CN1791398B

CN1791398B - 用gaba类似物的前药治疗或预防潮热

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Publication number: CN1791398B
Application number: CN200480013373.7A
Authority: CN
Inventors: R·W·巴雷特; M·A·加洛普
Original assignee: XenoPort Inc
Current assignee: XenoPort Inc
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-31
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2024-03-31
Also published as: ZA200507883B; CN1791398A

Abstract

本文公开了使用GABA类似物的前药及其药物组合物治疗或预防人的潮热的应用和用于治疗或预防潮热的GABA类似物的前药的药物组合物。

Description

用GABA类似物的前药治疗或预防潮热

技术领域

本文公开的方法和药物组合物一般涉及治疗或预防患者的潮热。更具体而言，本文公开使用GABA类似物的前药及其药物组合物治疗或预防患者的潮热的方法和用于治疗或预防潮热的药物组合物。

发明背景

潮热或热潮红通常出现在绝经期或绝期后妇女中，其特征是突然性胸部发热，并经常发展至脸和颈。这种发作一般持续数分钟，表现为可见的皮肤潮红。这种发作常伴有出汗、眩晕、恶心、心悸和发汗。这些症状可能干扰睡眠并妨碍生活的的质量。虽然潮热的原因未被完全认识，但它们可能是由于瞬间下丘脑温度调节设定点降低导致的热调节紊乱(Kronenberg等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.1987，65，1312-1324；Shanafelt等人，Mayo Clin.Proc.2002，77，1207-1218)。

在绝经后妇女中，这种潮红的原因可能是雌激素水平降低的结果，因为潮热还发生在服用抗雌激素药物如他莫西芬的妇女中。男性也在对转移性前列腺癌进行雄性激素-消融治疗(源于双侧睾丸切除术或用促性腺激素释放激素激动剂治疗)之后经历潮热(Kouriefs等人，British J.Urol.Int.2002，89，379-383)。

虽然雌激素替代治疗是对妇女潮热的最直接和有效的治疗，但仍存在不宜用这种治疗的妇女(例如患有乳腺癌或具有强烈的乳腺癌家族病史、血凝病史、严重偏头痛的妇女，或者不愿服用药物的妇女)。可替代选择的药物治疗用于预防或治疗严重的绝经期后果，例如骨质疏松症和不愿进行直接的雄激素替代治疗的妇女的血清脂质水平升高。此种类包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，例如雷洛昔芬(参见Cullinan，美国专利5,534,526)，它选择性地与某些组织如骨的雌激素受体结果并将其激活，并且阻断其它组织即胸部和子宫的受体。因此，许多这种调节剂不具有延时雌激素治疗可能对这些器官施加的不良影响。但是，与雌激素相反的是，SERMs并不有效地预防潮热。

除了雌激素替代治疗之外，存在很少缓解潮热的有效方法。低剂量口服乙酸甲地孕酮(Loprinzi等人，N.Engl.J.Med.1994，331，347-351)，文拉法辛(Loprinzi等人，Lancet 2000，356，2059-2063；Quella等人，J.Urol.1999，162，98-102)，透皮可乐宁，一种中枢活性α激动剂(Goldberg等人，J.Clin.Onc.1994，12，155-158)，以及多种草药(Shanafelt等人，MayoCliti.Proc.2002，77，1207-1218)已用于治疗男性和女性患者的潮热。

许多最近的临床研究表明，γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸在此缩写为″GABA″)类似物加巴喷丁(1)有效地降低女性和男性患者的潮热的频率和严重程度(Guttuso，Neurology 2000，54，2161-2163；Loprinzi等人，Mayo Clin.Proc.2002，77，1159-1163；Jeffery等人，Ann.PAarcoer.2002，3，433-435；Guttuso等人，Obstet.Gynecol.2003，101，337-345)。在此研究中治疗的受试者包括绝经后妇女、有乳腺癌病史的妇女、经历过子宫切除的妇女和接受用于治疗前列腺癌的促性腺激素释放激素治疗和/或抗雄激素治疗的男性。采用59名绝经后妇女进行的加巴喷丁的双盲安慰剂对照的试验表明基线的潮热频率明显降低(Guttuso等人，Obstet.Gynecol.20039101，337-345)。

加巴喷丁普加巴林

(1) (2)

加巴喷丁已在美国被批准用于治疗癫痫发作和疱疹后神经痛。该药物还在对照研究中表现为有效地治疗各种病因的神经病性疼痛以及抑郁、焦虑、精神病、晕厥发作、运动减退、颅疾病、神经变性疾病、恐慌症、炎症、失眠、胃肠疾病、尿失禁和酒精戒除综合征(Magnus，Epilepsia 1999，40，S66-72)。GABA类似物如加巴喷丁的宽药学活性已激发了制备具有优于GABA的药学性能，例如穿透血脑屏障的能力的相关化合物的兴趣(例如参见Satzinger等人，美国专利4,024,175，Silverman等人，美国专利5,563,175；Horwell等人，美国专利6,020,370；Silverman等人，美国专利6,028,214；Horwell等人，美国专利6,103,932；Silverman等人，美国专利6,117,906；Silverman，国际公开WO 92/09560；Silverman等人，国际公开WO93/23383；Horwell等人，国际公开WO97/29101，Horwell等人，国际公开WO97/33858；Horwell et aL，国际公开WO 97/33859；Bryans等人，国际公开WO 98/17627；Guglietta等人，国际公开WO99/08671；Bryans等人，国际公开WO99/21824；Bryans等人，国际公开WO99/31057；Belliotti等人，国际公开WO99/31074；Bryans等人，国际公开WO 99/31075；Bryans等人，国际公开WO 99/61424；Bryans等人，国际公开WO 00/15611；Bellioti等人，国际公开WO00/31020；Bryans等人，国际公开WO 00/50027；和Bryans等人，国际公开WO 02/00209)。一种特别令人感兴趣的类似物为普加巴林(2)，它在疼痛和癫痫的临床前模型中具有比加巴喷丁更大的效力，且目前处在III期临床试验。

虽然加巴喷丁调节上述这些病症(包括潮热)的作用机理并不被确定地理解，但已知加巴喷丁、普加巴林和相关的类似物与神经电压门控的钙通道的α₂δ亚基相互作用(Gee等人，J.Biol.Chem.1996，271，5768-5776；Bryans等人，J.Med.Chem.1998，41，1838-1845)。Guttuso已描述一种通过给患者施用结合电压门控的钙通道的α₂δ亚基的化合物来治疗患者的潮热的方法。优选的化合物包括GABA类似物加巴喷丁和普加巴林(Guttuso，美国专利6,310,098)。

与许多GABA类似物，包括加巴喷丁和普加巴林的临床应用有关的一个显著的问题是快速的系统清除率。因此，这些药物需要经常服用以在系统循环中保持治疗或预防浓度(Bryans等人，Med.Res.Rev.1999，19，149-177)。例如，每天施用三次300-600mg剂量的加巴喷丁的服药方案通常用于抗惊厥治疗。较高的剂量(1800-3600mg/天，分成3或4次服用)通常用于治疗神经病性痛症。

虽然口服持续释放制剂通常用于减少表现快速系统清除率的药物的服药频率，但未研制出加巴喷丁和普加巴林的口服持续释放制剂，因为这些药物不通过大肠吸收。相反，这些化合物通常在小肠中通过一个或多个氨基酸转运蛋白吸收(例如″大的中性氨基酸转运剂，″参见Jezyk等人，Phare.Res.1999，16，519-526)。常规和持续释放口服剂型在胃肠道的近端吸收区域的有限停留时间使每天频率服用这些药物的常规口服剂型成为必要，并阻止成功地将持续释放技术应用于这些药物。

一种用于克服GABA类似物的快速系统清除率的方法依赖施用Gallop等人在国际公开WO 02/100347和WO 02/100349中公开的类型的含有GABA类似物前药延时释放制剂。这些前药与母体药物相比能够在较宽的胃肠道区域内吸收，并能够吸收通过肠壁，其中持续释放口服剂型通常要消耗显著部分的GI转运时间。这些前药在体内吸收时转化成母体GABA类似物。

