CN104098503A - 一类异吲哚啉类化合物及其制法和抗抑郁的用途 - Google Patents

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杨光中
文辉
张建军
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3

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Abstract

本发明公开了一类异吲哚啉类化合物及其制法和抗抑郁的用途。具体而言，本发明涉及一类新结构类型的异吲哚啉类化合物，这类化合物的制备和纯化方法。这类化合物具有5－羟色胺(5-HT)再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制活性，动物实验显示有一定的抗抑郁作用，可以用于治疗抑郁症，也可以用于治疗与体内5-HT和NE有关的其它精神神经系统疾病。

Description

一类异吲哚啉类化合物及其制法和抗抑郁的用途
技术领域
本发明涉及一类新结构类型的异吲哚啉类化合物，包括化合物本身的制备方法，以及作为药物，尤其是作为抗抑郁药物的用途。
背景技术
具有双重作用机理的抗抑郁药预期可以改善起效滞后的缺陷和降低毒副作用，已有研究工作发现，5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂SNRIs由于对NE和5-HT的双重作用，对于严重抑郁症、难治抑郁症的治疗明显优于单一作用的5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs，同时它对胆碱能受体、多巴胺受体及组胺受体的亲和力很弱，副作用较少。
目前临床用于治疗抑郁症的药物中，5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRIs)能增加抗抑郁疗效并缩短起效时间。其代表有文拉法新[Venlafaxine，见EP112669(1984),US4535186(1985)]，米那普仑[Milnacipran,见US4478836(1984),EP68999(1983)]，度洛西汀[Duloxetine,见EP273658(1988),US5023269]。
文拉法新（Venlafaxine）是一个已批准上市的抗抑郁药。研究发现它既有5-HT再摄取也有NE再摄取的双重抑制作用，临床研究显示它与5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）比较，起效时间更快（4-7天），毒副作用发生率更低。这为NE/5-HT再摄取双重抑制剂的优越性提供了实证，它被美国FDA批准为第一个可用于治疗广泛性焦虑症的抗抑郁药。近年来，5-HT/NE再摄取双重抑制剂去甲文拉法新（Desvenlafaxine）和度洛西汀（Duluoxetine）的上市，进一步证明了5-HT/NE再摄取双重抑制剂是发展新型抗抑郁药的有巨大潜力和发展前景的方向之一。
发明内容
发明要解决的技术问题是提供一类新结构类型的异吲哚啉类化合物，这类化合物对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取具有双重抑制活性，在整体动物实验中有抗抑郁活性，因而可作为治疗或预防抑郁症的药物。
为发明要解决的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明一方面提供了如通式I所示的异吲哚啉类化合物及其可药用的盐：
其中：
R1选自羰基氧原子、羟基；
当R1为羰基氧原子时，---是双键；当R1为羟基时，---是单键；
R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1～3个碳原子的烷基、1～3个碳原子的烷氧基、1～3个碳原子的烷硫基、氨基、1～3个碳原子烷基取代的氨基；
R2可以是一个取代基，也可以是上述取代基中相同或不同的两个或两个以上取代基的组合，并可以连接在苯环的不同位置上；
优选的R2选自氢原子，氯原子、氟原子、三氟甲基、硝基或甲氧基。
R3和R4独立的选自1～4个碳原子的烷烃，优选甲基和乙基。
n=2、3；优选的n=2。
所述的卤素包括氟、氯、溴、碘。
本发明最优选的化合物如下：的异吲哚啉类化合物的名称、结构式和重要常数列在表I中。
表I新结构类型的异吲哚啉类化合物的结构和重要常数
本发明第二方面提供了的这类化合物及其可药用的盐的制备方法。包括作为代表的几种化合物的结构、命名、具体制备方法(实验步骤、反应条件、后处理方法和产品纯化)，目标化合物的有关物理化学参数，光谱数据和生物活性数据。
具体包括如下步骤：
●将邻羧基苯甲酸甲酯在草酰氯的作用下制备成相应的酰氯；
●与R2取代的苯胺在适当条件下缩合，得到相应的酰胺化合物；
●所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代亚胺化合物；
●不经纯化，直接与二胺类化合物反应制得R1为羰基氧的目标化合物；
●用还原剂将R1为羰基氧的产品还原为R1为羟基的的目标化合物。
通式I所示化合物的化学合成方法
式中R1，R2，R3，R4，n与上面定义相同。
上述步骤还可以包括纯化步骤：所得的目标化合物可采用的硅胶柱层析或在溶剂中重结晶纯化。
制备通式I化合物的方法详述如下：
邻甲酸苯甲酸甲酯和适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加一滴DMF，室温状态下滴加草酰氯，然后反应两个小时。减压蒸干，备用。苯胺或取代苯胺和等当量的三乙胺溶于适量的干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加等当量的上述酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后升至室温，继续搅拌直至反应完全。减压蒸干，所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，干燥，得相应的酰胺粗品，粗品可用适当的醇(通常用乙醇)重结晶纯化。
