KR100697093B1 - 비타민 ｃ 및 감기 치료제를 함유하는 이중정 제형 및 그의제조방법 - Google Patents

비타민 ｃ 및 감기 치료제를 함유하는 이중정 제형 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비타민 과립 혼합물을 함유하는 제 1층 및 감기 치료제 과립 혼합물을 함유하는 제 2층으로 구성된 이중정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 감기 치료제 주성분 혼합물을 분쇄하여, 무기담체에 흡착시키는 공정 단계; 비타민 과립 혼합물을 함유하는 제 1층 및 감기 치료제 과립 혼합물을 함유하는 제 2층으로 구성된 이중정으로 타정하는 단계; 이중정을 제 1 투명 코팅기재로 코팅하는 단계; 상기 투명 코팅 위에 감미제와 착향제를 함유하는 제 2 투명 코팅기재로 이중 코팅하는 단계를 포함하는 비타민 C 및 감기 치료제를 함유하는 이중정의 제조방법에 관한 것이다.
비타민 C, 감기 치료제, 이중정

Description

비타민 Ｃ 및 감기 치료제를 함유하는 이중정 제형 및 그의 제조방법{A double-layer dosage form containing Vitamin C and common cold therapeutic agent and a method of preparing the dosage form}
본 발명은 유통기간 중 안정한 감기 치료제의 이중정 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 비타민을 함유하는 제 1층 과립물과 감기 치료제 주성분들을 함유하는 제 2층 과립물을 제조한 후 이중정 타정기를 이용하여 나정을 제조하고 이를 비타민의 상큼한 맛과 향이 나고 수분에 대한 방습효과가 강한 투명한 필름코팅으로 코팅하여 제조되는 비타민 및 감기 치료제를 함유하는 이중정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
감기 치료제는 다양한 감기의 제증상을 완화시키려는 목적으로 하나 이상의 주성분을 혼합, 제형화하여 개발해왔다. 이렇게 사용되고 있는 감기 치료제는 해열·진통, 진해, 거담, 항히스타민, 기관지 확장, 비충혈제거 등을 위한 성분을 포함한다. 해열·진통 목적으로 많이 사용되는 성분의 예로 아세트아미노펜을 들 수 있다. 아세트아미노펜은 감기로 인한 발열, 치통, 신경통, 근육통, 류마티스성 동 통의 경감을 위해 널리 사용되며 정제, 경질 캡슐제, 액제, 시럽제 등으로 제조되어 시판되고 있다. 같은 목적으로 이부프로펜 또는 덱시부트로펜이 사용되며, 이들 또한 진통, 항염증 및 항발열 효과를 지니고 있음이 널리 알려져 있다. 따라서 이러한 약물들은 통상적으로 감기를 포함하는 열병 및 유행성 감기증상에 사용된다. 그 외 에텐자미드, 페나세틴 등도 해열·진통 목적으로 사용한다. 또한, 진해를 목적으로 브롬화수소산덱스트로메토르판, 염산노스카핀, 염산트리메토퀴놀, d-말레인산클로르페닐아민, 구연산카르베타펜탄, 구연산티페피딘, 염산클로페라스틴, 펜디조산클로페라스틴, 히벤즈산티페피딘, 염산에페드린, 염산페닐에페드린 등을 사용하고 있고, 거담을 목적으로 구아이페네신, 구아야콜설폰산칼륨 등을, 항히스타민 용도로 d-말레인산클로르페닐아민 등을, 기관지 확장을 목적으로 dl-염산메칠에페드린 등을, 소염을 목적으로 염화리소짐, 세라티오펩티다제 등을, 비충혈제거를 목적으로 염산슈도에페드린, 페닐프로파놀아민, 디펙사미드, 염산 페닐아미노프로판올, 옥시메타졸린, 자일러메타졸린 등을 사용한다.
일반적으로 비타민 C는 약사의 권유로 감기약과 함께 복용되고 있으며, 일반 시중에 판매가 이루어지고 있는 감기 치료제 제품들은 소량의 비타민 C를 함유하고 있다. 비타민 C의 감기에 대한 작용은 단독으로는 그 영향이 미비하거나 증명된 바가 없으나 최근에 들어서 여러 논문에 감기약들과의 병용 투여시 매우 탁월한 감기 억제 및 예방 효과가 있는 것으로 나타났다. 특히 International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 41(3), 114-125 (2003)에 기재된 논문에서는 종합감기약에 비타민 C가 함유되는 경우, 특히 아세트아미노펜을 비타민 C와 함께 복용하는 경우에 통계적으로 매우 유의성 있는 결과로 일반 감기에 매우 탁월한 효과가 있는 것으로 보고하고 있다. 또한 Military Medicine, 169 (11), 920-925 (2004)에 기재된 논문에서도 마찬가지로 비타민 C가 호흡기 감염에 매우 큰 역할을 하여, 비타민 C를 복용한 사람들의 45 ~ 91%에서 일반 감기의 진행의 경감이 나타났고 폐렴 발생률도 80 ~ 100%에 이르는 매우 높은 감소율을 나타내는 것으로 보고하고 있다.
