CN1985836A - 一种抗脑缺血作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种抗脑缺血作用的药物组合物及其在制备药物中的应用,它是由人参皂苷和丹酚酸为主要成分,能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍,达到治疗脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞的目的。
Description
技术领域:
本发明涉及一种抗脑缺血作用的约物组合物,确切的说,涉及抗脑缺血作用的药物人参皂苷和丹酚酸的组合,属于药品的技术领域。
背景技术:
脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高等特点,是威胁人类健康的最大杀手之一。据流行病学调查得知,全世界范围内脑血管疾病的发病率为140~200/10万人口,其平均死亡率为100/10万人口。随着人口老龄化的加剧,脑血管病,尤其是缺血性脑血管病越米越成为威胁人类健康的主要疾病之一,它不仅严重损害了患者的健康和生活质量,也给社会和家庭带来了沉重的负担,引起了世界各国的普遍关注。在我国脑血管病的死亡率已跃居各种疾病之首。而在脑血管疾病中缺血性脑血管病又占多数(约占其总数的55~80%),因此,研制和开发出新型、有效、副作用小的防治脑缺血的药物是目前亟待解决的问题。
人参皂苷Rd是一个特异性的受体操纵Ca2+通道阻断药,它不影响Ca2+释放,受体亲和力/结合数以及电位依赖性Ca2+通道;对胞浆膜的功能及Ca2+泵功能均不影响。人参皂苷Rd仅对受体操纵Ca2+通道产生有效的阻断。能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍,改善脑电图;病理切片检查发现人参皂甙Rd能明显减少神经细胞的损伤与坏死。减轻脑细胞水肿及Ca2+超负荷的程度以及抗自由基。人参皂甙Rd作为活血化瘀药的有效单体,具有很好的治疗脑缺血/再灌注损伤与坏死作用。
丹酚酸B能够增加缺血区脑血流量,具有较强的抗血小板聚集作用和一定的溶栓作用;丹酚酸B有较强的抗氧化、清除自由基作用;丹酚酸B对缺氧引起的线粒体损伤有明显的保护作用;此外,丹酚酸B能调节细胞内钙浓度,抑制细胞凋亡的发生等。丹酚酸B可缩小梗塞面积,减轻脑组织水肿,改善脑缺血动物神经症状。脑组织生化检测结果显示:丹酚酸B可提高脑组织对缺血缺氧刺激的耐受性,减轻缺血后能量代谢异常、自由基损伤。
我们现已惊讶地发现,低剂量人参皂苷Rd和丹酚酸B加强和提高了缺血性脑血管疾病的治疗效果。人参皂苷Rd对受体操纵Ca2+通道产生有效的阻断,丹酚酸增B加缺血区脑血流量,抗血小板聚集、抑制血栓形成,均能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍;人参皂甙Rd能明显减少神经细胞的损伤与坏死,减轻脑细胞水肿及Ca2+超负荷的程度以及抗自由基;丹酚酸B有较强的抗氧化、清除自由基作用,对缺血再灌注引起的兴奋性氨基酸释放过多引起的兴奋性毒性有直接的抑制作用。人参皂甙Rd与丹酚酸B之间的相互作用是协同性相互作用,且更强于单独药物实体的加合效应。既保证疗效又降低副反应的一个重要途径是制成复方制剂。一般来说,对于作用机制不同但药理效果一致的药物,合用后往往产生协同或相加的药效。
发明内容:
本发明的目的在于将两个作用机理不同的药物组合,能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻脑组织坏死引起行为障碍,由于药物相互作用是协同性相互作用,且更强于单独药物实体的加合效应;解决了药物使用剂量大不安全的问题;使药物疗效更快、更强。本发明的目的是针对上述现有技术的不足,而向人们提供一种抗脑缺血作用的药物组合物,主要是为了解决单独使用人参皂苷Rd或丹酚酸B作为治疗缺血性脑血管疾病时各种问题,将特异性的受体操纵Ca2+通道阻断药人参皂苷Rd与血小板激活因子受体拮抗剂丹酚酸B联合使用。由于人参皂苷Rd和丹酚酸B协同作用,并能够降低两者的用药剂量并能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍。为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:一种抗脑缺血作用的药物组合物,它包含的有效组分为人参皂苷和丹酚酸。该药物组合物主要用于制备抗脑缺血作用的药物制剂,用于可以使用人参皂苷Rd或丹酚酸B的疾病场合,通过人参皂苷Rd或丹酚酸B的协同作用,降低了人参皂苷Rd或丹酚酸B用药剂量以达到改善单独使用任一种药物可能导致副作用的目的并提高对减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍的作用。
