NO338714B1 - Generelt lineær, brusende, oral fentanyl doseringsform som er egnet for administrering av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering, og fremgangsmåter for fremstilling derav. - Google Patents
Generelt lineær, brusende, oral fentanyl doseringsform som er egnet for administrering av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering, og fremgangsmåter for fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO338714B1 NO338714B1 NO20063430A NO20063430A NO338714B1 NO 338714 B1 NO338714 B1 NO 338714B1 NO 20063430 A NO20063430 A NO 20063430A NO 20063430 A NO20063430 A NO 20063430A NO 338714 B1 NO338714 B1 NO 338714B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fentanyl
- dosage form
- dose
- amount
- cmax
- Prior art date
Links
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims abstract description 197
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 93
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 269
- 238000013461 design Methods 0.000 description 56
- 229940060201 actiq Drugs 0.000 description 46
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 41
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 11
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 11
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 11
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 10
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 9
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229940110294 revia Drugs 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 2
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 2
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 2
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Teknikkens stand
Fentanyl (CAS registreringsnr. 437-38-7), N-fenyl-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]propanamid og salter derav, fortrinnsvis sitratsaltet (CAS registreringsnr. 990-73-8) er opiater, kontrollerte forbindelser og ekstremt kraftige narkotiske, analgetiske midler. Fentanyl og dens sitratsalt markedsføres i dag av en rekke selskaper i en rekke tilførselsformater. Fentanylsitrat er f.eks. tilgjengelig som et injiserbart middel og som en oral drops på en pinne, hvor den siste selges under varemerket "ACTIQ". Tre patentskrifter er identifisert i FDA-publikasjonen Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (i det påfølgende betegnet "den oransje bok") som angjeldende "ACTIQ": US patentskrifter nr. 4 671 953, 4 863 737 og 5 785 989. En andre form av "ACTIQ" kan også være tilgjengelig. Denne formen kan være en sammenpresset tablett på en pinne. I likhet med den opprinnelige "ACTIQ"-drops antas denne andre formen å ha den samme desintegrasjonshastighet, Tmaks, Cmaksog AUC som den opprinnelige dropsen. Følgelig vil disse diskuteres under ett, bortsett fra dersom annet eksplisitt er angitt eller dersom sammenhengen tilsier dette.
En gjennomlesning av informasjonen i pakkevedlegget for "ACTIQ", som selges av Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, som er tilgjengelig i Physician's Desk Reference, 57. utgave 2003 på side 1184, gir umiddelbart et perspektiv på hvor alvorlige lidelser pasientene som inntar medikamentet, har. Ifølge merkelappen er "ACTIQ" "kun indikert for behandling av "breakthrough"-kreftsmerte hos pasienter med ondartede tilstander som allerede gis oa som er tolerante overfor opiatbehandling av den underliggende, vedvarende kreftsmerte". (Id., uthevet i originalen).
I kliniske undersøkelser av "ACTIQ" ble "breakthrough"-kreftsmerte definert som en forbigående oppflamming av moderat til alvorlig smerte som opptrer hos kreftpasienter som opplever vedvarende kreftsmerte som ellers kontrolleres med vedlikeholds-doser av opiatpreparater, innbefattet minst 60 mg morfin/dag, 50^g transdermalt fentanyl/time eller ekvianalgetiske doser av andre opiater i en uke eller mer. Pasienter som gis "ACTIQ", er således pasienter med plutselig, utålelig smerte som flammer opp trass i at pasienten gjennomgår kronisk, analgetisk behandling. Å lindre slik "breakthrough"-smerte er uløselig knyttet til pasientens umiddelbare livskvalitet. For slike pasienter kan det å gi lindring av "breakthrough"-smerte være det eneste som den medisinske vitenskap kan tilby.
Som for mange ting innen medisinen er det alltid rom for forbedring. Fentanyl er et kostbart medikament som koster produsentene så mye som $100/g eller mer. Selv om kostnadene ikke på noen måte er en avgjørende faktor, er medikamentenes kostnader en faktor som må tas i betraktning. En formulering som tillater en reduksjon av mengden av fentanyl, kan redusere de totale kostnadene for behandling av en pasient.
Mye viktigere er det at en reduksjon av dosen av et slikt kraftig opiat, samtidig som det fortsatt oppnås en gunstig behandling av "breakthrough"-smerte hos kreftpasienter, har svært langtrekkende og ønskelige konsekvenser når det gjelder pasientenes totale behandling. Opiat-mu-reseptoragonister, innbefattet fentanyl, gir dose-avhengig respiratorisk depresjon. Alvorlig eller dødelig respiratorisk depresjon kan opptre, selv i de anbefalte doser, hos følsomme individer. Som for andre kraftige opiater er fentanyl forbundet med tilfeller av alvorlig og dødelig respiratorisk depresjon hos ikke-opiattolerante individer. Den innledende "ACTIQ"-dosen som anvendes for behandling av episoder hos "breakthrough"-kreftpasienter, bør således være 200^g, og hver pasient må titreres individuelt for å gi tilstrekkelig analgesi, samtidig som bivirkningene minimaliseres. Og bivirkningene kan være signifikante, selv de som ikke er livstruende.
I tillegg kan fentanyl som en mu-opiatagonist gi medikamentavhengighet og medikamenttoleranse. Medikamentavhengighet er i seg selv ikke nødvendigvis et problem når det gjelder disse typene kreftpasienter. Videre gjennomgår kreftpasienter generelt tung medisinsk behandling. Jo lenger en lavere dose av et medikament kan tilføres, jo bedre er det.
US patentskrift nr. 6 200 604, tildelt 13. mars 2001 til CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, gir eksempler på to fentanyl utform inger som begge inneholder 36 % brusemiddel og 1,57 mg fentanylsalt. Se eksempel I i dette patentskrift, kolonne 5, linje 60 til kolonne 6, linje 30. 604-patentskriftet beskriver anvendelse av blant annet brusemiddel som et penetrasjonsfremmende middel for påvirkning av oral medikamentabsorpsjon. Se også US patentskrifter nr. 6 759 059 og 6 680 071. Se også Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 287, 83 s. Uppsala ISBN 91-554-5600-6.
Dersom lavere doser av fentanyl som fortsatt ga en tilsvarende smertelindring kunne oppnås, ville pasientene kunne oppnå tilsvarende nytteverdi med mindre medikament til lavere kostnader og med redusert risiko for bivirkninger. En forbedring av tilførselen av fentanyl er således fortsatt ønskelig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en oralt desintegrerbar/oppløsbar doseringsform, fremgangsmåter for fremstilling av slike doseringsformer, fremgangsmåter for anvendelse av slike doseringsformer ved behandling av smerte og anvendelser for fremstilling av et medikament, hvor fentanyl eller ett eller flere av dets farmasøytisk aksepterbare salter (hvor "fentanyl" nevnes her, skal det anses å omfatte alle farma-søytisk aksepterbare salter med mindre sammenhengen antyder noe annet) tilføres oralt i doser som omfatter minst tilnærmet 45 % mindre fentanyl enn de ikke-brusende slikke-pinneutformingene (både drops og pressede tabletter) som i dag er tilgjengelige. Trass i den lavere dosen bør disse oralt integrerbare doseringsformene ifølge oppfinnelsen ha en Cmakssom kan sammenlignes med Cmaksfor andre doseringsformer som inneholder mye mer, f.eks. tilnærmet to ganger så mye medikament. "Sammenlignbar" i denne sammenheng betyr at CmakSfor en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse er minst 75 % av Cmaksfor "ACTIQ" med tilnærmet to ganger så mye fentanyl. Dersom en tablett på 400^g i samsvar med foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet med en "ACTIQ"-slikkepinne med 400^g fentanyl og begge ble sammenlignet med en "ACTIQ"-slikkepinne med 800^g fentanyl, ville således tabletten i samsvar med foreliggende oppfinnelse ha en Cmakssom er minst 75 % til 125 % av Cmaksfor "ACTIQ"-utformingen med 800^g fentanyl. "ACTIQ"-utformingen med 400^g fentanyl ville ha en mye lavere Cmaks. Dette gjelder for doser på opp til 800^g, basert på vekten av fentanyl i fri form. Bemerk at "tilnærmet" i denne sammenheng (doser) betyr ± 10 %. Således er fra tilnærmet 100 til tilnærmet 800^g fra 90 til 880^g. Mer foretrukket kan "sammenlignbar" i forbindelse med oppfinnelsen også bety at Cmaksfor en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse er mellom 80 og 120 % av Cmaksfor "ACTIQ" med tilnærmet to ganger så mye fentanyl, basert på vekt. Dette kan også betegnes "svært sammenlignbar". Enda mer foretrukket kan "sammenlignbar" i forbindelse med oppfinnelsen også bety at Cmaksfor en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse er mellom 85 og 115 % av Cmaksfor "ACTIQ" med tilnærmet to ganger så mye fentanyl, basert på vekt. Dette kan også betegnes "i høy grad sammenlignbar".
Doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse som kjennetegnes ved at den omfatter 90 til 880^g fentanyl, beregnet som fentanyl fri base, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, et brusende par av forbindelser i en mengde på 5 til 85 %
(vekt/vekt) av doseringsformen, en pH-justerende forbindelse i en mengde på 0,5 til 25 % (vekt/vekt) av doseringsformen, og et stivelsesglykolat i en mengde på 0,25 til 20 %
(vekt/vekt) av doseringsformen, og mannitol hvor doseringsformen er egnet for tilførsel av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering.
Doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse ved behandling av smerte hvor den omfatter 90 til 880^g fentanyl, beregnet som fentanyl fri base, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, et brusende par av forbindelser i en mengde på 5 til 85 % (vekt/vekt) av doseringsformen, en pH-justerende forbindelse hvor den pH-justerende forbindelse er utvalgt og foreligger i en mengde som kan gi en endring av den lokaliserte pH på minst 0,5 pH-enheter, mannitol, og et stivelsesglykolat, og hvor doseringsformen er egnet for tilførsel av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering og gir et forhold mellom Cmaksog dose på mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram, hvor doseringsformen holdes i nøye kontakt med de orale slimhinner over et tidsrom som er tilstrekkelig til tilførsel av en terapeutisk effektiv mengde av fentanyl over de orale slimhinnene.
Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett for bukkal, gingival eller sublingval administrering av fentany ifølge foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved at den omfatter trinnene: tilveiebringelse av fentanyl eller et salt derav i en mengde på 90 og 880^g pr. dose, målt som fentanylbase, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, tilveiebringelse av et brusende par av forbindelser i en mengde på fra 5 til 85 %
(vekt/vekt) av doseringsformen, en pH-justerende forbindelse i en mengde på fra 0,5 til 25 % (vekt/vekt) av doseringsformen og et stivelsesglykolat i en mengde på fra 0,25 til
20 % (vekt/vekt) av doseringsformen, og et fyllstoff i en mengde på mellom 10 og 80 %
(vekt/vekt) av doseringsformen, hvor fyllstoffet omfatter mannitol, blanding av fentanyl, brusende par av forbindelser, pH-justerende forbindelse, stivelsesglykolatet og fyllstoffet, og sammenpressing av den resulterende blandingen til minst én tablett.
"Oral doseringsform" i forbindelse med oppfinnelsen utelukker fortrinnsvis slikke-pinnelignende drops som "ACTIQ" og omfatter i stedet oralt desintegrerbare, oppløsbare
tabletter, kapsler, kapletter, geler, kremer, filmer og lignende. Disse doseringsformene er fortrinnsvis bru seta bl ette r. I tillegg kan de omfatte en pH-justerende forbindelse og et desintegrasjonsmiddel. Generelt tilføres eller plasseres disse doseringsformene i en spesifikk lokalitet i munnhulen, og de forblir der mens de desintegrerer og/eller oppløses, generelt over et tidsrom på fra tilnærmet 10 til 30 minutter.
I et annet foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en oralt desintegrerbar, brusende doseringsform utformet for tilførsel av fentanyl og/eller farmasøytisk aksepterbare salter derav via munnhulen, f.eks. ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel, snarere enn svelging. Denne utformingen vil fortrinnsvis ikke omfatte en pinne eller en annen tilsvarende innretning som gjør at den lett kan holdes av pasienten i hånden eller fjernes fra munnen etter at doseringsformen er blitt i munnen. I tillegg vil doseringsformen omfatte minst tilnærmet 45 % mindre fentanyl (basert på vekten beregnet som mengde fri base), og mer foretrukket mellom 45 % og 55 % mindre fentanyl enn det tilsvarende "ACTIQ"-produkt. Likevel vil utformingene være sammenlignbare, fortrinnsvis svært sammenlignbare og ytterligere mer foretrukket i høy grad sammenlignbare når det gjelder Cmaks, så vel som generelt like effektive.
Dersom 1 600^g fentanyl foreligger i en "ACTIQ"-utforming, vil således den tilsvarende doseringsform i samsvar med foreliggende oppfinnelse omfatte tilnærmet 880^g fentanyl eller mindre. Mer foretrukket vil den omfatte tilnærmet 800^g fentanyl. Trass i denne dramatiske reduksjonen av medikamentmengden vil minst én eller flere av de tradisjonelle farmakokinetiske egenskapene som måles for forskjellige medikamenter, f.eks. Cmaks, være tilsvarende, om ikke bedre. I samsvar med foreliggende oppfinnelse kan f.eks. utforminger ha en kortere Tmaks, tiden det tar før den maksimale konsentrasjon oppnås, og/eller en sammenlignbar, om ikke forbedret Cmaks, den høyeste observerte konsentrasjon i blodet hos en pasient etter tilførsel, sammenlignet med det tilsvarende "ACTIQ"-produkt inneholdende minst 80 % mer fentanyl, basert på vekt. AUC eller arealet under kurven vil generelt være lineært for doseringsformer med økende innhold av fentanyl over de omfattede doseringsområder.
I et spesielt foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse er det blitt oppdaget at utformingene kan fremstilles slik at de gir et stort sett lineært forhold mellom fentanyldosen (målt som vekt av den frie base) og Cmaks, nærmere bestemt over doseringsområder på fra tilnærmet 100-800^g pr. dose. "Lineær" skal forstås å bety at det ikke vil være noen signifikant forskjell i den dosenormaliserte Cmaksi doseringsområdet fra 90 til 880^g (mer foretrukket 100-810^g) ved anvendelse av ANOVA innenfor en p-verdi på 0,15 (p mindre enn eller lik 0,15) ved utforming som en del av en serie på minst tre doseringsformer med varierende doser mellom 90 og 880^g fentanyl. Dette er den foretrukne måte å bestemme linearitet på i samsvar med oppfinnelsen. Sagt på en annen måte bør vinkelkoeffisienten for In (Cmaks) mot In (dose) være 1 ± 15 % (0,85-1,15). Som bemerket i undersøkelser som diskuteres her, var doser på 200, 500 og 810^g "lineære"
i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Doser på 1 080^g var ikke "lineære" som definert her når det gjelder Cmaksog sammenligning med de andre dosene, selv om de var svært mye bedre enn dosene ifølge teknikkens stand.