상기와 같은 비타민 C의 효능이 밝혀짐에 따라, 현재 감기 치료제들은 감기약 성분과 비타민을 혼합, 제조하여 판매하고 있다. 그러나, 종합 감기약에 다수의 주성분들을 사용하는 경우 비타민 C의 색상변색 및 안정성 저하가 일어나고 주성분들의 물리적 성상이 시간이 지남에 따라 변하거나 나빠지는 점을 고려하여, 대부분의 감기 치료제들은 캡슐에 충진하여 판매하고 있으며, 이러한 캡슐 제형은 압축성형과정을 거치는 정제와 달리 공캡슐에 충진만 실시하여 부피가 커서 두 개로 나누어 복용하도록 제조하여도 물을 복용하여 삼키는 경우, 식도에 달라붙어 잘 내려가지 않는 단점이 있다.
항산화제로 사용되는 비타민 C는 반응성이 매우 높아 이를 단순 혼합하여 정제로 타정하는 경우 시간이 지남에 따라 색상의 변화가 일어나고 함량이 떨어지는 문제점이 나타난다. 이를 차폐하기 위해 색상이 있는 불투명한 필름으로 코팅하거나 생약성분들을 혼합해 타정하여 색상의 변화를 육안으로 확인 불가능하도록 제조하는 경우도 있어 함량이 떨어지는 주성분을 함유하는 감기약을 소비자가 복용하게 되는 문제점이 있다. 따라서 정제로 타정하더라도 안정성을 고려하여 비타민 C는 다른 감기약 주성분들과 분리해서 타정하는 것이 바람직하다.
단일정제는 캡슐제에 비하여 크기가 작고 복용이 간편하다는 이점이 있으나 타정에 필요한 부형제의 양이 많아 캡슐에 비해 제제화가 어려운 편이다. 또한, 이중정은 두 층으로 나누어져 있어, 정제를 구성하는 주성분의 함량 비율이 매우 높은 종합감기약 같은 경우 사용할 수 있는 부형제의 혼합비율이 적어 이중정으로 제조하기 어렵다. 그러므로 비타민 C를 함유하는 층과 함께 주성분의 함량비율이 높은 감기약층을 소량의 부형제를 이용하여 타정이 잘 되도록 제제화하는 것은 많은 제제기술이 필요하며 이중정의 층간 분리가 일어나지 않도록 조절하는 것이 필요하다.
특히 종합감기약의 주성분들 중 아세트아미노펜과 다른 감기약 주성분과의 단순혼합은 정제로 타정하여 장기 보관시 공융화 현상이 나타나 정제가 물러지는 문제점이 있다. 본 발명에서는 이러한 주성분들의 혼합에 따른 결점을 특정 무기담체와의 포접을 통해 개선할 수 있었다.
감기는 특히 면역력이 약한 어린이나 여성들이 쉽게 걸리는 탓에 많은 어린이나 여성의 환자들이 감기약을 사먹는다. 감기약은 대증요법에 의해 치료하는 것으로, 사용하는 의약품들은 대부분 맛이 쓰고 냄새가 역하여 필름코팅을 하거나 캡슐에 충진하여도 그 맛과 향이 역해, 약을 특히 먹기 싫어하는 계층인 어린이들이나 여성들에게 복용시 짧은 시간이나마 거부감을 주는 것이 사실이다. 미국 등록 특허 US 5098715에서는 불쾌한 맛을 차폐하기 위한 정제 코팅으로서, 맛과 향을 느낄 수 있도록 감미제와 휘발성의 착향제를 산화티탄 등과 같은 색소와 함께 사용한 필름코팅을 제시한 바 있다. 그러나 정제를 두 부분으로 나누어 색소를 처리할 수 없을 뿐만 아니라, 이러한 코팅 조성으로는 상, 하층이 분리된 이중정이라는 시각적인 효과가 차폐되는 문제점이 있다. 또한 감미제로 흡수성이 강한 자당이나 분말 설탕을 사용하여 실제 코팅의 주 목표인 방습성을 나타내지 못해 안정성이 떨어질 우려가 있다.
본 발명자들은 비타민 C와 감기치료제 성분의 안정성을 증가시키고, 비타민 C의 상큼한 맛과 향을 느낄 수 있도록 하여 특히 어린이, 여성으로 이루어진 환자의 복용 순응도를 높이기 위한 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 비타민 C와 감기치료제 성분을 각각 제 1층과 제 2층으로 분리하여 안정성이 증가된 이중정으로 타정한 후, 다시 안정성을 증가시키기 위한 필름코팅기재로 투명하게 코팅한 다음, 비타민 C의 상큼한 맛과 향을 느낄 수 있도록 극소량의 감미제 및 착향제를 투명한 필름코팅기재와 혼합하여 투명코팅된 이중정 위에 다시 한번 분무, 제조하였다. 이로써, 본 발명자들은 주성분들과 비타민 C의 안정성을 증가시킬 뿐만 아니라 시각, 미각, 후각을 만족시키는 비타민 C 및 감기치료제를 함유하는 이중정을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 감기 치료제 활성성분 및 비타민 C의 안정성을 증가시킨 이중정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 감기 치료제 활성성분 및 비타민 C의 안정성을 위해 상기 이중정을 방습 필름코팅으로 코팅한 이중정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
추가로, 본 발명은 감기약 활성성분의 쓴 맛을 차폐하고 비타민 C 원료 자체의 매우 시큼하고 씁쓸한 맛을 차폐하기 위해 감미제와 착향제를 함유하는 추가의 필름코팅으로 상기 이중정을 코팅한 이중정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 이중정의 시각적 효과를 육안으로 확인할 수 있도록, 이중층 각각에 서로 다른 색소를 첨가하고, 이러한 이중층에 투명코팅으로 코팅한 이중정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 비타민 과립 혼합물을 함유하는 제 1층 및 감기 치료제 과립 혼합물을 함유하는 제 2층으로 구성된 이중정에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 상기 이중정 상에 코팅된 제 1 투명 코팅층 및 감미제와 착향제를 함유하는 제 2 투명 코팅층을 추가로 포함하는 이중정에 관한 것이다.