基于所述发明,人参皂苷包含人参皂甙-Rd、人参皂甙-Rb1、人参皂甙-Rg1、人参皂甙-Rg2、人参皂甙-Rg3、人参皂甙-Rh、人参皂甙-Re中的一种或一种以上的混合物。最好选用人参皂甙-Rd。
基于所述发明,丹酚酸包含丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹酚酸D、丹酚酸E、丹酚酸G、丹酚酸H、丹酚酸I、丹酚酸J、四甲基丹酸酸F以及异丹酚酸C、迷迭香酸、紫草酸中的一种或一种以上的混合物,最好选用丹酚酸B。
基于所述发明,在药物组合物中,人参皂苷与丹酚酸的比例为1∶1~1∶5或1∶1~5∶1,最佳比例为1∶2~2∶1。
基于所述发明,药物组合物可以制成任何医学上允许的制剂,包括口服制剂,注射制剂或外用制剂,如:片剂、口腔崩解片、分散片、舌下片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、注射剂、冻干粉针剂、鼻腔吸入剂、透皮制剂、颗粒剂、凝胶剂、丸剂、微丸剂、浓缩丸、气雾剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液、糖浆剂、散剂、合剂。
基于所述发明,药物组合物在制备药物制剂中的应用,主要包含缺血性心脑血管疾病,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心纹痛、心肌梗塞等疾病的治疗或预防。
本发明解决了单独使用一种药物,作用靶点少,药物通过一个靶点达到治疗目的,使用药物剂量大的问题,本发明根据殊途同归的原理,将两种作用于不同靶点的药物组合,药物产生协同性相互作用,且更强于单独药物实体的加合效应,从而减少脑组织的梗塞区面积,减轻脑组织坏死出现的行为障碍而达到治疗缺血性心脑血管疾病的目的。
具体实施方式:
实施例1 注射液的制备
1、处方:
人参皂甙-Rd 5g
丹酚酸B 5g
氯化钠 9g
1,2-丙二醇 100ml
注射用水 约900ml
制成 1000ml
2、制备:
取人参皂甙-Rd、丹酚酸B、氯化钠、1,2-丙二醇;氯化钠溶解至20%丙二醇水溶液500ml,加入人参皂甙-Rd、丹酚酸B,于60~70℃水浴上搅拌至全溶,冷却至室温,加入余量的注射用水至1000ml,混匀后用0.22μm滤膜过滤。滤液分瓶灌装,封口,灭菌,即得。
实施例2 滴丸的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 2g
丹酚酸B 4g
聚乙二醇6000 37g
制成 1000粒
2、制备:
取聚乙二醇6000,置于容器中,加热至70-80℃,待全部熔融,温度降到50℃左右时,加入人参皂苷Rd、丹酚酸B使熔融,温度控制在40-50℃,倒入滴丸机中滴制,滴入二甲基硅油中,制成滴丸,即得。
实施例3 舌下含片的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 20g
丹酚酸B 10g
羟丙基甲基纤维素(E-50) 80g
羟丙基甲基纤维素(E-4M) 50g
羟丙基纤维素 20g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 7g
制成 1000片
2、取人参皂苷Rd、丹酚酸B、羟丙基甲基纤维素(E-50)、羟丙基甲基纤维素(E-4M)、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁以等量递加法混合均匀,直接压制成舌下含片,即得。
实施例4 软胶囊剂的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 2g
丹酚酸B 10g
明胶 100g
甘油 40g
大豆油 60g
卵磷脂 6g
蜂蜡 4g
制成 1000粒
2、制备:
取明胶加入反应罐中,在搅拌状态下加入适量水,密闭,待明胶完全溶解后,再加入甘油,搅拌均匀,抽真空脱气2小时,放入保温桶中,保温静置过夜,待用。取大豆油、卵磷脂、蜂蜡混合均匀,称取人参皂苷Rd、丹酚酸B加入,搅拌均匀,胶体磨研磨至胶体状,室温静置。将药液倒入软胶囊机中,压制软胶囊,干燥,即得。
实施例5 冻干制剂的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 5g
丹酚酸B 1g
甘露醇 30g
乳糖 10g
制成 1000瓶
2、制备:
取人参皂苷Rd、丹酚酸B加适量乙醇溶解,补充注射用水至3000ml,用碳酸钠溶液调节PH值至6.0~8.0,加入甘露醇、乳糖使完全溶解,按注射剂的要求进行高压消毒灭菌,采用微孔滤膜过滤,滤液按每瓶3ml进行分装,冷冻干燥,封口,即得。
实施例5 对脑梗塞面积的影响
组与给药
将实验动物随机分为假手术组,模型组,阳性药尼莫地平组,本发明药物组合物高剂量8mg/kg(即人参皂苷、丹酚酸B各占一份)组、中剂量4mg/kg(同上)组,低剂量2mg/kg(同上)组,各组动物于缺血即刻于舌下静脉给药,6小时后再腹腔给药一次。假手术组与模型组给予等量的生理盐水。
