CN114246852A - 一种药物组合物在心脑血管疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种药物组合物在心脑血管疾病中的应用，所述组合物包括α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片，所述心脑血管疾病为动脉硬化、心脏病、缺血性心脏病、血管栓塞、心肌缺血、糖尿病、帕金森、高胆固醇血症、脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血或痴呆。本发明所提供的组合物，在治疗心脑血管疾病时，具有协同作用，与单一组分使用疗效相比，组合物可以显著增加疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药物组合物在心脑血管疾病中的应用。
背景技术
缺血性心脑血管疾病是危害人类健康的第一杀手，如缺血性脑中风，其主要病因之一是血栓形成，阻塞血管，导致脑部供氧供能不足，随之产生的大量生物活性物质和瀑布样反应引起神经元的损伤。因此缺血性脑中风治疗不仅仅是溶解血栓，疏通血管，恢复脑血流供应，还要抑制生物活性物质对神经元的损伤，保护神经元，因而脑中风治疗药物中出现了神经保护剂。
硝酮类化合物是一类具有自由基清除作用的化合物，最早是作为一种自由基捕获剂在自由基化学中应用，后来发现其具有抗炎及神经保护作用等生物活性(Balogh etal.,2005；Chioua et al.,2012；Villamena et al.,2012)，对很多疾病包括脑中风、帕金森病、癌症等疾病都有较好的治疗作用(Samadi et al.,2011；Towner et al.,2013)。如硝酮化合物α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐(简称：NXY-059，结构如式(I)所示)与自由基反应生成氧氮自由基，后者再与自由基反应，生成毒性较小的过氧化氢。NXY-059具有显著的神经保护作用，降低脑缺血动物模型的脑梗死面积(Kuroda et al.,1999；Sydserff et al.,2012)。NXY-059是一个备受关注的脑中风治疗药物，具有很强的捕获自由基的能力，动物实验证明它具有很好的神经保护能力，而且临床试验证明患者对NXY-059具有较好的耐受性，但是在III期临床试验中，NXY-059未达到预期的疗效(Shuaib et al.,2007)。2007年阿斯利康公司宣布了停止对NXY-059的研究。现有技术中已经有文献报道NXY-059在急性缺血性中风患者中无效(Clinical neurorestorative progress instroke，Journal of Neurorestoratology 2015:3 63-71)。
发明内容
本发明提供一种药物组合物在心脑血管疾病中的应用。或者，本发明提供一种药物组合物在用于制备治疗或/和预防心脑血管疾病中的应用。
本发明所述组合物包括α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐(简称NXY-059)，英文名α–(2,4–Disulfophenyl)–N–Tert–Butylnitrone Disodium Salt(结构式如式(I)所示)和冰片。
在一种实施例中，本发明所述的心脑血管疾病，包括但不限于与缺血、自由基或神经退行性有关的疾病，可列举的实例可以包括但不限于动脉硬化、心脏病、缺血性心脏病、血管栓塞、心肌缺血、糖尿病、帕金森、高胆固醇血症、脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血、痴呆等。
在一种优选的实施例中，本发明所述的心脑血管疾病为脑中风。
在一种实施例中，本发明所述的脑中风是指脑部血管破裂或阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的疾病，在一种具体的实施例中，包括出血性脑中风和缺血性脑中风，在一种优选的实施例中，本发明所述的脑中风为缺血性脑中风，特别优选的，为急性缺血性脑中风。
在一种实施例中，本发明所述的脑中风为风湿病、高血压、高血脂或动脉粥样硬化导致的。
在一种实施例中，本发明所述的脑中风为颅内血管发育异常所致的动脉瘤或动静脉畸形导致的。
在一种实施例中，本发明所述的脑中风为急性细菌性心内膜炎、脑动脉炎等导致的。
在一种实施例中，本发明所述的脑中风为糖尿病、高脂血症等代谢病导致的。
在一种实施例中，本发明组合物中α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片重量比为10:1～1:10，优选的重量比例为3:1～1:2，更优选为3:1～2:1，在一种实施例中，重量比可以优选自以下任一：10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2.5:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在一种实施例中，本发明所述的冰片包括天然冰片、艾片和合成冰片，优选使用药典所用的冰片(合成冰片)。
在一种实施例中，本发明组合物可以是粉末，可以是混合物的溶液。