Forholdet mellom Cmaksog dose i dette doseringsområdet er på mellom 2,0 og 4,0 pi kogra m/m l/mikrogram. Det er pikogram fentanylbase pr. ml serum eller en proporsjonen mengde dersom den er bestemt i blod eller en annen væske, normalisert pr. mikrogram av dosen. "Mellom" i samsvar med foreliggende oppfinnelse omfatter slutt-punktene. Mer foretrukket er forholdet fra 2,5 til 3,5 og enda mer foretrukket mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram. Disse områdene bygger på gjennomsnittsresultater beregnet for minst 10 pasienter i en egnet klinisk undersøkelse. I motsetning til dette har analyser etablert at "ACTIQ" gir et forhold på tilnærmet 1,4 pikogram/ml/mikrogram. For doseringsformer som inneholder den samme fentanylmengden, kan således foreliggende oppfinnelse gi en tilnærmet to ganger høyere Cmaks, om ikke mer, for doser på opp til 880^g, f.eks. tilnærmet 800^g, ved anvendelse av oppfinnelsen. I en annen utførelse vil disse doseringsformene også gi en lineær sammenheng mellom dose og Cmaksved utforming over et område på fra tilnærmet 100 til tilnærmet 800^g fentanyl (fri base) eller en tilsvarende mengde salt. For styrken av en enkelt dose betyr dette naturligvis at forholdet mellom dose og Cmaksfor dosen vil ha en lineær sammenheng med en serie fremstilt ved kun å variere utformingen slik at den inneholder mer eller mindre fentanyl over det angitte området.
Også foretrukket som et aspekt i samsvar med foreliggende oppfinnelse er brusende doseringsformer av fentanyl utformet for bukkal, gingival eller sublingval tilførsel som inneholder 880^g fentanyl eller mindre, basert på vekten av den frie base, og som har en Tmakssom er lavere enn tilnærmet 1,5 time, mest foretrukket lavere enn tilnærmet 1 time. Likevel vil disse doseringsformene ha en ønskelig Cmakssom diskutert ovenfor på 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram. Fremgangsmåter for administrering av disse doseringsformene for behandling av smerte omfattes også.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse omfatter disse utformingene et brusemiddel som virker som et penetrasjonsfremmende middel med en ekstra pH-justerende forbindelse. Mest foretrukket er den pH-justerende forbindelse en annen forbindelse enn den av bestanddelene, forbindelsene eller molekylene som anvendes for å gi brusing. Spesielt foretrukne doseringsformer omfatter også et desintegrasjonsmiddel som tillater den dosereduksjon, den linearitet og/eller det forhold mellom CmakSog dose som er beskrevet her. Et spesielt foretrukket eksempel på et desintegrasjonsmiddel er et stivelsesglykolat. Videre foretrekkes doseringsformer som omfatter et fyllstoff som bidrar til den samme yteevne som de nettopp beskrevne desintegrasjonsmidler. Mest foretrukket er fyllstoffet mannitol.
I en spesielt foretrukket utførelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en oral doseringsform som er egnet for bukkal, sublingval eller gingival tilførsel og som inneholder opp til 1 mg, mer foretrukket 100, 200, 300, 400, 600 eller 800 mikrogram fentanyl, målt som fri base, og som videre omfatter minst ett brusende par, minst én pH-justerende forbindelse og egnede eksipienser. En slik utforming vil fortrinnsvis være i stand til å gi en Tmakspå 1,5 time eller mindre og/eller en Cmakspå mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram. Sagt på en annen måte er Cmaksfor doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignbare med Cmaksfor en "ACTIQ"-utforming som inneholder minst tilnærmet 80 % mer fentanyl, basert på vekt. I en annen foretrukket utførelse vil disse doseringsformene ha en Cmakssom ligger innenfor tilnærmet 25 % av Cmaksfor "ACTIQ" med minst tilnærmet 80 % mer fentanyl, målt som vekt av fri base, fortrinnsvis innenfor tilnærmet 20 % og enda mer foretrukket innenfor tilnærmet 15 %.
I en annen spesielt foretrukket utførelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en oralt desintegrerbar tablett som er egnet for bukkal, sublingval eller gingival tilførsel og som inneholder tilnærmet 100, 200, 300, 400, 600 eller 800^g fentanyl, målt som fri base, minst ett brusende par og minst én pH-justerende forbindelse, så vel som egnede eksipienser, hvor doseringsformen er i stand til å gi en Tmakspå tilnærmet 1,5 time eller mindre og/eller en Cmakspå mellom 2,7 og 3,5 pi kog ra m/m l/m i krog ra m.
I nok en utførelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan hvilken som helst av utformingene som tidligere er nevnt her, bestå i det vesentlige av fentanyl, fortrinnsvis i en mengde på tilnærmet 800^g eller mindre (dvs. opp til 880^g), et brusende par, minst én pH-justerende forbindelse og egnede eksipienser som er i stand til å gi en Cmakspå mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram, mer foretrukket mellom tilnærmet 2,5 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram og mest foretrukket mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/- mikrogram, og som inneholder minst tilnærmet 45 % mindre fentanyl enn en "ACTIQ" - doseringsform som gir en tilsvarende Cmaks. I den foreliggende sammenheng er "består i det vesentlige av" ment å utelukke enhver eksipiens eller kombinasjon av eksipienser eller, hvor dette er egnet, enhver mengde av enhver eksipiens eller kombinasjon av eksipienser, så vel som enhver pH-justerende forbindelse eller enhver mengde av pH-justerende forbindelse som ville endre de basale og nye egenskaper ved oppfinnelsen. Således vil en gitt eksipiens eller blanding av eksipienser som ville forhøye Tmakstil 2,5 timer eller mer, utelukkes. På tilsvarende måte, og igjen kun som eksempler, vil en kombinasjon av eksipienser som foreligger i en spesifikk mengde som ville endre Cmakstil et nivå som ikke omfattes, utelukkes. En liten mengde kryssbundet PVP og/eller laktose-monohydrat som ikke i signifikant grad vil endre Tmakseller Cmaksfor doseringsformene ifølge oppfinnelsen, vil fortsatt kunne anvendes, selv om dette generelt ikke er ønskelig. Anvendt sammen og i et nivå på 5 % hhv. 20 %, kan disse imidlertid endre egenskapene på uheldig måte. Disse mengdene av disse eksipiensene i kombinasjon vil således utelukkes.
I en spesielt foretrukket utførelse av dette aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes doseringsformer som i det vesentlige består av: mellom 90 og 880^g fentanyl, beregnet som fri fentanylbase, eller et salt derav, natriumstivelsesglykolat, mannitol, minst én pH-justerende forbindelse og minst ett brusende par av forbindelser. Disse doseringsformene gir fortrinnsvis en Tmakspå tilnærmet 1,5 time eller mindre, et forhold mellom Cmaksog dosen på mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram, en Cmakssom er lineær med dosen, og/eller en Cmakssom er sammenlignbar som definert her, hvor doseringsformen er egnet for bukkal, sublingval eller gingival tilførsel. Mengden fentanyl målt som fri base er mer foretrukket 100-800^g.
Også omfattet som et annet aspekt av oppfinnelsen er fremgangsmåter for administrering av fentanyl til pasienter som opplever smerte generelt, innbefattet, men ikke begrenset til: ryggsmerte, lumbago, leddsmerte, hvilken som helst form for artritt-smerte, smerte grunnet skade eller ulykker, nevropatisk smerte, kirurgisk eller postoperativ smerte, smerte grunnet en sykdom eller tilstand som ikke er kreft, kreftsmerte, og særlig "breakthrough"-smerte som en følge av kreft. En foretrukket fremgangsmåte omfatter trinnene å administrere til en pasient med behov for dette en hvilken som helst oralt desintegrerbar brusetablett som beskrevet herfor bukkal, gingival eller sublingval tilførsel som omfatter en dose av fentanyl på mellom tilnærmet 100 og 800^g (målt som fri base), og holding av doseringsformen i pasientens munn over et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi transport av dosen (eller en terapeutisk signifikant og/eller effektiv del derav) fra munnhulen til blodstrømmen. Pasienten er fortrinnsvis instruert, opplært eller overvåket for å sikre at dosen ikke svelges, og at fentanyl i stedet, i den grad det er mulig, går inn i kroppen via én eller flere av overflatene i munnen og munnhulen. Fremgangsmåten omfatter også fortrinnsvis trinnet å holde doseringsformen i munnen, i det vesentlige uten å bevege den i munnhulen. I et annet foretrukket aspekt opp-løses/desintegreres dosen eller har en gjennomsnittlig oppholdstid på mellom 5 og 30 minutter.
Én slik fremgangsmåte er en fremgangsmåte for behandling av episoder av "breakthrough"-kreftsmerte som omfatter trinnene å tilveiebringe en innledende dose på tilnærmet 100^g fentanyl, beregnet som fri base, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, i en doseringsform som omfatter et brusende par av forbindelser i en mengde som utgjør fra 5 til 85 % (vekt/vekt av doseringsformen), en pH-justerende forbindelse i en mengde på fra 0,5 til 25 % (vekt/vekt av doseringsformen) og et stivelsesglykolat i en mengde på fra 0,25 til tilnærmet 20 % (vekt/vekt av doseringsformen). Doseringsformen er egnet for tilførsel av fentanyl gjennom de orale slimhinner hos en pasient. For "tilveiebringelse" skal det forstås at å fjerne en doseringsform fra en pakke eller få noen til å dele ut eller dispensere en slik doseringsform omfattes. Fremgangsmåten omfatter også å plassere doseringsformen i pasientens munn mellom kinnet og den øvre eller nedre gomme, over et tidsrom som er tilstrekkelig til å levere en terapeutisk effektiv mengde av fentanyl over de orale slimhinnene. Den samme fremgangsmåten kan benyttes for behandling av andre former for smerte, innbefattet enhver form for ryggsmerte, kirurgisk eller postoperativ smerte og nevropatisk smerte.
Man ville ikke forventet at det ville være mulig å fremstille en oralt desintegrerbar tablett utformet for tilførsel av fentanyl i munnhulen som var i stand til å gi en Tmakspå 1,5 time eller mindre, og som inneholder 880^g fentanyl eller mindre, målt som fri base, fortrinnsvis med en ønskelig Cmaks. Selv om noe litteratur vedrørende "ACTIQ"-dropsen antyder en Tmakspå tilnærmet 45 minutter, har analyse vist at denne snarere er tilnærmet 2 timer.
Det var ikke forventet at det ville være mulig å fremstille en oralt desintegrerbar doseringsform utformet for administrering av fentanyl i munnhulen ved bukkal, sublingval eller gingival tilførsel som inneholdt minst tilnærmet 45 % mindre fentanyl enn "ACTIQ"-doseringsformen og som gir sammenlignbare Cmaks-verdier.
Det var heller ikke forventet at det ville være mulig å fremstille en oralt desintegrerbar doseringsform og anvende den for behandling av smerte, særlig den "break-through"-smerte som oppleves av kreftpasienter, hvor en terapeutisk effektiv mengde (en mengde som kan gi en viss grad av smertelindring), generelt mer enn 75 %, mer foretrukket mer enn 80 % og mest foretrukket 90 % eller mer av fentanyldosen absor-beres i blodstrømmen fra munnhulen gjennom de orale slimhinner.
Det var heller ikke forventet at Cmaksfor doseringsformer med så mye mindre aktivt medikament enn de i dag markedsførte produkter kunne være lineær når det gjelder forholdet mellom Cmaksog dose, f.eks. ± 15 % pålitelighetsintervall over et område på fra tilnærmet 100 til tilnærmet 800^g (90-880^g).
I samsvar med et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en bukkal, gingival eller sublingval, brusende fentanyl-doseringsform som kan gi én eller flere av: et lineært forhold mellom dose og Cmaksover et område på fra tilnærmet 100 til tilnærmet 800^g, en sammenlignbar Cmaksved en dose på minst tilnærmet 45 % mindre fentanyl enn en ikke-brusende utforming som "ACTIQ" i samme dose, og et forhold mellom Cmaksog dose på fra 2,0 til 4,0 pikogram/ml/mikrogram. Dette oppnås ved å sammenblande en fentanylmengde (basert på vekten av den frie base) på mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g pr. doseringsform med en effektiv mengde av et brusende par av forbindelser, en effektiv mengde av en pH-justerende forbindelse som kan gi en endring av den lokale pH i mikromiljøet i overflatekontaktområdet mellom de orale slimhinner og doseringsformen når denne er plassert i en pasients munn ("lokalisert pH"), målt som beskrevet her, på minst tilnærmet 0,5 pH-enheter sammenlignet med en identisk utforming uten den pH-justerende forbindelse, og et desintegrasjonsmiddel som tillater dosereduksjonen, lineariteten og forholdet mellom Cmaksog dose som er beskrevet ovenfor. Disse sammenpresses til en tablett eller utformes på annet vis til en doseringsform ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Denne prosessen oppnås fortrinnsvis uten granulering selv om de enkelte materialene som anvendes, kan granuleres før sammenblanding. Således kan et våtgranulert sukker anvendes som fyllstoff i en ellers tørr og direkte sammenpresnings-fremgangsmåte.
Mer foretrukket anvendes fremgangsmåten for fremstilling av en doseringsform, fortrinnsvis en tablett, som gir et lineært forhold mellom dose og Cmaksover et område fra tilnærmet 100 til tilnærmet 800^g, en svært sammenlignbar Cmaksved en dose på minst tilnærmet 50 % mindre fentanyl enn "ACTIQ" i den samme dose og/eller et forhold mellom Cmaksog dose på mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram. Dette oppnås ved å sammenblande en mengde av fentanyl eller et salt derav som er egnet for erholdelse av et på forhånd bestemt antall doseringsformer, hver med mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g fentanyl, et brusende par av forbindelser i en mengde på fra 5 til 85 %
(vekt/vekt av den ferdige doseringsform), en pH-justerende forbindelse i en mengde på mellom 0,5 og 25 % (vekt/vekt), et stivelsesglykolat i en mengde på mellom 0,25 og 20 % (vekt/vekt), mannitol, og sammenpressing av blandingen til en tablett i tørr tilstand. Den pH-justerende forbindelse vil fortrinnsvis gi en endring i den lokaliserte pH på minst tilnærmet 1 pH-enhet sammenlignet med en identisk utforming uten pH-justerende forbindelse.
Detaljert beskrivelse
Gjennom hele den foreliggende beskrivelse, innbefattet kravene, betyr ordet "omfatte" og varianter av ordet, for eksempel "omfattende" og "omfatter" så vel som "ha", "har", "innbefatter", "innbefatte" og "innbefattende" og varianter derav, at de nevnte trinn, elementer eller materialer som uttrykket viser til, er essensielle, men at andre trinn, elementer eller materialer kan adderes og fortsatt danne en konstruksjon som omfattes av kravet eller beskrivelsen. Benyttet ved beskrivelse av oppfinnelsen og i et krav betyr det at oppfinnelsen og det som kreves, omfatter det som følger, og muligens mer. Disse begrepene, særlig når de anvendes i krav, er inklusive eller åpen-endede, og utelukker ikke ytterligere, ikke angitte elementer eller fremgangsmåtetrinn.
For foreliggende oppfinnelses formål betyr begrepet "i det vesentlige" anvendt for hvilket som helst kriterium, f.eks. en egenskap, et karakteristikum eller en variabel, at det angitte kriterium oppfylles i en slik grad at en fagperson vil forstå at fordelen som skal oppnås eller tilstanden eller egenskapsverdien som er ønsket, er oppfylt, med mindre annet er angitt når det gjelder en spesifikk egenskap, et spesifikt karakteristikum eller en spesifikk variabel.