所得到的酰胺与适量无水1,2-二氯乙烷混合后在50℃加热搅拌30分钟，加入等当量的五氯化磷，在外浴90℃加热下搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解，冰浴冷却后滴加到取代二胺类化合物的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离纯化，得到R1为羰基氧的产品。
之后，用还原剂将R1为羰基氧的产品还原为R1为羟基的产品，产品可以通过硅胶柱层析分离纯化。
本发明第三方面提供了的以本发明化合物作为活性成份的药物组合物，其含有的本发明化合物及其可药用的盐和制药学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
本发明第四方面提供了的本发明化合物及其可药用的盐的用途，即在制备预防和/或治疗5-羟色胺和/或去甲肾上腺素相关精神神经系统疾病的药物中的应用。所述的精神神经系统疾病选自焦虑症和/或抑郁症。本发明还涉及通式I所示的化合物用于预防和治疗抑郁症的应用。在预防或治疗抑郁症的应用中，包括给需要的人服用有效量的通式I的化合物。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
实施例1
1-（4-氯-苯亚胺）-2-（N，N-二乙基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物01)的制备1）2-（4-氯苯胺）羰基-苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入邻甲酸苯甲酸甲酯1克(5.5mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.78克(6.1mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入4-氯苯胺0.70克(5.5mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.55克(5.5mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，得白色固体1.56克(收率82%)，mp：128-130℃。
2)1-（4-氯-苯亚胺）-2-（N，N-二乙基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物01)的制备
反应瓶中加入2-（4-氯苯胺）羰基-苯甲酸甲酯0.50克(1.7mmol)及经过干燥1,2-二氯乙烷10ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.35克(1.7mmol)，在85℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到N,N-二乙基乙二胺0.20克(1.7mmol)和三乙胺0.20克（1.9mmol）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用蒸馏水洗涤两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.43克(收率72%)，mp：70-71℃。
1HNMR-300M(CDCl3)δ(ppm)：1.047(t,6H),2.631(q,4H),2.831(t,2H),3.974(t,2H),6.719(d,H,J=8.1Hz,ArH),6.914(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.337(t,H,ArH),7.361(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.538(t,H,ArH),7.847(d,H,J=7.2Hz,ArH);
HRMS：分子式C20H22ClN3O(M+H)，分子量计算值356.1524，实测值356.1527。
实施例2
1-（4-氯-苯亚胺）-2-（N，N-二乙基）-氨乙基-3-羟基-异吲哚啉(化合物02)的制备
反应瓶中加入1-（4-氯-苯亚胺）-2-（N，N-二乙基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物01)0.1克(0.28mmol)及经过干燥的四氢呋喃5ml，母液搅拌过程中加入适量氢化铝锂，回流搅拌30分钟，之后向母液中加入适量蒸馏水，然后蒸出四氢呋喃，再用乙醚萃取，然后用蒸馏水洗涤两遍，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色液体0.035克(收率35%)。
1HNMR-300M(CD3OD)δ(ppm)：0.892(t,6H),2.391(q,4H),2.483-2.746(br,2H),3.358-3.807(br,2H),5.653(s,H),6.388(d,H,J=7.8Hz,ArH),6.700(d,2H,J=8.4Hz,ArH),6.905(t,H,ArH),7.085(d,2H,J=8.4Hz,ArH);7.226(t,H,ArH),7.348(d,H,J=7.2Hz,ArH);
HRMS：分子式C20H24ClN3O(M+H)，分子量计算值358.1681，实测值358.1680。
实施例3
1-（4-三氟甲基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物03)的制备
1）2-（4-三氟甲基苯胺）羰基-苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入邻甲酸苯甲酸甲酯1克(5.5mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.80克(6.1mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入4-三氟甲基苯胺0.90克(5.5mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.55克(5.5mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，得白色固体1.25克(收率42%)，mp：156-157℃。