目前可获得的用于治疗或预防潮热的治疗剂具有严重的副作用或有效性降低。因此，本领域中需要一种递送试剂如GABA类似物的前药、特别是延时释放剂型的试剂的方法，这种剂型可以治疗或预防潮热，并且其副作用的风险降低。

概述

本文公开治疗或预防患者的潮热的方法。所述方法用于治疗或预防男性和女性患者的潮热，特别用于治疗绝经期和绝经后人类女性的潮热。

在一个方面，本发明提供一种治疗或预防患者的潮热的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的GABA类似物的前药或者其药学上可接受的载体、水合物、溶剂化物或N-氧化物。

在第二个方面，本发明提供一种治疗或预防患者的潮热的方法，所述方法包括给患者施用包含治疗有效量的GABA类似物的前药或者其药学上可接受的载体、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

应该理解，本文公开的方法和药物组合物不限于特定的GABA类似物的前药。因此，所公开的方法可以用任何GABA类似物前药实施。一类优选的GABA类似物前药是结合电压门控的钙通道的α₂δ亚基的那些。其中，优选加巴喷丁和普加巴林的前药。

在一个实施方案中，GABA类似物的前药具有式(I)的结构：

或者其药学上可接受的载体、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中：

n为0或1；

Y为O或S；

R¹⁶为氢，烃基或取代的烃基；

R²选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基，或者任选R²和R¹⁶与它们连接的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；

R³和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；

R⁴和R⁵独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基，或者任选R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；

R⁷选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；

R¹³和R¹⁴各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者任选R¹³和R¹⁴与它们连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；和

R²⁵选自酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基。

在第三个方面，本发明提供一种用于治疗患有潮热的患者的药物组合物。所述药物组合物包含治疗有效量的GABA类似物的前药或者其药学上可接受的载体、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的赋形剂。

在第四方面，本发明提供一种用于预防有潮热风险的患者的热潮红药物组合物。所述药物组合物包含预防有效量的GABA类似物的前药或者其药学上可接受的载体、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的赋形剂。

详述

定义

“化合物”指包括任何由本文公开的通式所包含的化合物的GABA类似物。化合物可以通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴定。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的鉴定。本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体存在。因此，本文所述的化学结构包含所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(例如几何学纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)和对映异构体和立体异构混合物。对映异构体和立体异构混合物可以用本领域技术人员已知的分离技术或手性合成技术拆分成它们的组成对映异构体或立体异构体。该化合物还可以存在多种互变异构体形式，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所述的化学结构包含所示化合物的所有可能的互变异构形式。所述的化合物还包括其中一个或多个原子的原子量不同于在自然常规发现的原子量的同位素标记的化合物。

可以引入本发明的化合物的同位素的实例包括但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O等。化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式，包括水合形式或作为N-氧化物存在。一般地，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般地，所有的物理形式对于本文考虑的应用来说是等同的，并意在本发明的范围之内。而且，应该理解，当显示化合物的部分结构时，该骨架表示部分结构与分子的剩余部分的连接点。

“烃基(alkyl)”本身或作为另一种取代基的一部分，指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和、直链、支链或环状一价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。

术语“烃基(alkyl)”具体意指包括具有任何饱和程度或水平的基团，即具有独有的碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键和叁键的混合物的基团。当意指特定的饱和水平时，使用表述“链烷基”、“链烯基”和“炔基”。优选烷基包含1-20个碳原子，更优选1-10个碳原子。例如，(C₁-C₆)烷基指含有1-6个碳原子的烷基。

“链烷基(alkanyl)”本身或作为另一种取代基的一部分，指通过从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和的支链、直链或环烷基。典型的链烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等。

“链烯基”本身或作为另一种取代基的一部分，指通过从母体烯烃的单一碳原上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环烷基。所述基团的双键可以顺式或反式构象。典型的链烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等。

“炔基”本身或作为另一种取代基的一部分，指通过从母体炔基的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳叁键的不饱和支链、直链或环烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等等。

“酰基”本身或作为另一种取代基的一部分，指基团-C(O)R³⁰，其中R³⁰为本文定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“烃氧基”本身或作为另一种取代基的一部分，指基团-OR³¹，其中R³¹代表本文定义的烃基或环烃基。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。

“烃氧基羰基”指基团-OR³²，其中R³²代表本文定义的烃基或环烃基。代表性的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基等等。

“芳基”本身或作为另一种取代基的一部分，指通过除去母体芳环系统中的单一碳原上的一个氢原子而衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基团：醋蒽烯、苊、乙酰苯亚蒽基(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、

、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、顺式苯并二茚、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、并三苯(phenalene)、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。优选芳基含有6-20个碳原子，更优选6-12个碳原子。

“芳基烃基”本身或作为另一种取代基的一部分，指非环烃基，其中与碳原子，通常为末端或SP³碳原子结合的氢原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。其中如果欲指定特定的烃基部分，使用术语芳基链烷基、芳基链烯基和/或芳基炔基。优选芳基烷基为(C₆-C₃₀)芳基烃基，例如芳基烃基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C₁-C₁₀)，而芳基部分为(C₆-C₂₀)，更优选芳基烃基为(C₆-C₂₀)芳基烃基，例如芳基烃基的链烷基、链烯基或炔基部分为(C₁-C₈)，而芳基部分为(C₆-C₁₂)。

“_AUC”是从零时间至无穷大外推的血浆药物浓度-对-时间曲线下的面积。

“桥连的环烃基”指选自以下的基团：

和

其中

A为(CR³⁸R³⁹)_b；

R³⁸和R³⁹独立地选自氢和甲基；

R³⁶和R³⁷独立地选自氢和甲基；

b为1-4的整数；和

c为0-2的整数。

“氨基甲酰基”本身或作为另一种取代基的一部分，指基团-C(O)NR⁴⁰R⁴¹，其中各R⁴⁰和R⁴¹独立地为本文定义的氢、烃基、环烃基或芳基。

“ C_max ”是在施用血管外剂量的药物之后观察到的最高血浆药物浓度。

“环烃基” 本身或作为另一种取代基的一部分，指饱和或不饱和环烷基。如果欲指定特定的饱和水平，使用术语“环烷基”或“环烯基。典型的环烷基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。优选环烃基为(C₃-C₁₀)环烃基，更优选(C₃-C₇)环烃基。

“环杂烃基”本身或作为另一种取代基的一部分，指饱和或不饱和烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的饱和水平，使用术语“环杂链烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烃基包括但不限于环氧化物、氮杂环丙烯(azirines)、硫杂环丙烷(thiiranes)、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。

除非另外指出，“GABA类似物”指具有以下结构的化合物：

其中：

R为氢，或者R和R⁶与它们连接的原子一起形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷环；

R³和R⁶独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基；和

R⁴和R⁵独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基，或者任选R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环。

“潮热”指血管收缩事件，其特征是突然发生强烈热感，它可能起始于胸部，并可以发展至颈和面。它们常伴有焦虑、心悸、大汗和皮肤红斑。潮热症状可能不利地影响患者的工作能力、睡眠和它们的总体健康感觉。

“杂烃基、杂链烷基、杂链烯基、杂炔基”本身或作为另一种取代基的一部分，分别指烃基、链烷基、链烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的杂原子基团包括但不限于：-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR⁴²R⁴³-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-、-N＝N-N R⁴⁴R⁴⁵、-PR⁴⁶-、-P(O)₂-、-POR⁴⁷-、-O-P(O)₂-、-SO-、-SO₂-、-SnR⁴⁸R⁴⁹-等，其中R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸和R⁴⁹独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。

“杂芳基”本身或作为另一种取代基的一部分，指通过除去杂芳香环系统的单一原子上的一个氢原子而衍生的一价杂芳香基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下衍生的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、间二氮杂萘、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。优选杂芳基为5-20元杂芳基，更优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的杂芳基。

