CN105534971B - 二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备药物中的应用 - Google Patents
二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备药物中的应用。该二苯并氧杂环庚三烯类化合物为结构式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地选自‑OH、OCH3、H或C1‑C3烷基；R4为C1‑C3烷基、C1‑C3羧基、C1‑C3羰基、C1‑C3醛基或者C1‑C3酯基。上述化合物能够降低缺氧复氧引起心肌细胞损伤作用，对保护心肌细胞损伤具有显著效果，适合应用于体外筛选或者制备治疗和/或预防与心肌细胞损伤相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体而言，涉及一种二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备用于治疗和/或预防心肌细胞损伤相关疾病的药物中的应用。
背景技术
心血管疾病以其高发病率，高死亡率而成为全球头号健康杀手，全球每年有数以千万计的人死于心血管疾病，心血管疾病严重危害着人类健康。据最新研究显示，心血管高危患者新增保护手段，可通过药物干预，有效预防心血管导致死亡、致残。作为一个日益迫切需要解决的重大公共卫生问题，对心血管疾病的研究多年来一直被高度重视。
风轮菜(Clinopodium chinense(Benth.)O.Kuntze)为唇形科风轮菜属植物。首载于《救荒本草》(1406)草部。《中国药典》收载为断血流药用，性凉，味苦辛，有疏风清热，解毒消肿之功，主要用于治疗各种出血症。现代研究表明，风轮菜主要含有黄酮、三萜皂苷、萜类、挥发油、甾体等。之前的研究发现，风轮菜具有止血和活血的双向调节作用，在止血的同时又可以祛除已瘀之血，从而达到止血而不留淤的效果，治疗和/或预防心血管疾病方面具有独特的优势，有着良好的研究开发前景。
但是由于风轮菜中成分繁多，人们对风轮菜中各成分发挥怎样的功效还了解甚少，这在一定程度上限制了风轮菜的这样药用植物的科学使用，阻碍了风轮菜的广泛应用。
发明内容
本发明提供了一种二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备用于治疗和/或预防心肌细胞损伤相关疾病的药物中的应用，为预防和/或治疗心肌细胞损伤相关疾病提供了新的药物选择。
本发明从风轮菜中首次成功分离得到了一种具有结构式(Ⅰ)的二苯并氧杂环庚三烯类化合物，并提供了一种二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备预防和/或治疗心肌细胞损伤相关疾病的药物中的应用，其中，该二苯并氧杂环庚三烯类化合物为结构式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，结构式(Ⅰ)如下：
其中，R1、R2和R3各自独立地选自-OH、-OCH3、H或C1-C3烷基；R4为C1-C3烷基、C1-C3羧基、C1-C3羰基、C1-C3醛基或者C1-C3酯基。
进一步地，二苯并氧杂环庚三烯类化合物为结构式(Ⅱ)所示的化合物，结构式(Ⅱ)如下：
进一步地，药物为抗缺氧复氧引起的心肌细胞损伤相关疾病的药物。
进一步地，缺氧复氧引起的心肌细胞损伤相关疾病包括心肌梗死和冠心病。
进一步地，药物为含有二苯并氧杂环庚三烯类化合物的提取物，优选提取物为风轮菜的地上部分的提取物。
进一步地，药物为含有二苯并氧杂环庚三烯类化合物的药物组合物，优选药物组合物包括含有二苯并氧杂环庚三烯类化合物的提取物，以及，可选地包括药学上可接受的载体或辅料。
进一步地，二苯并氧杂环庚三烯类化合物的制备方法包括：用溶剂对风轮菜的地上部分进行回流提取，得到浸膏；用第一萃取溶剂对浸膏进行第一次萃取，得到第一萃取物；优选第一萃取溶剂选自石油醚、二氯甲烷或氯仿；用第二萃取溶剂对石油醚萃取物进行第二次萃取，得到第二萃取物；优选第二萃取溶剂选自乙酸乙酯或正丁醇；采用硅胶柱对第二萃取物进行柱层析，柱层析的过程中采用氯仿和甲醇的混合体系作为洗脱剂对述第二萃取物进行梯度洗脱，梯度洗脱过程中洗脱剂中的氯仿和甲醇的体积比范围为100:0、100:3～9以及100:12～30；采用C18色谱柱对氯仿和甲醇的体积比为100:9时的洗脱剂中所得到的洗脱液进行反相柱层析，用体积比为30:70～85:15的甲醇和水的混合液进行梯度洗脱，经薄层示踪合并相同组分，按洗脱顺序依次得到编号为1～44的44个流分；利用甲醇对其中的第11个流分进行重结晶，得到二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
进一步地，对第二萃取物进行梯度洗脱时氯仿：甲醇的体积比依次为100:0、100:3、100:6、100:9、100:12、100:20以及100:30；优选地，用体积比为30:70～85:15的甲醇和水的混合液进行梯度洗脱时，甲醇和水的体积比依次为30:70、50:50、70:30以及85:15。