Foreliggende oppfinnelse omfatter i ett aspekt en doseringsform som omfatter fra mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g (mikrogram) fentanyl, beregnet som fri fentanylbase, eller et salt derav, egnet for bukkal, sublingval eller gingival tilførsel. Doseringsformen er når den tilføres på korrekt måte ved å sette den i forbindelse med de orale slimhinner over et tilstrekkelig tidsrom, i stand til å gi en Tmakspå 1,5 time eller mindre. I tillegg eller i stedet vil et forhold mellom CmakSog dosen på mellom 2,0 og 4,0, mer foretrukket mellom 2,3 og 3,5 og mest foretrukket mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/- mikrogram oppnås. Mest foretrukket er sammenhengen mellom dose og Cmakslineær for doser på mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g sammenlignet med andre doser som ellers er utformet på samme måte.
Doseringsformen omfatter fortrinnsvis videre minst én pH-justerende forbindelse og minst ett brusende par av forbindelser. Den pH-justerende forbindelse og det brusende par foreligger begge i en mengde som er tilstrekkelig til å gi den ønskede Tmaksog/eller Cmaks. Doseringsformen omfatter også fortrinnsvis minst én eksipiens som er utvalgt og som foreligger i en mengde som i kombinasjon med den minst ene pH-justerende forbindelse og det minst ene brusende par av forbindelser gir den ønskede 1 maks og/eller ^-maks-
En fremgangsmåte for administrering av fentanyl til en pasient som opplever smerte, er et annet aspekt av oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten kan omfatte trinnene å sette de orale slimhinner til en pasient med behov for dette i forbindelse med en oralt desintegrerbardoseringsform. Doseringsformen omfatteren dose av fentanyl på mellom tilnærmet 100 og 800 (90-880)^g (målt som fri base) pr. doseringsform, eller et salt derav. Doseringsformen kan gi en Tmakspå 1,5 time eller mindre og/eller et forhold mellom Cmaksog dose på mellom 2,0 og 4,0, mer foretrukket mellom 2,3 og 3,5 og mest foretrukket mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram og/eller et lineært forhold mellom Cmaksog dose, fortrinnsvis for en doseringsform som omfatter minst 45 % mindre fentanyl enn hva som ellers ville foreskrives ved anvendelse av kommersielle, kjente tilførselsformater. Doseringsformen holdes i kontakt med pasientens orale slimhinner over et tidsrom som er tilstrekkelig til å tillate transport av en terapeutisk signifikant eller effektiv andel av fentanylet, fortrinnsvis mer enn 75 %, mer foretrukket mer enn 80 % og mest foretrukket 90 % eller mer av dosen, fra munnhulen til blodstrømmen gjennom de orale slimhinner.
Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en doseringsform som omfatter: mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g fentanyl pr. doseringsform, beregnet som fri fentanylbase. Dersom et fentanylsalt anvendes, anvendes dette i en mengde som gir en ekvivalent mengde fri fentanylbase, basert på vekt. Doseringsformen er egnet for bukkal, sublingval eller gingival tilførsel. Doseringsformen er når den tilføres på korrekt vis ved å sette den i forbindelse med de orale slimhinner over et tilstrekkelig tidsrom i stand til å gi en Cmakssom er minst fra 75 til 125 %, mer foretrukket mellom 80 og 120 %, og mest foretrukket mellom 85 % og 115 % av Cmaksfor en "ACTIQ"-utforming, hvor denne omfatter minst 80 % mer fentanyl, basert på vekt. Denne doseringsformen omfatter også fortrinnsvis minst én pH-justerende forbindelse og minst ett brusende par av forbindelser i en mengde som er tilstrekkelig til å gi den angitte Cmaks- Enda mer foretrukket omfatter doseringsformen videre minst én eksipiens i en mengde som i kombinasjon med den minst ene pH-justerende forbindelse og/eller det minst ene brusende par av forbindelser er tilstrekkelig til å gi den ønskede Cmaks.
Videre omfattes en fremgangsmåte for tilførsel av fentanyl til en pasient som opplever smerte, som omfatter trinnene å sette de orale slimhinner hos en pasient med behov for dette i forbindelse med en oralt desintegrerbar doseringsform som omfatter en dose av fentanyl på mellom tilnærmet 100 og 800^g (målt som fri base) pr. doseringsform, eller en ekvivalent mengde av et salt derav. Doseringsformen viser en Cmakssom er minst 75 % til 125 %, mer foretrukket mellom 80 og 120 %, og mest foretrukket mellom 85 % og 115 % av Cmaksfor en "ACTIQ"-utforming som inneholder minst 80 % mer fentanyl, basert på vekt. Doseringsformen holdes i kontakt med pasientens orale slimhinner over et tidsrom som er tilstrekkelig til å tillate transport av en terapeutisk signifikant eller effektiv andel av fentanylet, fortrinnsvis mer enn 75 %, mer foretrukket mer enn 80 % og mest foretrukket 90 % eller mer av dosen, fra munnhulen til blodstrømmen gjennom de orale slimhinner.
Det er nå blitt oppdaget at anvendelse av brusing og en pH-justerende forbindelse, særlig i kombinasjon med et stivelsesglykolat, kan gi signifikante fordeler, særlig når det gjelder mengden av fentanyl som er nødvendig for dosering. Det er også blitt funnet at visse eksipiens i kombinasjon med et brusende par av forbindelser og pH-justerende forbindelser kan gi enda bedre og svært uventede resultater.
Når det skal bestemmes hvorvidt en gitt utforming kan gi de resultater som er beskrevet her, er det kun nødvendig å gjennomføre en rutinemessig human, klinisk undersøkelse av utformingen i minst 10 pasienter. Den egnede kliniske undersøkelsen vil benytte hvilken som helst av de tradisjonelle modeller. Eksempler på egnede under-søkelser følger:
Utforming oa gjennomføring av klinisk studium
Denne studien og skjemaene for informert samtykke (ICF) ble godkjent av institusjonens godkjenningskomité (IRB). Alle individer leste og undertegnet en IRB-godkjent ICF før studien ble innledet. Underskrevne og bevitnede ICF er lagret.
I de første to tidsrommene benyttet studien en 1-dose, randomisert, toveis overkrysningsutforming med åpen merking av de angitte analyseprodukter og referanseprodukter, og individene ble tilfeldig fordelt for tilførsel av én av tre ytterligere analyseutforminger i tidsrom 3. Alle individer ble randomisert og var i fastende tilstand etter 10 timers faste over natten. Det var et utvaskingstidsrom på 7 dager mellom de tre tilførslene av doser. Individene ble holdt i klinikken i 36 timer etter tilførsel av fentanyl.
Individene ble analysert i løpet av 21 dager før innrullering i studien. Analyse-fremgangsmåten omfattet medisinsk historie, fysisk undersøkelse (høyde, vekt, bygning, vitale tegn og ECG) og kliniske laboratorieanalyser (hematologi, serumkjemi, urinanalyse, HIV-antistoffanalyse, analyse av hepatitt B-overflateantigen, hepatitt C-antistoffanalyse, graviditetsanalyse i serum [kun kvinner]) og analyse av kannabinoider og opioider.
Alle individer som ble opptatt i studien, tilfredsstilte inklusjons-/eksklusjons-kriteriene som er opplistet i protokollen. I alt 42 individer, 17 menn og 25 kvinner, inngikk i undersøkelsen, og 39 individer, 17 menn og 22 kvinner, fullførte studien.
Pasientene meldte seg til klinikken om morgenen før hver dosering og fikk lunsj 19 timer før doseringen, middag 14 timer før doseringen og et lett måltid 11 timer før doseringen. Pasientene overholdt så i 10 timers faste over natten. På dag 1 ble et standardisert måltidsskjema innledet med lunsj 4,5 timer etter doseringen, middag 9,5 timer etter doseringen og et lett måltid 13 timer etter doseringen. På dag 2 ble frokost servert 24,5 timer etter doseringen, lunsj 28,5 timer etter doseringen og middag 33 timer etter doseringen.
Pasientene skulle ikke innta noen form for alkoholholdige, brokkoliholdige, sitrusholdige, koffeinholdige eller xantinholdige matvarer eller drikkevarer 48 timer før og under hver isoleringsperiode. Pasientene skulle være nikotin- og tobakksfrie i minst 6 måneder før opptak i undersøkelsen. I tillegg var reseptfrie medikamenter forbudt 7 dager før doseringen og under undersøkelsen. Reseptbelagte medikamenter var ikke tillatt 14 dager før doseringen og under undersøkelsen (bortsett fra hormonbaserte befruktningshindrende midler for kvinner).
Under studien skulle individene forbli sittende i 4 timer etter tilførsel av fentanylsitrat. Vanninntak var forbudt fra time 0 til 4 timer etter doseringen. Mat var forbudt i tidsrommet fra 10 timer før doseringen til 4 timer etter doseringen. Under studien fikk deltakerne ikke delta i noen form for slitsom aktivitet.
Individer ble gitt naltrexon i hver analyseperiode som beskrevet i detalj nedenfor:
Tilførsel 1: "ReVia" 50 mg (naltrexon-hydrokloridtabletter)
Fremstilt av Bristol-Myers Squibb Company
Produksjonsnr.: 5C269A
Utløpsdato: April 2004
Produksjonsnr.: TB1798
Utløpsdato: Mars 2005
Individer fordelt på behandlingene A, B, C og D, ble tilført en oral dose på én 50 mg naltrexontablett inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før og 12 timer etter fentanyldosen.
Individer fordelt til behandling E, ble gitt en oral dose på én 50 mg naltrexontablett inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før fentanyldosen.
Pasientene ble tilført én av følgende fentanylbehandlinger, hver over 3 tidsrom: A: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 1 080 ug (som fentanylbase) Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930502
Individer tilfeldig fordelt til behandling A, ble gitt en enkelt oral dose på én fentanyItablett på 1 080^g plassert mellom den øvre gomme og kinnet over en jeksel, og
tabletten fikk desintegrere i 10 minutter. Bemerk at "OraVescent" angir en utforming og doseringsform i samsvar med oppfinnelsen.
B: "Actiq" (oralt, transmukosalt fentanylsitrat) tilsvarende 1 600 ug.
Fremstilt av Cephalon, Inc. eller Anesta
Produksjonsnr.: 02 689 W3
Individer tilfeldig fordelt til behandling B, ble gitt en enkelt oral dose på én "Actiq"-enhet på 1 600^g plassert mellom kinnet og den nedre gomme. Enheten skulle flyttes fra side til side ved anvendelse av håndtaket og fikk oppløses i 15 minutter.
C: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 1 300 ug (som fentanylbase) Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930503
Individer tilfeldig fordelt til behandling C, ble gitt en enkelt oral dose på én fenta ny Ita blett på 1 300^g plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og
tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
D: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 810 ug (som fentanylbase)
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930501
Individer tilfeldig fordelt til behandling D, ble gitt en enkelt oral dose på én fenta ny Ita blett med 810^g plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og
tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
E: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 270 ug (som fentanylbase)
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930500
Individer tilfeldig fordelt til behandling E, ble gitt en enkelt oral dose på én fentanyltablett på 270^g plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og
tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
Sammensetningen av hver av disse fenta ny Isitrattablettene er beskrevet i eksemplene 1-4.
Vitale tegn målt sittende (blodtrykk, puls og respirasjon) ble oppsamlet hver morgen før doseringen (time 0) og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 og 36 timer etter doseringen. Kontinuerlig pulsoksimetri ble utført i de første 8 timene etter doseringen. Et elektrokardiogram med 12 avledninger, en klinisk laboratorieevaluering (hematologi, serumkjemi og urinanalyse) og en fysisk undersøkelse med komplette vitale tegn ble utført ved undersøkelsens avslutning. Vurdering av oral irritasjon ble utført 4 timer etter doseringen. Pasientene ble instruert til å informere undersøkelseslegen og/eller sykepleierne om eventuelle uheldig begivenheter som opptrådte i løpet av studien.
Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt på behandlingene A-D: Før dosering (time 0) og 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 og 36 timer etter doseringen. Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt på behandling E: Før dosering (time 0) og 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 og 24 timer etter doseringen. I alt 54 blodprøver (378 ml) ble tappet i løpet av studien for legemiddel-analyse. Prøvene ble oppsamlet og prosessert ved romtemperatur under lysstoff-belysning. Serumprøvene fikk koagulere og ble separert ved sentrifugering, nedfrosset ved -20 °C og holdt nedfrosset inntil analyse.
Analytiske fremgangsmåter
En LC-MS/MS (væskekromatografi-massespektrometri/massespektrometri)-analyse av fentanyl i humant serum.
Farmakokinetiske og statistiske fremgangsmåter
Den farmakokinetiske og statistiske analyse bygget på Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), retningslinjer for industrien, fremlagt januar 2001 med tittelen "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" og retningslinjer for industrien, fremlagt mars 2003 med tittelen "Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations".
Følgende ikke-kompartmentaliserte farmakokinetiske parametre ble beregnet ut fra resultatene for fentanylkonsentrasjon som funksjon av tiden for hver behandling ved anvendelse av WinNonlin standardutgave, versjon 2.1. Faktiske (snarere enn nominelle) prøveuttakstider ble anvendt i analysen.
AUC (O-t) Areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjonen, beregnet ved anvendelse av lineær, trapesoidal oppsummering fra tid null til tid t, hvor t er tiden for siste målbare konsentrasjon (Ct).
AUC (0-inf) Areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjonen fra tid null til uendelig, AUC (0-inf) = AUC (O-t) + Ct/Kel, hvor Kei er den terminale eliminasjonshastighetskonstant.
AUC (O-t)/
AUC (0-inf) Forhold mellom AUC (O-t) og AUC (0-inf). Også betegnet AUCR. AUC (0-Tmaks) Delarealet fra tid null til den mediane Tmaksfor referanse-utformingen, beregnet ved anvendelse av lineær, trapesoidal oppsummering.
Kei Terminal eliminasjonshastighetskonstant beregnet ved lineær regresjon av den terminale, lineære del av kurven for logg konsentrasjon mot tid, hvor Kei = -vinkelkoeffisient. Den terminale lineære del ble bestemt ved visuell undersøkelse.
Tl/2 Halveringstid for eliminering, beregnet som ln(2) /Kei.
CmaksMaksimal observert fentanylkonsentrasjon.
TmaksTid for maksimal fentanylkonsentrasjon (erholdt uten interpolering).
Denne studien varen 1-dose, randomisert toveis overkrysningsanalyse med åpen merking av de angitte analyseprodukter og referanseprodukter. (Behandling A og behandling B, tidsrom 1 og 2) med individer tilfeldig fordelt for tilførsel av én av tre ytterligere analyseutforminger (behandling C, behandling D eller behandling E) i tidsrom 3. Grunnet det store antall individer ble undersøkelsen utført i to grupper. Den primære sammenligning i denne studien var behandling A mot behandling B. For variansanalyse for sammenligning av disse to behandlingene ble kun to sekvenser (AB, BA), to tidsrom (1, 2) og to behandlinger (A, B) tatt i betraktning.