“杂芳基烃基”本身或作为另一种取代基的一部分，指非环烃基，其中与碳原子，通常为末端或SP³碳原子结合的一个氢原子被杂芳基取代。如果欲指定特定的烃基部分，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基和/或杂芳基炔基。在优选的实施方案中，杂芳基烃基为6-30元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的链烷基、链烯基或炔基部分为1-10元，而杂芳基部分为5-20元杂芳基，更优选6-20元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的链烷基、链烯基或炔基部分为1-8元，而杂芳基部分为5-12-元杂芳基。

“母体芳香环系统”指具有共轭π电子系统的不饱和的环或多环系统。“母体芳香环系统”的定义内特别包括稠环系统，其中一个或多个环是芳香的，且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳香环系统包括但不限于醋蒽烯、苊、乙酰苯亚蒽基(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、顺式苯并二茚、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、并三苯(phenalene)、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。

“母体杂芳香环系统”指母体原子环系统，其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。用于取代碳原子的典型的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。“母体杂芳香环系统”的定义内特别包括稠环系统，其中一个或多个环是芳香的，且一个或多个环是饱和或不饱和的，例如arsindole、苯并二噁烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳香环系统包括但不限于arsindole、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、恶二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、三唑、噻吩、三唑、呫吨等等。

“患者”指哺乳动物，优选人。

“药学上可接受的盐”指一种化合物的盐，它具有期望的母体化合物的药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，它是与诸如以下的无机酸形成的：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与诸如以下的有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等形成的配合物。

“药学上可接受的赋形剂”指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。

“患者”包括人。术语“人”和“患者”在本文中可以互换使用。

“预防(preventing或prevention)”指得疾病或病症的风险降低(即导致至少一种临床疾病症状不在可能接触或易患疾病但尚未经历或表现疾病的症状的患者身上形成)。

“前药”指需要在体内转化释放活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(虽然不是必需)在转化成母体药物之前无药理学活性。含羟基的药物可以例如转化成磺酸盐、酯或碳酸盐前药，该前药可以在体内水解得到羟基化合物。含氨基的药物可以例如转化成氨基甲酸盐、酰胺、烯胺、亚胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亚磺酰基前药，该前药可以在体内水解得到氨基化合物。羧酸药物可以转化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前药，该前药可以在体内水解得到羧酸化合物。具有不同于上列的官能团的药物的前药对本领域技术人员来说是已知的。

“基元(promoiety)”指一种保护基形式，该保护基在用于屏蔽药物分子内的官能团时将药物转化为前药。通常基元通过键与药物结合，该键在体内被酶或非酶方式裂解。

“保护基”指一组原子，它在与分子屏蔽物中的反应性官能团结合时，降低或防止官能团的反应性。保护基的实例可以见于Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)″，(Wiley，2nd ED.1991)和Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有机合成方法简述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基(″FMOC″)、硝基-藜芦基氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中的羟基被酰基化或烷基化的基团如苄基，以及三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。

“取代的”指其中的一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-M、-R⁶⁰、＝O^-、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-S^-、＝S、-NR⁶⁰R⁶¹、＝NR⁶⁰、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R⁶⁰、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R⁶⁰、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OR⁶⁰)(O^-)、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(S)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-C(O)O-、-C(S)OR⁶⁰、-NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹、-NR⁶²C(NR⁶⁰)NR⁶⁰R⁶¹和-C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹，其中M独立地为卤素；R⁶⁰，R⁶¹，R⁶²和R⁶³独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者任选R⁶⁰和R⁶¹与它们连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；和R⁶⁴和R⁶⁵独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者任选R⁶⁴和R⁶⁵与它们连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选取代基包括-M、-R⁶⁰、＝O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-S-、＝S、-NR⁶⁰R⁶¹、＝NR⁶⁰、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂R⁶⁰、-OS(O₂)O-、-OS(O)₂R⁶⁰、-P(O)(O-)₂、-P(O)(OR⁶⁰)(O-)、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(S)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-C(O)O-、-NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹，更优选-M、-R⁶⁰、＝O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-NR⁶⁰R⁶¹、-CF₃、-CN、-NO₂、-S(O)₂R⁶⁰、-P(O)(OR⁶⁰)(O^-)、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)NR⁶⁰R⁶¹、-C(O)O-，最优选-M、-R⁶⁰、-O、-OR⁶⁰、-SR⁶⁰、-NR⁶⁰R⁶¹、-CF₃、-CN、-NO₂、-S(O)₂R⁶⁰、-OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹)、-C(O)R⁶⁰、-C(O)OR⁶⁰、-C(O)O-，其中R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²如以上定义。

“持续释放”指与通过口服常规制剂获得治疗或预防数量的试剂相比，一种剂型的试剂在系统血循环中在较长的时间内以有效地获得治疗或预防数量的试剂或其活性代谢产物的速率进行释放。在一个实施方案中，试剂在至少6小时的时间内发生释放。在另一个实施方案中，试剂在至少8小时的时间内发生释放。在另一个实施方案中，试剂在至少12小时的时间内发生释放。

任何疾病或障碍的“治疗(treating或treatment)”在一个实施方案中指改善疾病或障碍(即停止或减少疾病或它的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指改善至少一个患者可能不可辨别的身体参数。在进一步的另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指抑制在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定物理参数)或同时抑制疾病或障碍。在进一步的另一个实施方案中，“治疗(treating或treatment)”指延迟疾病或障碍的发生。

“治疗有效量”意指化合物在施用于患者以治疗疾病时足以进行这种疾病的治疗的数量。“治疗有效量”将随化合物、疾病和它的严重程度以及待治疗的患者的年龄、体重等而变。

现在更详细地参照本发明的优选的实施方案。虽然结合所述优选的实施方案描述本发明，但可以理解这并不意味着将本发明限定于这些优选的实施方案。相反，本申请意在覆盖可以包括在所附的权利要求定义的本发明的构思和范围之内的替换、修改和等同的方案。

GABA类似物的前药

在一个实施方案中，GABA类似物的前药具有式(I)的结构：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中：

n为0或1；

Y为O或S；

R¹⁶为氢、烃基或取代的烃基；

R²选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基，或者任选地R²和R¹⁶与它们连接的原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环；

R⁴和R⁵独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基，或者任选地R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；

R¹³和R¹⁴各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者任选地R¹³和R¹⁴与它们连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；和

在一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基或杂芳基(优选当R¹³为烷氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。在另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、芳基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。

在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、链烷基、取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴为氢、链烷基或环烷基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基，而R¹⁴为氢，或者R¹³为甲基而R¹⁴为甲基。

在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、芳基、芳基烃基或杂芳基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³为苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基，而R¹⁴为氢。

在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基或氨基甲酰基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基，而R¹⁴为甲基。在进一步的另一个实施方案中，R¹³为甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或环己氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴与它们连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴与它们连接的碳原子一起形成环烃基环。在进一步的另一个实施方案中，R¹³和R¹⁴与它们连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基或取代的酰基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为链烷基或取代的链烷基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为芳基、芳基烃基或杂芳基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为环烃基或取代的环烃基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基或杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、环己基或3-吡啶基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、环己氧基羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，而R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成环烃基或取代的环烃基环。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、芳基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，而R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基或取代的酰基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为链烷基或取代的链烷基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二恶烃-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二恶烃-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(193-二恶烃-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二恶烃-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苯乙基或1-(1，3-二恶烃-2-基)-2-苯乙基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基或取代的杂芳基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为环烃基或取代的环烃基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。优选R²⁵为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基(优选当R¹³为烃氧基羰基或氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基)。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、链烷基、取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在以上实施方案中，R²⁵优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴独立地为氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基，(优选当R¹³为烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，R¹⁴为甲基，更优选R¹³为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或环己氧基羰基，而R¹⁴为甲基)。在以上实施方案中，R²⁵优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成环烃基或取代的环烃基环。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵为酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，而R¹³和R¹⁴与它们连接的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。在进一步的另一个实施方案中，R²⁵优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环丁基或取代的环丁基环。在进一步的另一个实施方案中，取代的环丁基环被一个或多个选自链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基和烃氧基羰基的取代基取代。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环戊基或取代的环戊基环。在进一步的另一个实施方案中，环戊基环被链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基或烃氧基羰基取代。在进一步的另一个实施方案中，环戊基环被链烷基取代。在进一步的另一个实施方案中，该环戊基环选自