进一步地，回流提取过程中的溶剂为乙醇、水以及甲醇中的一种或几种，溶剂的体积为风轮菜地上部分质量的6～12倍；且/或回流提取过程中的提取次数为2～4次，每次的时间为1～3h；优选地，第一萃取溶剂和/或第二萃取溶剂的萃取次数为2～4次。
进一步地，含有二苯并氧杂环庚三烯类化合物的提取物包括：(1)氯仿：甲醇的体积比为100:9时对第二萃取物进行洗脱所得到的洗脱液；或者(2)薄层示踪合并相同组分后得到的第11个流分；或者(3)重结晶后的二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
应用本发明的技术方案，从风轮菜地上部分的乙酸乙酯萃取物中分离得到的紫丹酸B具有非常显著地降低缺氧复氧引起心肌细胞损伤作用，对保护心肌细胞损伤具有显著效果。因而，包括紫丹酸B在内的具有二苯并氧杂环庚三烯母核结构的该类化合物适合应用于体外筛选或者制备治疗和/或预防与心肌细胞损伤相关疾病的药物。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了化合物紫丹酸B的1H NMR谱图；
图2示出了化合物紫丹酸B的13C APT谱图；
图3示出了化合物紫丹酸B对缺氧复氧诱导的H9c2心肌细胞损伤保护作用；以及
图4示出了化合物紫丹酸B的对H9c2心肌细胞的毒性影响。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
在本发明的一种典型的实施方式中，提供了一种具有结构式(Ⅰ)的二苯并氧杂环庚三烯类化合物或其药学上可接受的盐，结构式(Ⅰ)如下：
其中，R1、R2和R3各自独立地选自-OH、-OCH3、H、或C1-C3烷基；R4为C1-C3烷基、C1-C3羧基、C1-C3羰基、C1-C3醛基或者C1-C3酯基。
优选地，上述二苯并氧杂环庚三烯类化合物具有结构式(Ⅱ)，结构式(Ⅱ)如下：
经长期研究，发明人从风轮菜地上部分中提取出了具有上述结构式(Ⅰ)的化合物。本申请中所指“风轮菜地上部分”是指风轮菜的药用部位，即该药用植物的地上部分。本发明首次从风轮菜地上部分中分离得到上述化合物，上述结构式中具有二苯并氧杂环庚三烯母核结构，该类化合物在风轮菜中并未见过相关报道。上述结构式(II)的化合物除了具有二苯并氧杂环庚三烯母核结构外，还包括不饱和碳碳双键与羧基共轭以及酚羟基结构。
发明人对此类化合物的活性进行了进一步研究，并发现其对缺氧复氧诱导的H9c2心肌细胞损伤具有保护作用，且对H9c2心肌细胞没有毒性作用，适合作为活性成分应用于心肌细胞损伤相关疾病的药物的筛选或制备中。
在本发明的一种典型的实施方式中，上述二苯并氧杂环庚三烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：用溶剂对风轮菜的地上部分进行回流提取，得到浸膏；用第一萃取溶剂对浸膏进行第一次萃取，得到第一萃取物；优选第一萃取溶剂选自石油醚、二氯甲烷或氯仿；用第二萃取溶剂对石油醚萃取物进行第二次萃取，得到第二萃取物；优选第二萃取溶剂选自乙酸乙酯或正丁醇；将第二萃取物进行硅胶柱层析，层析过程中采用氯仿：甲醇对述第二萃取物进行梯度洗脱，梯度洗脱过程中氯仿：甲醇的体积比范围为100:0、100:3～9以及100:12～30；对氯仿：甲醇的体积比为100:9时所得到的洗脱液进行C18反相柱层析，并用体积比为30:70～85:15的甲醇和水的混合液进行梯度洗脱，经薄层示踪合并相同组分，按洗脱顺序依次得到编号为1～44的44个流分；利用甲醇对其中的第11个流分进行重结晶，得到二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
上述第一次萃取和第二次萃取步骤中，萃取溶剂可以从常规溶剂进行合理选择。优选实施例中选择上述种类的第一萃取溶剂和第二萃取溶剂具有去除叶绿素和萃取效率高的有益效果。而两次柱层析步骤中，具体层析柱的选择是依据待分离的化合物的极性和溶解度而定的，优选实施例中选择先经过硅胶柱层析，然后再经过C18反相色谱柱进行柱层析，具有富集和纯化有效成分的效果。两次柱层析步骤中所使用的洗脱液及其梯度选择是依据洗脱能力的大小而设置的，优选实施例中选择上述种类的洗脱液在上述梯度范围内进行洗脱，具有较好富集有效成分的有益效果。
优选地，上述对第二萃取物进行梯度洗脱时氯仿：甲醇的体积比依次为100:0、100:3、100:6、100:9、100:12、100:20、100:30；优选地，用体积比为30:70～85:15的甲醇和水的混合液对C18反相柱层柱进行梯度洗脱时，甲醇和水的体积比依次为30:70、50:50、70:30以及85:15。
优选地，上述制备方法的回流提取过程中的溶剂为乙醇、甲醇以及水中的一种或几种，更为优选地为体积浓度为70％的乙醇。所使用溶剂的体积为风轮菜地上部分质量的6～12倍。优选地，上述回流提取过程中提取次数为2～4次，每次的时间为1～3h。在该范围内能够合理地兼顾时间与产物含量。优选地，上述第一萃取溶剂和/或上述第二萃取溶剂的萃取次数为2～4次。
本发明所提供的上述具有结构式(Ⅰ)的二苯并氧杂环庚三烯类化合物除了通过上述提取方法制备以外，还可以通过对上述方法的某一步骤进行改进而得到或者通过有机合成制备得到，但基于本发明的上述改进方法或有机合成方法均在本发明的保护范围内。