본 발명은 또한
1) 감기 치료제 주성분 혼합물을 분쇄하여, 무기담체에 흡착시키는 공정 단계;
2) 비타민 과립 혼합물을 함유하는 제 1층 및 감기 치료제 과립 혼합물을 함유하는 제 2층으로 구성된 이중정으로 타정하는 단계;
3) 이중정을 제 1 투명 코팅기재로 코팅하는 단계;
4) 상기 투명 코팅 위에 감미제와 착향제를 함유하는 제 2 투명 코팅기재로 이중 코팅하는 단계를 포함하는,
비타민 C 및 감기 치료제를 함유하는 이중정의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 비타민 C 및 감기 치료제를 함유하는 제제에 안정성을 제공하기 위해, 비타민 C를 함유하는 제 1층 및 감기 치료제를 함유하는 제 2층으로 분리하여 나정(naked tablet)을 제조한다. 이렇게 제조한 나정을, 방습을 위한 제 1 코팅기재로 코팅한 후, 다시 레몬의 맛과 향이 느껴지도록 하는 감미제와 착향제를 함유하는 제 2 투명 코팅기재로 코팅한다. 여기에서, 제 1 코팅기재와 제 2 코팅기재는 투명코팅기재로서 이중정으로 타정한 나정의 형태가 보이도록 투명하게 코팅한다.
또한, 본 발명은
1) 감기 치료제 주성분 혼합물을 분쇄하여, 무기담체에 흡착시키는 공정 단계;
2) 비타민 과립 혼합물을 함유하는 제 1층 및 감기 치료제 과립 혼합물을 함유하는 제 2층으로 구성된 이중정으로 타정하는 단계;
3) 이중정을 제 1 투명 코팅기재로 코팅하는 단계;
4) 상기 투명 코팅 위에 감미제와 착향제를 함유하는 제 2 투명 코팅기재로 이중 코팅하는 단계를 포함하는,
비타민 C 및 감기 치료제를 함유하는 이중정의 제조방법을 제공한다. 여기 에서, 감기 치료제 과립 혼합물은 감기 치료제 주성분 혼합물을 Fit's mill같은 분쇄혼합기를 사용해 분쇄하여 무기담체에 흡착시킨 후 결합액을 분무하여 유동층조립기를 사용하여 제조할 수 있으며, 비타민 과립 혼합물은 비타민 C 직타용 과립을 직타용 부형제들과 혼합해 과립물을 제조할 수 있다. 여기에서 사용되는 무기담체는 다공성 물질로, 다공성 부분에 주성분 입자들을 흡착시키기 위해서는 감기치료제 주성분 혼합물을 분쇄하는 과정이 필수적이다. 감기치료제 주성분 혼합물을 분쇄하여 입자를 작게 할수록 무기 담체와의 흡착시 부착성이 강해진다. 무기 담체는 친수성이어서 물에서의 주성분의 방출을 용이하게 하여 용출의 문제를 야기하지 않고 제제의 물리학적 성상을 개선하며, 결속력과 지지력이 강해 주성분과 흡착한 상태로 압력을 받는 경우 구조를 지지하려는 성상이 강하다.
상기 비타민 과립 혼합물 및 감기 치료제 과립 혼합물은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이들 과립 혼합물은 비타민 및 감기 치료제 활성 성분뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 감미제, 착향제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 이중정 내의 감기 치료제 활성성분으로는 일반적으로 종합감기약에 사용되는 모든 성분을 사용할 수 있다. 예를 들어 해열진통을 목적으로 아세트아미노펜, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 에텐자미드, 페나세틴 등을 사용할 수 있고, 진해를 목적으로 브롬화수소산덱스트로메토르판, 염산노스카핀, 염산트리메토퀴놀, d-말레인산클로르페닐아민, 구연산카르베타펜탄, 구연산티페피딘, 염산클로페라스틴, 펜디조산클로페라스틴, 히벤즈산티페피딘, 염산에페드린, 염산페닐에페드린 등 을 사용할 수 있으며, 거담을 목적으로 구아이페네신, 구아야콜설폰산칼륨 등을, 항히스타민 용도로 d-말레인산클로르페닐아민 등을, 기관지 확장을 목적으로 dl-염산메칠에페드린 등을, 소염을 목적으로 염화리소짐, 세라티오펩티다제 등을, 비충혈제거제로 슈도에페드린, 페닐프로파놀아민, 디펙사미드, 염산 페닐아미노프로판올, 옥시메타졸린, 자일러메타졸린 등을 사용할 수 있다.