和

在以上实施方案的一个更特定的变型中，R⁷为氢。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环己基或取代的环己基环。在进一步的另一个实施方案中，环己基环被链烷基、取代的链烷基、卤素、羟基、羧基或烃氧基羰基取代。在进一步的另一个实施方案中，环己基环被链烷基取代。在进一步的另一个实施方案中，该环己基环选自

和

在以上实施方案的一个更特定的变型中，R⁷为氢。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R²为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、t-丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂或-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂。在进一步的另一个实施方案中，n为1，而R²和R¹⁶与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。优选R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环杂烷基环。更优选该环杂烷基环选自

或

其中Z为O、S(O)_p或NR¹⁸；

p为0、1或2；和

R¹⁸选自氢、烃基、取代的烃基、酰基和烃氧基羰基。更优选该环杂烷基环选自

和

在以上实施方案的一个更具体的变型中，R⁷为氢。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成桥连的环烃基环。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R²为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、芳基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂或-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂。在另一个实施方案中，n为1，而R²和R¹⁶与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。优选该桥连的环烃基为

或

在以上实施方案的一个更具体的变型中，R⁷为氢。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，Y为O、R⁶和R⁷为氢，R⁴为烃基或环烃基，R⁵为氢或烃基，而R³为氢或烃基。在一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1，而R²为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂或-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂。在另一个实施方案中，n为1，而R²和R¹⁶与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。优选R⁴为环烃基，R⁵为氢或甲基，而R³为氢或甲基。优选R³为氢，R⁴为异丁基，而R⁵为氢。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，Y为O，R⁵和R⁷为氢或链烷基，R³和R⁶为氢，而R⁴为取代的杂烃基。优选R⁴为

A为NR¹⁹、O或S；

B为烃基、取代的烃基、烃氧基、卤素、羟基、羧基、烃氧基羰基或氨基；

R¹⁹为氢、烃基、环烃基或芳基；

j为0-4的整数；

k为1-4的整数；和

l为0-3的整数。

更优选k为1。

在式(I)的化合物的进一步的另一个实施方案中，Y为O，R⁵和R⁷为氢或链烷基、R³和R⁶为氢，而R⁴为取代的链烷基、环烷基或取代的环烷基。优选R⁴选自

和

优选R⁴为

h为1-6的整数；而

i为0-6的整数。

更优选h为1、2、3或4，而i为0或1。甚至更优选R⁴选自

和

优选式(I)的化合物衍生自式(IV)的GABA类似物：

其中式(IV)的GABA类似物选自

1-氨基甲基-1-环己烷乙酸(即加巴喷丁)，

1-氨基甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；

l-氨基甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸，

1-氨基甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸，

1-氨基甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；

l-氨基甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸，

l-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸，

l-氨基甲基-1-环戊烷乙酸，

1-氨基甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸，

1-氨基甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸，

7-氨基甲基-双环[2.2.1]庚-7-基乙酸；

9-氨基甲基-双环[3.3.1]壬-9-基乙酸，

4-氨基甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸，

3-氨基甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸，

4-氨基甲基-4-(四氢硫代吡喃-4-基)乙酸，

3-氨基甲基-3-(四氢硫代吡喃-3-基)乙酸，

(S)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)，

3-氨基甲基-5-甲基-庚酸，

3-氨基甲基-5-甲基-辛酸，

3-氨基甲基-5-甲基-壬酸，

3-氨基甲基-5-甲基-癸酸，

3-氨基甲基-5-环丙基-己酸，

3-氨基甲基-5-环丁基-己酸，

3-氨基甲基-5-环戊基-己酸，

3-氨基甲基-5-环己基-己酸，

3-氨基甲基-5-苯基-己酸，

3-氨基甲基-5-苯基-戊酸，

3-氨基甲基-4-环丁基-丁酸，

3-氨基甲基-4-环戊基-丁酸，

3-氨基甲基-4-环己基-丁酸，

3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸，

3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸和3-氨基甲基-5-苄基硫烷基-戊酸。

在进一步的另一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)和(III)的结构：

其中n、R²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶和R²⁵如前面定义。

在式(II)和(III)的化合物的一个实施方案中，n为0。在另一个实施方案中，n为1。当n为1时，优选α-氨基酸具有L-立体化学构型。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，n为1，R¹⁶为氢，而R²为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CO₂H、-CH₂CH₂CO₂H、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂SH、-CH₂(CH₂)₃NH₂或-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂。在进一步的另一个实施方案中，R¹⁶为氢，而R²为氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环己基、苯基或苄基。在进一步的另一个实施方案中，n为1，而R²和R¹⁶与它们连接的原子一起形成吡咯烷环。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为氢，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，R¹³为甲基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为乙基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为丙基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为异丙基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为丁基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，R¹³为异丁基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为仲丁基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为叔丁基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为环戊基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为环己基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为甲基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为甲氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为乙氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为丙氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为异丙氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为丁氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为异丁氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为仲丁氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³ 为叔丁氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为环己氧基羰基，而R¹⁴为甲基。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为苯基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为苄基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为苯乙基，而R¹⁴为氢。

在式(II)和(III)的化合物的进一步的另一个实施方案中，R²⁵选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基苄基、1，1-二乙氧基苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R¹³为3-吡啶基，而R¹⁴为氢。

进一步的另一个实施方案中，式(II)和(III)的化合物分别具有式(V)和(VI)的结构：

或其药学上可接受的载体、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中R⁷和R¹⁴各自为氢，R¹³为C₁-C₆，而R²⁵为C₁-C₆烷基或C₁-C₆取代的烷基。优选R¹³选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基，而R²⁵选自甲基、乙基、正丙基异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、n-戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1，1-二乙氧基乙基。

在式(V)和(VI)的一个实施方案中，R¹³为甲基。在式(V)和(VI)的另一个实施方案中、R²⁵为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为甲基，而R²⁵为甲基、乙基、正丙基或正丁基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为乙基，而R²⁵为甲基、正丙基或异丙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为正丙基，而R²⁵为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为异丙基，而R²⁵为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为正丙基，而R²⁵为正丙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为甲基，而R²⁵为乙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为甲基，而R²⁵为异丙基。

在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为异丙基，而R²⁵为异丙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为异丙基，而R²⁵为1，1-二乙氧基乙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为丙基，而R²⁵为异丙基。在式(V)和(VI)的进一步的另一个实施方案中，R¹³为丙基，而R²⁵为乙基。

在一个实施方案中，Estrada等人的美国专利申请(申请号为＿＿)中公开了R²⁵为异丙基，R¹³为甲基，而R¹⁴为氢的式(V)化合物为结晶形式的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸，该专利要求2003年10月4日提交的美国临时申请60/511,287的利益。

式(V)的特定实例包括1-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酸基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、l-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酸基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酸基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸和1-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸。

式(VI)化合物的特定实例包括3-{[(α-乙酸基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酸基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酸基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酸基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酸基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸。

GABA类似物的前药的合成方法

GABA类似物的前药的合成方法，包括式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)的结构的化合物的合成方法公开在Gallop等人的国际公开WO02/100347、2002年12月6日提交的Gallop等人的美国专利申请10/313,825和Bhat等人的美国专利申请(申请号＿＿)，所述专利申请要求2003年7月15日提交的美国临时申请60/487,642的利益。GABA类似物的前药的其它合成方法也被公开(参见Bryans等人，国际公开WO01/90052；英国申请GB 2,362,646；欧洲申请EP1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美国专利6,024,977；Gallop等人，国际公开WO02/28881；Gallop等人，国际公开WO02/28883；Gallop等人，国际公开WO 02/28411；Gallop等人，国际公开WO 02/32376；Gallop等人，国际公开WO 02/42414)。

GABA类似物的前药的治疗应用

在一个实施方案中，将GABA类似物的前药和/或其药物组合物施用于患有潮热的患者。在另一个实施方案中，将GABA类似物的前药和/或其药物组合物施用于患者作为抗潮热的预防措施。GABA类似物前药和/或其药物组合物治疗或预防潮热的适宜性可以容易地由本领域技术人员已知的方法确定。本发明方法包括减少或预防潮热的次数和/或频率，减少或预防潮热的严重程度，或者二者。

