CN101091715A - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,它是由人参皂苷和灯盏花素为主要成分,该组合物具有扩张脑血管的作用,能降低脑血管阻力,增加脑血流量,改善微循环,并有对抗血小板聚集作用;用于治疗心脑血管疾病,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞的目的等所致后遗症瘫痪病人,具有较好疗效。
Description
技术领域:
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,属于药品的技术领域。
背景技术:
脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高等特点,是威胁人类健康的最大杀手之一。据流行病学调查得知,全世界范围内脑血管疾病的发病率为140~200/10万人口,其平均死亡率为100/10万人口。随着人口老龄化的加剧,脑血管病,尤其是缺血性脑血管病越来越成为威胁人类健康的主要疾病之一,它不仅严重损害了患者的健康和生活质量,也给社会和家庭带来了沉重的负担,引起了世界各国的普遍关注。在我国脑血管病的死亡率已跃居各种疾病之首。而在脑血管疾病中缺血性脑血管病又占多数(约占其总数的55~80%),因此,研制和开发出新型、有效、副作用小的防治脑缺血的药物是目前亟待解决的问题。
人参皂苷Rd是一个特异性的受体操纵Ca2+通道阻断药,它能抑制激动血管平滑肌α-受体,5-羟色胺受体及血管紧张素II受体引起Ca2+内流所致的收缩反应及胞浆细胞内钙浓度升高反应,但对Ca2+释放无影响。对高K+去极化引起的收缩反应与细胞内钙浓度升高及电压依赖性Ca2+电流均无作用。对腺苷三磷酸引起脑血管平滑肌细胞细胞内钙浓度升高,人参皂苷Rd呈浓度依赖性地抑制。人参皂苷Rd对α-受体的亲和力及配基结合数并无影响,也不影响细胞胞膜的Ca2+转运动功能。人参皂苷Rd抑制血小板聚集及降低及血小板胞外Ca2+内流,抑制ConA引起的T淋巴细胞的增殖及T淋巴细胞细胞内钙浓度升高。明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍,改善脑电图;病理切片检查发现人参皂苷Rd能明显减少神经细胞的损伤与坏死。减轻脑细胞水肿及Ca2+超负荷的程度以及抗自由基。人参皂苷Rd作为活血化瘀药的有效单体,具有很好的治疗脑缺血/再灌注损伤与坏死作用。
灯盏花乙素具有扩张脑血管的作用,能降低脑血管阻力,增加脑血流量,改善微循环,提高血脑屏障的通透性以及对抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝集作用。作用靶点是抑制由二磷酸腺苷诱发的血小板聚集,并抑制二磷酸腺苷诱发的血小板内升高,可明显改善缺血脑组织的局部脑血流量和显著降低中性粒细胞髓过氧化物酶的活性,主要是通过抑制蛋白激酶增加脑血流量和降低缺血脑组织内中性粒细胞的粘附浸润实现的。
我们惊奇地发现,低剂量人参皂苷Rd和灯盏花乙素加强和提高了心脑血管疾病的治疗效果。人参皂苷Rd对受体操纵Ca2+通道产生有效的阻断,灯盏花乙素通过抑制蛋白激酶增加脑血流量和降低缺血脑组织内中性粒细胞的粘附浸润,两种药物协同作用,明显减少脑组织的梗塞区面积,减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍;人参皂苷Rd能减少神经细胞的损伤与坏死,减轻脑细胞水肿及Ca2+超负荷的程度以及抗自由基;灯盏花乙素能改善缺血脑组织的局部脑血流量和显著降低中性粒细胞髓过氧化物酶的活性。人参皂苷Rd与灯盏花乙素之间的相互作用是协同性相互作用,且更强于单独药物的加合效应。既保证疗效又降低副反应的一个重要途径是制成复方制剂。一般来说,对于作用机制不同但药理效果一致的药物,合用后往往产生协同或相加的药效。
发明内容:
