KR20140044628A - 신규한 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 안정성이 개선된 장관 하제 조성물 - Google Patents

신규한 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 안정성이 개선된 장관 하제 조성물 Download PDF

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이준엽
한승희
장우영
한태희
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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜과 코팅형태 분말, 코팅형태 과립 및 코팅형태 정제, 나정 및 캡슐제 중의 한 가지 이상의 형태로 제조된 비타민 C를 함유하는 혼합 포장된 장관 하제 조성물 및 이를 포함하는 제약학적 제형에 관한 것이다. 상기와 같이 장관 하제 조성물에 포함되는 비타민 C를 코팅형태로 제조함으로써, 다른 제약학적 성분의 혼합물과 층을 분리하게 되면, 다른 장관 하제 조성물과의 접촉이 최소화되어 장관 하제 조성물의 성상변화 현상이 억제되고, 저장 또는 유통 과정에서 안정성이 높아지며, 진단 검사 및 수술을 위한 장세척 또는 변비 제거 효과가 유지된다.

Description

신규한 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 안정성이 개선된 장관 하제 조성물 {New colonic purgative composition comprising mixed polyethylene glycol and vitamin C having improved stability}
본 발명은 폴리에틸렌글리콜과 비타민 씨를 함유하는 혼합 포장된 장관 하제 조성물 및 이를 포함하는 제약학적 제형에 관한 것이다.
장관 세척은 내시경 검사, 진단적 또는 외과적 조치, 예를 들어, 결장 내시경술, 바륨 관장 X-선 및 정맥 내 신우 조영술 및 응급조치 등에 이용되어 왔으며, 이러한 장관 세척을 위해 장관 하제 조성물이 사용된다. 또한 상기와 같은 장관 하제 조성물은 무긴장 변비, 경직 변비, 직장성 변비(Rectal Constipation)와 같은 기능성 변비, 수술 후 유착 등으로 인한 협착증 및 장 질환에 의해 유발된 기질적 변비, 약물 유도성 변비 등의 치료 및 증상 완화에도 이용될 수 있다.
장관 질환의 진단이나 치료 또는 외과적 조치를 효과적으로 제공하기 위해서는 장세척을 위한 전처치가 선행되어야 한다. 따라서, 이러한 전처치용 장세척제(장관 하제 조성물)는 간단하고 안전하면서도 환자의 순응도가 좋고 정결효과가 우수한 것이어야 한다.
이를 위한 장관 하제 조성물로는, 예전에는 주로 전해질만을 함유하는 대량의 등장수가 이용되었으며, 상기 등장수를 섭취함으로써 설사를 유도하는 방법이 사용되었다. 상기와 같은 등장수를 이용한 장관 하제 조성물 중의 예로서, 포스페이트염으로 구성된 수성 제제가 있는데, 상기 포스페이트염 용액이 삼투압 효과를 일으켜, 상당량의 물을 장내로 유입시킴으로써 배변이 촉진되는 효과가 일어나게 된다. 그러나, 다량의 물을 섭취해야 하기 때문에, 상기 제제는 신장 병증, 심장 장애 또는 고혈압을 갖는 환자들에게는 사용할 수 없다는 단점이 있다.
최근에는 황산나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨, 중탄산나트륨 등과 수(水)결합 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 폴리에틸렌글리콜/전해질을 포함하는 장관 하제 조성물이 가장 많이 사용된다. 그러나 상기와 같은 폴리에틸렌글리콜/전해질을 포함하는 장관 하제 조성물도 2~3시간 주기 내에 4ℓ 정도 되는 용액을 마셔야 하기 때문에(Afridi et al., Gastrointest. Endosc., 1995, 41, 485~489), 대다수의 환자들이 과량의 투여량으로 인한 불편함, 구역질, 경련통 및 구토와 같은 부작용을 경험할 뿐만 아니라(Dipalma et al., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 2187~2191), 짠맛이 강해 불쾌감을 호소하기도 한다. 따라서 이러한 부작용이나 불쾌감을 해결하기 위해 향료를 첨가하거나 염의 함량을 줄이려는 시도가 있어왔다.
한편, 이러한 문제점을 개선하기 위해 미국등록특허 제7169381호는 비타민 C를 함유한 폴리에틸렌글리콜/전해질 장관 하제 조성물을 제공하는데, 비타민 C는 삼투압 효과를 높여 폴리에틸렌글리콜의 중량을 줄임으로써, 투여 직전의 액상 상태의 조성물의 부피를 줄이는 역할을 한다. 이 외에도, 장내 세포를 보호하며, 폴리에틸렌글리콜의 과량 사용으로 인해 발생할 수 있는 일부의 독성을 완화하며, 장내 유용성 세균의 사멸을 억제하여 장을 보호하는 역할을 하기 때문에, 기존 폴리에틸렌글리콜/전해질 장관 하제 조성물의 단점을 보완하는 효과가 크다고 할 수 있다.
그러나 비타민 C가 함유된 폴리에틸렌글리콜/전해질 장관 하제 조성물은 열, 빛, 수분 등에 불안정해 저장 또는 유통 중에 쉽게 파괴되거나 산화 반응과 갈변 반응이 일어남으로써 제조 직후보다 그 효용성이 현저하게 떨어지기도 한다. 이를 위해, 상기 미국등록특허 제7169381호에서는 비타민 C 등의 장관 하제 조성물의 구성 성분을 개별 포장하거나 수분으로부터 비타민 C를 보호하기 위해 코팅하는 것을 제안하기도 하였다. 미국등록특허 제5274001호의 경우에는 비타민 C를 실리콘(Silicone) 또는 에틸셀룰로오스(Ethyl Cellulose)로 코팅한 상태로 혼합된 단일 혼합물 상태의 장관 하제 조성물을 제공한다.
그러나, 상기 선행문헌의 특허에서는 비타민 C의 별도 포장에 따른 관리 및 제조비용 등이 증가된다는 단점이 있으며, 실리콘 또는 에틸셀룰로오스 코팅된 비타민 C의 경우, 수용액에 대한 용해도가 낮아, 분말형태의 성분들을 물에 녹여 마셔야 하는 장관 하제의 구성성분으로 이용하기에는 어려움이 있다.
따라서, 본 발명자들은 저장 또는 유통 시에 안전성이 높은 장관 하제 조성물을 제조하는 방법을 연구하던 중, 장관 하제 조성물에 포함되는 비타민 C를 수용성 코팅제를 이용하여 코팅하게 되면 장관 하제 조성물의 성상변화가 거의 없으면서도, 상기 비타민 C의 코팅제가 신속하게 용해되어 장관 하제 조성물의 이용이 기존보다 용이해졌음을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
미국등록특허 제7169381호 (Colon Cleansing Compositions and Methods, 2007.01.30. 등록) 미국등록특허 제5274001호 (Orthostatic Lavage Solutions, 1993.12.28. 등록)
Afridi S.A., Barthel J.S., King P.D., Pineda J.J., Marshall J.B., Prospective, randomized trial comparing a new sodium phosphate-bisacodyl regimen with conventional PEG-ES lavage for outpatient colonoscopy preparation., Gastrointest Endosc., 1995, 41, 485~489. DiPalma J.A., Wolff B.G., Meagher A., Cleveland M., Comparison of reduced volume versus four liters sulfate-free electrolyte lavage solutions for colonoscopy colon cleansing., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 2187~2191.
본 발명의 목적은 폴리에틸렌글리콜과 비타민 C를 함유하는 혼합 포장된 장관 하제 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜과 비타민 C를 함유하는 혼합 포장된 장관 하제 조성물을 제공한다.