患者为哺乳动物，优选为人。患者可以是女性或男性，虽然本领域技术人员将认识到潮热的原因可能对于性别而言有明显差别。例如，在女性患者中，潮热是一种由绝经期或绝经后的激素变化引起的原发性症状。但是，潮热还可以是由抗雌激素化合物(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬等)进行药物诱导的或通过除去产生雌激素的组织而手术诱导的(例如经腹部子宫全切除术、双侧输卵管卵巢切除术等)。在男性患者中，潮热通常作为用于转移性前列腺癌的雄激素依赖性治疗的副作用而发生。它们可以是手术诱导的(例如双侧睾丸切除术)或药物诱导的，例如用促性腺激素释放激素类似物治疗(例如乙酸亮丙瑞林、乙酸戈舍瑞林、乙酸那法瑞林等)和抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺等)。

本文公开的化合物，特别是加巴喷丁前药1-{(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基}氨基甲基}-1-环己烷乙酸，与母体药物分子(例如加巴喷丁或其它GABA类似物)相比对于治疗或预防潮热更为有效，因为所公开的化合物需要较少的时间在血液中达到治疗浓度，即本文公开的化合物在口服时具有比它们的母体化合物较短的T_max。不拘泥于理论的情况下，据信本文公开的化合物，特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸通过不同于加巴喷丁和其它已知GABA类似物吸收的机理由胃肠腔吸收进入血液。例如，据信加巴喷丁通过位于人小肠的载体转运蛋白而有效地转运通过肠壁。该加巴喷丁转运蛋白容易被饱和，即吸收至血液的加巴喷丁的数量可能不与口服的加巴喷丁的数量成比例，因为一旦转运蛋白被饱和，则加巴喷丁不发生任何程度的进一步吸收。与加巴喷丁相比，本文公开的化合物，特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸沿着胃肠道的较大部分，包括结肠吸收通过肠壁。

由于本文公开的化合物可以制成在数小时的时间内释放进入胃肠道，特别是在结肠释放的持续释放制剂，该化合物(特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸)还可能比它们的各自的母体药物(例如加巴喷丁或其它GABA类似物)对治疗或预防潮热更为有效。本文公开的化合物用于持续释放口服剂型的能力可以减少在血液中保持治疗有效药物浓度所需的服药频率。

治疗/预防给药

含有GABA类似物的前药的剂型可以有利地用于治疗或预防潮热。该剂型可以单一地，或者与其它试剂一起进行给药或应用。该剂型还可以将GABA类似物的前药与另一种药学活性试剂，包括另一种GABA类似物的前药一起递送至患者。患者为哺乳动物，更优选为人。

当用于本发明的治疗方法时，该剂型在体内释放GABA类似物的前药时优选在患者的系统循环中提供GABA类似物(例如加巴喷丁或普加巴林)。在不意在拘泥于理论的情况下，该前药的基元可以化学和/或酶裂解。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑和任何其它适宜的组织中存在的一种或多种酶可以裂解该前药的基元。裂解的机理对于该方法而言不重要。优选通过从前药中裂解基元而形成的GABA类似物不含大量的内酰胺杂质(优选少于0.5wt％，更优选少于0.2wt％，最优选少于0.1wt％)，原因如在Augart等人，美国专利6,054,482中所述。前药中的内酰胺杂质的释放程度可以用体外分析方法评价。

某些治疗有效的GABA类似物，即加巴喷丁和普加巴林穿透胃肠粘膜的渗透性低(可能由于它们的两性离子特性导致)。虽然这两种GABA类似物通过一种或多种氨基酸转运蛋白(例如“大的中性氨基酸转运蛋白”)有效地转运通过胃肠道，但这种转运蛋白主要在小肠的有限区域中的内腔细胞衬层内表达。这产生受限的药物吸收和随剂量增加而降低的总剂量依赖性药物生物利用度的窗口。一类优选的GABA类似物前药是适于口服的GABA类似物前药。采用这种口服GABA类似物前药，基元优选在通过胃肠道吸收之后裂解(例如在患者的肠组织、血液、肝或其它适宜的组织中)。在GABA类似物不良地吸收通过胃肠道粘膜的情况下(例如加巴喷丁和普加巴林)，可以将基元设计用于使前药成为一种或多种在大肠(即结肠)中表达和/或被动地吸收通过粘膜的转运蛋白的底物。

药物组合物

本文公开的药物组合物包含治疗有效量的一种或多种优选为纯化形式的GABA类似物前药和适量的药学上可接受的赋形剂，以便给患者提供适宜的给药形式。当对患者进行给药时，该前药和药学上可接受的赋形剂优选为无菌。适宜的药学赋形剂还包括诸如以下的赋形剂：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明的组合物还可以包含少量的润湿剂和乳化剂或者pH缓冲剂。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。

含有本发明的化合物的药物组合物可以由常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、胶囊化、截留或冻干方法制备。所述药物组合物可以常规的方式，使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂制备，从而有利于将本发明的化合物制成可以药用的制剂。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。

本发明的组合物的剂型可以是溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、药丸、胶囊、含有液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳液、气溶胶、喷雾剂、悬浮液或任何其它适于应用的形式。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是胶囊(例如参见Grosswald等人，美国专利5,698,155)。其它适宜的药物赋形剂的实例已描述在本技术中(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)，Philadelphia College of Pharmacy and Science(费城药物学和科学学院)，第19版，1995)。将优选的本发明的组合物制备用于口服递送，特别是用于口服持续释放给药。

例如，口服递送的组合物可以是片剂、锭剂、含水或含油悬浮物、颗粒剂、散剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂。口服组合物可以包含一种或多种任选的试剂，例如甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精、调味剂如薄荷、鹿蹄草油或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且在片剂或丸剂的情况下，可以将所述组合物包衣以延迟在胃肠道降解和吸收，从而提供长期的持续作用。口服组合物可以包括标准赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些赋形剂优选为药用等级。

对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如丙二醇)、聚烷撑二醇(例如聚乙二醇)油、醇、pH 4和pH 6之间的微酸性缓冲剂(例如大约5mM至大约50mM的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。此外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰基肉毒碱等。

当GABA类似物前药为酸性时，它可以作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物包含在任何上述的制剂中。药学上可接受的盐基本上保留了游离酸的活性，可以通过与碱反应制备，并趋于比对应的游离酸形式更溶于水和其它质子溶剂。

药物组合物优选不含或仅含低水平的通过GABA类似物和/或GABA类似物前药的分子内环化形成的内酰胺副产物。在一个优选的实施方案中，药物组合适于长期储存(优选多于一年)而不明显形成内酰胺(优选少于0.5wt％内酰胺，更优选少于0.2wt％内酰胺，最优选少于0.1wt％内酰胺)。

持续释放口服制剂

关于包括口服GABA类似物前药以治疗或预防潮热的方法，该方法可以用多种不同的剂型实施，从而在口服时持续释放前药。这些持续释放口服剂型特别优选用于施用通过大肠的细胞衬层吸收的GABA类似物前药，因为这些剂型一般良好地适于递送前药至该胃肠道部位。

在本发明的一个实施方案中，剂型包括在溶解或扩散时在较长的数小时时间内、优选在至少6小时内、更优选在至少8小时内、最优选在至少12小时内释放前药的珠。该前药释放珠可以包含含有前药和药学上可接受的赋形剂，包括任选的润滑剂、抗氧化剂和缓冲剂的中心组合物或核心。所述珠可以是直径大约为1-2mm的医药制剂。各个珠包含前药剂量，例如至多为大约40mg的前药剂量。在一个实施方案中，所述的珠由非交联的材料制成，以促进它们从胃肠道释放。所述的珠可以用提供延时释放特性的控制释放速率的聚合物包衣。

延时释放珠可以制成用于对治疗有效的前药进行给药的片剂。所述的珠可以通过直接压制许多用丙烯酸树脂包衣并与赋形剂如羟丙基甲基纤维素混合的珠而直接制成骨架片。已在本领域中公开珠的制备(Lu，int.J.Pharm.，1994，112，117-124；Pharmaceutical Sciencesby Remington，第14版，第1626-1628页(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835；和美国专利4,083,949)和片剂的制备(Pharmaceutical Sciences，by Remington，第17版，Ch.90，第1603-1625页(1985))。