本发明的目的在于将两个作用于不同靶点且均能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍的药物进行组合,由于药物相互作用是协同性相互作用,且更强于单独药物的加合效应;解决了药物使用剂量大不安全的问题;使药物疗效更快、更强。本发明的目的是针对上述现有技术的不足,而向人们提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,主要是为了解决单独使用人参皂苷Rd或灯盏花乙素作为治疗心脑血管疾病时各种问题,将特异性的受体操纵Ca2+通道阻断药人参皂苷Rd与抑制蛋白激酶增加脑血流量和降低缺血脑组织内中性粒细胞的粘附浸润的灯盏花乙素联合使用。由于人参皂苷Rd和灯盏花乙素协同作用,并能够降低两者的用药剂量并能明显减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍。为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,含有药理学上有效量的人参皂苷和灯盏花素或其药学上可接受的盐或水合物,和药学上可接受的赋形剂。该药物组合物主要用于制备治疗心脑血管疾病的药物制剂,用于可以使用人参皂苷或灯盏花素的疾病场合,通过人参皂苷或灯盏花素的协同作用,降低了人参皂苷或灯盏花素用药剂量以达到改善单独使用任一种药物可能导致副作用的目的并提高对减少脑组织的梗塞区面积,明显减轻由于脑组织坏死出现的行为障碍的作用。
基于所述发明,人参皂苷包含药理学上有效量的人参皂苷-Rd、人参皂苷-Rg1、人参皂苷-Rg2、人参皂苷-Rg3、人参皂苷-Rb1、人参皂甙-Rh、人参皂甙-Re或其药学上可接受的盐或水合物中的一种或一种以上的混合物;最好选用药理学上有效量的人参皂苷-Rd或其药学上可接受的盐或水合物。
基于所述发明,灯盏花素包含药理学上有效量的灯盏花甲素或灯盏花乙素、或灯盏花甲素与灯盏花乙素或其药学上可接受的盐或水合物;最好选用药理学上有效量的灯盏花乙素或其药学上可接受的盐或水合物。
基于所述发明,在药物组合物中,包含药理学上有效量的人参皂苷和灯盏花素总和中含有重量份10%~90%的人参皂苷和90%~10%的灯盏花素;该药物组合物包含药理学上有效量的人参皂苷和灯盏花素总和中含有重量份25%的人参皂苷和75%的灯盏花素。
基于所述发明,该药物组合物可以制成任何医学上允许的制剂,包括口服制剂、或注射制剂或外用制剂,如:片剂、或口腔崩解片剂、或分散片剂、或胶囊剂、或软胶囊剂、或微囊剂、或注射剂、或冻干粉针剂、或舌下片剂、或鼻腔吸入剂、或透皮制剂、或颗粒剂、或凝胶剂、或丸剂、或微丸剂、或浓缩丸、或气雾剂、或滴丸剂、或缓释制剂、或控释制剂、或速释制剂、或靶向制剂、或口服液体制剂、或糖浆剂、或散剂、或合剂。
基于所述发明,该药物组合物在制造药物中的应用,主要包含治疗或预防心脑血管疾病,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心纹痛、心肌梗塞等疾病以及上述疾病所致后遗症瘫痪病人。
本发明解决了单独使用一种药物,作用靶点少,药物通过一个靶点达到治疗目的,使用药物剂量大的问题,本发明根据殊途同归的原理,将两种作用于不同靶点的药物组合,药物产生协同性相互作用,且更强于单独药物实体的加合效应,从而减少脑组织的梗塞区面积,改善缺血脑组织的局部脑血流量和显著降低中性粒细胞髓过氧化物酶的活性而达到治疗或预防心脑血管疾病的目的。
本发明中所称的常规制备方法或者现有技术以及药用辅料和矫味剂等是指已经公开的教科书或国家标准、地方标准等公开的方法和技术。
本申请人进行了人参皂苷Rd和灯盏花素组合物对缺血再灌注鼠脑损伤的脑保护作用研究实验,以进一步阐述本发明提供的药物组合物的有益效果。
本药物组合物对缺血再灌注鼠脑损伤的脑保护作用研究
人参皂苷Rd为Ca2+通道阻断剂、灯盏花素为蛋白激酶C(protein kinase CPKC)抑制剂,PKC参与缺血后神经元的损伤、在神经元凋亡的细胞信号传导中发挥重要的作用。为此,研究采用线栓法大鼠大脑中动脉闭塞及再通模型,观察本药物组合物对大鼠脑缺血边缘区神经细胞凋亡的影响,探讨其对脑梗塞脑保护作用的机制,临床应用提供理论依据。
1.材料