En parametrisk (normalteori), generell lineær modell ble benyttet på de logg-transformerte verdiene for AUC (0-inf), AUC (O-t) og Cmaksfra behandling A og B.<5><7>Den fulle variansanalyse (ANOVA)-modellen tok gruppen i betraktning i modellen og omfattet følgende faktorer: gruppe, tidsrom i gruppen, behandling, sekvens, sekvens ut fra gruppe, individ i sekvens ut fra gruppe og behandling ut fra gruppe. Siden behandling ut fra gruppe-interaksjonen ikke var signifikant, ble modellen redusert til sekvens, individ i sekvensen, tidsrom og behandling. Sekvensvirkningen ble analysert ved anvendelse av det gjennomsnittlige kvadrat av individ i sekvensen, og alle andre hovedvirkninger ble analysert ved anvendelse av restfeilen (kvadrat av gjennomsnittsfeil). De to ensidede hypotesene ble analysert på 5 % nivå for AUC (O-t), AUC (0-inf) og Cmaksved å konstruere 90 % pålitelighetsintervaller for forholdet mellom middelverdien for analyseutforming og referanseutforming (behandling A mot behandling B).
Forskjeller i Tmaksfor behandling A og behandling B ble evaluert ved anvendelse av Wilcoxon Signed Ranks Test (a = 0,05).
Konsentrasjonen av fentanyl i serum og farmakokinetiske parametre ble også bestemt etter behandling C, behandling D og behandling E (1 300 ug, 810 ug, hhv.
270 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett). For å evaluere doseproporsjonaliteten til "OraVescent"-fentanylsitratutformingen ble en blandet lineær modell anvendt på de dosenormaliserte Cmaks- og AUC-parametre fra behandlingene A, C, D og E.<5-7>Den fulle modellen tok hensyn til gruppe og omfattet følgende begreper: gruppe, tidsrom i gruppen, behandling, sekvens, sekvens ut fra gruppe, individ i sekvens ut fra gruppe og behandling ut fra gruppe. Behandling ut fra gruppe-interaksjonen var ikke signifikant for 2 av de 3 parametrene [Cmaksog AUC (0-t)], og modellen ble redusert til en enveis ANOVA med behandling som faktor. Dersom en total behandlingsvirkning ble funnet, ble parvise sammenligninger utført ved anvendelse av behandling A som referanse.
Verdiene for oppholdstid (tidsrommet som utformingen forelå i munnhulen) ble beregnet ved å subtrahere tilførselstiden fra tiden for opplevd og dokumentert forsvinning av utformingen. Disse verdiene ble tabellført, og summarisk statistikk ble presentert.
RESULTATER
Pasientenes demografi og fordeling
I alt 42 individer, 17 menn og 25 kvinner, ble opptatt i undersøkelsen, og
39 individer, 17 menn og 22 kvinner, fullførte studien.
Tre individer ble fjernet/trukket tilbake fra studien. Ett individ ble fjernet før tidsrom 2, siden individet ikke ønsket å fortsette i studien. Et andre individ ble fjernet før tidsrom 3, siden individet ikke ønsket å fortsette i studien. Et tredje individ ble fjernet før tidsrom 2, siden individet inntok et antibiotikum.
Individenes gjennomsnittsalder var 27 år (område 19-55 år), gjennomsnitts-høyden var 1,73 m (område 1,57-1,88 m) og gjennomsnittsvekten var 69 kg (område 49,44-89,36 kg).
Avvik fra protokollen og uønskede hendelser
Følgende avvik fra protokollen forekom i løpet av studiens utførelse.
Ifølge protokollen skulle pasientene få målt respirasjonen på tidspunktet for måling av vitale tegn etter 3,5 timer. For ett individ ble respirasjonen ikke målt på tidspunktet 3,5 timer i tidsrom 2. Kontroll av vitale tegn ble ikke utført på tidspunktet 3 timer i tidsrom 2 for to individer. Kontroll av vitale tegn ble ikke utført på tidspunktet 2,25 timer i tidsrom 3 for ett individ. Blodprøvene fra disse to individene ble ikke korrekt merket på tidspunktet 0,33 timer i tidsrom 1 (behandling A). Disse prøvene ble ikke analysert. Ifølge protokollen skulle pasientenes puls måles på tidspunktet for måling av vitale tegn 3,5 timer etter doseringen. Pulsen ble ikke målt på tidspunktet 3,5 timer for ett individ i tidsrom 1. Ingen pasienter var utsatt for mer enn ett av de ovenfor beskrevne avvik. Ingen alvorlige uønskede begivenheter ble rapportert.
I alt 15 porsjoner var nødvendig for prosessering av de kliniske prøvene fra denne studien. Av disse 15 porsjonene var 14 akseptable. Tilbakeberegnede standard-konsentrasjoner for de 14 akseptable porsjonene for humant serum anvendt i denne undersøkelsen, dekket et område på fra 50,0 til 5 000,0 pg/ml (pikogram/ml) med en kvantifiseringsgrense på 50,0 pg/ml. Kvalitetskontrollprøver analysert med hver av de akseptable porsjonene, hadde variasjonskoeffisienter som var mindre eller lik 7,89 %.
Oppholdstid
Resultatene for oppholdstid er oppsummert i tabellen nedenfor.
Ett individ rapporterte lett oral irritasjon (2 på en skala fra 1 til 10) som opptrådte etter behandling C. Irritasjonen var på høyre side av munnen etter tilførsel av analyseprodukt i tidsrom 3. Det var én rapport om rødhet, etter visuell undersøkelse av området av undersøkelsespersonen, som opptrådte etter behandling E. Rødheten var på høyre øvre kinn etter tilførsel av analyseprodukt i tidsrom 3.
Av de 42 individene som inngikk i undersøkelsen, fullførte 40 individer tidsrommene 1 og 2 og inngikk i oppsummeringsstatistikken, ANOVA-analysen og gjennomsnittsfigurene for behandling A og B. 39 individer fullførte tidsrommene 1, 2 og 3 og inngikk i den statistiske analyse av doseproporsjonalitet.
Aritmetiske middelverdier og standardavvik for de farmakokinetiske parametre for fentanyl i serum og statistiske sammenligninger etter behandling A og behandling B er oppsummert i følgende tabell.
Resultatene fra Wilcoxon Signed Rank Test viste at den mediane Tmaksfor behandling A (0,998 timer) var signifikant tidligere (p < 0,0001) enn for behandling B (1,999 timer).
De individuelle og gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre for fentanyl i serum for behandling C, D og E ble beregnet. Det var 5 individer i behandling E for hvilke Kei ikke kunne beregnes. Følgelig kunne AUC (0-inf), AUCR og Tl/2 ikke beregnes i disse tilfellene.
Den aritmetiske middelverdi og standardavvik for de farmakokinetiske parametre for fentanyl i serum etter behandling C, D og E er oppsummert i følgende tabell.
Hovedformålet med denne studien var å anslå bioekvivalensen av en dose på
1 080 ug av CIMA LABS INC. "OraVescent" fentanylsitrattablett (behandling A, analyseutforming), sammenlignet med markedsført 1 600^g oralt, transmukosalt fentanylsitrat, "Actiq" (behandling B, referanseutforming) under fastende betingelser, studien var en 1-dose, randomisert, 2-veis overkrysningsutforming med åpen merking for tidsrommene 1 og 2. Alle pasienter kom også tilbake i tidsrom 3 for tilførsel av én av tre "OraVescent" fentanylsitratanalyseutforminger: 1 300 ug (behandling C), 810 ug (behandling D) eller 270 ug (behandling E). Doseproporsjonaliteten av "OraVescent" fenta nylsitrattablettutform i ngen (behandling A, C, D og E) ble evaluert.
I alt 42 friske individer ble i utgangspunktet opptatt i studien. 39 individer fullførte alle tre tidsrom i studien, og 40 individer fullførte både behandling A og B (tidsrom 1 og 2). Resultater fra de 40 individene som fullførte behandling A og B, inngikk i den farmakokinetiske og statistiske analyse.
Forholdet mellom de geometriske minste kvadraters middelverdier (analyseutforming/referanseutforming) for Cmaks, AUC (0-t) og AUC (0-inf) for fentanyl var 123,4%, 101,4% hhv. 101,1% for behandling A mot behandling B. Disse resultatene viserat den gjennomsnittlige fentanyleksponering var lik, mens toppeksponeringen var høyere for behandling A enn for behandling B. Tmaksfor behandling A (0,998 timer) opptrådte en time tidligere enn for behandling B (2,00 timer), og Cmaksvar 23% høyere, noe som viser at absorpsjonshastigheten for fentanyl var vesentlig høyere i behandling A enn i behandling B. 90 % pålitelighetsintervallene for Cmakspå 111,82 % - 136,20 %, for AUC (0-t) på 94,42 % - 108,86 % og for AUC (0-inf) på 93,60 % - 109,23 % viste at behandling A og behandling B oppfylte kravene for bioekvivalens når det gjelder AUC, men ikke når det gjelder Cmaks. Faktisk viser Cmaksfor behandling A at en dose på 30-35 % mindre fentanyl basert på vekt, tilført ved anvendelse av "OraVescenf-utformingen eksemplifisert i eksempel 1, ga en statistisk signifikant høyere Cmakssammenlignet med en "Actiq"-utforming på 1 600 ug. For å oppnå bioekvivalente resultater når det gjelder Cmaks, faktisk for å oppnå sammenlignbare resultater, ville man måtte anvende en "OraVescent"-fentanylutforming som omfattet minst ca. 45 %, mer foretrukket ca. 47,5 % og enda mer foretrukket ca. 50 % mindre fentanyl (beregnet som vekt av fritt fentanyl) enn hva som foreligger i "Actiq"-tabletten det sammenlignes med. I dette tilfellet ble ca. 800-880 ug sammenlignet med 1 600ug "Actiq".
Det ble således oppdaget at ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse og for doseringsformer på 1 milligram eller mindre kunne man oppnå en sammenlignbar Cmaksmed enda mindre fentanyl enn hva man opprinnelig hadde tenkt seg. En hurtig Tmaksble også realisert. Dette tillot ytterligere reduksjon av de påtenkte doser, med de fordeler som er beskrevet tidligere her som skyldes en dosereduksjon som ikke er koblet til redusert effektivitet.
AUC for fentanyl økte proporsjonalt (lineært som definert heri) med dosen i området fra 270 til 1 300 ug etter tilførsel av "OraVescent"-fentanylsitrattablett-utformingen. Det var ingen signifikante forskjeller mellom dosenormalisert AUC (0-t) eller AUC (0-inf) blant de fire "OraVescenf-dosene. En signifikant total behandlingsvirkning ble funnet for sammenligningen av dosenormaliserte Cmaks. Parvise sammenligninger ble utført ved anvendelse av behandling A som referanse, siden alle individer ble tilført behandling A. Intet mønster ble observert i de parvise sammenligningene. En signifikant forskjell mellom behandling D (810 ug) og behandling A (1 080 ug) ble påvist.
Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescenf-fentanylsitrattabletten med
1 080 ug (21 minutter) var 13 minutter kortere enn for "Actiq" (34 minutter). Den gjennomsnittlige oppholdstid for de andre tre dosene av "OraVescenf-fentanylsitrat-tablettutforming (19, 25 og 22 minutter) tilsvarte resultatet for "OraVescenf-utformingen med 1 080 ug.
Ett individ rapporterte mindre irritasjon av de orale slimhinner, og én deltaker opplevde rødhet etter "OraVescent"-fentanylsitrattabletten. Det ble ikke rapportert irritasjon eller rødhet etter "Actiq".
En sammenligning av farmakokinetikken for fentanyl i serum etter tilførsel av 1 080 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett og 1 600 ug oralt, transmukosalt fentanylsitrat "Actiq" viste at den gjennomsnittlige fentanyleksponering var lik, men at absorpsjonshastigheten var forskjellig forde to produktene. Den geometriske minste kvadraters (LS) middelverdi for forholdet mellom AUC (0-t) og AUC (0-inf) var nær 100 %, og 90 % pålitelighetsområdet lå mellom 80 % og 125 %. Den geometriske middelverdi for CmakSvar 23 % høyere for 1 080 ug "OraVescent" fentanylsitrat, og den øvre grense for 90 % pålitelighetsområdet for forholdet mellom behandling og referanse var høyere enn 125 %, noe som viser at bioekvivalenskriteriene ikke var oppfylt for denne parameteren. Således kunne ytterligere reduksjon av dosen realiseres. Tmaksvar signifikant tidligere (1 time tidligere) for "OraVescent"-fentanylsitrattabletten.
AUC for fentanyl økte proporsjonalt med dosen, men ikke fullt ut lineært over hele doseringsområdet i området fra 270 til 1 300 ug for "OraVescenf-fentanylsitratut-formingen.
Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescent"-fentanylsitrattabletten med
1 080^g (21 minutter) var 13 minutter kortere enn den gjennomsnittlige oppholdstid for "Actiq" (34 minutter). "Oppholdstid" i samsvar med oppfinnelsen er tidsrommet mellom påbegynt bruk av doseringsformen (innføring i munnen) og forsvinning av all visuelt påvisbar doseringsform.
Det var ingen alvorlige eller uventede uheldige begivenheter i løpet av under-søkelsen. Begge utforminger ble godt tolerert av de orale slimhinner.
Referanser
1. Physiciar<T>s Desk Reference. 56. utgave Montvale, NJ: Medical Economicas Company, Inc., 2002. "Actiq", s. 405-409. 2. Fentanyl. Micromedex [online] bind 107: Health Series Integrated Index, 2002 [dato for oppslag: 2003/juni/371]. http://www.tomescps.com 3. Streisand YB, et al. Dose Porportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Sitrate. Anesthesiology 88: 305-309, 1998. 4. Naltrexone. Micromedex [online] bind 107: Health Series Integrated Index, 2002 [dato for oppslag: 2003/juni/6]. http://www.tomescps.com 5. SAS<®>Institute, Inc., SAS<®>/STAT User's guide, ver. 6, 4. utgave, bind 1. Cary, NC: SAS<®>Institute, 1989. 6. SAS<®>Institute, Inc., SAS<®>/STAT User's guide, ver. 6, 4. utgave, bind 2. Cary, NC: SAS<®>Institute, 1989. 7. SAS<®>Institute, Inc., SAS<®>Procedures guide, ver. 6, 3. utgave. Cary, NC: SAS<®>Institute, 1990.
En andre studium ble også utført. Denne studiem viste en generelt lineær sammenheng mellom dose og Cmaksover et doseringsområde på 100-800^g.
Denne studien ble utført for å evaluere doseproporsjonaliteten (AUC og Cmaks) for fentanylsitrat utformet i tabletter i samsvar med oppfinnelsen (heri betegnet "OraVescenf-tabletter) over det området som kan anvendes terapeutisk, og for å bekrefte Cmaks-observasjonene fra den nettopp diskuterte studien.
En institusjonell godkjenningskomité (IRB) godkjente protokollen og skjemaet for informert samtykke. Alle individer leste og underskrev en IRB-godkjent ICF før studien ble innledet. Denne studien hadde en 1-doses, randomisert overkrysningsutforming med åpen merking, 4 behandlinger og 4 tidsrom.
Individene ble analysert i løpet av 21 dager før opptak i studien. Analyse-prosedyren omfattet medisinsk historie, fysisk undersøkelse (høyde, vekt, bygning, vitale tegn og elektrokardiogram [ECG]) og kliniske laboratorieundersøkelser (hematologi, serumkjemi, urinanalyse, HIV-antistoffanalyse, hepatitt A-antistoffanalyse, analyse av hepatitt B-overflateantigen, hepatitt C-antistoffanalyse og graviditetsanalyse i serum [kun kvinner]), og en analyse av kannabinoider og opiater.
Alle individer som ble opptatt i studien, tilfredsstilte inklusjons-/eksklusjons-kriteriene som er opplistet i protokollen, og hovedforskeren gjennomgikk medisinske historier, kliniske laboratorieevalueringer og utførte fysiske undersøkelser før individene ble opptatt i studien. I alt 28 individer, 16 menn og 12 kvinner, ble opptatt i studien, og 25 individer, 14 menn og 11 kvinner, fullførte studien.