2）1-（4-三氟甲基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物03)的制备
反应瓶中加入2-（4-三氟甲基苯胺）羰基-苯甲酸甲酯0.50克(1.5mmol)及经过干燥1,2-二氯乙烷10ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.32克(1.5mmol)，在85℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到N,N-二甲基乙二胺0.14克(1.6mmol)和三乙胺0.16克（1.6mmol）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用蒸馏水洗涤两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.21克(收率36%)，mp：80-81℃。
1HNMR-300M(CD3OD)δ(ppm)：2.276(s,6H),2.690(t,2H),3.958(t,2H),6.574(d,H,J=7.8Hz,ArH),7.106(d,2H,J=8.4Hz,ArH),7.339(t,H,ArH),7.545(t,H,ArH),7.639(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.767(d,H,J=7.2Hz,ArH);
HRMS：分子式C19H19F3N3O(M+H)，分子量计算值362.1475，实测值362.1473。
实施例4
1-（4-三氟甲基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-3-羟基-异吲哚啉(化合物04)的制备
反应瓶中加入1-（4-三氟甲基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物03)0.085克(0.24mmol)及经过干燥的四氢呋喃5ml，母液搅拌过程中加入适量氢化铝锂，回流搅拌30分钟，之后向母液中加入适量蒸馏水，然后蒸出四氢呋喃，再用乙醚萃取，然后用蒸馏水洗涤两遍，分出有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.04克(收率49%)，mp：97-99℃。
1HNMR-300M(CD3OD)δ(ppm)：2.302(s,6H),2.581-2.710(br,2H),3.652-3.855(br,2H),5.841(s,H),6.525(d,H,J=6.0Hz,ArH),7.007(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.069(t,H,ArH),7.391(t,H,ArH),7.501(d,H,J=8.1Hz,ArH);7.528(d,2H,J=8.7Hz,ArH);
HRMS：分子式C19H20F3N3O(M+H)，分子量计算值364.1631，实测值364.1632。
实施例5
1-苯亚胺-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物05)的制备
1）2-苯胺羰基-苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入邻甲酸苯甲酸甲酯1克(5.5mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.80克(6.1mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入苯胺0.50克(5.5mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.55克(5.5mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，用乙醇重结晶，得白色固体0.86克(收率62%)，mp：206-207℃。
2）1-苯亚胺-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物05)的制备
反应瓶中加入2-苯胺羰基-苯甲酸甲酯0.50克(2mmol)及经过干燥1,2-二氯乙烷10ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.40克(1.5mmol)，在85℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到N,N-二甲基乙二胺0.18克(2mmol)和三乙胺0.20克（2mmol）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用蒸馏水洗涤两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.22克(收率38%)，mp：83-85℃。
1HNMR-300M(CDCl3)δ(ppm)：2.353(s,6H),2.733(t,2H),4.036(t,2H),6.623(d,H,J=7.5Hz,ArH),6.974(d,2H,J=7.2Hz,ArH),7.201(t,H,ArH),7.278(t,H,ArH),7.390(t,2H,ArH);7.503(t,H,ArH),7.833(d,H,J=7.5Hz,ArH);
HRMS：分子式C18H19N3O(M+H)，分子量计算值294.1601，实测值294.1604。
实施例6