본 발명은 환자의 복용 편이성, 제조공정 및 생산비용을 개선하기 위하여 비타민 C를 본 발명 장관 하제 조성물의 다른 성분들과 층분리하여 직접 접촉을 최소화함으로서 혼합 포장이 가능한 장관 하제 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은, 폴리에틸렌글리콜, 제1제약학적 성분; 수용성 코팅제를 이용한 코팅형태 분말, 코팅형태 과립 및 코팅형태 정제, 캡슐제 및 나정 중의 한 가지 이상의 형태로 제조된 비타민 C, 제2제약학적 성분; 및, 감미제로 구성된 제3제약학적 성분;을 포함하며, 상기 제1 내지 제3 제약학적 성분들이 혼합 포장된 제약학적 장관 하제 조성물 또는 이를 포함한 제약학적 제형에 관한 것이다.
상기 수용성 코팅제를 이용한 코팅형태 분말(Powder), 코팅형태 과립 및 코팅형태 정제 중의 한 가지 형태로 제조된 비타민 C는, 천연 또는 합성 고분자 계열로서, 셀룰로오스 에테르 유도체(Cellulose ether derivative) 계열 중 수용성 코팅 기제인 히프로멜로스(Hydroxypropyl methyl Cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy propyl Cellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 메틸셀룰로오스(Methyl Cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxy methyl Cellulose), 또는, 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit) 계열, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA)로 이루어진 군에서 선택된 코팅제의 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 수용성 코팅제로 코팅될 수 있다.
바람직하게는 상기 코팅제로는 수용성 제제인 폴리비닐알코올과 메타크릴레이트 공중합체의 단독 또는 혼합물로 이루어진 코팅기제를 사용하는 것이 좋다.
상기 코팅층은 필요에 따라, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예를 들어, 가소제 중 폴리에틸렌글리콜(PEG), 응결억제제 중 탤크(Talc), pH 조절제 중 중탄산나트륨(Sodium Bicarbonate), 차광제, 색소 등을 포함할 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다.
상기 장관 하제 조성물은 전해질 공급용 염류, 착향제 및 기타 제약학적 부형제를 더 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 상기 장관 하제 조성물은 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 비타민 C 5~15 중량부, 전해질 공급용 염류 5~15 중량부, 감미제 0.01~3 중량부, 착향제 0.01~3 중량부 및 기타 제약학적 부형제가 혼합된 상태일 수 있다.
상기 '하제(Purgative)'는 장 내용물을 배설시키는 작용을 하는 약제로서 대장을 완전히(완전 변통, Complete Purgation) 또는 거의 완전히 비우는 강한 배변(Stronger Catharsis)을 통해 대장(X-선, 내시경) 검사 시의 전처치용 장세척뿐만 아니라 설사(부분 변통, Partial Purgation)를 야기하는 가벼운 배변(Mild Catharsis)을 유도할 수 있으며, 대변을 약하게 하거나 풀어주는 작용을 유도한다.
본 발명의 장관 하제 조성물은, 주성분으로서 폴리에틸렌글리콜, 비타민 C 및 전해질 공급용 염류를 포함하는데, 상기 폴리에틸렌글리콜은 고삼투성 하제로 분자량이 큰 중합체의 경우 장관에서 흡수되지 않고 용액 상태로 남아 그대로 대장으로 이전하여, 대장 내 삼투압 증가로 인해 체내로의 수분 흡수를 방해하여 변을 연하고 부피를 크게 하여 액상의 형태로 배변을 용이하게 하는 역할을 한다.
상기 전해질 공급용 염류는 삼투 작용을 하는 활성 이온이나 분자로서 장관에서 흡수되지 않고 장관 내 수분을 이동시켜 배변을 용이하게 하며, 장에서 거의 흡수가 되지 않기 때문에 목적에 따라 단일 또는 여러 가지 형태의 복합 염류로 사용된다.
상기 비타민 C는 무정형, 결정형 또는 염화물 형태로 사용이 가능하며, 단독 또는 1종 이상을 혼합하여 사용이 가능하다. 비타민 C의 기능은 폴리에틸렌글리콜의 삼투압 효과를 높여 폴리에틸렌글리콜의 사용량을 줄이는 효과가 있으며, 장내 세포를 보호하고, 장내 유용성 세균의 사멸을 억제하여 장을 보호하는 역할을 한다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 비교적 안정하고, 비독성 물질로 분자량에 따라 다른 성질을 가지며, 평균 분자량 200~35,000 정도인 것이 사용되며, 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)은 다소 점착성이 있는 투명한 액상이고, 폴리에틸렌글리콜 1,500(PEG 1,500)은 부드러운 고체이며, 폴리에틸렌글리콜 4,000~20,000(PEG 4,000~20,000)은 플레이크(Flake)나 분말(Powder) 형태의 흰색의 연한 고체이다.
본 발명의 하제 조성물로 사용될 수 있는 폴리에틸렌글리콜은 다른 제약학적 성분과 균일하게 혼합이 가능하도록 분말(Powder) 형태를 띠며, 평균 분자량 2,000~8,000 범위일 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 3,350(PEG 3,350), 폴리에틸렌글리콜 4,000(PEG 4,000), 폴리에틸렌글리콜 6,000(PEG 6,000) 및 폴리에틸렌글리콜 8,000(PEG 8,000) 등이 적합하며, 그 중 폴리에틸렌글리콜 3,350이 가장 적합하다.
또한 상기 발명의 장관 하제 조성물의 전해질 공급용 염류로는 1종 이상의 전해질을 포함할 수 있다. 따라서, 이를 완화하기 위해 사용될 수 있는 전해질 공급용 염류로는 나트륨 이온, 마그네슘 이온 및 칼슘 이온이 적합하다. 이들 이온들은 적절한 염 형태로, 예를 들면 이들의 염화염, 중탄산염, 아세트산염, 탄산염, 구연산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 말산염, 질산염, 인산염, 숙신산염 또는 황산염으로 존재할 수 있다. 염화염 및 황산염, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨 및 황산나트륨이 바람직하다. 상기 전해질 공급용 염류는 가장 바람직하게는 염화나트륨, 염화칼륨 및 황산나트륨에서 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 조성물은 이들 전해질 모두를 포함한다.
상기 본 발명의 장관 하제 조성물의 감미제는 1종 이상의 감미제를 포함한다. 상기 감미제로서 통상적인 당류인 글루코오스(Glucose), 수크로오스(Sucrose), 덱스트로오스(Dextrose), 프록토오스(Fructose), 말토오스(Maltose) 이외에 적은 양으로도 감미 효과와 빠른 용해도를 나타내는 사카린(Saccharin), 사카린 나트륨(Saccharin Sodium), 자일리톨(Xylitol), 소르비톨(Sorbitol), 만니톨(Mannitol), 말티톨(Maltitol), 락티톨(Lactitol), 이소말트(Isomalt), 스테비오사이드(Stevioside), 에리스리톨(Erythritol), 아스파탐(Aspartame), 아세설팜칼륨(Acesulfame Potassium), 수크랄로오스(Sucralose)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감미제가 혼합되어 사용될 수 있으며, 바람직하게 상기 감미제는 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로 0.01~3 중량부가 포함될 수 있다.
상기 장관 하제 조성물은 환자의 복약순응도 개선을 위해 감미제 이외 착향제를 추가하여 제조할 수 있으며, 바람직하게 상기 착향제는 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로 0.01~3 중량부가 포함될 수 있다. 또한, 상기 착향제는 액상 또는 분말(Powder) 또는 포접체 형태가 포함될 수 있다.