在另一个实施方案中，可以使用口服持续释放泵(参见Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed Eng.14：201；Saudek等人，1989，N.Engl.J Med.321：574)。

在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见“MedicalApplications of Controlled Release，”Langer和Wise(eds.)，CRCPress.，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled DrugBioavailability，”Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem 23：61；还参见Levy等人，1985，Science 228：190；During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71：105)。在一个优选的实施方案中，该聚合材料还用于口服持续释放递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选羟丙基甲基纤维素)。已描述其它优选的纤维素醚(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素对本领域技术人员来说是已知的，并已在本领域中被描述(Bamba等人，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。

在另一个实施方案中，可以将肠包衣制剂用于口服持续释放给药。优选的包衣材料包括具有依赖于pH的溶解度(即pH控制的释放)的聚合物、具有缓慢或依赖于pH的溶胀、溶解或侵蚀速率(即延时释放)的聚合物、酶降解(即酶控制的释放)的聚合物和形成通过加压而破坏(即压力控制的释放)的薄膜层的聚合物。

在另一个实施方案中，药物释放脂质基质可以用于口服持续释放给药。一种特别优选的实例是当如Farah等人，美国专利6,375,987和Joachim等人，美国专利6,379,700所述，前药的固体微粒被薄的控释脂质层(即山嵛酸甘油酯和/或棕榈硬脂酸甘油酯)包衣时，脂质包衣颗粒可以任选压制成片剂。另一种适于持续释放口服给药的基于脂质的控释基质材料包括如Roussin等人，美国专利6,171,615所述的聚乙二醇甘油酯。

在另一个实施方案中，前药-释放蜡可以用于口服持续释放给药。适宜的持续的前药-释放蜡的实施例公开在Cain等人，美国专利3,402,240(棕榈蜡、小烛树蜡、西班牙草蜡(esoarto wax)和小蔻巴西棕蜡)；Shtohryn等人，美国专利4,820,523(氢化植物油、蜂蜡、棕榈蜡、石蜡、candelillia、地蜡及其混合物)和Walters，美国专利4,421,736(石蜡与蓖麻蜡的混合物)。

在另一个实施方案中，将渗透递送系统用于口服持续释放给药(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在一个优选的实施方案中，将Alza Corporation，Mountain View，CA制造的OROS系统用于口服持续释放递送装置(Theeuwes等人，美国专利3,845,770；Theeuwes等人，美国专利3,916,899)。

在另一个实施方案中，可以将控释系统置于GABA类似物的前药的目标附近，从而仅需要部分的系统剂量(例如参见Goodson，“Medical Applications of Controlled Release，”Supra，第2卷，第115-138页(1984))。还可以使用在Langer，1990，Science 249：1527-1533中讨论的其它控释系统。

在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包含涂布在聚合物基质上的GABA类似物的前药。所述聚合物可以是可侵蚀或非侵蚀的聚合物。可以将包衣基质自身折叠得到双层聚合物药物剂型。例如，可以将GABA类似物的前药涂布在如下聚合物上：多肽、胶原、明胶、聚乙二醇、聚原酸酯、聚乙酰基或聚原碳酸酯，而被包衣的聚合物自身可以折叠得到双层剂型。在操作时，可生物侵蚀的剂型以受控的速率侵蚀以在持续释放期间分散前药。代表性的可生物降解的聚合物包括选自以下的成员：可生物降解的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(糖类)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙酰基)、聚(酐)、可生物降解的聚(二氢吡喃)和聚(dioxinone)，它们在本领域中是已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，第2章，第53-95页(1989)；和Heller等人的美国专利3,811,444；3,962,414；Capozza的美国专利4,066,747；Schmitt的美国专利4,070,347；Choi等人的美国专利4,079,038；和4,093,709)。

在本发明的另一个实施方案，所述剂型包含装载到聚合物内的前药，它通过聚合物扩散，或通过孔的流量或聚合物骨架的破裂而释放前药。所述药物递送聚合剂型包含为10mg-2500mg均匀地包含在聚合物内部或上面的浓度。所述剂型在开始剂量递送时包含至少一个显露的表面。如果存在非显露的表面，则该表面被不能渗透通过前药的药学上可接受的材料包衣。所述剂型可以通过本领域中已知的方法制备。提供剂型的一个实例包括将药学上可接受的载体如聚乙二醇与已知剂量的前药在提高的温度如37℃下混合，并将其加到含有交联剂如辛酸酯的硅橡胶医药等级弹性体中，然后在模子中铸造。对每一任选的连续层重复该步骤。将此系统静置1小时得到所述剂型。代表性的制备所述剂型的聚合物包括选自以下的成员：烯烃和乙烯基聚合物、加成聚合物、缩合聚合物、糖类聚合物和硅聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚异丁基甲基丙烯酸酯、聚藻酸酯、聚酰胺和多晶硅。聚合物和用于生产它们的方法已在本领域中描述(Coleman等人，Polymers(聚合物)1990，31，1187-1231；Roerdink等人，Drug Carrier Systems(药物载体系统)1989，9，57-10.；Leong等人，Adv.Drug Delivery Rev.1987，1，199-233；Roff等人，Handbook of Common Polymers(普通聚合物手册)1971，CRC Press；Chien等人，美国专利3,992,518)。

在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包含大量的微小丸剂。所述的微小的延时释放丸剂提供许多单独的剂量，以得到多种时间剂量，从而在至多24小时的延长的时间内获得持续释放的前药递送曲线。所述骨架包含选自多糖、琼脂、琼脂糖、天然橡胶的亲水聚合物、包括藻酸钠的碱性藻酸盐、角叉菜胶、岩藻依聚糖、帚叉藻聚糖(furcellaran)、昆布多糖、沙菜胶、阿拉伯胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、豆角胶、果胶、支链淀粉、明胶和亲水胶体。亲水骨架包含许多40-50个微小的丸剂，每个微小的丸剂包含的剂量总数为10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等。所述微小丸剂包含厚度为0.001-10mm的控制释放速率的壁，以提供前药的延时释放。代表性的成壁材料包括选自以下的三甘油酯：三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它成壁材料包括聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸甲基纤维素和多微孔烯烃。用于制备微小丸剂的方法公开在Urquhart等人的美国专利4,434,153；Urquhart等人的美国专利4,721,613；Theeuwes等人的美国专利4,853,229；Barry等人的美国专利2,996,431；Neville等人的美国专利3,139,383和Mehta等人的美国专利4,752,470。

在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包括渗透剂型，它包含一种围绕含有前药的治疗组合物的半渗透壁。在患者内部使用时，含有均匀的组合物的渗透剂对穿过半渗透壁的浓度梯度作出反应而吸收通过半渗透壁进入所述剂型的液体。所述剂型中的治疗组合物产生渗透能，导致治疗组合物在至多24小时的延长的时间内(或者在某些情况下为至多30小时)通过所述剂型的出口被施用，从而提供受控和持续的前药释放。与立即释放的制剂的锥形曲线相比，这些递送平台可以提供基本上零级递送曲线。