2、模型建立
大鼠麻醉后,仰卧固定,分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA),结扎ECA与CCA,用动脉夹夹闭ICA远心端后,迅速于距ECA与ICA分叉处约0.5cm的颈总动脉处作一切口,插入一端涂有石蜡的尼龙线(直径为0.28mm),插入深度为18.5±0.5mm,实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处,尼龙线外留约1cm,缝合皮肤。3小时后轻轻向外提拉所留线头至略有阻力以实现大脑中动脉再灌注。在缺血3小时和再灌注0.5小时内用电热毯维持大鼠肛温在36.5~37.5℃。假手术与其他模型鼠一样分离颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉,但只结扎CCA。
3、脑梗塞范围测定
动物于缺血3小时再灌注21小时末次行为评分后断头,迅速置于冰盘上取脑,去掉嗅球、小脑和低位脑干,将大脑均匀切成6片置于TTC染液中(每5ml染液中含4%TTCl.5ml,1mol/LK2HPO4 0.1ml),37℃孵箱孵育30min,孵育后将其转入10%甲醛溶液固定。脑缺血经TTC染色后的结果为非缺血区呈玫瑰红色,缺血部分呈白色。脑组织固定后仔细将白色组织挖出并称重,按以下公式确定脑梗塞范围:脑梗塞百分比=缺血部分重量/全脑重量,缺血部分重量占全脑重量的百分比作为脑梗塞范围。
4、结果
大鼠缺血3小时再灌注21小时后,模型组大鼠出现明显梗塞灶,其梗塞范围占全脑的14.88%,与假手术组比较差异显著,说明造模成功。高剂量组、中剂量组、尼莫地平能明显减少模型大鼠脑梗塞范围,与模型组比较有显著差异,分别为P<0.05,P<0.05,P<0.01。结果见表1。
表1 脑梗塞范围测定
组别 | 剂量(mg/kg) | 样本n | 3小时 | 21小时 | 梗塞范围% |
假手术组模型组尼莫地平组高剂量组中剂量组低剂量组 | --0.02842 | 121312131212 | 0±0**2.92±0.642.50±0.802.54±0.782.67±0.792.58±0.79 | 0±0**2.77±0.831.83±1.03*1.69±0.85c**2.08±0.79*2.42±0.67 | 0±0*14.88±3.8711.47±4.22*10.48±3.00**11.40±3.46*13.26±4.02 |
3.讨论
本实验采用栓线法造成大脑缺血再灌注脑损伤模型观察本发明的药物组合物的保护作用。实验结果显示,大鼠缺血3小时后出现明显的神经症状,再灌注21小时后,模型组大鼠行为学评分及脑梗塞体积与假手术组比较有显著差异,这表明大鼠右侧大脑中动脉被阻断后,局部脑组织缺血后出现梗死,对侧肢体运动功能发生明显障碍。给予高剂量、中剂量组大鼠其肢体运动功能得到明显改善,行为学评分与模型组大鼠比较有明显改善,脑梗塞体积也有明显减轻。这些结果提示本发明药物组合物对实验性大脑缺血再灌注脑损伤大鼠具有保护作用。
Claims (8)
1、一种抗脑缺血作用的药物组合物,主要包含的有效组分是人参皂苷和丹酚酸。
2、根据权利要求1所述的药物组合物,人参皂苷包含人参皂甙-Rd、人参皂甙-Rb1、人参皂甙-Rg1、人参皂甙-Rg2、人参皂甙-Rg3、人参皂甙-Rh、人参皂甙-Re中的一种或一种以上的混合物。
3、根据权利要求2所述的药物组合物,人参皂苷包含人参皂甙-Rd。
4、根据权利要求1所述的药物组合物,丹酚酸包含丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹酚酸D、丹酚酸E、丹酚酸G、丹酚酸H、丹酚酸I、丹酚酸J、四甲基丹酸酸F以及异丹酚酸C、迷迭香酸、紫草酸中的一种或一种以上的混合物。
5、根据权利要求4所述的药物组合物,丹酚酸包含丹酚酸B。
6、根据权利要求1~5所述的药物组合物,其特征在于人参皂苷与丹酚酸的比例为1∶1~1∶5或1∶1~5∶1。
7、根据权利要求1所述的一种抗脑缺血作用的药物组合物,其特征在于该组合物可以制成任何医学上允许的制剂,包括口服制剂,注射制剂或外用制剂,如:片剂、口腔崩解片、分散片、舌下片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、注射剂、冻干粉针剂、鼻腔吸入剂、透皮制剂、颗粒剂、凝胶剂、丸剂、微丸剂、浓缩丸、气雾剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液,糖浆剂、散剂、合剂。
8、一种抗脑缺血作用的药物组合物,该药物组合物在制备药物中的应用,主要包含治疗或预防缺血性心脑血管疾病,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病。
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