CN110200982A - 越南人参皂苷r4在制备脑中风治疗药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了越南人参皂苷R4在制备脑中风治疗药物中的应用。本发明中，通过小鼠实验证明越南人参皂苷R4对于脑中风，特别是对于缺血性脑中风损伤具有良好的治疗效果。本发明中进一步将越南人参皂苷R4作为脑中风治疗药物应用，这不仅为开发和扩大越南人参皂苷R4的药物应用提供了基础，同时也为新型脑中风治疗药物的研发提供了基础。

Description

越南人参皂苷R4在制备脑中风治疗药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物领域，具体而言，涉及越南人参皂苷R4在制备脑中风治疗药物中的应用。

背景技术

脑中风是一种脑部缺血及出血性损伤为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外，主要分为出血性脑中风和缺血性脑中风两类。

缺血性脑中风(Cerebral ischemic stroke)是由于脑部供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞，阻断脑血流导致脑组织缺血缺氧、水肿，进而对脑组织产生不可逆的损伤，特别是脑部组织海马体，对于缺血缺氧异常敏感。

缺血性脑中风的临床表现为头疼、眩晕、失语、意识障碍、一侧肢体异常、记忆力下降等，该病具有发病率高、病死率高、致残率高、复发率高的特点，已经成为威胁人类生命健康最主要的疾病之一。

我国缺血性脑中风的发病率高，居世界首位，大约是美国发病率的2倍。其主要原因在于我国高血压、高血脂和糖尿病等疾病的发病率均很高，这些疾病都是脑血栓的诱因，脑血栓堵塞脑血管进而形成缺血性脑中风，而且发现比较晚，治疗效率低，容易复发，增加了患者发生缺血性脑中风的概率。

目前临床上也有多种治疗缺血性脑中风的药物，如：尿激素、阿司匹林等，但治疗效果非常微弱，因此迫切寻找一种能够有效治疗缺血性脑中风的药物。

人参(Panax ginseng C.A.Meyer)素有“百草之王”之称，具有抗肿瘤、抗氧化、调节中枢神经系统、调节免疫系统、抗心律失常、抗溶血、降血糖等多重药理活性作用。人参皂苷是人参中的主要活性成分，越南人参皂苷R4是一种从高丽参叶中提取的一种皂苷类化合物，属于皂苷类活性成分之一，但是对于越南人参皂苷R4的应用研究并不多见。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种越南人参皂苷R4在脑中风治疗药物中的应用。

本发明的第二目的在于提供一种脑中风治疗药物，所述脑中风治疗药物的原料中，包含越南人参皂苷R4。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种越南人参皂苷R4在制备脑中风治疗药物中的应用。

同时，本发明还提供了越南人参皂苷R4在制备降低由脑中风所导致损伤药物中的应用。

进一步的，本发明也提供了一种用于脑中风治疗的药物，所述药物的原料包含越南人参皂苷R4。

同样的，本发明也提供了一种降低由脑中风所导致损伤的药物，所述药物的原料包含越南人参皂苷R4。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明中，通过小鼠实验证明越南人参皂苷R4对于脑中风，特别是对于缺血性脑中风损伤具有良好的治疗效果。

本发明中进一步将越南人参皂苷R4作为脑中风治疗药物应用，这不仅为开发和扩大越南人参皂苷R4的药物应用提供了基础，同时也为新型脑中风治疗药物的研发提供了基础。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实验例1中，各实验组小鼠脑梗死体积检测结果以及脑梗死体积计算结果。

其中，图1(A)为各实验组的小鼠全脑切片图；

图1(B)为各实验组的小鼠脑梗死体积计算结果对照图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

虽然有研究表明，人参皂苷Rg3，Rh2，Rb1，Rb3，R10以及Re等皂苷类化合物具有一定的脑中风治疗效果。然而，对于越南人参皂苷R4的相应药用研究并不多见，也没有以越南人参皂苷R4进行脑中风治疗的相关尝试。

本发明中，对越南人参皂苷R4进行了进一步的应用探索，并通过小鼠实验证明，越南人参皂苷R4对于脑中风，特别是缺血性脑中风具有良好的治疗效果，这也为脑中风治疗提供了新的药物选择。