본 발명의 장관 하제 조성물은 분말(Powder), 과립, 또는 정제의 형태로 제조될 수 있다. 이 때, 분말(Powder) 또는 과립 상태의 조성물로 제조될 경우에는, 본 발명의 장관 하제 조성물과 층을 분리하여, 비타민 C만 별도의 코팅제로 코팅된 분말(Powder) 또는 코팅된 과립 또는 코팅된 정제 상태로 제조될 수 있으며, 나정 상태나 비타민 C가 충진된 캡슐 상태로도 제조될 수 있다. 하지만, 상기 예는 본 발명의 층 분리된 장관 하제 조성물의 예로서, 본 발명의 사상을 제한하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 장관 하제 조성물은 고형 제형의 특징을 강화하거나, 제형화 공정 중에 활성 물질의 입자 상태를 유지시키거나, 또는 조성물의 안전성을 증대시키기 위하여, 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 추가 성분은 본 발명의 장관 하제 조성물의 다른 성분과 혼합될 수 있으며, 본 발명의 장관 하제 조성물의 삼투압에 악영향을 미치지 않는 것일 수 있다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 추가 성분으로, 예를 들어 희석제, 결합제, 유동화제, 활택제, 착색제, 붕해제, 착향제, 기능성 고분자 또는 왁스가 포함될 수 있다.
본 발명의 장관 하제 조성물의 제형은 활택제를 포함할 수 있다. 이러한 윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트, 탤크, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트 및 파라핀이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 윤활제는 고형 제형의 제조를 용이하게 한다.
또한, 소듐 시트레이트 및 디-칼슘 포스페이트와 같은 담체, 스테아레이트류, 실리카, 석고, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 탤크, 및 실리실산과 같은 충진제 또는 증량제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아와 같은 결합제, 글리세롤과 같은 보습제, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제, 푸마르산과 같은 안정화제, 착색제, 완충화제, 분산제, 보존제, 유기산 및 유기염이 본 발명의 장관 하제 조성물에 포함될 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 상기 추가 성분은 환자에서 전해질의 균형을 유지시키는 역할을 한다.
본 발명의 장관 하제 조성물은 고형 제형으로서 투여 직전에 물에 용해시켜 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 장관 하제 조성물의 적절한 투여량은 치료를 받는 개개인 및 목적에 따라 다양하게 변경 가능하다. 예를 들면, 나이, 체중, 개개인 환자의 병력 등이 치료의 치료 효과에 영향을 미칠 수 있다. 가벼운 배변(Mild Catharsis) 유도에는 상기 조성물의 저용량 투여가 필요할 수 있으며, 반면에 대장(X-선, 내시경) 검사 시의 전처치용 장세척을 위한 완전한 변통에는 보다 많은 양의 투여가 요구될 수 있다.
본 발명의 장관 하제 조성물은 필요에 따라 혼합 또는 별도 포장 상태로 제공되며, 바람직하게는 혼합 포장된 장관 하제 조성물로, 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 비타민 C 5~15 중량부, 전해질 공급용 화합물 5~15 중량부 및 감미제 0.01~3 중량부, 착향제 0.01~3 중량부 및 추가적인 제약학적 성분으로 구성되며, 좀 더 상세히 설명하면, 폴리에틸렌글리콜 3,350(PEG 3,350) 100g, 비타민 C(무정형, 결정형 또는 염화물 형태의 단독 또는 1종 이상의 혼합된 형태) 10.6g, 전해질 공급용 염류 11.206g(무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨의 혼합된 형태), 감미제, 착향제, 제약학적 첨가제, 코팅제 및 폴리비닐알코올/메타크릴레이트 공중합체 혼합물을 함유한다.
가벼운 배변을 위한 일일 총 복용량은, 예를 들면, 물에 용해시킨 상태로 본 발명의 장관 하제 조성물 약 60g(58~62g)/500㎖ 내지 약 120g (116~124g)/1ℓ의 하제일 수 있다.
또한, 대장의 완전한 변통을 위해서는 보다 높은 투여량이 필요할 수 있다. 대장(X-선, 내시경) 검사 시의 전처치용 장세척을 위한 완전한 변통에 사용되는 총 복용량은, 물에 용해시킨 상태로 본 발명의 장관 하제 조성물 약 240g(232~248)/2ℓ의 하제일 수 있으며, 비분할 또는 분할 복용할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 장관 하제 조성물은, 저용량으로 제공될 때는 변비와 같은 위장 장애를 치료할 수 있는 방법을 제공하며, 고용량으로 제공될 때는 대장(X-선, 내시경) 검사 또는 외과 수술에 대해 대장을 전처치하기 위한, 변통 완료 방법을 제공한다.
본 발명의 장관 하제 조성물은 분말, 과립제, 캡슐제, 환제, 정제, 다층정, 현탁액제 등의 당 분야 통상적인 제약학적 제형으로 제조되어 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여될 수 있으며, 일일 최대 투여량 한도 내에서 비분할 또는 분할 복용할 수 있다.
좀 더 상세히 복용 방법에 대해 설명하면,
물을 가하여 본 발명의 혼합 포장된 하제 조성물을 용기에 넣고, 잘 흔들어 용액을 균질하게 조제한다. 필요에 따라 이 용액을 마시기 전에 냉장할 수 있다. 조제된 용액은 냉장에서 보관하고 24시간 이내에 사용해야 한다.
분할 투여 방법 : 대장내시경 검사 전날 저녁 조제 용액 1ℓ를 1시간 동안 복용하고(15분마다 250㎖ 1컵씩), 물 0.5ℓ를 마신다. 그 다음날 아침 조제 용액 1ℓ를 1시간 동안 복용하고, 물 0.5ℓ를 마신다. 이 과정은 대장(X-선, 내시경) 검사를 시작하기 최소한 1시간 전에 완료되어야 한다.
비분할 투여(저녁 투여) 방법 : 대장내시경 검사 전날 저녁 6시경, 조제 용액 1ℓ를 1시간 동안 복용하고(15분마다 250㎖ 1컵씩), 1.5시간 후 조제 용액 1ℓ를 1시간 동안 복용한다. 또한 추가적으로 저녁동안 물 1ℓ를 복용한다.
또한, 변비의 해소를 위해서는 24시간마다 1~2회 간격으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 장관 하제 조성물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 하제 조성물은 구강으로 투여될 수도 있고, 영양관 또는 코 위 영양관과 같은 튜브를 통해 투여될 수도 있다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜과 코팅형태 분말, 코팅형태 과립, 코팅형태 정제, 캡슐제 및 나정 중의 한 가지 이상의 형태로 제조된 비타민 C를 함유하는 혼합 포장된 장관 하제 조성물 및 이를 포함하는 제약학적 제형에 관한 것이다. 상기와 같이 장관 하제 조성물에 포함되는 비타민 C를 다른 제약학적 성분의 혼합물과 층을 분리하게 되면, 다른 장관 하제 조성물과의 접촉이 최소화되어 장관 하제 조성물의 성상변화 현상이 억제되고, 저장 또는 유통 과정에서 안정성이 높아지며, 진단 검사 및 수술을 위한 장세척 또는 변비 제거 효과가 유지된다.
도 1은 제제 적합성 시험 결과로 본 발명의 하제 조성물의 제1~3제약학적 성분의 단독 또는 혼합 시험예 01~28의 가속 안정성 시험결과(가속 10일차)를 확인하는 사진이다.
도 2는 제제 적합성 시험 결과로 제1~3제약학적 성분의 혼합물에 전해질 공급용 염류의 교차 시험에 대한 시험예 29~34의 안정성 시험결과와 비교예 시험결과(가속 10일차)를 확인하는 사진이다.