1-（4-硝基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物06)的制备1）2-（4-硝基苯胺）-羰基-苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入邻甲酸苯甲酸甲酯1克(5.5mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.80克(6.1mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入4-硝基苯胺0.75克(5.5mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.55克(5.5mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，用乙醇重结晶，得浅黄色固体1.13克(收率68%)，mp：238-240℃。
2）1-（4-硝基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物06)的制备
反应瓶中加入2-（4-硝基苯胺）羰基-苯甲酸甲酯0.50克(1.7mmol)及经过干燥1,2-二氯乙烷10ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.35克(1.7mmol)，在85℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到N,N-二甲基乙二胺0.15克(1.7mmol)和三乙胺0.17克（1.7mmol）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用蒸馏水洗涤两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.22克(收率38%)，mp：78-80℃。
1HNMR-300M(CDCl3)δ(ppm)：2.338(s,6H),2.705(t,2H),4.015(t,2H),6.670(d,H,J=7.8Hz,ArH),7.104(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.351(t,H,ArH),7.578(t,H,ArH),7.877(d,H,J=7.8Hz,ArH),8.298(d,2H,J=9.0Hz,ArH);
HRMS：分子式C18H18N4O3(M+H)，分子量计算值339.1452，实测值339.1454。
实施例7
1-（3-甲氧基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物07)的制备
1）2-（3-甲氧基苯胺）-羰基-苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入邻甲酸苯甲酸甲酯1克(5.5mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.80克(6.1mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入3-甲氧基苯胺0.68克(5.5mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.55克(5.5mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，得白色固体1.45克(收率92%)，mp：120-122℃。
2）1-（3-甲氧基基-苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物07)的制备
反应瓶中加入2-（3-甲氧基苯胺）羰基-苯甲酸甲酯0.50克(1.7mmol)及经过干燥1,2-二氯乙烷10ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.37克(1.7mmol)，在85℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到N,N-二甲基乙二胺0.15克(1.7mmol)和三乙胺0.18克（1.7mmol）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用蒸馏水洗涤两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.42克(收率77%)，mp：81-83℃。
1HNMR-300M(CDCl3)δ(ppm)：2.344(s,6H),2.716(t,2H),3.815(s,3H),4.021(t,2H),6.534-6.575(d+s,2H,ArH),6.718-6.773(t+d,2H,ArH),7.259-7.336(q+d,2H,ArH),7.513(t,H,ArH),7.835(d,H,J=7.5Hz,ArH);
HRMS：分子式C19H21N3O2(M+H)，分子量计算值324.1707，实测值324.1705。
实施例8
1-（4-氟苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物08)的制备
2）2-（4-氟苯胺）-羰基-苯甲酸甲酯的制备
反应瓶中加入邻甲酸苯甲酸甲酯1克(5.6mmol)和适量干燥的二氯甲烷，加一滴DMF，室温搅拌下滴加草酰氯0.78克(6.1mmol)，然后室温继续搅拌2小时。减压蒸干，用干燥的二氯甲烷溶解待用。反应瓶中加入4-氟苯胺0.61克(5.5mmol)，用适量干燥的二氯甲烷搅拌溶解，加入干燥的三乙胺0.55克(5.5mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加上述酰氯溶液，加毕，室温继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的固体用10%氢氧化钠溶液和水依次洗涤，烘干，用乙醇重结晶，得浅黄色固体1.30克(收率86%)，mp：102-103℃。
2）1-（4-氟苯亚胺）-2-（N，N-二甲基）-氨乙基-异吲哚啉-3-酮(化合物08)的制备