在本发明的另一个实施方案中，所述剂型包括另一种渗透剂型，它包含一种围绕隔室的壁(该壁包含可渗透通过液体或基本上不可渗透通过隔室中存在的前药的半渗透聚合物组合物)，隔室中的含前药的层组合物，包含用于吸收液体以扩大尺寸从而将前药组合物层从所述剂型中推出的渗透制剂的水凝胶推出层组合物，和至少一种用于释放前药组合物的壁上的通道。所述方法通过该半渗透壁，以由半渗透壁的渗透性和穿过半渗透壁的渗透压决定的液体吸收速率递送前药，导致推动层膨胀，从而将前药在延长的时间内(至多24或甚至30小时)从所述剂型递送通过出口通道到达患者。水凝胶层组合物可以包含10mg-1000mg的水凝胶，例如选自以下的成员：1,000,000-8,000,000的聚环氧烷，它选自1,000,000重均分子量的聚氧化乙烯、2,000,000分子量的聚氧化乙烯、4,000,000分子量的聚氧化乙烯、5,000,000分子量的聚氧化乙烯、7,000,000分子量的聚氧化乙烯和1,000,000-8,000,000重均分子量的聚氧化丙烯；或者10mg-1000mg的10,000-6,000,000重均分子量的碱性羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钾。在本发明的制备中，包含水凝胶膨胀层0.0mg-350mg；0.1mg-250mg的7,500-4,500,00重均分子量的羟基烷基纤维素(例如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丁基纤维素或羟基戊基纤维素)；1mg-50mg选自以下的渗透剂：氯化钠、氯化钾、酸式磷酸钾、酒石酸、柠檬酸、棉子糖、硫酸镁、氯化镁、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨醇；0-5mg的着色剂，例如氧化铁；0mg-30mg的9,000-225,000重均分子量的羟基丙基烷基纤维素，它选自羟丙基乙基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟丙基丁基纤维素；0.00-1.5mg选自以下的抗氧化剂：抗坏血酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基苯醌、丁基羟基苯甲醚、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、cephalm、五倍子酸乙酯、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂基酯、丙基羟基苯甲酸酯、Trihydroxybutylrophenone、二甲基苯酚、二丁基苯酚、维生素E、卵磷脂和乙醇胺；和0.0mg-7mg选自以下的润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、油酸镁、棕榈酸钙、辛二酸钠、月桂酸钾、脂肪酸盐、脂环酸盐、芳香酸盐、硬脂酸、油酸、棕榈酸、以下的混合物：脂肪、脂环或芳香酸的盐和脂肪、脂环或芳香酸。

在渗透剂型中，半渗透壁包含可渗透通过液体和不可渗透通过前药的组合物。所述的壁是无毒的，并包含选自以下的聚合物：纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素。所述的壁包含75wt％(重量百分比)至100wt％的纤维素壁形成聚合物；或者所述的壁还可以包含0.01wt％-80wt％的聚乙二醇，或者1wt％-25wt％的选自以下的纤维素醚：羟丙基纤维素或羟丙基烷基纤维素如羟基丙基甲基纤维素。所有组分的占所述壁的总重量百分比等于100wt％。内部隔室包括单独的或处在可膨胀的水凝胶组合物的分层位置的的含前药组合物。隔室中可膨胀的水凝胶组合物通过吸收经过半渗透壁的液体而增大尺寸，导致水凝胶膨胀并占据隔室的空间，从而将药物组合物推出该剂型。治疗层和膨胀层在对剂型进行操作的期间共同作用以随时间释放前药至患者。所述剂型包含连接所述剂型的外部和内部隔室的壁上通道。本发明提供的渗透性粉末剂型将来自该剂型的前药在至多大约24小时的时间内以零级释放速率递送到患者。

本文所采用的表述“通道”包括适于前药从所述剂型的隔室计量释放的手段和方法。出口意指包括至少一个通道，包括小孔、钻孔、孔隙、管孔、多孔元件、中空纤维、毛细管、管道、多孔表层或提供前药的受控的渗透释放的多孔元件。所述通道包括在所使用的液体环境下侵蚀壁或从壁上浸出产生至少一个控释尺寸的通道的材料。适于形成通道或多通道的代表性的材料包括壁上的可浸出的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸聚合物、凝胶状丝状体、聚(乙二醇)、可浸出的多糖、盐和氧化物。可以通过从壁上浸出可浸出的化合物如山梨醇而形成一个孔通道或多孔通道。所述通道具有控释尺寸，例如圆形、三角形、方形和椭圆形，以使前药从所述剂型中计量释放。可以在所述壁的单一表面或多个表面上用一个或多个处于空间上分离的关系的通道构建所述剂型。表述“液体环境“意指人患者的包括胃肠道中的含水或生物液体。通道和用于形成通道的设备公开在Theeuwes等人的美国专利3,845,770；Theeuwes等人的美国专利3,916,899；Saunders等人的美国专利4,063,064；Theeuwes等人的美国专利4,088,864和Ayer等人的美国专利4,816,263。通过浸出形成的通道公开在Ayer等人的美国专利4,200,098和4,285,987。

不管所用的特定形式的持续释放的口服剂型如何，优选前药从所述剂型中释放的时间经历至少大约6小时，更优选经历至少大约8小时，最优选经历至少大约12小时。而且，所述剂型优选在0-2小时内释放0-20％的前药，在2-12小时内释放20-50％的前药，在3-20小时仙释放50-85％的前药，而在5-18小时内释放大于75％的前药。持续释放的口服剂型还给患者血浆提供超时的GABA类似物的浓度，所述浓度的曲线的具有与施用的GABA类似物的前药的剂量成比例的曲线下面积(AUC)和最大浓度C_max。C_max小于由立即释放的口服剂型施用的等剂量的前药得到的C_max的75％，优选小于60％，而AUC基本上与由立即释放的口服剂型施用的等剂量的前药得到的AUC相同。

优选的本发明的剂型每天给药二次(更优选每天一次)。

给药方法和剂量

治疗潮热的方法需要给有此需要治疗的患者施用GABA类似物前药或包含GABA类似物前药的药物组合物。该化合物和/或其药物组合物优选口服。该化合物和/或其药物组合物还可以通过任何其它方便的途径给药，例如通过灌输或丸剂注射，通过上皮或粘膜与皮肤衬层(例如口粘膜、直肠和肠粘膜等)进行给药。给药可以是系统给药或局部给药。多种递送系统是已知的可以用于施用本发明的化合物和或组合物的递送系统(例如胶囊包束于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等)。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部给药，特别对耳、鼻、眼或皮肤进行给药。优选该化合物和/或其药物组合物通过持续释放剂型来递送，更优选通过口服持续释放剂型来递送。

有效治疗患者的潮热(不管是激素、手术、药物或其它诱导的)的GABA类似物前药的数量取决于症状的特定性质，并可以通过本领域中已知的标准临床技术来确定。此外，可以任选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。给药前药的数量当然取决于治疗的受试者、受试者的重量、病痛的严重程度、给药方式和主治医师的判断。

优选该剂型适于每天不多于两次，更优选仅每天一次施用于患者。可以单独或与其它药物组合进行服药，并且只要有效治疗潮热需要可以继续。

用于口服的适宜的剂量范围取决于特定的GABA类似物药物的效力(一旦从基元上裂解)，但一般为大约0.1mg至大约200mg药物/千克体重，更优选大约1至大约100mg/kg体重/天。优选GABA类似物前药为加巴喷丁或普加巴林的前药。当GABA类似物为加巴喷丁时，典型的成年患者的药物日剂量为300mg/天至3600mg/天，并可以调节加巴喷丁前药的剂量以提供等摩尔量的加巴喷丁。其它GABA类似可以比加巴喷丁更有效，且较低的剂量对于裂解的药物和任何前药(根据等摩尔测定)来说是适宜的。例如，普加巴林的典型剂量范围100mg/天-1200mg/天是适宜的。剂量方案可以容易地由本领域技术人员已知的方法确定。

联合治疗

在某些实施方案中，GABA类似物前药和/或其药物组合物可以与至少一种其它作为不一种不同的GABA类似物前药的治疗剂用于联合治疗。GABA类似物前药和/或其药物组合物和治疗剂可以起加合，更优选协同作用。在一个实施方案中，GABA类似物前药和/或其药物组合物与其它治疗剂同时给药。GABA类似物前药和/或其药物组合物可以在另一种治疗给药之前或之后给药。

实施例

参照以下实施例进一步定义本发明，所述实施例详述描述持续释放剂型的制备、使用GABA类似物前药治疗或预防潮热的方法。本领域技术人员可以明显看出在不背离本发明的保护范围的情况下可以对原料和方法实施多种改型。