비타민 과립 혼합물의 주성분은 비타민 C이며, 비타민 A, 비타민 B1 (치아민), 비타민 B2 (리보플라빈), 비타민 B3 (니아신, 니아신아미드, 니코틴산), 비타민 B5 (판토텐산), 비타민 B6 (피리독신), 비타민 B9 (엽산), 비타민 B12 (시아노코발라민), 비타민 D (칼시페롤), 비타민 E (토코페롤), 비타민 H (바이오틴) 또는 비타민 K (필로퀴논, 메나퀴논, 메나디온) 및 이들의 혼합물을 또한 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 무기담체는 주성분들을 흡착시켜 주성분들의 균질성과 정제상태에서의 물리적 안정성을 증가시키기 위해서 사용하는 것으로, 바람직하게는 미결정셀룰로오스, 경질무수규산, 벤토나이트, 산화티탄, 탈크 등을 사용할 수 있고, 특히, 경질무수규산과 미결정셀룰로오스가 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 붕해제는 일반적으로 경구투여가 가능한 카르복시메칠셀룰로오스 소디움, 소디움스타치글리코네이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘 등의 붕해제를 사용하며, 카르복시메칠셀룰로오스 소디움이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 결합제는 일반적으로 경구투여가 가능한 폴리비닐피롤 리돈 또는 그 유도체(PVP K30, BASF), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630, BASF), 히드록시프로필메칠셀로오스 (HPMC, ShinEtsu), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, Nisso)등을 사용할 수 있으며, Plasdone S-630이나 HPC-L이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 활택제는 일반적으로 경구투여가 가능한 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 자당지방산 등을 사용할 수 있으며, 스테아린산 마그네슘이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 투명한 필름코팅기재는 폴리비닐알코올 (PolyVinyl Alcohol; PVA; ABATM), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 프탈산 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMCP) 및 메타아크릴산디메칠아미노에칠·메타아크릴산메칠코폴리머 (Eudragit E)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 바람직하게는 PVA이다.
본 발명에서 사용되는 감미제는 극소량으로 단맛을 느끼게 하는 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 아스파탐, 스테비오사이드, 사카린 등을 사용하여 아세설팜 칼륨이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 착향제는 휘발성 방향 오일을 알코올에 녹여 혼합, 사용한다. 휘발성 방향 오일은 흔히 멘톨(Menthol)이나 라벤더(Lavender), 로즈메리(Rosemary), 세이지(Sage), 타임(Thyme), 페퍼민드(Pepper mint)같은 허브향의 정유(Essential oil)로 잘 알려져 있으며 이외에 오렌지향, 딸기향, 레몬향, 사과향 같은 과일향 등의 다양한 향을 발산하는 오일 성분의 휘발성 물질을 지칭한다. 이런 다양한 향 중에서 레몬향, 오렌지향 등 비타민 C의 느낌을 살릴 수 있는 착향제를 사용하며 가장 바람직한 착향제는 레몬향 오일이다.
본 발명에서는 비타민 과립부와 종합감기약 주성분과립부를 나누어 이중정으 로 타정하며, 시각적인 효과를 위해 비타민 과립부와 종합감기약 주성분 과립부가 서로 다른 색을 띠도록 서로 다른 색소를 첨가하여 제조한다. 예를 들어, 비타민부는 노란색으로 그리고 감기약 주성분부는 노란색 이외의 색상을 이용하여 육안으로 이중정을 확인할 수 있는 이중정을 제조한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 이중정은 비타민 과립부와 감기치료제 주성분 과립부로 나뉘어져 있어 물리화학적으로 안정할 뿐만 아니라, 시각적 효과를 주게 된다.
본 발명에서는 또한 물리화학적 안정성을 강화하기 위해 방습 필름코팅을 하며, 이중정의 시각적 효과를 극대화시키기 위해 필름코팅은 투명코팅기재(제 1 투명 코팅기재)를 사용한다.
본 발명은 또한 상기 코팅된 이중정에 미각과 후각의 효과를 더하기 위해, 감미제와 착향제를 함유하는 코팅기재로 추가로 코팅한다. 상기한 바와 마찬가지로 이중성의 시각적 효과를 위해, 추가의 코팅기재 또한 투명코팅기재(제 2투명 코팅기재)를 사용한다.
본 발명에 있어서, 나정 대 코팅기재의 중량비는 1:0.01~0.1로 사용할 수 있다.
감미제는 필름코팅기재 중량에 대해 0.001~0.025의 비율로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.002~0.020의 비율로 사용할 수 있다.
착향제는 필름코팅기재 중량에 대해 0.02~0.8의 비율로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.1~0.4의 비율로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 이중정에서 감기치료제 처방은 고정된 것이 아니고, 활성성분 중 하나 이상이 기본 처방에서 빠지거나 첨가될 수 있으며, 상기 제제는 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제 및 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질이나 치료에 도움이 될 수 있는 물질을 추가적으로 함유할 수 있다. 유효 감기약 성분은 통상적인 투여량으로 1일 1회 또는 분할하여 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하나 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 이중정의 감기 치료제 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
아세트아미노펜 200
dl-말레인산클로르페니라민 1.25
염산클로페라스틴 8
dl-염산메칠에페드린 10
염산슈도에페드린 15
무수카페인 8.33
경질무수규산 10
미결정셀룰로오스 25
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630) 8
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
색소 0.02
산화티탄 0.3
크로스카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 3
스테아린산 마그네슘 5
감기 치료제의 활성성분인 아세트아미노펜, dl-말레인산클로르페니라민, 염산클로페라스틴, dl-염산메칠에페드린, 염산슈도에페드린, 무수카페인을 무기담체인 경질무수규산, 미결정셀룰로오스와 함께 Fits mill을 통해 균질하게 분쇄 및 흡착시킨 다음 일정한 용기 내에서 혼합한 후 유동층 조립기에서 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L), 색소를 물 200g에 완전히 녹인 후 산화티탄을 균질하게 현탁시킨 결합액을 분무하며 과립을 제조하였다. 이 때 유동층 조립기의 입구온도는 60℃, 출구온도는 27℃이며, 제품온도는 31℃였다. 그리고 결합액의 분무 속도는 12rpm이었고, 공기압은 30psi이었다. 제조한 과립물에 붕해제인 크로스카르복시메칠셀룰로오스 나트륨를 넣고 균질하게 혼합한 다음 활택제인 스테아린산 마그네슘을 넣어 5분간 균질하게 혼합 후, 총 300.9g의 종합감기약 부분의 과립혼합물의 제조를 완료하였다.