本发明中，作为药效物质的越南人参皂苷R4的结构如下：

经小鼠造模实验证明，越南人参皂苷R4对于缺血性脑中风所引发的脑损伤具有较好的治疗作用，能够缩小缺血模型小鼠的脑梗死区体积。

在本发明的一些实施方式中，提供了越南人参皂苷在制备脑中风治疗药物中的应用；

作为优选，本发明中，所述脑中风为缺血性脑中风。

在本发明的另一些实施方式中，本发明中还提供了越南人参皂苷R4在制备降低由脑中风所导致损伤药物中的应用；

作为优选，本发明中，所述脑中风为缺血性脑中风。

进一步的，基于越南人参皂苷R4所具有的脑中风治疗效果，本发明的一些实施方式中，也提供了一种用于脑中风治疗的药物，所述药物的原料中包含越南人参皂苷R4；

作为优选，本发明中，所提供的药物可以为口服剂或注射剂；

优选的，所述口服剂包括：片剂，颗粒剂，滴丸，软胶囊，悬浮剂，溶液剂，以及糖浆中的至少一种；

优选的，所述注射剂包括：干粉剂，溶液型注射剂，混悬型注射剂，以及乳剂型注射剂中的至少一种；

作为优选，本发明中，所提供的药物是用于治疗缺血性脑中风的药物；

作为优选，本发明中，所提供的药物的原料中，还包括药物学上可接受的辅料；

优选的，对于片剂、颗粒级、滴丸，以及软胶囊等固体口服制剂，所述辅料包括如下(a)-(e)中的至少一种：(a)填充剂：淀粉，乳糖，糊精，糖粉，硫酸钙，蔗糖，甘露醇，微晶纤维素，葡萄糖等；(b)粘合剂：淀粉浆，预胶化淀粉，糊精，聚维酮，乙基纤维素，羟丙基纤维素等；(c)润湿剂：蒸馏水，乙醇等；(d)崩解剂：淀粉，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，低取代-羟丙基纤维素，枸橼酸，聚山梨酯80等；(e)润滑剂：硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油等。

优选的，对于悬浮剂，溶液剂以及糖浆剂等液体口服制剂，所述辅料包括如下(a)-(d)中的至少一种：(a)溶剂：水，乙醇，聚乙二醇，脂肪油等(b)增溶剂：吐温，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚等；(c)助溶剂：水杨酸，枸橼酸，烟酰胺，乙酰胺，PVP，PEG等；(d)助悬剂：聚维酮，葡萄糖，聚乙烯醇等。

优选的，对于冻干粉剂，所述辅料包括至少一种常用的冻干赋型剂，例如：甘露醇，山梨醇，海藻糖，乳糖，右旋糖苷，葡萄糖，山梨醇等赋型剂。

优选的，对于溶液型注射剂，混悬型注射剂，以及乳剂型注射剂等液体注射剂，所述辅料包括如下(a)-(g)中的至少一种：(a)增溶剂：吐温等；(b)助溶剂：葡萄糖，吐温等；(c)助悬剂：羟甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，甲基纤维素等；(d)乳化剂：大豆卵磷脂，豆磷脂，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油等；(e)抑菌剂：苯酚，甲酚等；(f)pH调节剂：盐酸，枸橼酸，氢氧化铵，磷酸氢二钠等；(g)渗透压调节剂：氯化钠，葡萄糖等。

同样的，基于越南人参皂苷R4所具有的降低由脑中风所导致损伤的药用功效，本发明的一些实施方式中，也提供了一种降低由脑中风所导致损伤的药物，所述药物的原料中包含越南人参皂苷R4；

作为优选，本发明中，所提供的药物可以为口服剂或注射剂；

优选的，所述口服剂包括：片剂，颗粒剂，滴丸，软胶囊，悬浮剂，溶液剂，以及糖浆中的至少一种；

优选的，所述注射剂包括：干粉剂，溶液型注射剂，混悬型注射剂，以及乳剂型注射剂中的至少一种；

作为优选，本发明中，所提供的药物是用于治疗缺血性脑中风的药物；

作为优选，本发明中，所提供的药物的原料中，还包括药物学上可接受的辅料；

优选的，对于片剂、颗粒级、滴丸，以及软胶囊等固体口服制剂，所述辅料包括如下(a)-(e)中的至少一种：(a)填充剂：淀粉，乳糖，糊精，糖粉，硫酸钙，蔗糖，甘露醇，微晶纤维素，葡萄糖等；(b)粘合剂：淀粉浆，预胶化淀粉，糊精，聚维酮，乙基纤维素，羟丙基纤维素等；(c)润湿剂：蒸馏水，乙醇等；(d)崩解剂：淀粉，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，低取代-羟丙基纤维素，枸橼酸，聚山梨酯80等；(e)润滑剂：硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，硬脂酸，硬脂酸钙和硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油等。

优选的，对于悬浮剂，溶液剂以及糖浆剂等液体口服制剂，所述辅料包括如下(a)-(d)中的至少一种：(a)溶剂：水，乙醇，聚乙二醇，脂肪油等(b)增溶剂：吐温，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚等；(c)助溶剂：水杨酸，枸橼酸，烟酰胺，乙酰胺，PVP，PEG等；(d)助悬剂：聚维酮，葡萄糖，聚乙烯醇等。

