CN111214476A - 一种防治老年痴呆的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种防治老年痴呆的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷组成：毛蕊花糖苷50％‑80％；异毛蕊花糖苷20％‑50％。本发明所述的药物组合物能够明显改善快速老化(SAMP8)小鼠认知障碍，降低SAMP8小鼠海马内Aβ的蓄积、炎症反应和氧化应激反应，从而减轻神经元的损伤，防治老年痴呆的效果显著。

Description

一种防治老年痴呆的药物组合物
发明领域：
本发明涉及药物组合物，具体涉及含有机有效成分的医用配制品，该医用配制品为用于治疗中枢神经系统神经变性疾病的药物。
技术背景：
老年痴呆是一种慢性、大脑原发性、以进行性认知功能低下和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，临床症状有认知障碍、记忆障碍、精神行为障碍、性格孤僻淡漠以及时间和空间定向能力障碍等，最终导致死亡，多在老年人中发生。迄今，世界上约有4700万人罹患老年痴呆，至2050年这个数字可能增长到1.31亿，该病也带来巨大的经济影响，全球在痴呆病上花费的金额多达8180亿美元，老年痴呆已成为世界公共卫生面临的主要挑战之一。我国是人口大国，随着人口老龄化进程的加快，该疾病的危害也越来越引起大家的重视。
老年痴呆在中医理论中无准确定义，根据其临床表现应当属于“神病”、“呆病”、“健忘”等范畴，《黄帝内经》最早描述了老年痴呆的病机、病位和症状，如《灵枢·海论》中“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。明代《景岳全书》有“癫狂痴呆”专论，将痴呆和癫狂区分开来，并对其病因病机、症候特点和治疗预后等方面做了详细论述，清代王清任在前人基础上总结指出，“脑为元神之府，灵机记忆在脑不在心”，将痴呆发病根源定位在“脑”。中医理论认为老年痴呆病因与心肾不交、肾精失充、脑髓失养、脾胃气虚、肝气郁结、气血不足、气滞血瘀、痰瘀互结等有关，在临床表现多以虚症为主，属本虚标实证，主要由肾、心、脾、脑等脏腑的虚衰、失调和痰浊、淤血等闭阻清窍所致。因此，中医药在临床上治疗老年痴呆主要是通过补肾、祛痰、通络、益气、活血等方法进行。
屠鹏飞团队等对肉苁蓉的研究表明肉苁蓉、肉苁蓉提取物具有抗衰老、抑制衰老动物的慢性炎症过程、延长寿命等作用，且发现肉苁蓉的主要有效成分是苯乙醇苷类化合物，其中管花肉苁蓉中苯乙醇总苷含量达90％以上，松果菊苷达48％，毛蕊花糖苷(也叫类叶升麻苷)达11％，并将其开发为二类新药。在药理活性研究方面发现松果菊苷、毛蕊花糖苷等苯乙醇苷类成分具有改善阿尔茨海默病模型动物认知障碍、降低动物脑内氧化应激水平、升高单胺类神经低水平等抗老年痴呆作用。
学者冯世秀发文报导，“裸花紫珠课题得到了4项国家自然科学基金的支持，分别从化学和药理的角度研究其抗炎、抗血栓和抗老年痴呆的化学物质基础及作用机制”(冯世秀，张旻，易博，吴洪新，等﹒裸花紫珠化学成分与药理活性研究进展[J]﹒中草药，第48卷第5期2017年3月：1015-1026)。该文章中虽然公开了包括毛蕊花糖苷在内的几十中化合物，但是并未提示哪些化合物发挥了抗老年痴呆的作用。
苁蓉总苷胶囊(国药准字Z20143012)的适应症/功能主治为：“补肾益髓，健脑益智。用于髓海不足证的轻中度血管性痴呆。症见脑血管病后出现的认知功能损伤表现的智力减退、思维迟钝、健忘、注意力不集中、语言能力和判断力降低、个性改变、日常生活能力的减退、表情呆板、善惊易恐、倦怠思卧、腰膝酸软、脑转耳鸣等。”另有学者杨素德测定苁蓉总苷胶囊中含有松果菊苷、毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷三种苷类化学成分(杨素德等﹒HPLC法同时测定苁蓉总苷胶囊中松果菊苷、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷的含量[J]﹒世界科学技术—中医药现代化★中药研究，2015年第十七卷第三期：609-613)，但是该文是出于质量控制的目的对苁蓉总苷胶囊中的主要苷类成分进行了测定，至于其中还含有哪些苷类成分以及哪些苷类成分发挥了防治老年痴呆作用并未给出研究结果，尤其是其中哪些苷类成分具有协同疗效既没进行研究，也没有给以相关提示。
因此，对现有中草药中苷类成分进行研究，筛选出具有协同疗效的苷类成分组方，制备出疗效更好的防治老年痴呆病的药物具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种防治老年痴呆病的药物组合物，该药物组合物不仅疗效显著，而且有效成分明确，质量容易控制。
本发明解决上述问题的技术方案如下所述：