실시예 1-1 : 이중정의 감기치료제 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
아세트아미노펜 200
dl-말레인산클로르페니라민 1.25
염산클로페라스틴 8
dl-염산메칠에페드린 10
염산슈도에페드린 15
무수카페인 8.33
경질무수규산 10
미결정셀룰로오스 25
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630) 8
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
색소 0.02
산화티탄 0.3
크로스카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 3
스테아린산 마그네슘 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 총 292.57g의 감기치료제 부분의 과립혼합물의 제조를 완료하였다.
실시예 1-2 : 이중정의 감기치료제 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
아세트아미노펜 200
dl-말레인산클로르페니라민 1.25
염산슈도에페드린 15
무수카페인 8.33
경질무수규산 10
미결정셀룰로오스 25
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630) 8
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
색소 0.2
산화티탄 0.03
크로스카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 3
스테아린산 마그네슘 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 총 282.81g의 감기치료제 부분의 과립혼합물의 제조를 완료하였다.
실시예 1-3 : 이중정의 감기치료제 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
아세트아미노펜 200
dl-말레인산클로르페니라민 1.25
염산슈도에페드린 15
경질무수규산 10
미결정셀룰로오스 25
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630) 8
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
색소 0.2
산화티탄 0.03
크로스카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 3
스테아린산 마그네슘 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 총 274.48g의 감기치료제 부분의 과립혼합물의 제조를 완료하였다.
실시예 1-4 : 이중정의 감기치료제 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
아세트아미노펜 200
염산클로페라스틴 8
염산슈도에페드린 15
dl-염산메칠에페드린 10
미결정셀룰로오스 25
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630) 8
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
색소 0.2
산화티탄 0.03
크로스카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 3
스테아린산 마그네슘 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하여 총 281.23g의 감기치료제 부분의 과립혼합물의 제조를 완료하였다.
실시예 2. 이중정의 비타민 부분의 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
비타민 C (97%) 85.8
직타용 설탕 100
유당 13
미결정 자당 20
색소 0.4
착향제 10
경질무수규산 10
비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630) 2
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7.5
스테아린산 마그네슘 5
비타민 C, 직타용 설탕, 유당, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (Plasdone S-630), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L), 경질무수규산, 미결정 자당, 색소, 착향제를 균질하게 5분간 혼합한 다음, 스테아린산 마그네슘을 넣고 다시 혼합하여 총 253.7g의 비타민 부분의 과립혼합물의 제조를 완성하였다.
실시예 2-1. 이중정의 비타민 부분의 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
비타민 C (97%) 85.8
직타용 설탕 130
유당 12.87
미결정 자당 20
색소 0.4
착향제 10
경질무수규산 10
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
스테아린산 마그네슘 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 2의 방법과 동일하게 실시하여 총 271.07g의 비타민 부분의 과립혼합물의 제조를 완성하였다.
실시예 2-2. 이중정의 비타민 부분의 과립혼합물의 제조
성 분 함량 (g/1,000T)
비타민 C (97%) 85.8
루디프레스 (Ludipress, BASF) 120
유당 12.8
미결정 자당 20
색소 0.4
착향제 10
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 7
스테아린산 마그네슘 5
상기 성분들을 사용하여 실시예 2의 방법과 동일하게 실시하여 총 261.0g의 비타민 부분의 과립혼합물의 제조를 완성하였다.
실시예 3. 이중정 제조
실시예 1과 실시예 2에서 제조한 감기 치료제 과립물 300.9g과 비타민부분의 과립 혼합물 253.7g을 이중정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제 제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 554.6g을 이중정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 554.6±6.9mg이었다. 경도는 13.1±1.8kp였으며, 마손도는 0.04%이하였다.
실시예 3-1. 이중정 제조
실시예 1-1과 실시예 2-1에서 제조한 감기 치료제 과립물 292.57g과 비타민부분의 과립 혼합물 271.07g을 이중정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 563.64g을 이중정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 563.6±10.1mg이었다. 경도는 13.4±1.3kp였으며, 마손도는 0.03%이하였다.
실시예 3-2. 이중정 제조
실시예 1-2과 실시예 2-1에서 제조한 감기 치료제 과립물 282.81g과 비타민부분의 과립 혼합물 271.07g을 이중정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 553.88g을 이중정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 563.9±9.5mg이었다. 경도는 12.9±1.2kp였으며, 마손도는 0.04%이하였다.