在本发明的一种典型的实施方式中，还提供了一种提取物，该提取物包含上述具有结构式(Ⅰ)的二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
优选地，该提取物为风轮菜地上部分的提取物。
优选地，该提取物包括：(1)氯仿：甲醇的体积比为100:9时对第二萃取物进行洗脱所得到的洗脱液；或者(2)薄层示踪合并相同组分后得到的第11个流分；或者；(3)重结晶后的二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
在本发明的一种典型的实施方式中，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含上述二苯并氧杂环庚三烯类化合物和/或上述提取物；可选地，还包括药学上可接受的载体或辅料。通常该药物组合物含有0.1～90wt％的具有结构式(Ⅰ)或结构式(Ⅱ)的二苯并氧杂环庚三烯类化合物和/或其药学上可接受的盐，或者上述提取物。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将上述二苯并氧杂环庚三烯类化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用适当的施用形式或剂量形式。
本发明的具有结构式(Ⅰ)或结构式(Ⅱ)的化合物或含有该化合物的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式具有结构(Ⅰ)的化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分的具有结构(Ⅰ)的化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明具有结构式(Ⅰ)或结构式(Ⅱ)二苯并氧杂环庚三烯类化合物，或其可药用盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
对组合物而言，可通过改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
在本发明的一种典型的实施方式中，还提供了一种上述二苯并氧杂环庚三烯类化合物或者提取物或者组合物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗心肌细胞损伤相关疾病的药物中的用途；优选地，药物为抗缺氧复氧引起的心肌细胞损伤相关疾病的药物；优选地，缺氧复氧引起的心肌细胞损伤相关疾病包括心肌梗死以及冠心病。
当二苯并氧杂环庚三烯类化合物或者提取物或者组合物用于上述心肌细胞损伤相关疾病的治疗和/或预防或辅助治疗时，治疗和/或预防有效量的化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，具体因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度、所采用的具体化合物的活性、所采用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间、与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
以下将结合实施例1具体说明本发明所提供的具有结构式(Ⅰ)的二苯并氧杂环庚三烯类化合物的抗癌效果。
实施例1本发明所述化合物的制备
风轮菜地上部分15kg粉碎后，以70％乙醇回流提取2次，回收乙醇得浸膏约1.8kg。以6000ml水溶解此浸膏后，依次用6000ml石油醚萃取三次，每次2000ml，减压回收溶剂，得石油醚萃取物(FS，100g)；用18000ml乙酸乙酯萃取三次，每次6000ml，减压回收溶剂，得乙酸乙酯萃取物(FY，700g)，用18000ml正丁醇萃取三次，每次6000ml，减压以回收溶剂。乙酸乙酯萃取物(FY，700g)经硅胶柱层析以氯仿：甲醇(100:0～100:100)进行梯度洗脱，分为FY-a(100:0，5g)、FY-b(100:3，25g)、FY-c(100:6，50g)、FY-d(100:9，50g)、FY-e(100:12，75g)、FY-f(100:20，130g)和FY-g(100:30，150g)7个部分。FY-c(100:9，50g)经C18反相柱层析，以甲醇：水(30:70、50:50、70:30以及85:15，v/v)梯度洗脱，得到44个流分，经薄层示踪合并相同组分，FY-c 9-11经甲醇重结晶得到化合物1。
黄色粉末(MeOH)。ESI-MS m/z：335[M+Na]-。分子式：C17H12O6。
化合物1经氢谱检测，1H NMR谱如图1所示，检测数据如下：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：7.77(1H,d,J＝15.6Hz,H-β),7.39(1H,d,J＝8.4Hz,H-11),6.89(1H,d,J＝8.4Hz,H-12),6.85(1H,s,H-5),6.87(1H,d,J＝11.4Hz,H-8),6.82(1H,d,J＝11.4Hz,H-7),6.62(1H,s,H-2),6.24(1H,d,J＝15.6Hz,H-α)。