1.1实验动物:Wistar清洁型大鼠84只,体重220~280g(由贵州信邦远东制药有限公司动物房提供),自然喂养,随机分组。
1.2实验分组:将Wistar大鼠随机分为假手术组、单纯缺血组(缺血组)、缺血再灌注组(再灌注组)、本药物组合物治疗组(包括缺血/缺血再灌注),每组动物6只。治疗组于缺血前30min和缺血后即刻分别经腹腔注射药物组合物溶液(1ml/kg),假手术组和缺血/再灌注组均于相同时限腹腔注射等容量的生理盐水。
1.3仪器与试剂:氯化三苯四氮唑(2、3、5tripheyltetrazolium,chlorideTTC)(上海试剂三厂),灯盏花注射液(中美合资黑龙江迪龙制药有限公司),流式细胞仪(FACS420,河北医科大学肿瘤医院研究所),原位末端标记试剂盒(美国BM公司)。
2方法
2.1建立大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注模型,缺血模型动物清醒后具备同侧Horner氏征,提尾时左前肢屈曲内收者方列为研究对象,排除有蛛网膜下腔出血者。
2.2标本制备
新鲜标本:各实验组到达观察时间点后(缺血90min、缺血90min再灌12h),大鼠经水合氯醛过量麻醉,迅速断头取脑,将右侧鼠脑内侧尾壳核和额顶皮质上部界定为缺血边缘区。取新鲜脑组织50mg,于4℃70%乙醇中剪碎,保存备用
做流式细胞分析。
固定标本:将缺血90min再灌24h的大鼠麻醉,用37℃生理盐水200ml经左心室插管快速灌注冲洗出血液,再用4℃4%多聚甲醛(pH7.40.01mol/L PBS)400ml灌注固定,恒定灌注(输液瓶高出心脏1米)时间30~60min。灌注完毕立即断头取脑,于中1/3处取冠状切片(厚约3~4mm),4%多聚甲醛溶液中固定2~3h,然后浸泡在20%蔗糖溶液中过夜后作冰冻切片备用。
2.3 TTC染色结合球积仪测定各实验组鼠脑梗塞面积
各实验组鼠于缺血90min再灌24h迅速断头取脑,切去额极后,间隔2mm连续作6个脑冠状切片,立即置切块于37℃ 2%TTC生理盐水中避光恒温孵育30min,在15min时将脑组织块翻面,染色后用10%甲醛固定,固定24h,直接用球积仪测定脑梗塞面积(TTC被线粒体过氧化氢酶还原,可使正常组织染色呈红色,坏死组织呈白色)。
2.4神经功能缺失征象的评定采用临床神经功能评分标准观察药物对缺血大鼠神经功能缺失征象的影响(缺血90min再灌注12h)。
评分标准
分级 | 神经功能缺损程度 | 肢体活动情况 |
01234障碍 | 无轻度局灶性损伤中度局灶性损伤重度局灶性损伤极重度局灶性损伤 | 正常不能伸展左前肢向左侧划圈向左侧倾倒无自主行走及意识 |
2.5流式细胞仪检测凋亡细胞取各实验组70%乙醇固定的鼠脑组织上机检测,各实验组神经细胞凋亡百分率计算公式为:凋亡细胞数/细胞总数×100%。
2.6原位末端标记DNA片段(TUNEL)检测细胞凋亡
取各实验组鼠脑冰冻切片,采用原位末端标记(thymidine/deoxythymidine mediated dexoy UTP-biotin nick and labeling,TUNEL)法标记DNA片段检测凋亡细胞。具体步骤如下:(1)2%过氧化氢室温消毒10min,清除内源性过氧化物酶。(2)Tritox-100室温作用30min,破膜。(3)0.0lmol/LPBS洗2~3min×2。(4)加TUNEL反应液37℃作用60min。(5)加Converter-POD 37℃作用30min。(6)DAB显色20min。常规封片镜检:其中核为棕黄色即为凋亡细胞,以16目镜测微网,在400倍放大镜下(面积为0.1024mm2),计数网格中的阳性细胞数,每例计数10网格,重复3次,取均值为该例的凋亡细胞数。
2.7统计学处理
所有数值采用均数±标准差表示,采用方差分析进行统计,不同组间的比较用q检验。
3结果
3.1 TTC染色结合球积仪观察鼠脑梗塞面积
24只大鼠缺血再灌后经TTC染色可见右侧顶叶皮质出现苍白的梗塞灶,经面积仪可测得额叶至顶叶6个连续脑冠状切片的梗塞面积。单纯缺血90min再灌24h大鼠脑梗塞面积为(21.52±4.76)mm2,药物组合物治疗组于缺血90min再灌24h脑梗塞面积为(11.46±2.58)mm2,与对照组相比脑梗塞面积明显减小(P<0.01)。