Deltakerne meldte seg til klinikken ettermiddagen før doseringen og ble gitt lunsj klokken 14.00, middag kl. 19.00 og et lett måltid kl. 22.00. Deltakerne fastet så i 10 timer over natten. På dag 1 ble et standardisert måltidsskjema innledet med lunsj kl.
13.30, middag kl. 18.30 og et lett måltid kl. 22.00. På dag 2 ble et standardisert måltidsskjema (innbefattet frokost) innledet.
Deltakerne skulle ikke innta alkohol, brokkoli, koffein- eller xantinholdige matvarer eller drikkevarer 48 timer før og under hvert isoleringstidsrom. Grapefrukt var forbudt 10 dager før doseringen og gjennom studien. Deltakerne skulle være nikotin- og tobakksfrie i minst 6 måneder før og gjennom hele studien. I tillegg var reseptfrie medikamenter (innbefattet urtebaserte medikamenter) forbudt 7 dager før doseringen og gjennom studien. Reseptbelagte medikamenter (innbefattet MAO-inhibitorer) var ikke tillatt 14 dager før doseringen og gjennom studien.
I løpet av studien skulle deltakerne forbli sittende i loddrett stilling i 4 timer etter tilførsel av fentanylsitrat. Vann var forbudt fra doseringstidspunktet til 4 timer etter doseringen. Mat var forbudt fra 10 timer før doseringen til 4 timer etter doseringen. I løpet av undersøkelsen fikk deltakerne ikke delta i noen form for slitsom aktivitet.
Deltakerne ble tilfeldig fordelt for tilførsel av følgende behandlinger:
Tilførsel 1: "ReVia" (naltrexon-hydrokloridtabletter) 50 mg.
Fremstilt av Duramed Pharmaceuticals, Inc.
Produsjonsnr.: 402753001T
Utløpsdato: Juni 2006
Deltakerne ble gitt en oral dose på én "ReVia" 50 mg tablett inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før doseringen for behandling A.
Deltakerne ble gitt en oral dose på en "ReVia" 50 mg tablett inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før doseringen og 12,17 timer etter doseringen for behandling B, C og D.
A: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 200 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930859
Individer tilfeldig fordelt til behandling A, ble gitt en enkelt oral dose på én "OraVescent" fentanylsitrattablett på 200 ug plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
B: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 500 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930860
Individer tilfeldig fordelt til behandling B, ble gitt en enkelt oral dose på én "OraVescent" fentanylsitratta blett på 500 ug plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
C: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 810 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930501
Individer tilfeldig fordelt til behandling C, ble gitt en enkelt oral dose på én "OraVescent" fentanylsitratta blett på 810 ug plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
D: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 1 080 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930502
Individer tilfeldig fordelt til behandling D, ble gitt en enkelt oral dose på én "OraVescent" fentanylsitratta blett på 1 080 ug, plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
Vitale tegn målt i sittende tilstand (blodtrykk, hjertefrekvens og respirasjons-frekvens), ble målt hver morgen før doseringen og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3, 25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 og 36 timer etter doseringen. Kontinuerlig pulsoksimetri ble oppsamlet i de første 8 timene etter doseringen og dersom individet prøvde å sove i løpet av de første 12 timene etter doseringen. ECG med 12 avledninger, en klinisk laboratorieevaluering (hematologi, serumkjemi og urinanalyse) og en kort fysisk undersøkelse med komplette vitale tegn ble utført ved studiens avslutning. Vurdering av oral irritasjon ble utført 4 timer etter doseringen. Ved hver innsjekking ble munnhulen undersøkt for å sikre at deltakerne ikke hadde kankrøse sår i området hvor medikamentet skulle tilføres. Deltakerne ble instruert om å informere undersøkelseslegen eller sykepleierne om eventuelle uheldige begivenheter som opptrådte i løpet av undersøkelsen.
Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt til behandling A: Før dosering (time 0), 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 og 24 timer etter dosering. Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt til behandling B, C og D: før dosering (time 0), 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 og 36 timer etter dosering.
Humane serumprøver ble analysert for fentanylkonsentrasjoner ved en følsom og spesifikk LC-MS/MS-fremgangsmåte.
Følgende ikke-kompartmentaliserte, farmakokinetiske parametre ble beregnet ut fra resultatene for fentanylkonsentrasjon som funksjon av tiden for hver behandling ved anvendelse av WinNonlin standardutgave versjon 2.1. Faktiske (snarere enn nominelle) prøveuttakstider ble anvendt i analysen.
AUC (0-t) Areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjonen beregnet ved anvendelse av lineær, trapesoidal oppsummering fra tid 0 til tid t, hvor t er tidspunktet for siste målbare konsentrasjon (Ct).
AUC (0-inf) Areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjonen fra tid 0 til uendelig, AUC (0-inf) = AUC (0-t) ± Ct/Kel, hvor Kei er den terminale eliminasjonshastighetskonstant.
AUC (0-t)/
AUC (0-inf) Forhold mellom AUC (O-t) og AUC (0-inf). Også betegnet AUCR.
Kei: Den terminale eliminasjonshastighetskonstant beregnet ved lineær regresjon av den terminale, lineære del av kurven for logg konsentrasjon mot tid, hvor Kei = -vinkelkoeffisient. Den terminale, lineære del ble bestemt ved visuell undersøkelse.
Tl/2: Halveringstid for eliminasjon, beregnet som ln(2)/Kel. Cmaks:Maksimal observert fentanylkonsentrasjon.
Tmaks: Tid for den maksimale fentanylkonsentrasjon (erholdt uten
interpolering).
Verdier for plasmakonsentrasjonen av fentanyl ble opplistet og oppsummert ut fra behandling og tidspunkt med deskriptiv statistikk (middelverdi, standardavvik [SD], variasjonskoeffisient [CV], standardfeil av middelverdien [SEM], prøvestørrelse, minimum, maksimum og median).<9-11>Verdier under den nedre kvantifiseringsgrense (LOQ) ble satt til null. Tidskurver for gjennomsnittlige og individuelle konsentrasjoner ble presentert. Farmakokinetiske parametre og dosenormaliserte, farmakokinetiske parametre for fentanyl ble tabellført ut fra behandling, og summarisk statistikk ble beregnet.
Doseproporsjonaliteten fra 200 ug til 1 080 ug ble vurdert ved anvendelse av metodologien som beskrives av Smith et al.<8>Først ble logg-transformerte parametre analysert ved anvendelse av en modell for blandede virkninger som omfattet logg-transformasjon av dose så vel som faste og randomiserte virkninger for skjæring av aksen. Denne modellen ble tilpasset ved anvendelse av SAS Proe Mixed.<911>
Et 90 % pålitelighetsområde (CI) rundt den fikserte virkningen for vinkelkoeffisienten (Pi) ble beregnet og sammenlignet med området (0,8677, 1,1323), som er det egnede kritiske området ut fra doseringsområdet som ble undersøkt i denne studien.
Konklusjonene bygget på følgende:
1. Dersom 90 % CI for Pi fullstendig inngikk i området (0,8677, 1,1323), ble doseproporsjonalitet konkludert. 2. Dersom 90 % CI for Pi lå fullstendig utenfor dette området, ble manglende doseproporsjonalitet konkludert. 3. Dersom 90 % CI for Pi lå delvis innenfor og delvis utenfor dette området, ble resultatene ansett som "ikke fyllestgjørende". I dette tilfellet kan verdien for Pi som det beste estimat av avviket fra ideell proporsjonalitet og den øvre og nedre grense for 90 % CI anses i forbindelse med resultater for medikamentsikkerhet, medikamentvirkning eller farmakologisk virkning.<8>
Dersom ikke fyllestgjørende resultater ble observert, ble det maksimale doseforhold som gjorde at 90 % CI for Pi lå fullstendig innenfor det kritiske området og dose-forholdet som gjorde at 90 % CI for Pi lå fullstendig utenfor det kritiske området, beregnet. Disse doseforholdene vises til av Smith et al. som pi hhv. p2.
Pi = 6h- [l/maks (I-L, U-l)], hvor9H= 1,25,
L = den nedre grense for 90 % CI,
U = den øvre grense for 90 % CI.
P2= 6ha [l/maks (L-l, U-l)], hvor 8H, L og U er definert som ovenfor.
En sekundær analyse for å undersøke forskjellen i dosenormalisert Cmaksmellom de 3 laveste dosenivåene (200 ug, 500 ug og 810 ug) ble utført. En parametrisk (normalteori) GLM ble benyttet på de dosenormaliserte CmakS-verdiene fra behandling A, B og C etter logg-transformasjon. Variansanalyse (ANOVA)-modellen omfattet følgende faktorer: behandling, sekvens, individ innen sekvensen og tidsrom. En p-verdi lavere enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Verdiene for oppholdstid (tidsrommet hvor utformingen forelå i munnhulen) ble beregnet ved å subtrahere tilførselstidspunktet for medikamentet fra tidspunktet for opplevd og dokumentert forsvinning av utformingen. Disse verdiene ble tabellført, og summarisk statistikk ble presentert.
Tre individer ble fjernet/tilbaketrukket fra studien. To ble fjernet før tidsrom 3, siden de ikke ønsket å fortsette i studien. Ett individ ble fjernet etter doseringen i tidsrom 2 grunnet uheldige begivenheter. Individenes gjennomsnittsalder var 33 år (område 19-55 år), gjennomsnittshøyden var 1,74 m (område 1,52-1,93 m), og gjennomsnittsvekten var 73,0 kg (område 50,9-97,5 kg).
Følgende avvik fra protokollen opptrådte i løpet av studiens utførelse. En kontroll av vitale tegn ble ikke utført ved time 0,5 i tidsrom 2 for ett individ. En kontroll av vitale tegn ble ikke utført ved time 2,5 i tidsrom 3 for ett individ. Ett individ hadde ikke resultatet fra graviditetsanalysen i serum tilgjengelig før naltrexondoseringen ved -15 timer i tidsrom 3. Resultatet ble gjort tilgjengelig før naltrexondosen ved -3 timer. ECG for time 36 i tidsrom 4 ble feilplassert for ett individ. Ett individ hadde ikke fullført tidlige termineringsfremgangsmåter. Dette individ anses som tapt for oppfølging. For alle individer i tidsrom 3 skulle en vurdering av oral irritasjon utføres 3,83 timer etter dosering. Sykepleieren som var ansvarlig for dette, husket å ha utført vurderingene, men anga at skjemaene for vurdering av oral irritasjon ikke var fullført på dette tidspunkt. Vurderingsinformasjonen kan følgelig ikke bekreftes og bør anses som ikke utført.
Resultatene for oppholdstid er oppsummert i tabellen nedenfor.
Undervurderingen av munnhulen ved innleggelsen ble det bemerket at ett individ hadde et kankrøst sår på innsiden av nedre høyre kinn ved begynnelsen av tidsrom 4, tilførselen av analyseprodukt i tidsrom 3 skjedde imidlertid på øvre høyre kinn. Hovedforskeren fant at dette kankrøse sår ikke var en aftøs ulcus og godkjente dosering av individet i tidsrom 4.
To individer rapporterte mild oral irritasjon (2 og 3 på en skala fra 1 til 10) som opptrådte etter behandling A. Irritasjonen var på venstre side av munnen etter tilførsel av analyseprodukt i tidsrom 2 for begge individer, ett av disse individene viste også rødhet ved visuell undersøkelse av området av undersøkelsespersonellet. Ytterligere ett individ rapporterte smerte i det øvre venstre bukkale området i tannkjøttranden 11 minutter etter behandling C. Ingen alvorlige eller uventede uheldige begivenheter ble rapportert.
Av de 28 individene som inngikk i studien, fullførte 25 individer behandling A, 26 individer fullførte behandling B og 27 individer fullførte behandling C og D. Statistisk analyse ble utført på de farmakokinetiske verdiene for alle individer. Hastighets-konstanten for eliminasjon kunne ikke beregnes i ett individ i behandling A, siden det var et begrenset antall målepunkter i den terminale fasen. Følgelig kunne AUC (0-inf), AUCR og Tl/2 ikke beregnes for dette individ.
Den aritmetiske middelverdi og standardavviket for de farmakokinetiske parametre for fentanyl i serum etter alle behandlinger er oppsummert i følgende tabell.
Oppsummering av de farmakokinetiske parametere for fentanyl i serum
Vinkelkoeffisientene for In [AUC (O-t)] mot In (dose) og In [AUC (0-inf)] mot In (dose) på henholdsvis 1,0574 og 0,9983, 1, og 90 % CI for hver parameter inngikk
fullstendig innenfor det kritiske området som er påkrevd for doseproporsjonalitet fra 200 ug til 1 080 ug. Vinkelkoeffisienten for In (Cmaks) mot In (dose), 0,8746, var lavere enn 1, og 90 % CI (0,8145-0,9347) inngikk ikke fullstendig innenfor det kritiske området som er nødvendig for konklusjon av doseproporsjonalitet. Det maksimale doseforhold som tillot at 90 % CI for Pi lå fullstendig innenfor det kritiske området, var 3,33. Det maksimale doseforhold som tillot at 90 % CI for pt falt fullstendig utenfor det kritiske området, var 30,48. Resultatene fra ANOVA av dosenormalisert Cmaksfor behandling A, B og C viser at det ikke var noen statistisk signifikant forskjell i den dosenormaliserte Cmaksi doseringsområdet fra 200 ug til 810 ug (p = 0,13).
Det primære formål med denne undersøkelsen var å evaluere i hvilken grad doseproporsjonalitet foreligger for AUC og Cmaksfor fentanyl etter fentanyldoser på 200 ug (behandling A), 500 ug (behandling B), 810 ug (behandling C) og 1 080 ug (behandling D) som "OraVescent" fentanylsitrattabletter. I tillegg ble studien utført for å bekrefte tidligere observasjoner vedrørende Cmaksetter tilførsel av doser på 810 ug og 1 080 ug av "OraVescent" fentanylsitrattabletter. Denne studien varen 1-dose, randomisert, 4-perioders overkrysningsutforming med åpen merking.
Av de 28 individene som inngikk, fullførte 25 individer behandling A, 26 individer fullførte behandling B og 27 individer fullførte behandling C og D. Statistisk analyse ble utført på de farmakokinetiske verdier for alle individer.
Vinkelkoeffisientene for In [AUC (0-t)] mot In (dose) og In [AUC (0-inf)] mot In (dose) på henholdsvis 1,0574 og 0,9983, var nær 1, og 90 % CI for hver parameter lå fullstendig innenfor det kritiske området som er nødvendig for doseproporsjonalitet. Disse resultatene viser at AUC for fentanyl økte proporsjonalt med økende doseringsnivå av "OraVescent" fentanylsitrattabletter mellom undersøkelsesdosene på 200 ug til 1 080 ug.
Vinkelkoeffisientene for In (Cmaks) mot In (dose), 0,8746, var lavere enn 1, noe som viser at Cmaksfor fentanyl økte mindre enn proporsjonalt med dosen. 90 % CI (0,8145-0,9347) lå ikke fullstendig innenfor det kritiske området. Den mindre enn proporsjonale økning ble observert ved den høyeste dosen (1 080 ug) og, i mindre grad (± 11% pålitelighetsintervall), ved den nest høyeste dosen (810 ug). Cmaksøkte proporsjonalt fra 200 ug til 500 ug. Verdien for pi (det maksimale doseforhold som tillater at 90 % CI for Pi ligger fullstendig innenfor det kritiske området) var 3,33, mens forholdet for 810 ug :200 ug er 4,05. Dette viser at utformingen er lineær i samsvar med oppfinnelsen opp til doser på tilnærmet 800^g.