化合物1经碳谱检测，13C APT谱如图2所示，检测数据如下：13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ：150.0(C-1),114.4(C-2),142.5(C-3),145.2(C-4),108.9(C-5),121.0(C-6),131.5(C-7),123.6(C-8),130.8(C-9),123.6(C-10),116.7(C-11),124.1(C-12),147.2(C-13),150.6(C-14),118.3(C-α),140.5(C-β),167.6(-COOH)。
以上波谱数据表明化合物1为紫丹酸B(tournefolic acid B)，具有如下式(II)所示的结构式，式(II)中的数字编号仅是为了方便表示碳的位置而进行的一种标记，对其化学结构本身并不造成限定。
实施例2紫丹酸B对缺氧复氧诱导的H9c2心肌细胞损伤保护作用
将实验分为空白对照组、缺氧复氧模型组和紫丹酸B预处理组。其中，空白对照组在实验过程中使用无血清培养液处理。缺氧复氧模型组在无血清培养液培养2h后，加入终浓度为200μM缺氧复氧作用2h。主要活性成分预处理组，分别将含有相应浓度的各种活性成分的无血清培养液作用4h后，弃去含药培养液，加入终浓度为200μM缺氧复氧作用2h。
取对数生长期的细胞以5×104个/孔的密度接种于96孔板中，在5v％CO2、37℃条件培养36h后，进行处理。处理结束后，每孔加入5mg/ml MTT(全称：四甲基偶氮唑蓝)溶液20μL，37℃孵育4h后小心移除培养液，每孔中加入100μl DMSO(全称：二甲基亚砜)，微孔板震荡器震荡10min使甲臜结晶充分溶解后，在微孔板扫描酶标仪测570nm处吸光度值(OD值)。
将各测试孔的OD值减去本底OD值(无血清培养基加MTT，无细胞)，根据各孔OD值计算平均值±SD。细胞存活率％＝(加药细胞OD值-本底OD值)/(对照细胞OD值-本底OD值)×100％。所有计数资料均采用均数±标准差(me二苯并氧杂环庚三烯n±SD)表示，使用统计软件SPSS 16.0进行统计分析，以单因素方差分析(One-W二苯并氧杂环庚三烯y二苯并氧杂环庚三烯NOV二苯并氧杂环庚三烯)方法进行比较，以P<0.05为有统计学显著性差别。
各实验组的细胞存活率检测结果如图3所示。图3中，cont是control的简写，代表空白对照组；H/R是缺氧复氧的简写，代表缺氧复氧模型组；TBA是紫丹酸B的简写，代表样品。从图3中可以看出，紫丹酸B在浓度为0.5～4μg/mL时细胞存活率与缺氧复氧模型组有显著性差异，紫丹酸B在浓度为1.0μg/mL时细胞存活率与缺氧复氧模型组有非常显著性差异。其中，###表示P<0.01时与对照组相比有非常显著性差异；＊表示P<0.05，与缺氧复氧模型组相比有显著性差异；＊＊表示P<0.01，与缺氧复氧模型组相比有非常显著性差异；＊＊＊表示P<0.001，,与缺氧复氧模型组相比有异常显著性差异。
实施例3化合物紫丹酸B对H9c2心肌细胞的毒性
分别用含有相应浓度的各种活性成分的无血清培养液对心肌细胞培养4h后，取对数生长期的H9c2心肌细胞以5×104个/孔的密度接种于96孔板中，在5％CO2、37℃条件下培养36h后，进行处理。处理结束后，每孔加入5mg/ml MTT溶液20μL，37℃孵育4h后小心移除培养液，每孔中加入100μl DMSO，微孔板震荡器震荡10min使甲臜结晶充分溶解后，在微孔板扫描酶标仪测570nm处吸光度值(OD值)。
将各测试孔的OD值减去本底OD值(无血清培养基加MTT，无细胞)，根据各孔OD值计算平均值±SD。细胞存活率％＝(加药细胞OD值-本底OD值)/(对照细胞OD值-本底OD值)×100％。所有计数资料均采用均数±标准差(mean±SD)表示，使用统计软件SPSS 16.0进行统计分析，以单因素方差分析(One-Way ANOVA)方法进行比较，以P<0.05为有统计学显著性差别。
各浓度下对心肌细胞的毒性作用通过检测细胞存活率来体现，细胞存活率的检测结果见图4。在图4中，cont是control的简写，代表空白对照组(不加化合物紫丹酸B)；TBA是紫丹酸B的简写。从图4可以看出，紫丹酸B在3.125-50μg/mL浓度内与对照组相比无显著性差异，表明紫丹酸B在50μg/mL浓度内无毒性，与缺氧复氧模型组相比＊＊P<0.01有非常显著性差异。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：从风轮菜乙酸乙酯部位中得到的紫丹酸B具有非常显著的降低缺氧复氧引起心肌细胞损伤作用，对保护心肌细胞损伤具有显著效果，适合应用于制备或者筛选治疗和/或预防与心肌细胞损伤相关疾病的药物。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种二苯并氧杂环庚三烯类化合物在体外筛选或制备用于治疗和/或预防缺氧复氧引起的心肌细胞损伤相关疾病的药物中的应用,其特征在于，所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物为结构式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