一种防治老年痴呆的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷组成：毛蕊花糖苷50％-80％，异毛蕊花糖苷20％-50％。
上述方案中，所述的有效成分的最佳重量配比是毛蕊花糖苷75％，异毛蕊花糖苷25％。
上述方案中，所述毛蕊花糖苷的化学结构式为：
Figure BDA0002398116590000021
所述异毛蕊花糖苷的化学结构式为：
Figure BDA0002398116590000031
上述方案中，所述的毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷可从中药材(如肉苁蓉、裸花紫珠等)中分离得到，也可以从市场上购得。
本发明所述的药物组合物可以是常见的口服制剂，如颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。
本发明的药物组合物选用毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷相伍，二者相得益彰，具有协同效应，能够明显改善快速老化(SAMP8)小鼠认知障碍，降低SAMP8小鼠海马内Aβ的蓄积、炎症反应和氧化应激反应，从而减轻神经元的损伤，防治老年痴呆的效果显著。
此外，本发明所述的药物组合物相较与市售的同类药物还具有有效成分明确、质量容易控制的优点。
为了便于公众更好地理解本发明，下面通过药效实验和具体实施方式来进一步说明本发明的有益效果。
一、药效实验
1.1实验动物：
动物来源及饲养：SAM系雄性小鼠105只，6月龄，购于北京大学医学部(实验动物科学部)，动物合格证号SCXK(京)2011-0012。单笼饲养于温度为22±2℃，湿度为55±5％，12﹕12小时昼夜循环的SPF级环境下，自由饮水和摄食。
动物分组
将SAMR1雄性小鼠15只作为正常对照组，SAMP8雄性小鼠90只按体重随机分为模型组，阳性对照组、A组、B组、C组和D组，共6组，每组15只。
1.2受试药物：
(1)受试药物：
A组为实施例1的颗粒剂，B组为实施例2的丸剂，C组为实施例3的片剂，D组为实施例4的胶囊剂。上述四组受试药物分别加入生理盐水配制成每ml含有效成分(毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷)5mg的试剂；
阳性对照组为市售成药苁蓉总苷胶囊(国药准字Z20143012)。取苁蓉总苷胶囊的内容物加入生理盐水配制成浓度为30mg/ml。
(2)给药方式和剂量：灌胃给药，阳性对照组每次灌胃剂量为300mg/kg小鼠体重，A、B、C、D四组给药组每次灌胃剂量按毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷的重量计算为100mg/kg小鼠体重，每日1次，持续2个月。
1.3实验方法
1.3.1Morris水迷宫行为学检测
水迷宫为直径100cm，高50cm的圆形水池，水深32cm，水池内壁颜色涂为黑色，水温保持25±2℃，水池人为分为四个象限，西北方向的一个象限内放置一个直径9cm，高32cm的平台，平台位于水下2cm，距离池壁38cm。水中加入白色染料(二氧化钛)使水不透明。迷宫上方安置带有显示系统的摄像机，计算机自动跟踪计时并记录游泳轨迹。测试期间周围参照物保持不变。
给药后第8周后进行适应性训练，实验前让小鼠自由游泳2min。各小鼠训练2次，先将小鼠置于平台上站立10s，然后随机选取一个入水点面向池壁放入水中，记录时间为90s，如果小鼠在90s内找到平台，记录其实际逃避潜伏期，小鼠在平台上停留10s后放回饲养笼；如果在90s内未找到平台，其逃避潜伏期记录为90s，小鼠由实验者引导至平台，停留10s后放回饲养笼。
适应性训练24h后开始定位航行测定，训练4次，历时5天，每天以小鼠4次训练的潜伏期平均值作为小鼠当日的学习成绩，每只小鼠5天的潜伏期平均值就是平均逃避潜伏期。在定位航行实验后24h进行，试验时撤去原平台，除原平台所在象限外的其它象限任意一点处将小鼠面向池壁放入水中，记录小鼠在90s内跨越原平台所在象限(目标象限)的次数及在目标象限的活动时间。
1.3.2对SAM小鼠抗炎和抗氧化能力的影响
行为学测试后，各组小鼠采用眼眶后静脉丛取血法取血，5000rpm离心15min取血清，分装，放入液氮罐中快速冷冻，再转移至-80℃冰箱保存备用。小鼠断颈处死后置于冰浴上，迅速取脑组织，一部分全脑置于4％甲醛溶液中固定，另一部分分离海马组织。一部分海马组织置于2.5％戊二醛PBS溶液中保存，另一部分分装放入液氮罐中快速冷冻，再转移至-80℃冰箱保存备用。取海马组织，按1﹕9(w/w)加入预冷的PBS溶液中匀浆，4℃下5000rpm离心15min取上清，-80℃冰箱保存备用。