En sekundæranalyse ved anvendelse av ANOVA for sammenligning av dosenormalisert Cmaksfra dosene på 200 ug, 500 ug og 810 ug viste ingen statistisk signifikant forskjell (p = 0,13) mellom disse dosenivåene. LS-middelverdiene for In (Cmaks/dose) var 1,06 (200 ug), 1,06 (500 ug) og 0,94 (810 ug), noe som ikke viser noen forskjell mellom dosene på 200 og 500 ug, og en minimal forskjell (mindre enn 15 %) for dosen på 810 ug sammenlignet med de lavere dosene. Mangelen på signifikante forskjeller fra ANOVA sammen med den lave grad av forskjell mellom dosen på 810 ug og de to lavere dosene, viser at det ikke foreligger noe klinisk viktig avvik i doseproporsjonalitet i Cmaksfra 200 ug til 810 ug. De er således "lineære" som definert her.
Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescent"-fentanylsitrattablettene på 200 ug, 500 ug, 810 ug og 1 080 ug tilsvarte hverandre og var 14 minutter, 14 minutter, 17 minutter henholdsvis 15 minutter.
Det var 2 individer som rapporterte svak irritasjon av de orale slimhinner og
1 individ som opplevde rødhet etter "OraVescenf-fentanylsitrattabletten.
AUC for fentanyl økte proporsjonalt med økende dose i området fra 200 ug til
1 080 ug. Cmaksfor fentanyl økte mindre enn proporsjonalt med dosen i de to høyeste dosenivåene. Økningen var imidlertid lineær som definert her i alle doser, bortsett fra dosen på mer enn 1 mg. Den gjennomsnittlige In (Cmaks/dose) for dosen på 810 ug var 10 til 11% lavere enn for dosene på 200 ug og 500 ug. Den gjennomsnittlige In (Cmaks/dose) for dosen på 1 080 ug var 20 til 21% lavere enn for dosene på 200 ug og 500 ug. Det forelå intet klinisk viktig avvik i doseproporsjonalitet av Cmaksfra 200 ug til 810 ug. Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescent" fentanylsitrattabletter på 200 ug, 500 ug, 810 ug og 1 080 ug lignet hverandre og var henholdsvis 14 minutter, 14 minutter, 17 minutter og 15 minutter.
Det forekom ingen alvorlige eller uventede uheldige begivenheter i løpet av studien. Alle "OraVescenf-utforminger ble godt tolerert av de orale slimhinner.
Referanser
8. Smith BP, et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharmaceutical Research 17:1278-1283, 2000. 9. SAS<®>Institute, Inc., SAS<®>/STAT User's guide, ver. 6, 4. utgave, bind 1. Cary, NC: SAS<®>Institute, 1989. 10. SAS<®>Institute, Inc., SAS<®>/STAT User's guide, ver. 6, 4. utgave, bind 2. Cary, NC: SAS<®>Institute, 1989. 11. SAS<®>Institute, Inc., SAS<®>/STAT User's guide, ver. 6, 3. utgave, Cary, NC: SAS<®>Institute, 1990. 12. Summary Basis of Approval NDA 20-747 (Actiq®). Godkjennelsesdato 4.
november 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review s. 6.
Enhver utforming som inneholder tilstrekkelige mengder av brusende materiale og pH-justerende forbindelse, fortrinnsvis med et egnet desintegrasjonsmiddel, som kan tilveiebringe en doseringsform som er anvendbar for bukkal, gingival eller sublingval tilførsel av fentanyl i de doseringsnivåer som omfattes her og som gir de dosereduksjoner og/eller den sammenheng mellom dose og CmakSsom beskrives her, kan anvendes. Mest foretrukket kan, for doseringsformer som inneholder fra tilnærmet 100 til 800^g fentanyl (beregnet som fri base), et hvilket som helst brusende par av forbindelser og/eller en hvilken som helst pH-justerende forbindelse som kan foreligge i en mengde som gir en doseringsform med en TmakSpå 1,5 timer eller mindre og/eller gir et forhold Cmaks/dose på mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram, mer foretrukket mellom 2,5 og 3,5, og enda mer foretrukket mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram, anvendes. Doseringsformene vil fortrinnsvis også vise et lineært forhold mellom Cmaksog dose som beskrevet her. Dette betyr at forholdet mellom Cmaksog dose vil ligge på linjen (p < 0,15) som oppnås med en serie av minst tre forskjellige doser på mellom 100 og 800^g fentanyl ifølge oppfinnelsen med samme sammensetning, bortsett fra når det gjelder mengden fentanyl.
På tilsvarende måte omfattes enhver mengde av brusende par av forbindelser og pH-justerende forbindelse som gir en doseringsform med en Cmakssom er sammenlignbar med Cmaksfor en "ACTIQ"-utforming med minst tilnærmet 80 % mer fentanyl. Det vil si at utformingen har en Cmakssom er minst 75 % til 125 % av Cmaksfor en slik "ACTIQ"-utforming, mer foretrukket mellom 80 % og 125 % (p mindre enn eller lik 0,15) og mest foretrukket mellom 85 % og 115 % av Cmaksfor en "ACTIQ"-utforming, trass i at den inneholder minst 45 % mindre fentanyl (beregnet som fri base). I en spesielt foretrukket utførelse vil disse utformingene ikke omfatte en signifikant mengde av et desintegrasjonsmiddel, en eksipiens eller en kombinasjon av eksipienser som vil interferere med disse ytelsesegenskapene. Spraytørket mannitol er et foretrukket fyllstoff. En annen eksipiens er et desintegrasjonsmiddel som er et stivelsesglykolat, fortrinnsvis natriumstivelsesglykolat. Mannitol betegnes typisk et fyllstoff og stivelsesglykolat et desintegrasjonsmiddel. Slike beskrivelser er imidlertid ikke kontrollerende.
Utforminger i 604-patentskriftet som omfattet laktose-monohydrat i en mengde på mer enn 20 % og/eller mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på minst tilnærmet 20 % og kryssbundet PVP i en mengde på 5 % eller mer, antas å være ute av stand til å gi utforminger med den ønskede, lineære sammenheng mellom dose og Cmaksi de nivåer som diskuteres her, trass i nærvær av en pH-justerende forbindelse og et brusende par av forbindelser. Utformingene i 604-patentskriftet inneholder også mer enn 880^g fentanyl.
En foretrukket brusende, oralt desintegrerbar doseringsform i samsvar med foreliggende oppfinnelse er en doseringsform som, basert på vekten av fri base, omfatter mellom tilnærmet 100 og 800^g fentanyl (90 til 880) eller en tilsvarende mengde av et farmasøytisk aksepterbart salt derav. I tillegg er disse tallene ment å omfatte normal variabilitet grunnet prosesseringen, f.eks. enhetlighet av innhold, osv. Spesielt foretrukne doser er på tilnærmet 100^g, tilnærmet 200^g, tilnærmet 300^g, tilnærmet 400^g, tilnærmet 600^g, hhv. tilnærmet 800^g.
Det foretrekkes at den gjennomsnittlige partikkelstørrelse, bestemt ved en laser-diffraksjonsteknikk, av fentanyl anvendt i den foreliggende oppfinnelse utforming, ligger mellom 0,2 og 150^m, mer foretrukket mellom 0,5 og 100 og mest foretrukket mellom 1 og 20^m.
Som brusemiddel eller brusende par av forbindelser kan hvilken som helst kjent kombinasjon anvendes. Disse omfatter kombinasjonene som beskrives i US patentskrift nr. 5 178 878 og US patentskrift nr. 5 503 846 i den grad de diskuterer forskjellige brusende par av forbindelser og konstruksjoner av slike. Brusende par er generelt vann-eller spytta kt i verte materialer som vanligvis holdes i vannfri tilstand med liten eller ingen absorbert fuktighet eller i en stabil hydrert form. Disse omfatter typisk minst én syrekilde og minst én kilde for en reaktiv base, vanligvis et karbonat eller bikarbonat. Hver av bestanddelene i det brusende par kan være hvilken som helst forbindelse som er sikker for humant inntak.
Syrene omfatter generelt matsyrer, syrean hyd rider og syresalter. Matsyrer omfatter sitronsyre, vinsyre, eplesyre, fumarsyre, adipinsyre, askorbinsyre og ravsyre. Syreanhydrider eller salter av disse syrene kan anvendes. Salter kan i denne sammenheng omfatte hvilket som helst kjent salt, men fortrinnsvis natriumdihydrogenfosfat, dinatriumdihydrogenfosfat, sure sitratsalter og surt natriumsulfat. Baser som er anvendbare i samsvar med oppfinnelsen, omfatter typisk natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat og lignende. Natriumkarbonat, kaliumkarbonat, magnesiumkarbonat og lignende kan også anvendes i den grad de benyttes som del av et brusende par. De anvendes imidlertid fortrinnsvis som pH-justerende forbindelser. Fortrinnsvis anvendes støkiometrisk ekvivalente mengder av syre, syreanhydrid eller surt salt og base. Det er imidlertid mulig å benytte et visst overskudd av syre eller base. Forsiktighet bør imidlertid utvises ved slik utforming av et preparat, særlig i lys av den totale pH-justerende virkning av eventuelle slike bestanddeler. Et overskudd vil påvirke absorpsjonen.
Mengden av brusende materiale som er anvendbar i samsvar med foreliggende oppfinnelse, er en effektiv mengde og bestemmes basert på egenskaper som er forskjellige fra de som vil være nødvendige for å oppnå desintegrasjon av tabletten i munnen. I stedet anvendes brusing som grunnlag for forhøyet transmisjon av fentanyl gjennom mukosale membraner ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel i munnhulen. Følgelig bør mengden av brusende par av forbindelser ligge mellom 5 og 85 %, mer foretrukket mellom 15 og 60 %, enda mer foretrukket mellom 30 og 45 % og mest foretrukket mellom 35 og 40 %, basert på den totale vekt av utformingen. Naturligvis vil det relative forhold mellom syre og base avhenge av de bestanddeler det dreier seg om
(f.eks. hvorvidt syren er monoprotisk, diprotisk eller triprotisk), relative molekylvekter osv. Fortrinnsvis foreligger imidlertid en støkiometrisk mengde av hver forbindelse, selv om et overskudd av én naturligvis er aksepterbart.
Fortrinnsvis omfatter utforminger i samsvar med foreliggende oppfinnelse minst én pH-justerende forbindelse. Uten ønske om å være bundet av en gitt teori tillater dette at et medikament som er utsatt for endringer i ioniseringstilstand, kan tilføres ved å sikre korrekte betingelser for oppløsning av dette, så vel som overføring over én eller flere av membranene eller vevene i munnhulen, f.eks. gjennom de orale slimhinner. Dersom de ideelle betingelser for overføring av et gitt medikament er basiske, er ikke tilsetning av et tilstrekkelig overskudd av en egnet, sterk syre som del av fremstillingen av et brusende par eller som pH-justerende forbindelse, indikert. Valg av en annen pH-justerende forbindelse, for eksempel vannfritt natrium karbonat, som virker separat fra brusemidlene, vil foretrekkes.
pH-justerende forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å oppnå ytterligere forbedret permeasjon. Valg av en egnet pH-justerende forbindelse vil avhenge av medikamentet som skal tilføres, og særlig av pH hvorved medikamentet er ionisert eller ikke-ionisert, og hvorvidt den ioniserte eller ikke-ioniserte form letter overføring over de orale slimhinner. Når det gjelder fentanyl og salter derav, foretrekkes en basisk forbindelse for tilførsel av fentanyl. pH-justerende forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan omfatte, men er ikke begrenset til, hvilken som helst forbindelse som kan justere den lokaliserte pH slik at transport over membranene i munnhulen fremmes, i mengder som vil føre til en pH som generelt ligger i området fra 3 til 10, mer foretrukket mellom 4 og tilnærmet 9. Denne pH er den "lokaliserte pH" i mikromiljøet i munnen hos en pasient på overflatekontaktarealet mellom de orale slimhinner og doseringsformen eller hvilken som helst del derav (f.eks når den desintegrerer). For foreliggende oppfinnelses formål kan den lokaliserte pH bestemmes som følger: for karakterisering av de dynamiske pH-endringer som oppnås med
tablettene det dreier seg om, ble en in w'fro-pH-måling anvendt. Fremgangsmåten består av anvendelse av 0,5-10 ml fosfatbufret saltvann i et reagensrør eller en tilsvarende beholder av egnet størrelse. Mengden av mediet avhenger av tablettstørrelsen og dosen. For eksempel for fentanyltabletter ble et volum på 1 ml anvendt for tabletter som veide 100 mg. Umiddelbart etter at tabletten settes i forbindelse med mediet, måles pH-profilen i løsningen som funksjon av tiden ved anvendelse av en mikrokombinasjons-pH-elektrode. Materialene som kan anvendes som pH-justerende forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter fortrinnsvis karbonater som natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat eller fosfater, f.eks. kalsium- eller natriumfosfat. Natriumkarbonat foretrekkes mest. Mengden av pH-justerende forbindelse som er anvendbar i samsvar med foreliggende oppfinnelse, kan variere med hva slags type pH-justerende forbindelse som anvendes, mengden av eventuelle overskudd av syre eller base fra det brusende par, hvilke andre bestanddeler som foreligger, og naturligvis medikamentet som i dette tilfellet er fentanyl.
Mest foretrukket vil mengden av pH-justerende forbindelse ligge mellom 0,5 og 25 %, mer foretrukket mellom 2 og 20 %, enda mer foretrukket mellom 5 og 15 % og mest foretrukket mellom 7 og 12 % (vekt/vekt) basert på vekten av den totale utforming. Den mest foretrukne pH-justerende forbindelse er et karbonat, bikarbonat eller fosfat. Også foretrukket er pH-justerende forbindelser som når de foreligger i en egnet mengde, kan gi en endring i den lokaliserte pH på minst tilnærmet 0,5 pH-enheter, mer foretrukket tilnærmet 1,0 pH-enheter og enda mer foretrukket tilnærmet 2,0 pH-enheter, sammenlignet med en ellers identisk utforming uten den pH-justerende forbindelse.
Ethvert fyllstoff eller enhver mengde av et fyllstoff kan anvendes så lenge som de resulterende doseringsformer gir resultatene som er beskrevet her. Mest foretrukne blant fyllstoffene er sukkere og sukkeralkoholer, og disse kan omfatte fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing og direkte sammenpressing. Fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing har generelt, i det minste når de utformes, flytegenskaper og/eller sammenpressings-egenskaper som gjør dem upraktiske for anvendelse i en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter i høy hastighet uten forsterking eller justering. For eksempel kan en utforming ikke flyte tilstrekkelig godt, slik at et glidemiddel, for eksempel silisiumdioksid, må tilsettes.