도 3은 수용성 코팅제 또는 비수용성 코팅제로 코팅된 비타민 C에 대한 용해도를 확인하는 사진이다.
도 4는 실시예 25, 26, 27 및 29의 장관 하제 조성물에 포함되는 코팅 비타민 C를 나타내는 사진이다.
도 5는 실시예 32의 장관 하제 조성물의 6개월 가속 안정성 시험결과 중 성상변화를 나타내는 사진이다.
도 6은 시간(초기~6개월)에 따른 실시예 36 및 비교예 02의 장관 하제 조성물의 가속 안정성 시험결과 중 성상변화를 나타내는 사진이다.
도 7은 실시예 38의 장관 하제 조성물의 6개월 가속 안정성 시험결과 중 성상변화를 나타내는 사진이다.
도 8은 실시예 43 및 44의 장관 하제 조성물의 6개월 가속 안정성 시험결과 중 성상변화를 나타내는 사진이다.
도 9는 실시예 26, 38 및 44의 장관 하제 조성물과 비교예 02의 장관하제조성물의 6개월 가속 안정성 시험결과로서 주성분 중 하나인 비타민 C의 함량 측정값을 나타내는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 장관 하제 조성물 내의 비타민 C의 분말(A), 과립(B) 및 정제(C) 형태의 코팅 모식도를 나타내는 그림이다.
이하 본 발명의 바람직한 시험예 및 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있지만, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있기 위해 그리고 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<기준표> 성상변화 평가기준
Figure pat00001
< 시험예 01~28> 제제 적합성 시험
폴리에틸렌글리콜과 비타민 C를 함유하는 장관 하제 조성물은 열, 빛, 수분 등에 불안정해 저장 또는 유통 중에 쉽게 비타민 C가 파괴되거나, 산화반응과 갈변반응이 일어나는 것으로 알려져 있어, 혼합 조성물이 아닌 비타민 C가 별도 포장된 형태로 시장에 유통되고 있다.
본 발명자들은 비타민 C를 혼합 포장한 형태로 만들기 위해, 주성분으로서 비타민 C와 기타 주성분 및 제약학적 부형제별로 혼합 포장시의 적합성을 알아보는 실험을 실시하였다. 제1, 제3제약학적 성분 및 기타 제약학적 부형제별 조합이 제2 제약학적 성분인 비타민 C의 성상에 끼치는 영향을 관찰하기 위하여 다양한 조합의 실험군을 제조하여 혼합 후 <표 1>의 조건으로 장기 및 가속 안정성 시험을 진행하였고, 결과는 [도 1]과 같다.
* 보관조건 - 항온/항습기 조건에서 진행
장기 25℃/60% RH(상대습도)
가속 40℃/75% RH(상대습도)
포장 : Falcon Tube(PE, PP) 및 알루미늄 파우치
번호 비타민 C 무수황산
나트륨		 염화
나트륨		 염화칼륨 PEG 3,350 아세설팜
칼륨		 아스파탐
시험예 01 O 　 　 　 　 　 　
시험예 02 O O 　 　 　 　 　
시험예 03 O 　 O 　 　 　 　
시험예 04 O 　 　 O 　 　 　
시험예 05 O O O 　 　 　 　
시험예 06 O O 　 O 　 　 　
시험예 07 O 　 O O 　 　 　
시험예 08 O O O O 　 　 　
시험예 09 O O O O 　 O 　
시험예 10 O O O O 　 　 O
시험예 11 O 　 　 　 O 　 　
시험예 12 O O 　 　 O 　
시험예 13 O 　 O 　 O 　
시험예 14 O 　 O O 　 　
시험예 15 O O　 O 　 O 　 　
시험예 16 O O 　 O O 　 　
시험예 17 O O O O 　 　
시험예 18 O O O O O 　
시험예 19 O 　 O O
시험예 20 O O O O O 　
시험예 21 O O 　 O O O 　
시험예 22 O O O O O
시험예 23 O O O O O O 　
시험예 24 O 　 O O　
시험예 25 O O　 O O 　 O
시험예 26 O O O O 　 O
시험예 27 O O O O O
시험예 28 O O O O O 　 O
상기 <표 1>의 시험예를 상세히 설명하면, 다음과 같다.
< 시험예 01>
비타민 C 단독으로 장기 및 가속조건에서 보관하였을 때의 성상변화를 관찰하기 위하여, 비타민 C 15g을 포장하여 10일간 보관 후 성상을 육안으로 확인하였다.
< 시험예 02~08>
비타민 C와 상기 장관 하제 조성물 중 전해질 공급용 염류를 혼합하였을 경우, 성상에 미치는 영향을 관찰하기 위하여, 비타민 C 15g에 무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨을 각각 20g, 7.2g, 2.7g을 상기 조건에 따라 혼합한 뒤 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다. 성상변화를 신속하고 자세하게 관찰하기 위해서 장관 하제 조성물 중의 염류의 배합량은 본 장관 하제 최대 중량부의 2배를 혼합하였다.
< 시험예 09~10>
시험예 08에 감미제를 첨가하여, 성상에 미치는 영향을 관찰하기 위한 시험으로, 비타민 C 15g에 무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨을 각각 20g, 7.2g, 2.7g을 혼합한 뒤 각각 아세설팜칼륨 2.2g 또는 아스파탐 3.8g을 첨가하고 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다. 성상변화를 신속하고 자세하게 관찰하기 위해서 장관 하제 조성물 중의 염류 및 감미제의 배합량은 본 장관 하제 최대 중량부의 2배를 혼합하였다.
< 시험예 11~18>
비타민 C와 폴리에틸렌글리콜을 혼합하였을 경우의 상호작용 관찰과, 시험예 11에 전해질 공급용 염류를 첨가하여 성상에 미치는 영향을 관찰하기 위한 시험으로, 비타민 C 15g에 폴리에틸렌글리콜 266.7g을 혼합한 시험예 11에 추가적으로 단독 또는 1종 이상의 무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨을 각각 20g, 7.2g, 2.7g을 상기 조건에 따라 첨가하고, 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다. 성상변화를 신속하고 자세하게 관찰하기 위해서 장관 하제 조성물 중의 폴리에틸렌글리콜과 염류의 배합량은 본 장관 하제 최대 중량부의 2배를 혼합하였다.
< 시험예 19~23>
비타민 C, 폴리에틸렌글리콜 및 아세설팜칼륨을 혼합하였을 경우의 상호작용 과, 시험예 19에 전해질 공급용 염류를 첨가하여 성상에 미치는 영향을 관찰하기 위한 시험으로, 비타민 C 15g, 폴리에틸렌글리콜 266.7g에 아세설팜칼륨 2.2g 을 각각 혼합한 뒤 추가적으로 단독 또는 1종 이상의 무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨을 각각 20g, 7.2g, 2.7g을 상기 조건에 따라 첨가하여 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다. 성상변화를 신속하고 자세하게 관찰하기 위해서 장관 하제 조성물 중의 폴리에틸렌글리콜과 염류 및 감미제의 배합량은 본 장관 하제 최대 중량부의 2배를 혼합하였다.
< 시험예 24~28>
비타민 C, 폴리에틸렌글리콜 및 아스파탐을 혼합하였을 경우의 상호작용 관찰과, 시험예 24에 전해질 공급용 염류를 첨가하여 성상에 미치는 영향을 관찰하기 위한 시험으로, 비타민 C 15g, 폴리에틸렌글리콜 266.7g에 아스파탐 3.8g을 각각 혼합한 뒤 무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨을 각각 20g, 7.2g, 2.7g을 상기 조건에 따라 첨가하여 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다. 성상변화를 신속하고 자세하게 관찰하기 위해서 장관 하제 조성물 중의 폴리에틸렌글리콜과 염류 및 감미제의 배합량은 본 장관 하제 조성물에 포함될 수 있는 최대 중량부의 2배를 혼합하였다.