参照试剂盒测定方法测定各组小鼠血清和海马组织匀浆液中TGF-β1、IL-1β、TNF-α、SOD、MDA和AchE的水平。参照试剂盒测定方法测定各组快速老化小鼠海马组织匀浆液中ROS的水平。
1.4统计学处理：
全部数据采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差(x±S)表示。
1.5实验结果
1.5.1对SAM小鼠水迷宫定位航行测试逃避潜伏期的影响
在定位航行实验中，从表1中可知，第一天至第五天，正常组和模型组有显著性差异，模型组逃避潜伏期显著性较长，说明SAMP8小鼠已进入老龄化状态。与模型组比较，A、B、C、D各给药组逃避潜伏期变短，与模型组有显著性差异，提示阳性对照药和本发明所述药物组合物(以下简称为药物组合物)均能改善SAMP8老龄小鼠的定位航行能力，而且相对于阳性对照组，药物组合物总体效果更好。
表1：药物对对SAM小鼠水迷宫定位航行测试逃避潜伏期的影响
Figure BDA0002398116590000051
n＝15)
Figure BDA0002398116590000052
注：##与正常组比较，P＜0.01；**与模型组比较，P＜0.01；Δ阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
1.5.2对SAM小鼠水迷宫空间探索测试穿越平台次数和目标象限活动时间的影响在空间探索实验中，从表2中可知，与正常组比较，模型组站台穿越次数和目标象限活动时间有显著性差异，站台穿越次数和目标象限活动时间明显低于正常组。与模型组比较，阳性对照组、A、B、C、D各给药组站台穿越次数和目标象限活动时间增多，与模型组站台穿越次数和目标象限活动时间有显著性差异。上述结果说明阳性对照药和药物组合物均可以改善快速老化小鼠的空间探索能力，而且药物组合物效果更优。
表2：药物对SAM小鼠水迷宫空间探索测试穿越平台次数和目标象限活动时间的影响（
Figure BDA0002398116590000053
n＝15)
Figure BDA0002398116590000054
注：##与正常组比较，P＜0.01；1**与模型组比较，P＜0.01；Δ与阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
1.5.3对SAM小鼠抗炎能力的影响
从表3和表4中可知，与正常组比较，模型组血清和海马组织中炎症因子TNF-α和IL-1β水平明显较高，抗炎因子TGF-β1明显较低，提示小鼠体内和脑内海马区有炎症损伤或受到缺血、缺氧等刺激，体内和脑内海马区出现炎症反应。给予阳性对照药物和药物组合物后，各给药组血清和海马组织中TGF-β1含量显著性提高，TNF-α和IL-1β水平明显降低，炎症反应有所缓解。提示阳性对照药和药物组合物可通过下调炎症因子水平和上调抗炎因子水平减缓快速老化小鼠体内和脑内海马区的炎症反应，而且药物组合物效果更优。
表3：药物对血清中TGF-β1、IL-1β和TNF-α水平的影响（
Figure BDA0002398116590000061
n＝15)
Figure BDA0002398116590000062
注：##与正常组比较，P＜0.01；1**与模型组比较，P＜0.01；Δ与阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
表4：药物对海马组织中TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平的影响。（
Figure BDA0002398116590000063
n＝15)
Figure BDA0002398116590000064
注：##与正常组比较，P＜0.01；1**与模型组比较，P＜0.01；Δ与阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
1.5.4对SAM小鼠抗氧化能力的影响
从表5和表6中可知，与正常组比较，模型组快速老化小鼠血清中MDA含量和海马组织中ROS水平、MDA含量明显较高，血清和和海马组织中SOD活力明显较低，提示快速老化小鼠体内产生氧化应激反应，受到ROS的攻击。各给药组血清和海马组织中MDA含量、海马组织中ROS水平较模型组明显降低，血清和和海马组织中SOD活力明显提高，提示药物组合物可以降低氧化性因子MDA的水平，从而减轻快速老化小鼠体内的脂质过氧化作用，提高抗氧化因子SOD的活力，从而提高机体清除ROS、抗氧化应激的能力。
表5：药物对血清中SOD和MDA水平的影响（
Figure BDA0002398116590000065
n＝15)
Figure BDA0002398116590000066
Figure BDA0002398116590000071