실시예 3-3. 이중정 제조
실시예 1-4과 실시예 2-1에서 제조한 감기 치료제 과립물 281.23g과 비타민부분의 과립 혼합물 271.07g을 이중정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 552.3g을 이중정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 552.3±11.1mg이었다. 경도는 13.3±1.5kp였으며, 마손도는 0.04%이하였다
실시예 3-4. 이중정 제조
실시예 1-3과 실시예 2-2에서 제조한 감기 치료제 과립물 274.48g과 비타민부분의 과립 혼합물 261.0g을 이중정 타정기 (PICCOLA DC, RIVA)를 이용하여 대한약전 제제총칙 중 정제항의 제조방법에 따라 총 535.48g을 이중정으로 제제화하였다.
정제 하나의 평균 질량은 535.5±9.8mg이었다. 경도는 14.1±1.6kp였으며, 마손도는 0.03%이하였다
실시예 4. 투명코팅이중정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
AMB clear (Colorcon) 18
증류수 72
실시예 3에서 제조한 비타민을 함유하는 종합감기약 이중정 554.6g을 Hi-coater(Model: SFC-30N, SeJong)를 이용하여 코팅액을 분부하여 투명코팅을 완성하였다. 정제를 투명코팅하는 조건으로 코팅팬의 회전속도는 10.9 rpm, 분무압력은 2.5 bar였고 공기분출속도는 246.0 m3/hr이었으며 분무액 속도는 16.7g/min이었다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 572.6mg이었으며, 투명한 코팅층을 이중정에 입혀 시각적으로 이중정의 형태와 색상을 그대로 확인할 수 있었다.
실시예 4-1. 투명코팅이중정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC) 16
PEG 6000 2
증류수 72
상기 성분들을 사용하여 실시예 4의 방법과 동일하게 실시하여 실시예 3-1에서 제조한 비타민을 함유하는 종합감기약 이중정 563.64g에 투명코팅을 실시하였다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 평균 583.6mg이었으며, 투명한 코팅층을 이중정에 입혀 시각적으로 이중정의 형태와 색상을 그대로 확인할 수 있었다.
실시예 5. 감미제와 착향제가 함유된 투명코팅이중정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
Opadry YS-1-7006 (Colorcon) 3
아세설팜 칼륨 0.42
착향제 1.26
증류수 4
에탄올 16
실시예 4에서 제조한 비타민을 함유하는 종합감기약 투명코팅이중정 572.6g에 맛과 향을 입히기 위해 Hi-coater(Model: SFC-30N, SeJong)를 이용하여 코팅액을 분무하여 감미제와 착향제를 함유하는 2차 투명코팅을 완성하였다. 정제를 이중으로 투명코팅하는 조건으로 코팅팬의 회전속도는 13.0 rpm, 분무압력은 2.5 bar였고 공기분출속도는 247.0 m3/hr이었으며 분무액 속도는 25.0g/min이었다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 약 577mg이었으며, 투명한 코팅층을 이중정에 입혀 시각적으로 이중정의 형태와 색상을 그대로 확인할 수 있을 뿐만 아니라 구강내에 넣었을 때 최소 10초 이상 맛과 향이 지속되는 것을 느낄 수 있었다.
실시예 5-1. 감미제와 착향제가 함유된 투명코팅이중정의 제조
코 팅 성 분 함량 (mg/T)
Opadry YS-1-7006 (Colorcon) 3
수크랄로스 0.3
착향제 1.7
증류수 4
에탄올 16
상기 성분들을 사용하여 실시예 5의 방법과 동일하게 실시하여 실시예 4-1에서 제조한 비타민을 함유하는 종합감기약 투명코팅이중정 583.64g에 감미제와 착향제를 함유하는 2차 투명코팅을 완성하였다. 코팅을 완성한 정제 하나의 무게는 약 588.6mg이었으며, 투명한 코팅층을 이중정에 입혀 시각적으로 이중정의 형태와 색상을 그대로 확인할 수 있을 뿐만 아니라 구강내에 넣었을 때 최소 10초 이상 맛과 향이 지속되는 것을 느낄 수 있었다.
비교예 1. 일반정제 제조
실시예 1과 실시예 2에서 제조한 감기 치료제 과립물 300.9g과 비타민 부분의 과립 혼합물 253.7g을 동일하게 생산하여 일반 단발타정기 (Model: NR.1.0006.82, KORSCH)를 이용하여 총 554.6g의 일반 정제를 타정하였다.
정제 하나의 질량은 554.6mg이었고 경도는 13±1kp였으며, 마손도는 0.08%이하였다.
비교예 2. 코팅정의 제조
실시예 4와 실시예 5의 성분과 방법을 동일하게 실시하여 비교예 1의 일반정제를 코팅하였다.
실험예 1. 붕해시간 측정시험
실시예 5에서 제조한 제제의 약사관련법규집에 기재된 일반의약품 중 감기약 표준제조지시 서의 붕해 기준에 적합한지를 검사하기 위해 붕해시험을 실시하였다.