<결과>
<시험예 01~18>의 결과 아래의 도 1의 결과와 같이 성상변화가 가속 조건에서도 유발되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 <시험예 19~23>의 경우 가속 조건에서 10일 보관 뒤 옅은 붉은빛을 띠는 황색으로, <시험예 24~28>의 경우 동일 조건에서 10일 보관 뒤 붉은색으로 성상변화가 유발된 것을 확인할 수 있었다. 위의 결과를 종합적으로 판단했을 때에 상기 장관 하제 조성물의 혼합 포장 시 발생하는 성상변화는 특정 물질의 단독적인 물리화학적 변화에 기인한 것이 아님을 유추할 수 있었으며, 이는 조성물 내의 특정 성분들, 구체적으로는 비타민 C와 폴리에틸렌글리콜 및 감미제인 아스파탐 혹은 아세설팜칼륨이 공존할 경우 이의 상호작용에 기인한 것이라고 예측할 수 있다.
< 시험예 29~34>
상기 장관 하제 조성물의 혼합 포장 시 발생되는 성상변화에 전해질 공급용 염류의 종류가 미치는 영향을 관찰하기 위하여 장관 하제 조성물을 <표 2>의 조건으로 혼합하고, 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화가 있는지를 육안으로 확인하였다. 성상변화를 신속하고 자세하게 관찰하기 위해서 장관 하제 조성물 중의 폴리에틸렌글리콜과 염류 및 감미제의 배합량은 본 장관 하제 조성물에 포함될 수 있는 최대 중량부의 2배를 혼합하였다. 이에 대한 대조군은 모든 구성 성분이 혼합된 것으로 하였다. 시험예 29~34의 성상확인 결과는 도 2와 같다.
Figure pat00002
* 보관조건은 시험예 01과 동일
<결과>
상기 <시험예 29~34>의 성상확인 결과는, 도 2의 결과와 같이 <시험예 29~34>의 모든 군에서 <비교예 02>와 유사한 붉은색 성상 변화가 발생한 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 상기 장관 하제 조성물의 혼합 포장 시 발생하는 성상변화는 조성물 중의 전해질 공급용 염류의 종류와 무관하게 발생됨을 유추할 수 있다.
< 비교예 01>
상기 <시험예 01~34> 중 일부에서 발생한 성상변화를 비교하기 위하여 상기 장관 하제 조성대로 폴리에틸렌글리콜 3,350(PEG 3,350) 100g, 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 착향제 1.280g, 감미제(아스파탐/아세설팜칼륨) 0.317g을 혼합한 A제와 비타민 C 10.6g B제를 별도 포장한 것을 <비교예 01>로 하고, 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화가 있는지를 육안으로 확인하였다.
< 비교예 02>
상기 <시험예 01~34> 중 일부에서 발생한 성상변화를 비교하기 위하여 상기 <비교예 01>과 동일한 조성으로 혼합 포장한 것을 <비교예 02>로 하고, 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화가 있는지를 육안으로 확인하였다.
* 보관조건은 시험예 01과 동일
<비교예 01~02>의 성상확인 결과는 도 2와 같다.
단, 본 발명의 시험예와 비교예는 이해를 돕고자 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명의 실시예는 다음과 같다.
< 실시예 01~06>
- 장관 하제 조성물 중 폴리에틸렌글리콜과 각 성분 간의 혼합 및 성상변화 비교
본 발명의 장관 하제 조성물에서 폴리에틸렌글리콜과 나머지 장관 하제 조성물의 구성 성분들을 별도로 혼합한 후, 성상변화가 있는지 육안으로 확인하였다. 이에 대한 비교군은 모든 구성 성분이 혼합된 것으로 하였다. 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다.
이를 위해 폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 비타민 C 10.6g, 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g을 넣고, 착향제 1.280g, 감미제(아스파탐 0.2g/아세설팜칼륨 0.117g) 0.317g이 혼합된 혼합물을 이용할 수 있다.
Figure pat00003
* 보관조건은 시험예 01과 동일
<결과>
<표 3>의 결과를 참고하면, 비교예 02에서만 성상변화가 있음을 알 수 있었으며, 이때의 장관 하제 조성물은 적색 또는 황색을 띄는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 폴리에틸렌글리콜과 장관 하제 조성물의 각각의 성분이 별도로 혼합되었을 때는 어떠한 성상변화도 없음을 관찰할 수 있었으며, 각 구성 성분의 혼합물은 백색이나 미황색을 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 07~12>
- 장관 하제 조성물 중 비타민 C와 각 성분 간의 혼합 및 성상변화 비교
본 발명의 장관 하제 조성물에서 비타민 C와 나머지 장관 하제 조성물의 구성 성분들을 <표 4>의 조건으로 별도로 혼합한 후, 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화가 있는지를 육안으로 확인하였다.
Figure pat00004
* 보관조건은 시험예 01과 동일, 알루미늄 파우치 포장
<결과>
<표 4>의 결과를 참고하면, 비교예 02에서만 성상변화가 있음을 알 수 있었으며 이때의 장관 하제 조성물은 적색 또는 황색을 띄는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 비타민 C와 장관 하제 조성물의 각각의 성분이 별도로 혼합되었을 때는 어떠한 성상변화도 없음을 알 수 있었으며 각 구성 성분의 혼합물은 백색이나 미황색을 띄는 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 13~17>
- 장관 하제 조성물 중 폴리에틸렌글리콜 및 비타민 C와 각 성분 간의 혼합 및 성상변화 비교
본 발명의 장관 하제 조성물에서 폴리에틸렌글리콜, 비타민 C와 나머지 장관 하제 조성물의 구성 성분들을 <표 5>의 조건으로 별도로 혼합한 후, 장기 및 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하였다. 이에 대한 비교군은 모든 구성 성분이 혼합된 것으로 하였다.
Figure pat00005
* 보관조건은 시험예 01과 동일, 알루미늄 파우치 포장
<결과>
<표 5>의 결과를 참고하면, 실시예 17과 비교예 02의 가속조건에서 성상변화가 심함을 알 수 있었으며, 이때의 장관 하제 조성물은 적색 또는 황색을 띄는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 폴리에틸렌글리콜과 비타민 C 각각의 성분 중 실시예 13~16과 같이 각각의 다른 성분들과 별도로 혼합되었을 때는 초기 성상과 비교시 성상변화가 없음을 알 수 있었다.
< 실시예 18~24>
- 장관 하제 조성물 중 폴리에틸렌글리콜 , 비타민 C, 무수황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 착향제 및 감미제와의 혼합 및 성상변화 비교
본 발명의 장관 하제 조성물에서 각 성분 중 하나씩만 제외한 장관 하제 조성물을 <표 6>의 조건으로 혼합한 후, 가속조건에서 10일간 보관 후 성상변화가 있는지를 육안으로 확인하였다. 이에 대한 대조군은 모든 구성 성분이 혼합된 것으로 하였다.