Fyllstoffer for direkte sammenpressing krever derimot ikke tilsvarende tiltak. De har generelt egenskaper når det gjelder sammenpressbarhet og flytbarhet som gjør at de kan anvendes direkte. Det bør bemerkes at avhengig av fremgangsmåten som utformingene fremstilles ved, kan fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing tilføres egenskapene til fyllstoffer for direkte sammenpressing. Det omvendte gjelder også. Generelt har fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing en tendens til å ha relativt mindre partikkelstørrelse enn fyllstoffer for direkte sammenpressing. Visse fyllstoffer, for eksempel spraytørket mannitol, har imidlertid relativt liten partikkelstørrelse og er likevel ofte direkte sammenpressbare, avhengig av hvordan de videre er prosessert. Det finnes også relativt store fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing.
Fyllstoffer som foretrekkes i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter mannitol, laktose, sorbitol, dekstrose, sukrose, xylitol og glukose, i den grad anvendelse av disse kan gi de resultater som beskrives her. Mer foretrukket i samsvar med foreliggende oppfinnelse er fyllstoffet ikke laktose-monohydrat anvendt i en mengde på 20 % eller mer, basert på vekten av utformingen, og enda mer foretrukket anvendes intet laktose-monohydrat. Mest foretrukket i samsvar med foreliggende oppfinnelse anvendes spraytørket mannitol. Mengden av fyllstoff kan ligge mellom 10 og tilnærmet 80 %, mer foretrukket mellom 25 og 80 %, og mest foretrukket mellom 35 og 60 %
(vekt/vekt av utformingen).
Desintegrasjonsmidler kan også anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse så lenge som de tillater, eller til og med letter dosereduksjonene, lineariteten og/eller forholdet mellom Cmaksog dose som beskrives her. Disse kan også omfatte bindemidler med desintegrerende egenskaper. Desintegrasjonsmidler i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan omfatte mikrokrystallinsk cellulose, kryssbundet polyvinylpyrrolidon (PVP-XL), natriumstivelsesglykolat, croscarmellose-natrium og kryssbundet hydroksy-propylcellulose. Valg av desintegrasjonsmiddel avhenger naturligvis av hvorvidt de resultater som beskrives her, kan oppnås i et gitt system. Mer foretrukket vil utformingen være fri for mer enn tilnærmet 20 % mikrokrystallinsk cellulose og kryssbundet polyvinylpyrrolidon i en mengde på tilnærmet 5 % eller mer, særlig i en utforming som i tillegg omfatter 20 % laktose-monohydrat. Mest foretrukket for anvendelse som desintegrasjonsmiddel er stivelsesglykolat, natriumstivelsesglykolat. Det er faktisk blitt funnet at anvendelse av natriumstivelsesglykolat i utformingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan gi en signifikant forbedring av graden av dosereduksjon, samtidig som det fortsatt oppnås en sammenlignbar Cmaksved sammenligning med brusende utforminger som omfatter pH-justerende forbindelser og andre desintegrasjonsmidler. Et spesielt anvendbart natriumstivelsesglykolat er "GLYCOLYS" (standardgrad), tilgjengelig fra Roquette, Lestrem, Frankrike. Det foretrekkes faktisk videre at utformingen verken omfatter mikrokrystallinsk cellulose eller kryssbundet PVP.
Mengden desintegrasjonsmiddel vil variere med kjente faktorer, for eksempel doseringsformens størrelse, hvilke andre bestanddeler som benyttes og mengden av dem, osv. Generelt bør imidlertid mengden ligge mellom 0,25 og 20 % (vekt/vekt av den endelige utforming), mer foretrukket mellom 0,5 og 15 % (vekt/vekt), enda mer foretrukket mellom 0,5 og 10 % (vekt/vekt) og ytterligere mer foretrukket mellom 1 og 8% (vekt/vekt). Dette bygger igjen på vekten av den ferdige utforming.
Også generelt anvendbart i samsvar med foreliggende oppfinnelse er et tablett-dannelses- eller ejeksjonssmøremiddel. Det mest vanlig kjente smøremiddel er magnesiumstearat, og anvendelse av magnesiumstearat foretrekkes. Generelt er den konvensjonelle visdom bak smøremidler for tablettdannelse at mindre er mer. Det foretrekkes i de fleste tilfeller at det anvendes mindre enn tilnærmet 1 % av et smøremiddel for tablettdannelse. Typisk bør mengden være en halv prosent eller lavere. Mengden av magnesiumstearat som anvendes, kan imidlertid være høyere enn 1,0 %. Den er faktisk fortrinnsvis høyere enn 1,5 % og mest foretrukket mellom 1,5 % og 3 %. Mest foretrukket er anvendelse av tilnærmet 2 % magnesiumstearat. Andre konvensjonelle smøremidler for tablettdannelse, for eksempel stearinsyre, kalsiumstearat og lignende, kan også anvendes i stedet for en del eller alt av magnesiumstearatet.
Brusetabletter i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan være relativt myke eller robuste. De kan for eksempel fremstilles i samsvar med fremgangsmåtene som beskrives i US patentskrift nr. 5 178 878, og vil ha en hardhet som generelt er lavere enn tilnærmet 15 newton. I motsetning til utformingene som beskrives i 878-patentskriftet, vil den aktive bestanddel her ikke nødvendigvis være belagt med et beskyttende materiale. Faktisk vil det aktive stoff fentanyl fortrinnsvis ikke være belagt. Dersom det fremstilles tabletter som er så myke og smidige/sprø som disse, kan de med fordel pakkes i en plastpakke, for eksempel som beskrevet i US patentskrift nr. 6 155 423. De kan også være robuste med en hardhet som er høyere enn tilnærmet 15 newton, fremstilt i samsvar med fremgangsmåtene som beskrives i US patentskrift nr. 6 024 981. I en foretrukket utførelse foreligger fentanyldoseringsformene ifølge oppfinnelsen i en plastpakke som er barnesikker. Se for eksempel US patentskrift nr. 6 155 423, tilhørende Katzner et al., tildelt 5. desember 2000 og overført til CIMA LABS INC.. Mest foretrukket oppfyller pakken standardene som beskrives i 16 U.S.C. § 1700.15 og .20 (2003). Pakker som også foretrekkes, omfatter pakker som vanligvis betegnes innen industrien som såkalte "Fl"- og "F2"-pakker. "Fl"-pakker foretrekkes mest.
Tabletter i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan være utformet noe forskjellig for bukkal, gingival eller sublingval administrering. I alle tilfeller er imidlertid desintegrasjonstiden/oppløsningstiden i munnen (oppholdstiden) som oppnås ved utformingene, fortrinnsvis kortere enn tilnærmet 30 minutter og mest foretrukket tilnærmet 20 minutter eller mindre. Oppholdstiden er vanligvis lenger enn 5 minutter, oftest 10 minutter eller mer. Dette er en subjektiv bestemmelse som bygger på pasientens respons.
I samsvar med en spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en brusende, oralt desintegrerbar tablett utformet for bukkal, sublingval eller gingival tilførsel av fentanyl eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, som omfatter mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g fentanyl (som vekt av den frie base), en effektiv mengde av et brusende par av forbindelser og en effektiv mengde av en pH-justerende forbindelse og et stivelsesglykolat. Utformingen omfatter videre mannitol.
I et spesielt foretrukket aspekt av denne utførelse av foreliggende oppfinnelse omfatter utformingene beskrevet ovenfor, ikke en mengde av laktose-monohydrat og/eller kryssbundet PVP som gjør utformingen ute av stand til å gi en dosereduksjon relativt ti "ACTIQ" på minst tilnærmet 45 % fentanyl (vekt/vekt). Nærmere bestemt foretrekkes det at ikke mer enn tilnærmet 10 % (vekt/vekt) av utformingen er laktose-monohydrat eller mikrokrystallinsk cellulose og at ikke mer enn tilnærmet 4% er kryssbundet PVP. Mer foretrukket er utformingen fri for alle disse eksipienser, bortsett fra når det gjelder tilfeldige mengder. Mest foretrukket i samsvar med foreliggende oppfinnelse er anvendelse av natriumstivelsesglykolat som desintegrasjonsmiddel og mannitol som fyllstoff. Det mest foretrukne fyllstoff omfatter spraytørket mannitol.
Utformingene i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan omfatte andre konvensjonelle eksipienser i generelt kjente mengder i den grad de ikke reduserer fordelene som beskrives her. Disse kan omfatte bindemidler, søtningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, glidemidler, smøremidler, konserveringsmidler, og desintegrasjonsmidler. Tabletter, en foretrukket doseringsform i samsvar med foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hvilken som helst kjent teknikk for tablettdannelse. Fortrinnsvis tørrblandes imidlertid de anvendte materialer og sammenpresses direkte. Selv om tablettene kan dannes fra granulater, foretrekkes ikke dette. Naturligvis kan forskjellige eksipienser og materialer som anvendes i utformingene i samsvar med foreliggende oppfinnelse, være våt- eller tørrgranulerte. Foreksempel kan granulert mannitol anvendes som et fyllstoff. Det kan også være ønskelig å granulere eller på forhånd sammenblande en del av utformingen før den endelige sammenblanding og sammenpressing. Materialene det gjelder, er på forhånd utvalgt for å gi den rette dose, uniformt innhold og den dosereduksjon, det Cmaks/dose-forhold og/eller den doselinearitet som er beskrevet her. En egnet mengde av et brusende par av forbindelser, en egnet og pass-ende pH-justerende forbindelse og et egnet desintegrasjonsmiddel utvelges således, tilveiebringes i på forhånd bestemte mengder og utformes til doseringsformer, fortrinnvis
tabletter.
De foretrukne pH-justerende forbindelser er karbonater, bikarbonater eller fosfater, og det foretrukne desintegrasjonsmiddel er natriumstivelsesglykolat. Mengdene som anvendes av hver av disse, er beskrevet annensteds her. Fortrinnsvis er imidlertid desintegrasjonsmidlet utvalgt og foreligger i en mengde som kan gi en ytterligere reduksjon av mengden fentanyl som anvendes, sammenlignet med en ellers identisk utforming som inneholder et brusende par av forbindelser og en pH-justerende forbindelse, men ikke desintegrasjonsmidlet. Den pH-justerende forbindelse er fortrinnsvis utvalgt og foreligger i en mengde som er tilstrekkelig til å gi en endring av den lokaliserte pH på minst 0,5 pH-enheter, mer fortrukket 1,0 pH-enhet og mest foretrukket tilnærmet 2,0 pH-enheter eller mer. Selv om tablettene kan sammenpresses til hvilken som helst hardhet og/eller sprøhet, kan dette oppnås uten på uønsket måte å påvirke oppholdstiden og medikamentfrigjøringen og medikamentoverføringen over de orale slimhinner. Hvor dette er mulig er det ønskelig å tilveiebringe fentanyldoseringsformer som sammenpressede tabletter med en hardhet på mellom 5 og 100 newton, mer foretrukket mellom 10 og 50 newton.
Doseringsformene i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av hvilken som helst type smerte, fortrinnsvis smerte som opiater vanligvis foreskrives for. Som for alle opiater bør fentanylprodukter, og fortrinnsvis produktene ifølge foreliggende oppfinnelse, alltid tas i konsultasjon med en lege og under en leges grundige pleie og overvåking. De generelle retningslinjene for anvendelse av "ACTIQ"-produktet, som de foreligger i den tidligere nevnte merkelapp som forefinnes i Physician's Desk Reference og advarslene og kontraindikasjonene deri, er bredt anvendbare for anvendelse av doseringsformer i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Dette omfatter generelt titrering av pasienter med lavere doser før dosen økes.
Doseringsformene i samsvar med foreliggende oppfinnelse administreres ved å plasseres i munnen til en pasient, fortrinnsvis under tungen eller mellom kinnet og gommen, hvor de forblir inntil oppløsningen/desintegrasjonen i det vesentlige er fullstendig, og de opphører å være gjenkjennelige som en doseringsform. Svelging minimaliseres fortrinnsvis for å bidra til maksimal overføring av fentanyl over de nærliggende orale slimhinner.
Ytterligere doser inntas etter behov. Som bemerket tidligere, kan en enkelt dose, f.eks. 800^g fentanyl, inntas i en enkelt doseringsform i samsvar med foreliggende oppfinnelse, eller den kan inntas i et større antall doseringsformer, f.eks. to doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse, hver inneholdende 400^g fentanyl, eller fire doseringsformer i samsvar med foreliggende oppfinnelse, hver inneholdende tilnærmet 200^g fentanyl. Fortrinnsvis vil slik dosering med flere doseringsformer omfatte at alle doseringsformene tilføres i løpet av en time, mer foretrukket på samme tid, om ikke samtidig.
Nærmere bestemt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett i samsvar med foreliggende oppfinnelse som er anvendbar for bukkal, gingival eller sublingval administrering, tilveiebringelse av fentanyl eller et salt derav i en mengde på mellom tilnærmet 100 og tilnærmet 800^g pr. dose (målt som fentanylbase), eller en ekvivalent mengde av et salt derav. Videre tilveiebringes et brusende par av forbindelser i en mengde på fra 5 til tilnærmet 85 % (vekt/vekt av doseringsformen), minst én pH-justerende forbindelse i en mengde på mellom 0,5 og 25 % (vekt/vekt av doseringsformen) og minst ett desintegrasjonsmiddel som er stivelsesglykolat, i en mengde på mellom 0,25 og 20 % (vekt/vekt av doseringsformen). Disse sammenblandes og sammenpresses til tabletter. Et fyllstoff anvendes også. I en spesielt foretrukket utførelse kan en andel av fyllstoffet på forhånd være blandet med fentanyl eller en annen eksipiens, f.eks. et fargestoff.
I tillegg er én av eksipiensene som ofte anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse, et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat. Generelt tilsettes dette mot slutten av sammenblandingstiden. Blandingen avbrytes ofte, hvoretter magnesiumstearat tilsettes før sammenblandingen gjenopptas i ytterligere noen få minutter.
I en foretrukket utførelse bør en plastpakke som inneholder en dose fra og i samsvar med foreliggende oppfinnelse, åpnes umiddelbart før produktet skal anvendes. Pasienten bør plassere doseringsformen i sin munn, fortrinnsvis mellom kinnet og øvre eller nedre gomme. Doseringsformen bør ikke suge eller tygges. Som for mange andre opiater bør fentanyl fortrinnsvis titreres, hvor den innledende dose er en relativt lav dose. Den innledende dose for doseringsformer for fentanylutforminger i samsvar med foreliggende oppfinnelse, særlig utforminger som anvendes for behandling av episoder av "breakthrough"-kreftsmerte, bør være 100^g. Pasienten bør utstyres med en begrenset, innledende titreringsmengde av doseringsformer på 100^g, slik at antall enheter som foreligger i hjemmet under titreringen, begrenses. Deretter kan dosene forhøyes under en leges overvåkning.
Eksempler
Fremstillinqsfremqanqsmåte
I alle tilfeller for eksemplene 1-7 og 9-11 ble materialene siktet før bruk, fylt i en V-blander, eller de kan blandes i hvilken som helst annen egnet blander med lave skjærkrefter, og sammenblandes over et egnet tidsrom. Etter fjerning fra blanderen ble materialene sammenpresset i en standard roterende tablettpresse til en målhardhet på 13 newton og en målvekt på 100 eller 200 mg, som beskrevet i hvert eksempel.