붕해시험장치 : ERWEKA ZT302
붕해시험액 : pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 증류수 900mL
붕해시험액의 온도 : 37.0±0.5℃
적합 기준 : 30분 이내 (나정), 60분 이내 (필름코팅정)
[표 1]
PH 1.2 PH 4.0 PH 6.8 증류수
실시예 3 14 분 18 분 17 분 17 분
실시예 4 20 분 24 분 23 분 23 분
실시예 5 21 분 25 분 24 분 24 분
표 1의 결과에서 보듯이 본 발명에 따르는 필름투명코팅처방인 실시예 5는 나정인 실시예 3과 큰 차이 없이 기준에 적합하며 빠른 붕해 시간을 나타내어 빠른 용출을 통한 빠른 약효를 기대할 수 있다.
시험예 2. 복용선호도 시험
실시예 5에 따라 제조된 제제가 실제 사람이 복용하면서 느끼는 맛과 향을 비교 평가하기 위해 실시예 3을 대조로 하여 관능검사요원 총 15명을 대상으로 직접 복용 후 기록하도록 하였다.
복용방법으로 정제를 입안의 혀 위에 올려놓고 침을 한번 삼킨 후 물을 입안에 적량 넣고 목구멍을 통해 물과 함께 삼키도록 하였다. 맛의 느낌은 표에 기록하였다.
[표 2]
실시예 3 실시예 5
맛과 향이 좋다 - 10 명
맛과 향이 조금 좋다 - 4 명
보통이다 2 명 1 명
맛과 향이 조금 나쁘다 6 명 -
맛과 향이 나쁘다 7 명 -
총 합 15 명 15 명
특히 실시예 3은 코팅을 전혀 하지 않은 나정 상태로, 클로르페닐아민과 에페드린 계열의 약물들이 매우 쓴 맛을 이끌어 내고 비타민의 시큼하고 씁쓸한 맛에 혼합되어 역한 느낌을 주는 것을 알 수 있었다.
표 2의 결과에서 보듯이 본 발명에 따르는 맛과 향을 함유한 투명코팅이중정 은 좋지 못한 맛과 향을 차폐할 뿐만 아니라 레몬향과 감미제의 역할로 맛과 향이 좋아진 것으로 나타나 어린이나 여성이 복용할 때 약의 복용시의 미각상으로나 후각상으로 좋지 못하다는 선입견을 없애 복용순응도의 증가를 기대할 수 있다.
시험예 3. 가속안정성 시험
본 발명의 제제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해 가속안정성 시험을 실시하였다. 실시예 5에 대하여 코팅의 비교대조제제로 실시예 3을 선정하였고, 이중정의 비교대조제제로 비교예 2을 선정하여 실시하였다. 가속안정성 시험은 일반 시판하는 형태로 PTP포장하고 비타민의 빛에 의한 변색효과를 배제하고자 알루미늄 팩 포장을 하여 가속안정성시험기에 넣어 실시하였다.
가속안정성시험기 : Life Tester FLT-600D (Fine Scientific Instruments)
가속안전성시험조건 : 40.0℃, 75% RH
적합 기준 : 30분 이내 (나정), 60분 이내 (필름코팅정)
함량은 가장 안정성이 좋지 못한 비타민 C (아스코르빈산)을 분석하여 표 3에 기록하였으며, 1회 시험시 정제 20개씩을 사용하였으며, 분석조건은 미국약전 (U.S.P.)를 참조하였다.
정제 20개를 분쇄하여 400mg 아스코르빈산 해당량을 취하여 100mL의 물에 넣은 후, 25mL의 2N의 황산용액을 넣고 균질하게 혼합한 다음, 적정용 전분용액 3mL를 넣고 0.1N 요오드액으로 적정하였다. 0.1N요오드는 8.806mg의 아스코르빈산(C6H8O6)에 해당한다.
또한 감기약 및 비타민 C의 흡습성 및 물성 변화에 따라 정제가 물러지는 현상을 평가하기 위해 정제의 경도를 경도계(Vankel VK20)을 이용하여 측정하였다. 1회 평가시 정제 10개를 사용하였으며 10개의 평균값으로 표 4에 기록하였다.
[표 3] unit: %
아스코르빈산 (비타민 C ) 0 개월 1 개월 2 개월 4 개월 6 개월
실시예 3 104.3±0.7 100.8±0.5 95.8±1.9 90.1±2.8 82.2±3.3
실시예 5 104.1±0.2 102.2±0.4 100.2±1.2 97.5±1.3 95.1±1.8
비교예 2 104.4±0.3 92.4±0.9 88.4±2.7 80.1±4.9 69.2±7.1
[표 4]
경도, kp 0 개월 1 개월 2 개월 4 개월 6 개월
실시예 3 12.8±0.7 11.4±1.4 11.1±1.8 10.6±1.3 9.7±2.1
실시예 5 13.1±1.1 12.9±1.0 12.8±0.8 12.6±1.1 12.1±1.5
비교예 2 13.8±1.0 8.4±2.3 3.8±3.3 2.0±1.9 1.8±0.4
실시예 3의 나정으로 안정성 시험을 진행한 경우 화학적으로 아스코르빈산 (비타민 C)의 함량이 조금 떨어지는 것으로 나타났고 육안상 4개월이 지나면서 나정의 경우 수분이 다소 함습된 탓인지 부분적으로 색상이 조금 변하거나 정제가 약간 부풀어 오르는 현상이 나타났다.