Figure pat00006
* 보관조건은 시험예 01과 동일, 알루미늄 파우치 포장
<결과>
<표 6>의 결과를 참고하면, 비교예 02 및 실시예 20~23에서 성상변화가 있음을 알 수 있었으며, 이때의 장관 하제 조성물은 적색 또는 황색을 띄는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 나머지 조건의 각 약물 혼합물은 백색이나 미황색을 띄며 성상변화가 없는 것으로 확인되었다. 상기 시험예와 실시예의 결과를 종합해서 분석해보면, 본 발명의 장관 하제 조성물은 폴리에틸렌글리콜, 비타민 C, 감미제 성분이 혼합될 때에만 일어나는 것으로 확인되었다.
< 실시예 25~26, 비교예 03~05>
- 비타민 C 코팅제의 용해도 평가
폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 비타민 C 10.6g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g을 혼합하여 장관 하제 조성물을 제조하되, 비타민 C를 하기 <표 7>의 조건으로 분말 코팅하였으며 상기 장관 하제 조성물을 물에 녹인 결과를 [도 3]에 나타내었다.
실시예 25의 비타민 C 코팅 조건 : HPMC
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스(HPMC) 조성물로 1층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스(HPMC) 조성물은 HPMC 106g에 정제수 212㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 848㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분사하여 제조하였다. 상기 코팅 공정은 Glatt GPCG2 장비를 사용 Bottom Spray 방식으로 인렛온도 32±3℃에서 진행하였다(코팅 공정은 비타민 C의 안정성이 유지되는 적정 온도 범위에서 진행하는 것이 바람직함).
실시예 26의 비타민 C 코팅 조건 : HPMC/PVA/CMC의 3중 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스/폴리비닐알코올/CMC 조성물로 3층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스/폴리비닐알코올/CMC 조성물은 HPMC 53g에 정제수 106㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 424㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 1층 코팅막을 제조하였다. 이 후 PVA 53g을 정제수 265㎖에 용해 후 에탄올 265㎖ 추가로 가하고, 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다. 다음으로는 CMC 11.66g을 정제수 108.34㎖에 녹여 연속적으로 2층 코팅막 위에 분사하여 3층 코팅막을 제조하였다.
비교예 03의 Ehtyl cellulose 코팅 비타민 C : 제피아스코르빈산 (구매처: 화일약품, 제조원: DSM[영국])
비교예 04의 Starch 코팅 비타민 C : 제피아스코르빈산 (구매처: 화일약품, 제조원: DSM[영국])
비교예 05의 Silicon 코팅 비타민 C : 화원제피아스코르빈산 (구매처: 화원약품, 제조원: NorthEast중국])
조건 비타민 C의 코팅제
실시예 25 HPMC
실시예 26 HPMC/PVA/CMC의 3중 코팅
비교예 03 에틸 셀룰로오스(Ethyl Cellulose)
비교예 04 전분(Starch)
비교예 05 실리콘(Silicone)
<결과>
상기 약물들에 대한 용해도의 비교는 비교예 02의 비타민 C가 코팅되지 않는 조성물(폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 비타민 C 10.6g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g)에 비교하여 확인하였다.
[도 3]의 결과를 참고하면, 비타민 C를 수용성 코팅 제제인 HPMC로 코팅한 실시예 25 및 HPMC/PVA/CMC로 3중 코팅한 실시예 26은 비타민 C를 코팅하지 않은 비교예 02와 마찬가지로 물에 잘 용해되어 장관 하제 조성물로 이용하기에 적합한 것으로 확인되었으며, 용해시간 또한 냉수(10℃ 이하)에서는 10분 이내로 온수(60~70℃)에서는 5분 이내로 녹아 본 발명의 장관 하제 조성물이 빠른 시간 내에 물에 용해됨을 알 수 있었다.
한편, 비타민 C를 에틸 셀룰로오스로 코팅한 비교예 03, 전분으로 코팅한 비교예 04, 실리콘으로 코팅한 비교예 05는 비타민 C가 잘 용해되지 않아 장관 하제 조성물로 이용하기에 적합하지 않음을 알 수 있었다.
< 실시예 27~34>
- 비타민 C 분말을 유동층 코팅기를 사용하여 코팅
본 발명의 장관 하제 조성물의 비타민 C를 유동층 코팅기를 사용하여 표 8의 조건으로 코팅 분말(Powder) 형태로 코팅한 뒤, 각 구성 성분(폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 비타민 C 10.6g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g)을 모두 혼합하고, 가속조건에서 6개월간 보관 후 성상변화를 육안으로 확인하여 상기 결과도 하기 <표 8>에 나타내었다. 이에 대한 비교군은 모든 구성 성분이 혼합된 비교예 02로 하였다. 또한, 상기 장관 하제 조성물 내에 포함되는 코팅 비타민 C의 사진은 [도 4]에서 확인할 수 있으며, 성상변화 확인에는 실시예 25 및 26의 장관 하제 조성물도 포함시켜 비교하였다.
조건 비타민 C의 코팅제 성상변화
실시예 25 HPMC, 1층 코팅 없음
실시예 26 HPMC/PVA/CMC, 3층 코팅 없음
실시예 27 PVA, 1층 코팅 없음
실시예 28 PVA-Eudragit, 1층 코팅 없음
실시예 29 PVA-Eudragit/CMC, 2층 코팅 없음
실시예 30 HPMC/PVA, 2층 코팅 없음
실시예 31 HPMC/PVA-Eudragit, 2층 코팅 없음
실시예 32 HPMC/PVA-Eudragit/CMC, 3층 코팅 없음
실시예 27의 비타민 C 코팅 조건 : PVA , 1층 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 폴리비닐알코올(PVA) 조성물로 1층 코팅을 하였다. 상기 폴리비닐알코올(PVA) 조성물은 폴리비닐알코올 106g에 정제수 530㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 530㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 제조하였다.
실시예 28의 비타민 C 코팅 조건 : PVA - Eudragit , 1층 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 폴리비닐알코올-Eudragit 조성물로 1층 코팅을 하였다. 상기 폴리비닐알코올-Eudragit 조성물은 폴리비닐알코올-Eudragit 106g에 정제수 530㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 530㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분사하여 제조하였다.
실시예 29의 비타민 C 코팅 조건 : PVA - Eudragit / CMC , 2층 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물로 2층 코팅을 하였다. 상기 폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물은 폴리비닐알코올-Eudragit 106g에 정제수 530㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 530㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분사하여 1층 코팅막을 제조하고, CMC 11.66g을 정제수 108.34㎖에 녹여 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다.
실시예 30의 비타민 C 코팅 조건 : HPMC / PVA , 2층 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스-폴리비닐알코올 조성물로 2층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스-폴리비닐알코올 조성물은 HPMC 53g에 정제수 106㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 424㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 1층 코팅막을 제조하였다. 이 후 PVA 53g을 정제수 265㎖에 용해 후 에탄올 265㎖ 추가로 가하고, 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다.
실시예 31의 비타민 C 코팅 조건 : HPMC / PVA - Eudragit , 2층 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit 조성물로 2층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit 조성물은 HPMC 53g에 정제수 106㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 424㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 1층 코팅막을 제조하였다. 이 후 폴리비닐알코올-Eudragit 53g을 정제수 265㎖에 용해 후 에탄올 265㎖ 추가로 가하고, 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다.
실시예 32의 비타민 C 코팅 조건 : HPMC / PVA - Eudragit / CMC , 3층 코팅
비타민 C 혼합물 1,060g(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g)을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물로 3층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물은 HPMC 53g에 정제수 106㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 424㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 1층 코팅막을 제조하였다. 이 후 폴리비닐알코올-Eudragit 53g을 정제수 265㎖에 용해 후 에탄올 265㎖ 추가로 가하고, 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다. CMC 11.66g을 정제수 108.34㎖에 녹여 연속적으로 2층 코팅막 위에 분사하여 3층 코팅막을 제조하였다.