注：##与正常组比较，P＜0.01；1**与模型组比较，P＜0.01；Δ与阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
表6：药物对海马组织中ROS、SOD和MDA水平的影响。（
Figure BDA0002398116590000072
n＝15)
Figure BDA0002398116590000073
注：##与正常组比较，P＜0.01；1**与模型组比较，P＜0.01；Δ与阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
1.5.5对SAM小鼠乙酰胆碱酯酶活性的影响
从表7中可知，与正常组比较，模型组快速老化小鼠血清和海马组织中AchE活力明显较高。各给药组海马组织中AchE活力较模型组明显降低，提示药物组合物对AchE活性具有抑制作用。
表7：药物对血清和海马组织中AchE水平的影响（
Figure BDA0002398116590000074
n＝15)
Figure BDA0002398116590000075
注：##与正常组比较，P＜0.01；1**与模型组比较，P＜0.01；Δ与阳性对照组比较，P＜0.05，ΔΔ阳性对照组比较，P＜0.01
1.6小结
本实验研究结果显示，药物组合物能够改善SAMP8快速老化小鼠行为学障碍，可明显降低SAMP8小鼠血清和海马组织中炎症因子TNF-α和IL-1β的水平和明显提高SAMP8小鼠血清和海马组织中抗炎因子TGF-β1的水平。同时，明显降低SAMP8小鼠海马组织中ROS的水平，提高SAMP8小鼠血清和海马组织中SOD、MDA和AchE的水平。提示药物组合物可能是由于其具有抗炎、抗氧化以及抑制AchE活性，从而发挥抗老年痴呆作用。同时本实验研究结果还显示，本发明所述的药物组合物的疗效显著优于市售的苁蓉总苷胶囊。
二、协同增效的研究
1.1动物分组
135只SAM系雄性小鼠，6月龄，购于北京大学医学部(实验动物科学部)，动物合格证号SCXK(京)2011-0012。单笼饲养于温度为22±2℃，湿度为55±5％，12﹕12小时昼夜循环的SPF级环境下，自由饮水和摄食。将SAMR1雄性小鼠15只作为正常对照组，120只SAMP8雄性小鼠分为模型组、阳性对照组、A、B、C、D组，以及对照组1、2，共计8组，每组15只。
1.2受试药物及剂量：
(1)药物
A组为实施例1的颗粒剂，B组为实施例2的丸剂，C组为实施例3的片剂，D组为实施例4的胶囊。上述四组受试药物分别加入生理盐水配制成每ml含有效成分(毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷)5mg的试剂；
阳性对照组为市售成药苁蓉总苷胶囊(国药准字Z20143012)，取苁蓉总苷胶囊的内容物加入生理盐水配制成浓度为30mg/ml；
对照组1：取毛蕊花糖苷，按照本申请实施例1的用量和制备方法制成颗粒剂，然后加入生理盐水配制成每ml含毛蕊花糖苷5mg的试剂；
对照组2：取异毛蕊花糖苷，按照本申请实施例1的用量和制备方法制成颗粒剂，然后加入生理盐水配制成每ml含异毛蕊花糖苷5mg的试剂。
(2)给药方式及剂量：
给药方式：灌胃给药，每日1次，持续2个月。
A-D组每次灌胃剂量按毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷的重量计算为100mg/kg小鼠体重；对照组1每次灌胃剂量按毛蕊花糖苷的重量计算为100mg/kg小鼠体重；对照组2每次灌胃剂量按异毛蕊花糖苷的重量计算为100mg/kg小鼠体重；阳性对照组每次灌胃剂量为300mg/kg小鼠体重。
1.3指标检测
行为学，抗炎因子、抗氧化以及乙酰胆碱酯酶的测定均参照药效实验中的方法学进行。
1.4统计学处理：
全部数据采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差
Figure BDA0002398116590000091
表示。
1.5实验结果
表8：药物对SAM小鼠水迷宫定位航行测试逃避潜伏期的影响（
Figure BDA0002398116590000092
n＝15)
Figure BDA0002398116590000093
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01。
表8显示SAMP8小鼠给予药物治疗以后，与模型组比较，对照组1、2和A、B、C、D组逃避潜伏期变短，与模型组有显著性差异(P＜0.01)，提示对照药物和本发明所述药物组合物(以下简称为药物组合物)均具有较好改善SAMP8老龄小鼠的定位航行能力效果。对比对照组1、2而言，A、B、C、D组的小鼠逃避潜伏期变短，并有显著性差异，说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物在配比范围内对小鼠的行为学有较好的改善作用(P＜0.05或P＜0.01)。
