1m/z([M+H]+)
实施例18.N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苄基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺(18)的制备
4-氟-α-甲基苯甲醇代替对氟苯甲醇为原料，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.72-1.74(d,3H,J＝8Hz)，2.17(s,3H),3.96(s,2H)，6.16-6.18(d,1H,J＝8Hz)，6.96-7.06(m,2H,)，7.26(s,2H,)，7.40(s,2H,)；MS(ESI)290.2m/z([M+H]+)
表1.化合物结构式
实施例19.福尔马林镇痛模型
1.1.实验动物信息：
1.1.1.种类及品系：KM小鼠。
1.1.2.等级：普通级。
1.1.3.性别及数量：小鼠，雌雄各半，400只。
1.1.4.体重范围：22-40g。
2.主要实验仪器与试剂：
仪器：秒表、计数器、自制观察玻璃装置
3.实验方法及步骤：
3.1腹腔注射(灌胃)给予相应受试化合物，阴性对照组、模型组灌胃给予相应溶剂。
3.2腹腔注射(灌胃)给药15分钟(1小时)后小鼠左后足底皮下注射2.5％福尔马林20ul造模，以形成皮丘为造模成功标准，阴性对照组左后足底皮下注射20ul生理盐水。
3.3观察造模后第15-45分钟内小鼠舔咬注射足的时间(15-45)。
4.数据统计处理
实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；ED50计算用概率单位回归法。
表2.部分化合物对福尔马林致痛小鼠镇痛作用的ED50及MED
表2结果表明优选化合物1、4、5、6、13、14、15、20在福尔马林致痛模型中有较好的镇痛作用，其中化合物1的活性优于阳性对照药氟吡汀、普瑞巴林和Retigabine。
实施例20.急性毒性研究
序贯法之限度实验：
取KM小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。
半数致死量法预试验：
取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
表3.阳性药和部分化合物的急毒性实验结果
化合物 LD<sub>50</sub>(mg/kg)
氟吡汀 1398
retigabine 1090
1 >2000
4 1512
5 1347
6 1135
13 1278
14 1067
15 1092
20 1410
表3结果表明：优选化合物急毒性较小，其中化合物1的LD50大于2000mg/kg，安全性高。
组合物实施例
实施例21.片剂制备
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例22.胶囊剂(230mg)制备
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物，或者它的药学上可接受的盐，或它的前药：
其中：
Z为CH，N；
n是0或1；
Ar为式II或式III，
X为CH或N；
Y为O或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、羟基、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代的C1-5烷基的取代基为卤素、R4与R5可以成五元杂环或六元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2或R8为氢甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1或R2为氢、卤素、烷基、C1-5烷氧基、环烷基，所述R3、R4、R5、R6或R7分别独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Ar为式III时，Y为O或S，R4、R6或R7分别独立地为氢，R5为取代或未取代的C1-5烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当Ar为式II时，X为CH或N，R4、R6或R7分别独立地为氢，R1、R8分别为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物选自以下化合物：
N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)丙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-三氟甲基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-氯苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((3-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((2-呋喃基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((2-噻吩基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-((3,4-二氟苄基)甲氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
乙基(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯；
N-(2-甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-二甲氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
1-(2-氨基-6-((4-氟苄基)氧基)吡啶-3-基)吡咯-2-酮；
N-(2-氨基-6-((苄氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(4-氟苯乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(2-氨基-6-(1-(4-氟苄基)乙氧基)吡啶-3-基)乙酰胺。
7.根据权利要求1-6中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐：为草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.一种药物组合物，其包含作为有效成分的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述神经性疾病选自癫痫、惊厥、神经性疼痛、抑郁症、记忆障碍以及与智力、学习相关的功能障碍性疾病的药物和阿尔兹海默症。
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