给绝经后妇女施用1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸来治疗潮热

招募20位在过去的12个月内已经历潮热(平均至少每天6次，范围为每天6-20次)且在过去的2个月内没有用激素疗法(即无雌激素、孕酮、他莫西芬或亮丙瑞林治疗)治疗的绝经后妇女进行关于施用加巴喷丁前药对潮热症状的频率和严重程度的影响的开放标记的临床研究。在两周基线筛选评价之后，每天三次施用两个胶囊的制成300mg胶囊的即时释放剂型的前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(如Gallop等人，国际公开WO02/100347所述合成)(1800mg/天，等于～900mg加巴喷丁当量/天)，持续两周。各患者每天根据Guttuso等人，Obstet.Gynecol.2003，101，337-345的方案记录潮热的频率和严重程度。通过汇总每周潮热次数并除以每周记录数据的天数来计算每天潮热的频率。主要的结果度量是从基线至治疗第二周结束时的潮热频率的变化百分率。从基线开始在治疗的患者中明显看到大于35％的平均潮热强度降低，表明这种加巴喷丁前药治疗绝经后妇女的潮热的效力。

制备1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服剂型

根据Ayer等人，美国专利5,707,663所述的方法制备含有加巴喷丁前药1-{[(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服渗透递送剂型。因此，将660克1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸和30克药学上可接受的聚(环氧乙烷)，5,000,000分子量加到流动床制粒机的辊筒中。将微胶囊化的过程作计算机处理，并进行循环喷雾。通过首先将干燥药物和聚合物粉末液化3分钟来启动该过程，并用羟丙基甲基纤维素水溶液将混合的颗粒微胶囊化。通过将35克包含11,200分子量的羟丙基甲基纤维素溶于400克水来制备聚合物溶液。操作条件如下：喷雾速率50克/分/喷嘴(使用2个喷嘴)、入口温度50℃；出口温度37℃，加工气流400ft³/分。在包衣过程中，将过滤袋在每15秒钟将溶液喷雾以除去任何未包衣的材料之后振荡10分钟。应用总共270克的溶液。在溶液喷雾之后，将微囊化粉末在制粒机中干燥达到湿含量为0.25％。然后使干燥的颗粒通过16目筛。接着，称取总共5.3克的硬脂酸镁，过筛通过40目筛，并用V-搅拌机将其混合颗粒，持续2分钟。将该颗粒储存带有干燥剂的紧密封闭的袋中。

然后如下制备渗透置换-推入组合物：首先分别用Quadro comil使3-7kg氯化钠和150克红色氧化铁过筛通过8目筛。然后将过筛的成分和7.6kg药学上可接受等级的聚(环氧乙烷)(7,500,000分子量)和250克羟丙基甲基纤维素(11,200分子量)分散在Glatt流化床制粒机中。接着，将无水粉末空气悬浮，并混合3分钟。为制备粘合剂溶液，将420克羟丙基甲基纤维素(11,200分子量)溶于4.85kg水，并将9.4克丁基化羟基甲苯溶于60克变性乙醇。合并两分溶液，并混合形成最终的粘合剂溶液。在加工期间监测条件：溶液喷雾速率400g/分(使用3个喷嘴)；入口温度45℃；出口温度24℃，加工气流1,500ft³/分。将制粒过程计算机化，并在循环中自动化。各循环包含1.5分钟的溶液喷雾，然后是10秒的袋振荡以除去任何可能的粉末沉积。喷雾总共4.4kg的溶液。在溶液喷雾之后，将粒化颗粒在制粒机中于21℃下干燥50分钟以达到0.3％的湿含量。除去颗粒，并通过8目筛分选。然后用滚筒在3分钟内于8rpm下将过筛通过16目筛的28克硬脂酸镁混入颗粒。

然后，如下用压片机将1-[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸药物组合物和推入组合物压制进入片剂形状的双层核心：首先将700mg 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸药物组合物加到冲压机，并轻微预压，然后加入421mg推入组合物，并在压力头为1.5吨(3000lbs)的条件下将该层压入0.75″长度改性胶囊接触分层排列。在湿度控制的环境下完成压缩过程。在加工过程中的相对湿度为35％RH(相对湿度)或更低。将压缩的核心储存在含有干燥剂的紧密封闭的袋中。

然后用半渗透壁将双层排列包衣。成壁组合物包含具有～40％乙酰基含量的100％醋酸纤维素。将该聚合物溶于100％丙酮以制备4％的固体溶液。将成壁组合物以26克/分喷雾至片剂包衣的双层核心之上和周围，直至获得90mg/核心的干重。

然后将一10毫寸(0.254mm)出口通道机械研磨通过半渗透壁以使该药物层与剂量系统的外部接触。通过以下方法除去剩余溶剂：首先在50℃和30％相对湿度下干燥120小时，然后将该系统于50℃下干燥2小时以除去过量的湿气。通过这种方法生产的药物剂型提供：～90wt％1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸、4wt％羟丙基甲基纤维素(11,200分子量)、4wt％聚(环氧乙烷)(5,000,000分子量)和1wt％硬脂酸镁在药物层中。推入组合包含63.7wt％聚(环氧乙烷)(7,500,000分子量)、30wt％氯化钠、5wt％羟丙基甲基纤维素(11,200分子量)、1wt％红色氧化铁、0.25wt％硬脂酸镁和0.075wt％丁基化羟基甲苯。该壁为100wt％具有～40％乙酰基含量的醋酸纤维素。该剂型具有一个通道，10毫寸(0.254mm)，且在人工胃液中它的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸释放速率＞20mg/hr，而药物释放的半衰期为＞8小时。

通过采用持续释放口服剂型施用1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]- 氨基甲基}-1-环己烷乙酸夹治疗绝经后妇女的潮热

招募20位在过去的12个月内已经历潮热(平均至少每天6次，范围为每天6-20次)且在过去的2个月内没有用激素疗法(即无雌激素、孕酮、他莫西芬或亮丙瑞林治疗)治疗的绝经后妇女进行关于施用加巴喷丁前药对潮热症状的频率和严重程度的影响的开放标记的临床研究。在两周基线筛选评价之后，每天两次施用两个胶囊的制成700mg渗透持续释放胶囊的前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(2800mg/天，相当于～1400mg加巴喷丁当量/天)(持续释放胶囊的制备如在以上部分5.2中所述)，持续两周。各患者每天根据Guttuso等人，Obstet.Gynecol.2003，101，337-345的方案记录潮热的频率和严重程度。通过汇总每周潮热次数并除以每周记录数据的天数来计算每天潮热的频率。主要的结果度量是从基线至治疗第二周结束时的潮热频率的变化百分率。从基线开始在治疗的患者中明显看到大于35％的平均潮热强度降低，表明这种持续释放口服剂型中的加巴喷丁前药治疗绝经后妇女的潮热的效力。

本领域技术人员将明显看出可以在不背离本发明的范围的情况下可以对原料和方法实施多种改型。因此本发明的实施方案应被理解为是例示性的而不是限定性的，而本发明不受本文提供的细节的限制，但可以在所附的权利要求的范围和等同方案之内进行改型。

全部引入本文引述的所有的公开和专利作为参考。

Claims

1.结晶形式的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸在制备用于治疗或预防有此需要的患者的潮热的药物中的用途。

2.权利要求1的用途，其中所述药物包含每天300毫克当量至3600毫克当量加巴喷丁的量的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸。

3.权利要求1或2的用途，其中所述患者为女性患者。

4.权利要求3的用途，其中所述女性患者是绝经后女性。

5.权利要求4的用途，其中绝经是药物诱导的或手术诱导的。

6.权利要求1或2的用途，其中所述患者为男性患者。

7.权利要求3的用途，其中所述潮热是药物诱导的。

8.权利要求3的用途，其中所述女性患者为绝经女性。

9.权利要求1或2的用途，其中所述药物是口服剂型。

10.权利要求9的用途，其中所述药物是持续释放口服剂型。

11.权利要求10的用途，其中所述持续释放口服剂型在吞咽该剂型后至少6小时的期间内逐步释放1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基}-1-环己烷乙酸，从而在患者的血浆中提供治疗浓度的加巴喷丁。

12.权利要求10的用途，其中所述持续释放口服剂型为渗透剂型、前药-释放聚合物、前药-释放脂质、前药-释放蜡、微小定时释放丸剂或前药释放珠。