优选的，对于冻干粉剂，所述辅料包括至少一种常用的冻干赋型剂，例如：甘露醇，山梨醇，海藻糖，乳糖，右旋糖苷，葡萄糖，山梨醇等赋型剂。

优选的，对于溶液型注射剂，混悬型注射剂，以及乳剂型注射剂等液体注射剂，所述辅料包括如下(a)-(g)中的至少一种：(a)增溶剂：吐温等；(b)助溶剂：葡萄糖，吐温等；(c)助悬剂：羟甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，甲基纤维素等；(d)乳化剂：大豆卵磷脂，豆磷脂，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油等；(e)抑菌剂：苯酚，甲酚等；(f)pH调节剂：盐酸，枸橼酸，氢氧化铵，磷酸氢二钠等；(g)渗透压调节剂：氯化钠，葡萄糖等。

实验例1越南人参皂苷R4(VGN4)对缺血性脑中风治疗效果实验

实验材料：ICR雄性小鼠(6周龄)，体重25-30克(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，5％巴比妥钠(购自北京北京化学试剂公司)，MCAO栓线(购自北京西浓科技有限公司)，VGN4为实验室提取得到，经对比，与市售产品核磁图谱相同。

实验方法：雄性小鼠(6周龄)，体重25-30克，在适当的温度(22℃±2℃)和室内湿度(50％-60％)下，12小时光照/12小时黑暗周期，并喂养普通饲料和水，在适应性饲养一周后进行实验。

将小鼠随机分为假手术组(sham)、模型组(MCAO)、0.1mg/kg组(MCAO+0.1mg/kgVGN4)、0.5mg/kg组(MCAO+0.5mg/kgVGN4)、1mg/kg组(MCAO+1mg/kgVGN4)，每组7只雄性小鼠。

将小鼠以5％戊巴比妥钠麻醉，于颈中剪开颈部皮肤，使右侧颈总动脉、迷走神经、颈外动脉、颈内动脉显露出来，并小心将颈外动脉、颈内动脉分开。经颈外动脉切口将MCAO栓线插入颈内动脉，阻塞大脑中动脉(MCA)。阻塞45min后拔出栓线。假手术组(sham)在不插入栓线的情况下进行相同的手术。

缺血手术后立即灌胃给予VGN4。假手术组(sham)和MCAO组给予相同体积的0.9％的生理盐水。

在手术小鼠完全清醒及给药24h后，参考Longa的5级4分法进行神经功能评分并记录神经功能缺失症状：

0分：正常，无神经学征象；

1分：提尾时大鼠不能完全伸展左前肢；

2分：大鼠左侧肢体瘫痪，行走时向左侧转圈，出现追尾现象；

3分：大鼠行走向左侧跌倒或不能站立或翻滚；

4分：无自发活动，有意识障碍，

其中，1～3分的小鼠被认为是标准的MCAO模型。

评分完成后以5％巴比妥钠麻醉小鼠，快速断头。取脑，称重，2mm厚切片。脑切片以2％的2，3，5-三苯基四氮唑(TTC)室温避光染色30min，然后以4％福尔马林固定过夜。采用ImageJ软件测量脑梗死面积和整个脑片面积，计算脑梗死体积(梗死体积占全脑体积百分比)。

脑梗死体积检测以及脑梗死体积计算结果如图1所示。具体的，由图1(A)所示的小鼠全脑切片图和图1(B)所示的脑梗死体积(梗死体积占全脑体积百分比)计算结果可知：MCAO组梗死区约占脑体积的48％；0.1mg/kg VGN4可明显缩小MCAO小鼠的梗死区体积；同时，0.5mg/kg或1mg/kg VGN4组仅见少量梗死范围。

由如上的实验结果可知，VGN4对于缺血性脑中风有较好的治疗作用，能够减少脑梗死体积；

同时，由不同浓度VGN4组实验结果对比可知，随着药物浓度的升高，脑梗死体积也逐渐降低，高剂量VGN4能够起到明显的脑中风治疗效果。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.越南人参皂苷R4在制备脑中风治疗药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑中风包括：缺血性脑中风。

3.越南人参皂苷R4在制备降低由脑中风所导致损伤药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述脑中风包括：缺血性脑中风。

5.一种用于脑中风治疗的药物，其特征在于，所述药物的原料包括越南人参皂苷R4。

6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述脑中风包括：缺血性脑中风。

7.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物的原料中，还包括药物学上可接受的辅料。

8.一种降低由脑中风所导致损伤的药物，其特征在于，所述药物的原料包括越南人参皂苷R4。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述脑中风包括：缺血性脑中风。

10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的原料中，还包括药物学上可接受的辅料。