在一种具体实施例中，本发明组合物还是溶液，所用溶剂可以是水，或者是能溶水的有机溶剂，如乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘露醇等，或者是水和有机溶剂的混合溶剂。所用溶剂优选丙二醇。本发明还提供一种用于心脑血管疾病治疗的组合物，所述组合物包括α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐，英文名α–(2,4–Disulfophenyl)–N–Tert–Butylnitrone Disodium Salt和冰片。
该种组合物具有诱捕氧自由基，用于治疗缺血性脑中风，改善梗塞后的神经功能受损等作用。所述组合物可以用于制备具有细胞保护作用的药物，用于预防或治疗与缺血或自由基等相关疾病，例如，与神经退行性有关的诸如老年痴呆、帕金森、脑中风的疾病，以及与自由基相关的诸如心脏病、心肌缺血、糖尿病及其它心脑血管疾病。
在一种实施例中，本发明组合物在体外具有自由基捕获及清除活性的作用。
在一种实施例中，用于心脑血管疾病治疗的组合物中的心脑血管疾病如前所述。
本发明还提供所述用于心脑血管疾病治疗的组合物的制备方法。
本发明还提供所述用于心脑血管疾病治疗的组合物在制药中的应用。
本发明中的提供的组合物包括α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片，其特征在于，所述的α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片均匀混合，重量比为10:1至1:10，优选的重量比例为2:1至1:2，更优选为3:1～2:1，在一种实施例中，重量比可以优选任一比例：10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在一种实施例中，本发明所述的冰片包括天然冰片、艾片和合成冰片，优选使用药典所用的冰片(合成冰片)。
在一种实施例中，本发明所述的组合物还可以是溶液，所用溶剂可以是水，或者是能溶水的有机溶剂，如乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘露醇等，或者是水和有机溶剂的混合溶剂。所用溶剂优选丙二醇。
本发明的另一个目的是提供一种将上述组合物用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物中的应用。优选地用于治疗缺血性脑血管疾病或脑梗塞或神经保护。
本发明所提供包括α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐(NXY-059)和冰片的组合物，在治疗心脑血管疾病时，具有协同作用，可以显著增加疗效。
以下定义用以阐明和界定该发明中所用到的各种术语的含义以及范围。
本发明所述的药物组合物可以制成多种剂型，包括固体剂型、半固体剂型、液体制剂和气雾剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓释给药，此类药物的给药方式有很多种，除了上述方式，还有口腔给药、面颊给药、直肠给药、腹膜给药、腹膜内给药、皮表给药、皮下给药和气管内给药等。
该类组合物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂、悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(proylene glycol)。这类化合物更易溶于Hank’s溶液,Ringer’s溶液或者生理盐水。
该类组合物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人接受的剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素(hydroxyproylmethyl-cellulose)、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明涉及的组合物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到该类组合物有效治疗剂量。该类组合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的病人。在决定适宜的剂量时，病人的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。该类组合物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
尽管该类组合物的有效治疗剂量会根据患者情况发生变化，但是通常适当的给药剂量范围是10mg-10g。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：本发明提供了一种全新药物组合物，用于心脑血管疾病，优选地用于缺血性脑血管疾病或脑梗塞药物或神经保护药物，且发明人发现，本发明所述的组合物对急性缺血性脑中风也具有显著的治疗效果。本发明所提供的组合物，在治疗心脑血管疾病时，具有协同作用，与单一组分使用疗效相比，组合物可以显著增加疗效。
附图说明
图1为组合物体外对自由基捕获及清除活性的比较研究。
图2为NXY-059和冰片联合用药对SD大鼠缺血2h再灌注损伤24h脑中风模型脑梗死面积的保护作用。