反应瓶中加入2-（4-氟苯胺）羰基-苯甲酸甲酯0.50克(1.8mmol)及经过干燥1,2-二氯乙烷10ml，在50℃加热30分钟，然后加入五氯化磷0.37克(1.8mmol)，在85℃搅拌反应2小时。减压蒸干，剩余物冷至室温，用干燥二氯甲烷溶解后，冰浴冷却后滴加到N,N-二甲基乙二胺0.18克(1.8mmol)和三乙胺0.18克（1.8mmol）的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应2小时，减压蒸除溶剂，剩余物加乙醚和饱和碳酸钠水溶液，振摇，静置分层，分出有机层，用蒸馏水洗涤两遍，有机层用无水硫酸钠干燥，之后蒸出溶剂得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得到黄色固体0.21克(收率38%)，mp：96-98℃。
1HNMR-300M(CDCl3)δ(ppm)：2.364(s,6H),2.733(t,2H),4.039(t,2H),6.691(d,H,J=7.6Hz,ArH),6.954(t,2H,ArH),7.114(t,2H,ArH),7.340(t,H,ArH),7.547(t,H,ArH),7.864(d,H,J=7.2Hz,ArH);
HRMS：分子式C18H19FN3O(M+H)，分子量计算值312.1507，实测值312.1508。药理试验
试验例1
本发明所涉及新结构类型的异吲哚啉类化合物的5-HT再摄取抑制和NE再摄取抑制活性的评价，是采用经典的大鼠突触体［3H］-5-羟色胺再摄取抑制实验方法和［3H］-去甲肾上腺素再摄取抑制实验方法。实验以度洛西汀（Duloxetine）作为阳性对照药，按规定方法测定再摄取量，计算抑制率（H.Gerhard Vogel,WolfgangH.Vogel,Drug Discovery and Evaluation－Pharmacological Assays Springer－VerlagBerlin Heidelberg1997;中译本，《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年）。实验结果表明，全部化合物均显示不同强度的5-HT再摄取抑制活性和NE再摄取抑制活性。部分化合物的抑制率列在表II中。
表II化合物对5-HT和NE的再摄取抑制率(10-5M)
另外，对部分优选化合物进行了整体动物抗抑郁活性评价，所采用的实验动物评价模型包括小鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验（其中小鼠悬尾实验结果见表III）。
表III化合物对小鼠悬尾不动时间的影响
Mean±SEM，N=6～8，*P<0.05
整体动物抗抑郁评价实验均以临床治疗抑郁症一线药物度洛西汀（Duloxetine）为阳性对照药。实验模型均为抗抑郁药效学评价的经典方法，实验按规定方法进行（H.Gerhard Vogel,Wolfgang H.Vogel,Drug Discovery and Evaluation－Pharmacological Assays Springer－Verlag Berlin Heidelberg1997;中译本，《药理学实验指南——新药发现和药理学评价》，杜冠华，李学军，张永祥等译，科学出版社，2001年）。
试验结果，显示所设计并合成的异吲哚啉类化合物表现出了明确的双重抑制活性。已合成的该类化合物的部分化合物显示出明确的抗抑郁作用（像化合物03和08），可能成为新的治疗抑郁症的候选药物。

Claims (10)

1.如通式I所示的异吲哚啉类化合物及其可药用的盐： 
其中： 
R1选自羰基氧原子、羟基； 
当R1为羰基氧原子时，---是双键；当R1为羟基时，---是单键； 
R2选自氢、羟基、巯基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1～3个碳原子的烷基、1～3个碳原子的烷氧基、1～3个碳原子的烷硫基、氨基、1～3个碳原子烷基取代的氨基； 
R2可以是一个取代基，也可以是上述取代基中相同或不同的两个或两个以上取代基的组合，并可以连接在苯环的不同位置上； 
R3和R4独立的选自1～4个碳原子的烷烃； 
n=2、3。 
2.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐，其特征在于，R2选自氢原子，氯原子、氟原子、三氟甲基、硝基或甲氧基。 
3.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐，其特征在于，R3和R4独立的选自甲基或乙基。 
4.根据权利要求1的化合物及其可药用的盐，其特征在于，n=2。 
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物及其可药用的盐，其特征在于，所述的化 合物选自如下组群： 
。
6.权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 
1)将邻羧基苯甲酸甲酯在草酰氯的作用下制备成相应的酰氯； 
2)与R2取代的苯胺在适当条件下缩合，得到相应的酰胺化合物； 
3)所得的酰胺化合物用五氯化磷处理后生成偕氯代亚胺化合物； 
4)不经纯化，直接与二胺类化合物反应制得R1为羰基氧的目标化合物； 
5)用还原剂将R1为羰基氧的产品还原为R1为羟基的的目标化合物； 
式中R1，R2，R3，R4，n的定义与权利要求1-5中任一项相同。 
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤：所得的目标化合物可采用的硅胶柱层析或在溶剂中重结晶纯化。 
8.一种药物组合物，其特征在于，权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用的盐和制药学上可接受的载体。 
9.权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用的盐在制备预防和/或治疗5-羟色胺和/或去甲肾上腺素相关精神神经系统疾病的药物中的应用。 
10.根据权利要求9应用，其特征在于，所述的精神神经系统疾病选自焦虑症和/或抑郁症。 
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