表9：药物对SAM小鼠水迷宫空间探索测试穿越平台次数和目标象限活动时间的影响（
Figure BDA0002398116590000094
n＝15)
Figure BDA0002398116590000095
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01
由表9可以看出，与模型组比较，对照组1、2和A、B、C、D组的小鼠站台穿越次数和目标象限活动时间增多，有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物有较好的改善快速老化小鼠的空间探索能力(P＜0.05或P＜0.01)。
表10：药物对血清中TGF-β1、IL-1β和TNF-α水平的影响（
Figure BDA0002398116590000101
n＝15)
Figure BDA0002398116590000102
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01
表11：药物对海马组织中TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平的影响。（
Figure BDA0002398116590000103
n＝15)
Figure BDA0002398116590000104
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01
由表10、表11可以看出，与模型组比较，对照组1、2和A、B、C、D组的小鼠血清和海马组织中TGF-β1、IL-1β和TNF-α水平有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物有较好的抗炎能力(P＜0.05或P＜0.01)。
表12：药物对血清中SOD和MDA水平的影响（
Figure BDA0002398116590000105
n＝15)
Figure BDA0002398116590000106
Figure BDA0002398116590000111
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01
表13：药物对海马组织中ROS、SOD和MDA水平的影响。（
Figure BDA0002398116590000112
n＝15)
Figure BDA0002398116590000113
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01
由表12、表13可以看出，与模型组比较，对照组1、2和A、B、C、D组的小鼠海马组织中ROS、血清和海马组织中SOD和MDA水平有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物有较好的抗氧化能力(P＜0.05或P＜0.01)。
表14：药物对血清和海马组织中AchE水平的影响（
Figure BDA0002398116590000114
n＝15)
Figure BDA0002398116590000115
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2比较，P＜0.01
由表14可以看出，与模型组比较，对照组1、2和A、B、C、D组的小鼠血清和海马组织中AchE水平有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物有较好的AchE活性抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)。
1.6结论
本实验结果发现在行为学，抗炎因子、抗氧化水平和乙酰胆碱酯酶方面，与单独毛蕊花糖苷或异毛蕊花糖苷相比，药物组合物的疗效显著提高(P＜0.05或P＜0.01)，充分说明毛蕊花糖苷与异毛蕊花糖苷合用治疗老年痴呆具有协同疗效。
三、配比对防治效果影响的研究
1.1动物分组
165只SAMP8系雄性小鼠，6月龄，购于北京大学医学部(实验动物科学部)，动物合格证号SCXK(京)2011-0012。单笼饲养于温度为22±2℃，湿度为55±5％，12﹕12小时昼夜循环的SPF级环境下，自由饮水和摄食。将SAMR1雄性小鼠15只作为正常对照组，150只SAMP8雄性小鼠随机分为模型组、阳性对照组、A、B、C、D组，以及对照组1、2、3、4，共计10组，每组15只。
1.2受试药物及剂量：
(1)药物
A组为实施例1的颗粒剂，B组为实施例2的丸剂，C组为实施例3的片剂，D组为实施例4的胶囊。上述四组受试药物分别加入生理盐水配制成每ml含有效成分(毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷)5mg的试剂；