图3为NXY-059和冰片联合用药对SD大鼠缺血再灌注损伤脑中风模型Neurological Score法行为学的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
取冰片2g,加入丙二醇200g,搅拌使完全溶解，然后缓缓加入注射用水，并加入NXY-059 1g使之溶解，即得。
实施例2
取冰片2g,加入丙二醇200g,搅拌使完全溶解，然后缓缓加入注射用水，并加入NXY-059 2g使之溶解，即得。
实施例3
取冰片1g,加入丙二醇200g,搅拌使完全溶解，然后缓缓加入注射用水，并加入NXY-059 2g使之溶解，即得。
实施例4
取冰片1g,加入丙二醇1000g,搅拌使完全溶解，然后缓缓加入注射用水，并加入NXY-059 10g使之溶解，即得。
实施例5
取冰片10g,加入丙二醇1000g,搅拌使完全溶解，然后缓缓加入注射用水，并加入NXY-059 1g使之溶解，即得。
实施例6组合物体外对自由基捕获及清除活性的比较研究
1)DPPH法比较DPPH·清除能力
将NXY-059+冰片(摩尔比1：1)、NXY-059及冰片以氮气饱和的去离子水配成溶液，再以去离子水分别稀释成5μM、20μM、80μM、320μM工作浓度。在96孔板中每孔分别加入100μL各浓度的样品溶液(样品组)或者100μL甲醇(空白对照组)，然后迅速加入100μL 100μM的DPPH甲醇溶液(终浓度为50μM)，将酶标板振匀后于室温条件下以锡箔纸避光放置50min，然后在
SynergyTM4全波长多功能酶标仪上517nm波长下测定各孔的吸光度值，清除率以下列公式计算：
Ac，As分别为扣除本底吸收后空白组及样品组的吸光度值。
2)Fenton反应法比较·OH清除能力
将NXY-059+冰片(摩尔比1：1)、NXY-059及冰片以氮气饱和的去离子水配成溶液，再以去离子水稀释成5μM、20μM、80μM、320μM工作浓度。在
48孔标准平底透明板中依次加入50μL 1.0mM p-NDA，300μL H2O(空白对照组)或者300μL样品液(样品组)在
SynergyTM4全波长多功能酶标仪上使用两个分液器分别加入125μL1.0mM H2O2以及125μL2.0mM FeSO4溶液，在Gen 5软件界面上选择振板后以孔模式于440nm波长下测量吸光度。
Table 1 DPPH法和Fenton反应系统中每种试剂的量
测定反应体系在100s内吸光度的变化值，清除率以下列公式计算：
A0及A100分别为扣除本底吸收后在第0s和第100s时的吸光度值。
3)邻苯三酚自氧化法比较O2·–清除能力
将NXY-059+冰片(摩尔比1：1)、NXY-059及冰片以氮气饱和的去离子水配成溶液，再以去离子水稀释成5μM、20μM、80μM、320μM工作浓度。在
48孔标准平底透明板中依次加入250μL 50mM Tris-HCl，300μL H2O(空白对照组)或者300μL样品液(样品组)，在
SynergyTM4全波长多功能酶标仪上使用分液器最后加入50μL 2.0mM邻苯三酚，在Gen 5软件界面上选择振板后以孔模式于320nm波长下，每隔30s测定一次吸光值，连续测量300s。
Table 2邻苯三酚自氧化反应系统中每种试剂的量
计算邻苯三酚的自氧化率结果以每秒吸光度值的增量dA/dt表示。
dA/dt为空白对照组的邻苯三酚自氧化率，dAs/dt为样品组的邻苯三酚自氧化率。
4)化学发光法比较ONOO–清除能力
将NXY-059+冰片(摩尔比1：1)、NXY-059及冰片以氮气饱和的去离子水配成溶液，再以去离子水稀释成5μM、20μM、80μM、320μM工作浓度。首先在光度计量管中以微量移液器依次加入150μL 0.1M PBS(pH＝7.4)，然后加入250μL 0.1M PBS(pH＝7.4)(空白对照组)或者各浓度的样品溶液(样品组)，最后使用加液器加入50μL 1.0mM Luminol溶液及50μL3mg/ml SIN-1溶液激发反应，总体积为500μL。于37℃控温条件下，每100s记录一次发光值，连续记录2000s。
Table 3 SIN-1和Luminol化学发光反应系统中每种试剂的量
其中Ac为空白组的最大发光度值，As为样品组的最大发光度值。
实验结果如图1，针对NXY-059+冰片、NXY-059及冰片的DPPH·、·OH、O2 ·–以及ONOO–自由基清除活性实验中，结果显示，与NXY-059及冰片相比，NXY-059+冰片对DPPH·、·OH、O2 ·–以及ONOO–自由基清除能力具有明显的优势。
实施例7组合物对大鼠短暂性缺血(t-MCAO)脑中风模型的保护作用：
采用线栓法制作大鼠短暂性(t-MCAO)脑缺血模型。具体实验步骤为：SD大鼠采用异氟烷麻醉后，头部正中切口，在右侧颅骨处(前囟后1-2mm，旁开5-6mm)固定激光探头。然后颈部正中切口，分离暴露右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，采用电凝法凝断甲状腺上动脉、枕动脉，然后从颈外动脉插入栓线到大脑中动脉，激光多普勒监测血流下降至少50％以上为模型成功。缺血3h和缺血6h后，四组大鼠分别尾静脉注射给予50mg/kg的NXY-059、20mg/kg冰片(与50mg/kg的NXY-059等摩尔浓度)、NXY-059(50mg/kg)+冰片(20mg/kg)，模型组给予同等体积的生理盐水。缺血2h后拔除栓线造成缺血再灌注损伤模型。缺血3h和24h分别进行神经行为学评分，缺血24h取材进行大鼠脑梗死面积TTC染色。