3.2神经功能缺失征象的观察
假手术组6只大鼠肢体活动自如,无神经功能缺失。单纯缺血组4只大鼠于缺血90min时向左侧划圈,有中度神经功能缺失;1只行走时向左侧倾倒;1只不能伸展左前肢。缺血90min再灌24h,3只鼠行走时有追尾现象,即向左侧划圈;2只行走时向左侧倾倒;1只出现意识障碍。而药物组合物治疗组于相同时间点只有3只鼠不能伸展左前肢,其余大鼠无明显神经功能缺损。表明药物组合物能明显减轻脑缺血及再灌注损伤后所致的神经功能缺损,具有脑保护作用。
3.3流式细胞仪检测神经细胞凋亡率
假手术组神经细胞凋亡率为(3.6±1.4)%;缺血90min缺血边缘区神经细胞凋亡率为(9.2±2.1)%;对应药物组合物治疗组为(5.7±1.3)%;缺血90min再灌12h药物组合物治疗组边缘区神经细胞凋亡率为(8.1±1.7)%。表明药物组合物组均能减少缺血边缘区神经细胞的凋亡。见表1。
组别 | 缺血90min(%) | 缺血90min再灌12h(%) |
假手术组对照组药物组合物组 | 3.6±1.49.2±2.1*5.7±1.3** | 3.534±2.113.14±1.9*8.1±1.7** |
*与假手术组比较P<0.01,**对照组比较P<0.01。
3.4TUNEL检测神经细胞凋亡
假手术组鼠脑组织偶见染色为棕褐色的凋亡细胞;单纯缺血90min组可见缺血中心区边缘出现凋亡细胞,与假手术组相比差异显著(P<0.01);药物组合物组缺血90min在缺血中心区边缘亦可见凋亡细胞;但较单纯缺血组减少(P<0.01)。缺血90min再灌24h组于缺血边缘区可见大量凋亡细胞,对应药物组合物组缺血边缘区凋亡细胞较之明显减少(P<0.01)。显示药物组合物能明显减少缺血边缘区神经细胞凋亡数量。见表2。
组别12h | 缺血90min | 缺血90min再灌 |
假手术组对照组药物组合物组 | 2.1±0.813.74±0.9*5.3±1.8** | 2.0±1.117.7±2.2*8.6±1.9** |
*与假手术组比较P<0.01,**与对照组比较P<0.01。
4讨论
缺血性脑血管病是引起严重病残和死亡的常见疾病之一,迄今为止,尚无普遍有效的治疗措施。已有研究表明,脑血管闭塞后若缺血区血流未能在短期内恢复供应,处于严重缺血状态的中心区会很快发生梗死并逐渐向周围扩展,演进中的梗死灶周围的缺血边缘区出现神经细胞的凋亡,边缘区中细胞凋亡的发生可能是梗塞灶扩大的关键。本实验结果显示,单纯缺血90min细胞凋亡主要出现在坏死中心区边缘,即缺血边缘区;缺血再灌注后细胞凋亡亦出现在缺血边缘区但较单纯缺血细胞凋亡数目明显增多,表明缺血后血流再通神经元损伤加重。
本实验结果表明:药物组合物能明显减小实验性大鼠脑缺血后脑梗塞面积、减轻脑缺血后神经功能缺损、显著减少缺血边缘区神经细胞凋亡数量、减缓缺血区神经元损害,具有显著的脑保护作用。
具体实施方式:
实施例1注射液的制备
1、处方:
人参皂苷-Rd 8g
灯盏花乙素 8g
氯化钠 9g
1,2-丙二醇 100ml
注射用水 约900ml
制成 1000ml
2、制备:
取人参皂苷-Rd、灯盏花乙素、氯化钠、1,2-丙二醇;氯化钠溶解至20%丙二醇水溶液500ml,加入人参皂苷-Rd、灯盏花乙素,于60~70℃水浴上搅拌至全溶,冷却至室温,加入余量的注射用水至1000ml,混匀后用0.22μm滤膜过滤。滤液分瓶灌装,封口,灭菌,即得。
实施例2滴丸的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 18g
灯盏花乙素 2g
聚乙二醇6000 37g
制成 1000粒
2、制备:
取聚乙二醇6000,置于容器中,加热至70-80℃,待全部熔融,温度降到50℃左右时,加入人参皂苷Rd、灯盏花乙素使熔融,温度控制在40-50℃,倒入滴丸机中滴制,滴入二甲基硅油中,制成滴丸,即得。
实施例3舌下含片的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 10g