阳性对照组为市售成药苁蓉总苷胶囊(国药准字Z20143012)，取苁蓉总苷胶囊的内容物加入生理盐水配制成浓度为30mg/ml；
对照组1：取毛蕊花糖苷9.0g和异毛蕊花糖苷1.0g，按照本申请实施例1的方法制成颗粒剂，然后加入生理盐水配制成每ml含毛蕊花糖苷5mg的试剂；
对照组2：取毛蕊花糖苷8.2g和异毛蕊花糖苷1.8g，按照本申请实施例1的方法制成颗粒剂，然后加入生理盐水配制成每ml含异毛蕊花糖苷5mg的试剂。
对照组3：取毛蕊花糖苷4.9g和异毛蕊花糖苷5.1g，按照本申请实施例1的方法制成颗粒剂，然后加入生理盐水配制成每ml含毛蕊花糖苷5mg的试剂；
对照组4：取毛蕊花糖苷2.0g和异毛蕊花糖苷8.0g，按照本申请实施例1的方法制成颗粒剂，然后加入生理盐水配制成每ml含异毛蕊花糖苷5mg的试剂。
(2)给药方式及剂量：
给药方式：灌胃给药，每日1次，持续2个月。
A-D组和对照组1-4每次灌胃剂量按毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷的重量计算为100mg/kg小鼠体重；阳性对照组每次灌胃剂量为300mg/kg小鼠体重。
1.3指标检测
行为学，抗炎因子、抗氧化以及乙酰胆碱酯酶的测定均参照药效实验中的方法学进行。
1.4统计学处理：
全部数据采用SPSS 13.0统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差
Figure BDA0002398116590000131
表示。
1.5实验结果
表15：药物对SAM小鼠水迷宫定位航行测试逃避潜伏期的影响（
Figure BDA0002398116590000132
n＝15)
Figure BDA0002398116590000133
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01。
表15显示SAMP8小鼠给予药物治疗以后，与模型组比较，对照组1、2、3、4和A、B、C、D组逃避潜伏期变短，与模型组有显著性差异(P＜0.01)，提示对照药物和本发明所述药物组合物(以下简称为药物组合物)均具有较好改善SAMP8老龄小鼠的定位航行能力效果。对比对照组1、2、3、4而言，A、B、C、D药物组合物组别的小鼠逃避潜伏期变短，并有显著性差异，说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物在配比范围内对小鼠的行为学有较好的改善作用(P＜0.05或P＜0.01)。
表16：药物对SAM小鼠水迷宫空间探索测试穿越平台次数和目标象限活动时间的影响（
Figure BDA0002398116590000134
n＝15)
Figure BDA0002398116590000135
Figure BDA0002398116590000141
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01
由表16可以看出，与模型组比较，对照组1、2、3、4和A、B、C、D组的小鼠站台穿越次数和目标象限活动时间增多，有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，药物组合物有较好的改善快速老化小鼠的空间探索能力(P＜0.05或P＜0.01)。
表17：药物对血清中TGF-β1、IL-1β和TNF-α水平的影响（
Figure BDA0002398116590000142
n＝15)
Figure BDA0002398116590000143
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01
表18：药物对海马组织中TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平的影响。（
Figure BDA0002398116590000144
n＝15)
Figure BDA0002398116590000145
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01
由表17、表18可以看出，与模型组比较，对照组1、2、3、4和A、B、C、D组的小鼠血清和海马组织中TGF-β1、IL-1β和TNF-α水平有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，本申请保护范围配比的药物组合物有较好的抗炎能力(P＜0.05或P＜0.01)。
表19：药物对血清中SOD和MDA水平的影响（
Figure BDA0002398116590000151
n＝15)
Figure BDA0002398116590000152