비교예 2는 코팅을 하였음에도 불구하고 이중정으로 타정하지 않고 하나의 상으로 하여 일반정제로 타정한 경우에는 시간이 지남에 따라 점박이 형태로 갈변하기 시작하여 육안상 좋지 못한 형태가 되었을 뿐만 아니라 매우 물리적인 안정성이 좋지 않아 정제가 부풀어올라 물렁물렁한 형태가 되어버렸음을 알 수 있었다.
반면, 실시예 5의 투명코팅을 하여 안정성 시험을 진행한 경우, 6개월이 지날 때까지 비타민층의 색상이 아주 조금 변하였으나 물리적인 정제의 변화 조짐은 나타나지 않았다.
본 발명은 비타민 C와 감기 치료제를 분리하여 타정함으로써, 정제에 물리화학적 안정성을 제공하며, 이러한 이중정을 방습을 위한 코팅기재로 코팅하여 안정성을 추가로 제공한다. 뿐만 아니라, 감미제와 착향제를 함유한 추가의 코팅기재로 코팅하여 환자의 복용순응도를 높이며, 이들 코팅기재는 투명한 것을 사용하여 이중정의 시각적인 효과까지 제공한다. 또한 이렇게 제조된 이중정은 캡슐제에 비해 크기가 작고 복용이 용이하다. 따라서, 본 발명은 미각, 후각을 만족시키면서 안정성이 증가된 비타민 C 및 감기치료제를 함유하는 이중정을 제공하여, 제제학적으로 매우 유용하다.

Claims (20)

  1. 비타민을 함유하는 제 1층; 및
    미결정셀룰로오스, 경질무수규산, 벤토나이트, 산화티탄, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 다공성 무기담체에 흡착된 감기 치료제를 함유하는 제 2층으로 구성된 나정을 포함하는 이층정.
  2. 제 1항에 있어서, 나정 상에 형성되는 투명 코팅층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 감기 치료제가 아세트아미노펜, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 에텐자미드, 페나세틴, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 염산노스카핀, 염산트리메토퀴놀, d-말레인산클로르페닐아민, 구연산카르베타펜탄, 구연산티페피딘, 염산클로페라스틴, 펜디조산클로페라스틴, 히벤즈산티페피딘, 염산에페드린, 염산페닐에페드린, 구아이페네신, 구아야콜설폰산칼륨, dl-염산메칠에페드린, 염하리소짐, 세라티오펩티다제, 염산슈도에페드린, 페닐프로파놀아민, 디펙사미드, 염산 페닐아미노프로판올, 옥시메타졸린, 자일러메타졸린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이층정.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 비타민이 비타민 C, 비타민 A, 비타민 B1 (치아민), 비타민 B2 (리보플라빈), 비타민 B3 (니아신, 니아신아미드, 니코틴산), 비타민 B5 (판토텐산), 비타민 B6 (피리독신), 비타민 B9 (엽산), 비타민 B12 (시아노코발라민), 비타민 D (칼시페롤), 비타민 E (토코페롤), 비타민 H (바이오틴) 또는 비타민 K (필로퀴논, 메나퀴논, 메나디온) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이층정.
  5. 제 2항에 있어서, 투명 코팅층이 폴리비닐알코올 (PolyVinyl Alcohol; PVA), 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 프탈산 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMCP) 및 메타아크릴산디메칠아미노에칠·메타아크릴산메칠코폴리머 (Eudragit E)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 코팅 기재로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 이층정.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1층 및 제 2층이 서로 다른 색소를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정.
  9. 제 2항에 있어서, 나정 대 투명 코팅층의 중량비가 1:0.01~0.1인 것을 특징으로 하는 이층정.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 분쇄된 감기 치료제 주성분을 미결정셀룰로오스, 경질무수규산, 벤토나이트, 산화티탄, 탈크 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 다공성 무기담체에 흡착시키는 단계; 및
    비타민을 함유하는 제 1층 및 상기 무기담체에 흡착된 주성분을 감기 치료제 과립 혼합물을 함유하는 제 2층으로 구성된 나정을 형성하는 단계를 포함하는 이층정의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, 나정을 제 1 투명 코팅층으로 코팅하는 단계; 및
    제 1 투명 코팅층을 감미제와 착향제를 함유하는 제 2 투명 코팅층으로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 2항에 있어서, 투명 코팅층은 나정 상에 형성된 제 1 투명 코팅층; 및
    상기 제1 투명 코팅층 상에 형성된 제 2 투명 코팅층으로 구성된 것을 특징으로 하는 이층정.
  15. 제 14항에 있어서, 제 1 투명 코팅층이 히드록시프로필메칠셀룰로오스로부터 형성되고, 제 2 투명 코팅층이 폴리비닐알코올로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 이층정.
  16. 제 14항에 있어서, 제 2 투명 코팅층이 아세설팜칼륨, 아스파탐, 스테비오사이드, 슈크랄로오스, 사카린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 감미제를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정.
  17. 제 14항에 있어서, 제 2 투명 코팅층이 착향제를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정.
  18. 제 17항에 있어서, 착향제가 휘발성 방향 오일인 것을 특징으로 하는 이층정.
  19. 제 16항에 있어서, 제 2 투명 코팅층 대 감미제의 중량비가 1:0.001~0.025인 것을 특징으로 하는 이층정.
  20. 제 17항에 있어서, 제 2 투명 코팅층 대 착향제의 중량비가 1:0.02~0.8인 것을 특징으로 하는 이층정.
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