所述结构式(Ⅰ)如下：
其中，R1、R2和R3为-OH；R4为C1-C3羧基；
其中，所述缺氧复氧引起的心肌细胞损伤相关疾病包括心肌梗死和冠心病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物为结构式(Ⅱ)所示的化合物，所述结构式(Ⅱ)如下：
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为含有所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物的提取物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述提取物为风轮菜的地上部分的提取物。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为含有所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物包括含有所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物的提取物，以及，可选地包括药学上可接受的载体或辅料。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物的制备方法包括：
用溶剂对风轮菜的地上部分进行回流提取，得到浸膏；
用第一萃取溶剂对所述浸膏进行第一次萃取，得到第一萃取物；
用第二萃取溶剂对所述第一萃取物进行第二次萃取，得到第二萃取物；
采用硅胶柱对所述第二萃取物进行柱层析，所述柱层析的过程中采用氯仿和甲醇的混合体系作为洗脱剂对所述第二萃取物进行梯度洗脱，梯度洗脱过程中所述洗脱剂中的氯仿和甲醇的体积比范围为100:0、100:3～9以及100:12～30；
采用C18色谱柱对氯仿和甲醇的体积比为100:9时的洗脱剂中所得到的洗脱液进行反相柱层析，用体积比为30:70～85:15的甲醇和水的混合液进行梯度洗脱，经薄层示踪合并相同组分，按洗脱顺序依次得到编号为1～44的44个流分；以及
利用甲醇对其中的第11个流分进行重结晶，得到所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述第一萃取溶剂选自石油醚、二氯甲烷或氯仿。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述第二萃取溶剂选自乙酸乙酯或正丁醇。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，对所述第二萃取物进行梯度洗脱时氯仿：甲醇的体积比依次为100:0、100:3、100:6、100:9、100:12、100:20以及100:30。
11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，用体积比为30:70～85:15的甲醇和水的混合液进行梯度洗脱时，甲醇和水的体积比依次为30:70、50:50、70:30以及85:15。
12.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述回流提取过程中的溶剂为乙醇、水以及甲醇中的一种或几种，所述溶剂的体积为所述风轮菜地上部分质量的6～12倍；且所述回流提取过程中的提取次数为2～4次，每次的时间为1～3h。
13.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述回流提取过程中的溶剂为乙醇、水以及甲醇中的一种或几种，所述溶剂的体积为所述风轮菜地上部分质量的6～12倍。
14.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述回流提取过程中的提取次数为2～4次，每次的时间为1～3h。
15.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述第一萃取溶剂和/或所述第二萃取溶剂的萃取次数为2～4次。
16.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，含有所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物的提取物包括：
(1)氯仿：甲醇的体积比为100:9时对所述第二萃取物进行洗脱所得到的洗脱液；或者
(2)薄层示踪合并相同组分后得到的第11个流分；或者
(3)重结晶后的所述二苯并氧杂环庚三烯类化合物。
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| 风轮菜总黄酮不同极性部位的抗氧化作用研究;邢娜;《世界中医药》;20150831;第10卷(第8期);第1169-1172页 * |
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| CN105534971A (zh) | 2016-05-04 |
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