<결과>
상기 실시예 25~32의 코팅 비타민 C가 혼합된 장관 하제 조성물은 성상변화를 확인했을 때, 모든 조성물에서 어떠한 변화도 없는 것으로 확인되었다(<표 8> 및 [도 5]의 실시예 32의 장관 하제 조성물 참고).
< 실시예 33~34>
- 본 발명의 장관 하제 조성물의 정제 상태로 제조된 비타민 C의 코팅 효과를 확인하기 위해, 비타민 C를 나정으로 제조하였다.
< 실시예 33>
비타민 C 470㎎, 비타민 C 나트륨 590㎎ 혼합 후, 붕해제(무수인산수소칼슘 2㎎) 및 활택제(스마그 2㎎)를 가하여 직타법으로 타정하였다.
< 실시예 34>
비타민 C 470㎎, 비타민 C 나트륨 590㎎ 혼합 후, 1차 활택제(스마그 2㎎), 붕해제(무수인산수소칼슘 2㎎)를 가하여 건식과립 후 2차 활택제(탈크 1㎎) 및 붕해제(무수인산수소칼슘 2㎎)를 가하고 타정하였다.
< 실시예 35~38>
- 실시예 33의 직타 나정 비타민 C를 하기 <표 9>의 코팅제를 이용하여 코팅하였으며, 비타민 C 이외에 폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g을 혼합하여 장관 하제 조성물을 제조하였다. 상기 조성물들의 6개월 가속 조건에서의 성상변화 결과도 <표 9>에 나타내었다.
< 실시예 39>
- 실시예 33의 직타 나정 비타민 C를 그대로 사용하고(코팅하지 않음), 나머지 조건은 상기 실시예 35~38과 동일하게 하여 장관 하제 조성물을 제조하였다.
조건 비타민 C 코팅제 성상변화
실시예 35 실시예 33의 직타 나정 PVA 없음
실시예 36 실시예 33의 직타 나정 PVA-Eudragit 없음
실시예 37 실시예 33의 직타 나정 HPMC/PVA 없음
실시예 38 실시예 33의 직타 나정 HPMC/PVA/CMC 없음
실시예 39 실시예 33의 직타 나정 - 있음
비교예 02 - - 심함
<결과>
상기 <표 9>를 확인하면, 상기 실시예 35~38의 코팅 비타민 C가 혼합된 장관 하제 조성물은 6개월 후에 성상변화를 확인했을 때, 모든 조성물에서 어떠한 변화도 없는 것으로 확인되었으나, 비교예 02의 장관 하제 조성물은 시간이 지날수록 성상변화가 심하게 나타나는 것으로 확인되었다. 이 중에서 시간(초기~6개월)에 따른 실시예 36 및 비교예 02의 장관 하제 조성물의 6개월 가속 조건에서의 성상변화는 [도 6]에 나타내었으며, 실시예 38의 장관 하제 조성물의 6개월 가속 조건에서의 성상변화는 [도 7]에 나타내었다. 실시예 39의 장관하제 조성물(실시예 33의 비타민 C 나정을 포함)은 비타민 C의 함량이 보존되고 장관 세척효과가 유지되어 제품화에 문제없으나, 나정의 표면성상에 변화가 있어 비타민 C 나정을 코팅한 코팅 정제가 더 바람직하다고 판단되었다.
< 실시예 40~43>
- 실시예 34의 건식과립 나정 비타민 C에 하기 <표 10>의 코팅제를 이용하여 코팅하였고, 비타민 C 이외에 폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g을 혼합하여 장관 하제 조성물을 제조하였다. 상기 조성물의 6개월 후의 성상변화에 대한 결과는 하기 <표 10>에 같이 나타내었다.
< 실시예 44>
- 실시예 34의 건식과립 나정 비타민 C를 그대로 사용하고(코팅하지 않음), 나머지 조건은 상기 실시예 40~43과 동일하게 하여 장관 하제 조성물을 제조하였다.
조건 비타민 C 코팅제 성상변화
실시예 40 실시예 34의 건식과립 나정 PVA 없음
실시예 41 실시예 34의 건식과립 나정 PVA-Eudragit 없음
실시예 42 실시예 34의 건식과립 나정 HPMC/PVA 없음
실시예 43 실시예 34의 건식과립 나정 HPMC/PVA/CMC 없음
실시예 44 실시예 34의 건식과립 나정 - 있음
<결과>
상기 <표 10>을 참고하면, 상기 실시예 40~43의 코팅 비타민 C 정제가 혼합된 장관 하제 조성물은 6개월 후에 성상변화를 확인했을 때, 모든 조성물에서 어떠한 변화도 없는 것으로 확인되었다. 실시예 44의 장관하제 조성물(실시예 34의 비타민 C 나정을 포함)은 비타민 C의 함량이 보존되고 장관 세척효과가 유지되어 제품화에 문제없으나, 나정의 표면성상에 변화가 있어 비타민 C 나정을 코팅한 코팅 정제를 이용하는 것이 더 바람직하다고 판단되었다.
< 실시예 45~46>
비타민 C를 과립 제조 후 하기 <표 11>의 조건으로 유동층 코팅을 하였고, 비타민 C 이외에 폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g을 혼합하여 장관 하제 조성물을 제조하였다. 상기 조성물의 6개월 후의 성상변화에 대한 결과는 하기 <표 11> 및 [도 8]에 같이 나타내었다.
< 비교예 06>
상기 실시예 45 및 46의 방법과 동일하게 장관하제 조성물을 제조하되, 비타민 C는 과립 제조 후 코팅하지 않았다.
조건 비타민 C 건식과립 제조 코팅제 성상변화

실시예 45		 비타민 C, 비타민 C 나트륨 혼합 후, 1차 활택제만 가하여 건식과립 후 2차 활택제를 가하고 압출
히프로멜로스/폴리비닐알코올/CMC 3층 코팅
없음

실시예 46		 비타민 C, 비타민 C 나트륨 혼합 후, 1차 활택제만 가하여 건식과립 후 2차 활택제 및 붕해제를 가하고 압출
히프로멜로스/폴리비닐알코올/CMC 3층 코팅
없음

비교예 06		 비타민 C, 비타민 C 나트륨 혼합 후, 1차 활택제만 가하여 건식과립 후 2차 활택제 및 붕해제를 가하고 압출 -
심함
실시예 45의 비타민 C 코팅 방법 - 히프로멜로스 /폴리비닐알코올-Eudragit/CMC, 3층 코팅
건식과립법(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g 혼합 후, 1차 활택제(스마그 2g)만 가하여 건식과립 후 2차 활택제(탈크 1g)를 가하고 압출)으로 제조한 비타민 C 과립을, sieving 작업으로 입자도 선택 후 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 이를 위해 비타민 C 과립을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물로 3층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물은 HPMC 53g에 정제수 106㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 424㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 1층 코팅막을 제조하였다. 이 후 폴리비닐알코올-Eudragit 53g을 정제수 265㎖에 용해 후 에탄올 265㎖ 추가로 가하고, 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다. 다음으로는 CMC 11.66g을 정제수 108.34㎖에 녹여 연속적으로 2층 코팅막 위에 분사하여 3층 코팅막을 제조하였다.