灯盏花乙素 4g
羟丙基甲基纤维素(E-50)80g
羟丙基甲基纤维素(E-4M)50g
羟丙基纤维素 20g
微粉硅胶 3g
硬脂酸镁 7g
制成 1000片
2、取人参皂苷Rd、灯盏花乙素、羟丙基甲基纤维素(E-50)、羟丙基甲基纤维素(E-4M)、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁以等量递加法混合均匀,直接压制成舌下含片,即得。
实施例4软胶囊剂的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 2g
灯盏花乙素 18g
明胶 100g
甘油 40g
大豆油 60g
卵磷脂 6g
蜂蜡 4g
制成 1000粒
2、制备:
取明胶加入反应罐中,在搅拌状态下加入适量水,密闭,待明胶完全溶解后,再加入甘油,搅拌均匀,抽真空脱气2小时,放入保温桶中,保温静置过夜,待用。取大豆油、卵磷脂、蜂蜡混合均匀,称取人参皂苷Rd、灯盏花乙素加入,搅拌均匀,胶体磨研磨至胶体状,室温静置。将药液倒入软胶囊机中,压制软胶囊,干燥,即得。
实施例5冻干制剂的制备
1、处方:
人参皂苷Rd 4g
灯盏花乙素 12g
甘露醇 36g
乳糖 12g
制成 100瓶
2、制备:
取人参皂苷Rd、灯盏花乙素加适量乙醇溶解,补充注射用水至3000ml,用碳酸钠溶液调节PH值至6.0~8.0,加入甘露醇、乳糖使完全溶解,按注射剂的要求进行高压消毒灭菌,采用微孔滤膜过滤,滤液按每只3ml进行分装,冷冻干燥,封口,即得。
Claims (9)
1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,该药物组合物包含药理学上有效量的人参皂苷和灯盏花素或其药学上可接受的盐或水合物,和药学上可接受的赋形剂。
2、根据权利要求1所述的药物组合物,人参皂苷包含药理学上有效量的人参皂苷-Rd、人参皂苷-Rg1、人参皂苷-Rg2、人参皂苷-Rg3、人参皂苷-Rb1、人参皂甙-Rh、人参皂甙-Re或其药学上可接受的盐或水合物中的一种或一种以上的混合物。
3、根据权利要求2所述的药物组合物,人参皂苷包含药理学上有效量的人参皂苷-Rd或其药学上可接受的盐或水合物。
4、根据权利要求1所述的药物组合物,灯盏花素包含药理学上有效量的灯盏花甲素或灯盏花乙素、或灯盏花甲素与灯盏花乙素或其药学上可接受的盐或水合物。
5、根据权利要求4所述的药物组合物,灯盏花素包含药理学上有效量的灯盏花乙素或其药学上可接受的盐或水合物。
6、根据权利要求1所述的药物组合物,其中该药物组合物包含药理学上有效量的人参皂苷和灯盏花素中含有重量份10%~90%的人参皂苷和90%~10%的灯盏花素。
7、根据权利要求6所述的药物组合物,其中该药物组合物包含药理学上有效量的人参皂苷和灯盏花素中含有重量份25%的人参皂苷和75%的灯盏花素。
8、根据权利要求1所述的药物组合物,该药物组合物可以制成任何医学上允许的制剂,包括口服制剂、或注射制剂或外用制剂,如:片剂、或口腔崩解片剂、或分散片剂、或胶囊剂、或软胶囊剂、或微囊剂、或注射剂、或冻干粉针剂、或舌下片剂、或鼻腔吸入剂、或透皮制剂、或颗粒剂、或凝胶剂、或丸剂、或微丸剂、或浓缩丸、或气雾剂、或滴丸剂、或缓释制剂、或控释制剂、或速释制剂、或靶向制剂、或口服液体制剂、或糖浆剂、或散剂、或合剂。
9、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物,该药物组合物在制造药物中的应用,主要包含治疗或预防心脑血管疾病,如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉孪、脑功能不全、老年性痴呆、帕金森氏综合症、脑中风、高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗塞等疾病以及上述疾病所致后遗症瘫痪病人。
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