实验结果如图2(在手术当天缺血3h和6h模型组、NXY-059组、冰片组、联合用药组分别给予等体积生理盐水、50mg/kg的NXY-059、20mg/kg冰片、50mg/kg NXY-059+20mg/kg冰片，*表示与模型组相比较P<0.05，n＝6)和图3(*P<0.05表示与模型组相比较有显著统计学差异，#P<0.05表示与NXY-059组相比较有显著统计学差异，n＝6)所示。
实验结果可见，单用NXY-059对大鼠脑梗死面积和行为学缺损具有显著的保护和改善作用(P<0.01)，而单用冰片对大鼠缺血再灌注损伤脑组织未见保护作用，但是两者联合用药后，冰片可以进一步协同NXY-059减少脑中风大鼠脑梗死面积，并能显著的改善脑中风大鼠行为学缺损。说明冰片单用对于脑中风大鼠梗死面积和行为学没有作用，但是与NXY-059联合用药后，可以显著的提高后者的药效。
实施例8组合物在大鼠脑组织中的含量：
正常SD雄性大鼠6只，随机分为2组，即NXY-059组和NXY-059+冰片组，按照组别分别尾静脉注射给予50mg/kg的NXY-059和20mg/kg的冰片+50mg/kg的NXY-059。给药30min后，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，开胸，右心耳剪一“V”型切口，左心室连续滴注5min冰浴PBS，然后取脑研磨，使用HPLC测定脑组织NXY-059含量，实验结果如下表1所示：
表1 NXY-059在大鼠脑组织中的含量
由上表1可以看出，单次尾静脉注射给予50mg/kg的NXY-059后，大鼠脑组织中药物浓度仅为4.3μM，外周血药浓度为380μM，这与文献报道的NXY-059脑组织血药浓度仅为外周血药浓度的1％基本一致，而与冰片联合用药后，脑组织浓度为6.2μM，比原先单用NXY-059浓度提高44.2％。虽然NXY-059脑组织血药浓度仍然远低于血药浓度，但是理论计算NXY-059清除自由基能力得到显著的提高，这可能是在体大鼠药效实验中冰片联合NXY-059药效提高的主要原因。
上述对本发明的具体描述清晰说明了此新组合物具有诱捕氧自由基，用于治疗缺血性脑中风，改善梗塞后的神经功能缺陷等作用。所述组合物可以用于制备具有细胞保护作用的药物，用于预防或治疗与缺血或自由基等相关疾病，例如，与神经退行性有关的诸如老年痴呆、帕金森、脑中风的疾病，以及与自由基相关的诸如心脏病、心肌缺血、糖尿病及其它心脑血管疾病。本申请对一些具体的实施例进行了详细的描述，然而这只是作为对发明目的实例说明，而不限制上述权利要求书的范围。应当理解，对申请所述具体方案的不同组合、改变和结构修饰都不偏离本发明权利要求所定义的内涵和外延，从而应当属于本申请所要求保护的发明范围。
Claims (10)
1.一种药物组合物在制备治疗或/和预防心脑血管疾病中的应用，其特征在于，所述药物组合物活性成分包括α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片，所述心脑血管疾病为动脉硬化、心脏病、缺血性心脏病、血管栓塞、心肌缺血、糖尿病、帕金森、高胆固醇血症、脑中风、脑创伤、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血脑损伤、脑溢血或痴呆。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的心脑血管疾病为脑中风。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的心脑血管疾病为出血性脑中风或缺血性脑中风。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的心脑血管疾病为缺血性脑中风，优选为急性缺血性脑中风。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述脑中风为风湿病、高血压、高血脂或动脉粥样硬化导致的；或者，所述的脑中风为颅内血管发育异常所致的动脉瘤或动静脉畸形导致的；或者，所述的脑中风为急性细菌性心内膜炎、脑动脉炎等导致的；或者，所述的脑中风为糖尿病、高脂血症等代谢病导致的。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片的重量比为10:1～1:10。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，α–(2,4–二磺基苯基)–N–叔丁基硝酮二钠盐和冰片的重量比为3:1～1:2，优选为3:1～2:1。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的冰片为天然冰片、艾片或合成冰片，优选使用药典所用的合成冰片。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成药学上允许的剂型。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述剂型为片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂。
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