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01
表20：药物对海马组织中ROS、SOD和MDA水平的影响。（
Figure BDA0002398116590000153
n＝15)
Figure BDA0002398116590000154
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01
由表19、表20可以看出，与模型组比较，对照组1、2、3、4和A、B、C、D组的小鼠海马组织中ROS、血清和海马组织中SOD和MDA水平有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，本申请保护范围配比的药物组合物有较好的抗氧化能力(P＜0.05或P＜0.01)。
表21：药物对血清和海马组织中AchE水平的影响（
Figure BDA0002398116590000161
n＝15)
Figure BDA0002398116590000162
##与正常组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01；Δ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.05，ΔΔ与对照组1、2、3、4比较，P＜0.01
由表21可以看出，与模型组比较，对照组1、2、3、4和A、B、C、D组的小鼠血清和海马组织中AchE水平有显著性差异(P＜0.01)。上述结果说明相对于现有的对照药物而言，本申请保护范围配比的药物组合物有较好的AchE活性抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)。
1.6结论：
本实验研究结果显示，毛蕊花糖苷与异毛蕊花糖苷的配比对疗效的影响明显，即仅当毛蕊花糖苷的用量为50％-80％异毛蕊花糖苷的用量为20％-50％时才表现示出优异的治疗效果，且重量比为毛蕊花糖苷︰异毛蕊花糖苷＝3︰1效果最佳，而二者的用量不在上述范围内虽然对防治老年痴呆也有一定的作用，但效果不佳。
具体实施方式
实施例1
(1)处方：毛蕊花糖苷6g，异毛蕊花糖苷4g。
(2)制备方法：
将毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷合并，加入PVP 25g、CMC-Na 20g、L-HPC 8g、CMS-Na6g和适量的65％乙醇制备软材，过筛网，60℃干燥得到颗粒，过筛整粒后，采用包装设备将其包装成颗粒剂。
实施例2
(1)处方：毛蕊花糖苷5g，异毛蕊花糖苷5g。
(2)制备方法：
将毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷合并，加入蜂蜜50g、米糊40g、面糊40g和适量65％的乙醇制备软材，然后扎制成丸剂。
实施例3
(1)处方：毛蕊花糖苷7g，异毛蕊花糖苷3g。
(2)制备方法：
将毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷合并，加入淀粉30g、糊精10g、蔗糖8g和适量的65％乙醇混合均匀以后，制粒，干燥得到颗粒，过筛整粒后加入微粉硅胶0.5g混合均匀，压制成普通片剂。
实施例4
(1)处方：毛蕊花糖苷7.5g，异毛蕊花糖苷2.5g。
(2)制备方法：
将毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷合并，加入淀粉35g、糖粉18g和适量的65％乙醇制软材，过筛网，干燥得到颗粒，过筛整粒后，加入空胶囊中，共制备成硬胶囊。
实施例5
(1)处方：毛蕊花糖苷8g，异毛蕊花糖苷2g。
(2)制备方法：
将毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷合并，加入碳酸镁35g、磷酸氢钙18g和适量的65％乙醇制软材，过筛网，干燥得到颗粒，过筛整粒后，分装到相应的肠溶胶囊中，制备肠溶型胶囊。

Claims (3)

1.一种防治老年痴呆的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷组成：毛蕊花糖苷50％-80％，异毛蕊花糖苷20％-50％。。
2.根据权利要求1所述的一种防治老年痴呆的药物组合物，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷组成：毛蕊花糖苷75％，异毛蕊花糖苷25％。
3.根据权利要求1或2所述的一种防治老年痴呆的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。
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