실시예 46의 비타민 C 코팅 방법 - 히프로멜로스 /폴리비닐알코올- Eudragit / CMC , 3층 코팅
건식과립법(비타민 C 470g, 비타민 C 나트륨 590g 혼합 후, 1차 활택제(스마그 2g)만 가하여 건식과립 후 2차 활택제(탈크 1g) 및 붕해제(무수인산수소칼슘 2g)를 가하고 압출)으로 제조한 비타민 C 과립을 sieving 작업으로 입자도 선택 후 유동층 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 이를 위해 비타민 C 과립을 유동층 코팅기에 넣고 코팅제인 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물로 3층 코팅을 하였다. 상기 히프로멜로스/폴리비닐알코올-Eudragit/CMC 조성물은 HPMC 53g에 정제수 106㎖을 넣고 녹인 후 에탄올 424㎖을 추가로 가하여 반수계 코팅액으로 분산 1층 코팅막을 제조하였다. 이 후 폴리비닐알코올-Eudragit 53g을 정제수 265㎖에 용해 후 에탄올 265㎖ 추가로 가하고, 연속적으로 1층 코팅막 위에 분사하여 2층 코팅막을 제조하였다. 다음으로는 CMC 11.66g을 정제수 108.34㎖에 녹여 연속적으로 2층 코팅막 위에 분사하여 3층 코팅막을 제조하였다.
<결과>
상기 <표 11> 및 [도 8]을 확인하면, 상기 실시예 45 및 46의 코팅 비타민 C가 혼합된 장관 하제 조성물은 6개월 후에 성상변화를 확인했을 때, 모든 조성물에서 어떠한 변화도 없는 것으로 확인되었다. 반면, 코팅되지 않는 비타민 C 과립을 사용한 비교예 06의 성상변화는 시간에 따라 심해지는 것으로 나타났다.
< 실시예 47~49>
비타민 C 분말(Powder) 또는 과립형태를 경질캡슐에 충전한 형태로 제조한 뒤, 비타민 C 이외에 폴리에틸렌글리콜 3,350 (PEG 3,350) 100g, 전해질 공급용 염류로서 무수황산나트륨 7.5g, 염화나트륨 2.691g, 염화칼륨 1.015g, 감미제로서 아스파탐/아세설팜칼륨 0.317g을 혼합하여 장관 하제 조성물을 제조하였다. 상기 조성물의 6개월 후의 성상변화에 대한 결과는 하기 <표 12>에 같이 나타내었다.
조건 비타민 C 성상변화
실시예 47 분말 - 없음

실시예 48

과립		 비타민 C, 비타민 C 나트륨 혼합 후, 1차 활택제만 가하여 건식과립 후 2차 활택제를 가하고 압출
없음

실시예 49		 비타민 C, 비타민 C 나트륨 혼합 후, 1차 활택제만 가하여 건식과립 후 2차 활택제 및 붕해제를 가하고 압출
없음
<결과>
상기 <표 12>를 확인하면, 상기 실시예 47~49의 캡슐 충진 비타민 C가 혼합된 장관 하제 조성물은 6개월 후에 성상변화를 확인했을 때, 모든 조성물에서 어떠한 변화도 없는 것으로 확인되었다. 반면, 캡슐에 충진되지 않은 비타민 C 분말(비교예 2) 및 과립(비교예 6)의 성상변화는 시간에 따라 심해지는 것으로 나타났다.
<비타민 C 안정성 시험>
6개월간 장기 및 가속조건에서 성성변화 이외에 본 발명의 장관 하제 조성물의 주성분 중 하나인 비타민 C의 함량 변화를 측정하였다(실시예 26, 38 및 46의 장관 하제 조성물과 비교예 02의 장관하제조성물의 비타민 C의 함량 확인).
* 비타민 C(아스코르빈산) 함량 분석
1) 기준 : 표시량의 90.0% ~ 110.0%
2) 확인 방법 및 근거 : HPLC 분석 - ‘대한약전외의약품등기준’의 일반시험법 중 비타민 시험법의 정량시험법에 따름
<결과>
비타민 C 안정성에 관한 시험 결과는 [도 9]와 같으며, 실시예 26, 38 및 46의 장관 하제 조성물이 비교예 02보다 비타민 C의 성상변화가 억제되고 더 높은 안정성 및 보존성을 나타내는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 장관 하제 조성물이 성상변화가 없으면서도 비타민 C의 함량이 일정한 형태로 보존됨으로써, 장유통기한 동안에 장세척 또는 변비 제거 효과가 일정하게 유지되는 장관 하제 조성물로 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 폴리에틸렌글리콜, 제1제약학적 성분;
    수용성 코팅제를 이용한 코팅형태 분말, 코팅형태 과립, 코팅형태 정제, 나정 및 캡슐제 중의 한 가지 이상의 형태로 제조된 비타민 C, 제2제약학적 성분; 및,
    감미제로 구성된 제3제약학적 성분;
    을 포함하며, 상기 제1 내지 제3 제약학적 성분들이 혼합 포장된 것을 특징으로 하는 제약학적 장관 하제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 코팅제를 이용한 코팅형태 분말, 코팅형태 과립 및 코팅형태 정제 중의 한 가지 이상의 형태로 제조된 비타민 C는, 히프로멜로스(Hydroxypropyl methyl Cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy propyl Cellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 메틸셀룰로오스(Methyl Cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxy methyl Cellulose), 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit) 계열, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리비닐알코올(PVA)로 이루어진 군에서 선택된 코팅제의 단독 또는 이들의 혼합물로 이루어진 수용성 코팅제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물은 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로, 비타민 C 5~15 중량부 및 감미제 0.01~3 중량부가 혼합된 상태인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물에 전해질 공급용 염류 중에서 1종 이상 추가되어 제조되는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물에 전해질 공급용 염류의 함량이 폴리에틸렌글리콜 100 중량부를 기준으로 5~15 중량부인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    상기 장관 하제 조성물에 착향제 0.01~3 중량부가 추가되어 제조되는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜은 평균분자량 2,000~8,000인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 2,000(PEG 2,000), 폴리에틸렌글리콜 3,350(PEG 3,350), 폴리에틸렌글리콜 4,000(PEG 4,000), 폴리에틸렌글리콜 6,000(PEG 6,000) 및 폴리에틸렌글리콜 8,000(PEG 8,000)으로 이루어진 군에서 선택되는 단독 또는 2종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비타민 C는 무정형, 결정형 또는 염화물 형태로 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 전해질 공급용 염류는, 나트륨 이온, 마그네슘 이온 및 칼슘 이온으로 이루어진 군에서 선택되는 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 전해질 공급용 염류는 염 형태로 염화염, 중탄산염, 아세트산염, 탄산염, 구연산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 말산염, 질산염, 인산염, 숙신산염, 또는 황산염 형태로 이루어진 군에서 선택되는 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 전해질 공급용 염류는 염화나트륨, 염화칼륨 및 황산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  13. 제1항 또는 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    상기 감미제는 글루코오스(Glucose), 수크로오스(Sucrose), 덱스트로오스(Dextrose), 프록토오스(Fructose), 말토오스(Maltose) 이외에 적은 양으로도 감미 효과와 빠른 용해도를 나타내는 사카린(Saccharin), 사카린 나트륨(Saccharin Sodium), 자일리톨(Xylitol), 소르비톨(Sorbitol), 만니톨(Mannitol), 말티톨(Maltitol), 락티톨(Lactitol), 이소말트(Isomalt), 스테비오사이드(Stevioside), 에리스리톨(Erythritol), 아스파탐(Aspartame), 아세설팜칼륨(Acesulfame Potassium), 수크랄로오스(Sucralose)로 이루어진 군에서 선택되는 단독 또는 2종 이상의 감미제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  14. 제2항에 있어서,
    상기 비타민 C의 코팅제에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 추가되어 제조되는 것을 특징으로 하는 장관 하제 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 장관 하제 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 제형.
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