Eksempel 1 - Form A
"OraVescent" fentanyl, 1 080 ug, 7,94 mm tablett, rød
Eksempel 2 - Form C
"OraVescent" fentanyl, 1 300 ug, 7,94 mm tablett, rød
Eksempel 3 - Form D
"OraVescent" fentanyl, 810 ug, 7,94 mm tablett, gul
Eksempel 4 - Form E
"OraVescent" fentanyl, 270 ug, 7,94 mm tablett, hvit
Eksempel 5
"OraVescent" fentanyl, 500 ug, 7,94 mm tablett, oransje
Eksempel 6
"OraVescent" fentanyl, 200 ug, 7,94 mm tablett, hvit
Eksempel 7
"OraVescent" fentanyl, 100 ug, 6,35 mm tablett, hvit
Eksempel 8
Materialene kan siktes før bruk, fylles i en V-blander eller en annen egnet blander med lave skjærkrefter, og sammenblandes over et egnet tidsrom. Etter fjerning fra blanderen kan materialene sammenpresses i en standard roterende tablettpresse til en målhardhet på 13 newton og en målvekt på 200 mg/tablett.
"OraVescent" fentanyl, 300 ug, 7,94 mm tablett, lysegul
Eksempel 9
"OraVescent" fentanyl, 400 ug, 7,94 mm tablett, lyserød
Eksempel 10
"OraVescent" fentanyl, 600 ug, 7,94 mm tablett, oransje
Eksempel 11
"OraVescent" fentanyl, 800 ug, 7,94 mm tablett, gul
Eksempel 12
Følgende materialer innveies og siktes.
Overfør mannitol EZ (2a.) og gult 10 jernoksid til en V-blander og sammenbland i 30 minutter. Ta ut forblandingen og mal den. Tilsett den totale mengde forblanding, fentanylsitrat, natriumbikarbonat, sitronsyre, natriumkarbonat og natriumstivelsesglykolat til en V-blander og sammenbland i 30 minutter. Tilsett mannitol (2b) til V-blanderen og bland i 13 minutter. Tilsett magnesiumstearat til V-blanderen og bland i 5 minutter. Sammenpress tabletter fra denne endelige blandingen. Disse tablettene er runde med diameter 6,4 mm, flate og hvite med fasettert rand . De sammenpresses til en gjennomsnittlig hardhet på 13 newton i en 36 stasjoners Fette tablettpresse med fullt utstyr.
Claims (20)
1. Doseringsform,
karakterisert vedat den omfatter: 90 til tilnærmet 880^g fentanyl, beregnet som fri base, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, et brusende par av forbindelser i en mengde på 5 til 85 % (vekt/vekt av doseringsformen), en pH-justerende forbindelse i en mengde på 0,5 til 25 % (vekt/vekt av doseringsformen), og et stivelsesglykolat i en mengde på 0,25 til 20 % (vekt/vekt av doseringsformen), og mannitol hvor doseringsformen er egnet for administrering av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering.
2. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den pH-justerende forbindelse er utvalgt og foreligger i en mengde som kan gi en endring av den lokaliserte pH på minst 0,5 pH-enheter.
3. Doseringsform ifølge krav 2, hvor den pH-justerende forbindelse er et karbonat eller bikarbonat.
4. Doseringsform ifølge krav 1, hvor mannitol foreligger i en mengde på mellom 10 og 80 % (vekt/vekt).
5. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den er en sammenpresset tablett.
6. Doseringsform ifølge krav 1, hvor forholdet mellom CmakSog dose er mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram.
7. Doseringsform ifølge krav 6, hvor forholdet mellom CmakSog dose er mellom 2,5 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram.
8. Doseringsform ifølge krav 7, hvor forholdet mellom Cmaksog dose er mellom 2,7 og 3,5 pikogram/ml/mikrogram.
9. Doseringsform,
karakterisert vedat den omfatter: fra 90 til 880^g fentanyl, beregnet som fri base, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, et brusende par av forbindelser, en pH-justerende forbindelse, hvor den pH-justerende forbindelse er utvalgt og foreligger i en mengde som kan gi en endring av den lokaliserte pH på minst 0,5 pH-enheter, mannitol, og et stivelsesglykolat, hvor doseringsformen er egnet for administrering av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering og gir et forhold mellom Cmaksog dose på mellom 2,0 og 4,0 pikogram/ml/mikrogram, hvor doseringsformen holdes i nøye kontakt med de orale slimhinner over et tidsrom som er tilstrekkelig til tilførsel av en terapeutisk effektiv mengde av fentanyl over de orale slimhinnene, for bruk ved behandling av smerte.
10. Doseringsform for anvendelse i henhold til krav 9, hvor doseringsformen holdes i kontakt med de orale slimhinner over et tidsrom på 10 og 30 minutter.
11. Doseringsform for anvendelse i henhold til krav 9, hvor doseringsformen holdes i kontakt med de orale slimhinner over et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi absorpsjon av minst 75 % av fentanyldosen i pasientens blodstrøm.
12. Doseringsform for anvendelse i henhold til krav 9, hvor smerten er utvalgt fra gruppen som består av "breakthrough"-kreftsmerte, ryggsmerte, nevropatisk smerte, kirurgisk smerte og postoperativ smerte.
13. Doseringsform ifølge krav 1 eller 9, hvor doseringsformen omfatter ikke mer enn rundt 10 % (vekt/vekt) av laktosemonohydrat eller mikrokrystallinsk cellulose og ikke mer en rundt 4 % kryssbundet PVP.
14. Doseringsform ifølge krav 1 eller 9, hvor doseringsformen er fri for alt utenom tilfeldige mengder, av laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose eller kryssbundet PVP.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett for bukkal, gingival eller sublingval administrering av fentanyl,
karakterisert vedat den omfatter trinnene: tilveiebringelse av fentanyl eller et salt derav i en mengde på 90 og 880^g pr. dose, målt som fentanylbase, eller en ekvivalent mengde av et salt derav, tilveiebringelse av et brusende par av forbindelser i en mengde på fra 5 til 85 % (vekt/vekt) av doseringsformen, en pH-justerende forbindelse i en mengde på fra 0,5 til 25 % (vekt/vekt) av doseringsformen og et stivelsesglykolat i en mengde på fra 0,25 til 20 % (vekt/vekt) av doseringsformen, og et fyllstoff i en mengde på mellom 10 og 80 % (vekt/vekt) av doseringsformen, hvor fyllstoffet er mannitol, sammenblanding av fentanyl, brusende par av forbindelser, pH-justerende forbindelse, stivelsesglykolat og mannitol, og sammenpressing av den resulterende blanding til minst én tablett.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor mannitolen er spraytørket mannitol.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor den videre omfatter trinnet å tilsette et smøremiddel til blandingen før sammenpressing av den til minst én tablett.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvor den videre omfatter trinnet å blande smøremidlet med fentanyl, brusende par av forbindelser, pH-justerende forbindelse, stivelsesglykolat og fyllstoff før sammenpressing av blandingen til minst én tablett.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor tabletten sammenpresses til en hardhet på mellom 5 og 100 newton.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor tabletten sammenpresses til en hardhet på mellom 15 og 100 newton.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53361903P | 2003-12-31 | 2003-12-31 | |
| US61566504P | 2004-10-04 | 2004-10-04 | |
| PCT/US2004/043703 WO2005065319A2 (en) | 2003-12-31 | 2004-12-30 | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20063430L NO20063430L (no) | 2006-09-15 |
| NO338714B1 true NO338714B1 (no) | 2016-10-03 |
Family
ID=34753002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063430A NO338714B1 (no) | 2003-12-31 | 2006-07-25 | Generelt lineær, brusende, oral fentanyl doseringsform som er egnet for administrering av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering, og fremgangsmåter for fremstilling derav. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20050142197A1 (no) |
| EP (1) | EP1708686B1 (no) |
| JP (2) | JP2007517054A (no) |
| KR (1) | KR101184138B1 (no) |
| CN (1) | CN102078310B (no) |
| AT (1) | ATE498395T1 (no) |
| AU (1) | AU2004311880B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0418228B8 (no) |
| CA (1) | CA2548915C (no) |
| CY (1) | CY1111458T1 (no) |
| DE (1) | DE602004031462D1 (no) |
| DK (1) | DK1708686T3 (no) |
| EA (1) | EA010826B1 (no) |
| HK (1) | HK1100480A1 (no) |
| HR (1) | HRP20110336T1 (no) |
| IL (1) | IL176449A (no) |
| ME (1) | ME01300B (no) |
| NO (1) | NO338714B1 (no) |
| NZ (1) | NZ548216A (no) |
| PL (1) | PL1708686T3 (no) |
| PT (1) | PT1708686E (no) |
| RS (1) | RS51713B (no) |
| WO (1) | WO2005065319A2 (no) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO20171457A1 (no) * | 2016-12-20 | 2018-06-21 | X Ing As | Effervesent sugetablett |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
| JP2004512354A (ja) | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | ヒドロコドン放出制御製剤 |
| US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
| EA010826B1 (ru) * | 2003-12-31 | 2008-12-30 | Сайма Лэбс Инк. | Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения |
| JP5244318B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
| WO2005065317A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
| US7658945B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
| US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
| US8242131B2 (en) * | 2005-05-25 | 2012-08-14 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating middle-of-the-night insomnia |
| US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
| US20070020186A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
| US20070104763A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-10 | Navinta Llc | Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making |
| US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
| US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US9289583B2 (en) * | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
| US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
| US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
| US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
| US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
| US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| US20080090874A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-04-17 | Messina John C Jr | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain |
| US20080132535A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Zolpidem Pharmaceutical Compositions |
| BRPI0719428A2 (pt) * | 2006-12-01 | 2014-02-25 | Cima Labs Inc | Forma de dosagem transmucosal oral sólida, método para tratar dependência de nicotina em um receptor que deseja tal tratamento, sistema de distribuição de nicotina transmucosal oral, e, método de substituíção de nicotina. |
| US20090214442A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-27 | Cephalon, Inc. | Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form |
| WO2008100434A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
| US20080287494A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-20 | Cephalon, Inc. | Transmucosal treatment methods in patients with mucositis |
| DK2155229T3 (da) | 2007-05-01 | 2011-05-09 | Cephalon Inc | Sammensætning til transmukosal indgivelse af polypeptider |
| ES2534433T3 (es) * | 2007-08-07 | 2015-04-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones que comprenden sufentanilo y triazolam para sedación y analgesia operatorias utilizando formas farmacéuticas transmucosas orales |
| ITMI20071971A1 (it) * | 2007-10-10 | 2009-04-11 | Altergon Sa | Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione |
| US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
| ES2660674T3 (es) | 2009-03-04 | 2018-03-23 | Emplicure Ab | Formulación resistente al abuso |
| EP2427177B1 (en) | 2009-05-08 | 2018-03-28 | Emplicure AB | Composition for sustained drug delivery comprising geopolymeric binder |
| WO2011143120A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms |
| KR20140003405A (ko) | 2010-09-07 | 2014-01-09 | 오렉쏘 에이비 | 경피 약물 투여 장치 |
| US9320526B1 (en) * | 2011-10-13 | 2016-04-26 | Enteroptyx | Punctum plug |
| SI3150199T1 (sl) | 2012-05-02 | 2018-12-31 | Orexo Ab | Novi sestavek alfentanila za zdravljenje akutne bolečine |
| EP2983719A4 (en) * | 2013-03-15 | 2017-01-25 | Mylan Inc. | Manufacturing process for effervescent dosage forms |
| AU2015369710B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-09-17 | Vertical Pharmaceuticals, Llc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
| WO2018117855A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | X-Ing As | Effervescent lozenge |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000059423A1 (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
| US6200604B1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
Family Cites Families (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1262888A (en) * | 1917-02-20 | 1918-04-16 | Albert Westlake | Mouth-tablet. |
| US1263888A (en) | 1918-01-10 | 1918-04-23 | J T Vail | Wave-motor. |
| US2887437A (en) | 1956-08-22 | 1959-05-19 | Pfizer & Co C | Palatable vitamin tablet containing an amino acid |
| US3131123A (en) * | 1959-03-13 | 1964-04-28 | Lab Francais De Therapeutique | Enteric tablets and manufacture thereof |
| US3042531A (en) | 1959-12-09 | 1962-07-03 | Leslie Salt Company | Method of making a compressed tablet |
| US3577490A (en) | 1967-10-02 | 1971-05-04 | Miles Lab | Effervescent tablet and process for making same |
| GB1212704A (en) | 1967-11-21 | 1970-11-18 | Prodotti Antibiotici Spa | Vaginal suppositories |
| US3888976A (en) | 1972-09-21 | 1975-06-10 | William P Mlkvy | Zinc and strontium ion containing effervescent mouthwash tablet |
| NL7302521A (en) | 1973-02-23 | 1974-08-27 | Foaming, effervescent capsules - contg. therapeutic agents for rectal and vaginal use | |
| US3962417A (en) * | 1974-03-27 | 1976-06-08 | Howell Charles J | Dentifrice |
| JPS5157813A (en) * | 1974-11-14 | 1976-05-20 | Sankyo Co | Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho |
| US3972995A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
| US4147768A (en) | 1976-09-13 | 1979-04-03 | Interx Research Corporation | Enteric coated digoxin and therapeutic use thereof |
| US4370160A (en) | 1978-06-27 | 1983-01-25 | Dow Corning Corporation | Process for preparing silicone microparticles |
| US4187286A (en) * | 1979-01-02 | 1980-02-05 | G&W Laboratories, Inc. | Contraceptive suppository |
| US4289751A (en) * | 1979-06-29 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof |
| JPS58152809A (ja) | 1982-03-05 | 1983-09-10 | Eisai Co Ltd | 安定な発泡性「膣」坐剤 |
| US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
| US4493848A (en) * | 1983-07-14 | 1985-01-15 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods useful for producing analgesia |
| US4599342A (en) | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
| GB8410290D0 (en) | 1984-04-19 | 1984-05-31 | Callingham B A | Pharmaceutical compositions |
| US4613497A (en) | 1984-02-29 | 1986-09-23 | Health Products Development, Inc. | Dry, water-foamable pharmaceutical compositions |
| US4725427A (en) | 1984-03-13 | 1988-02-16 | Albion International, Inc. | Effervescent vitamin-mineral granule preparation |
| US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| GB8421226D0 (en) | 1984-08-21 | 1984-09-26 | Int Conferences Ab | Tooth cleaning tablet |
| US4639368A (en) | 1984-08-23 | 1987-01-27 | Farmacon Research Corporation | Chewing gum containing a medicament and taste maskers |
| GB8426152D0 (en) | 1984-10-16 | 1984-11-21 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Medicinal compositions |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US4756710A (en) * | 1985-04-05 | 1988-07-12 | Merck & Co., Inc. | pH-Mediated drug delivery system |
| US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
| US5288497A (en) | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| US4671953A (en) * | 1985-05-01 | 1987-06-09 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics |
| US4687662A (en) | 1985-08-30 | 1987-08-18 | Warner-Lambert Company | Therapeutic effervescent composition |
| US5053396A (en) | 1985-08-27 | 1991-10-01 | Blass David H | Therapeutic composition |
| US4764375A (en) | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
| IT1209667B (it) | 1985-11-12 | 1989-08-30 | Zambon Spa | Composizione effeverscente adattivita' analgesica. |
| US4876039A (en) | 1986-11-04 | 1989-10-24 | Dow Corning Corporation | Process for preparing silicone microparticles cured by a Michael addition reaction |
| IE873172L (en) | 1986-12-29 | 1988-06-29 | Harvard College | Continuous process for producing a comestible tablet |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| US5234957A (en) | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| FR2633181B1 (fr) | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| GB8820327D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5004601A (en) | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
| US5135752A (en) | 1988-10-14 | 1992-08-04 | Zetachron, Inc. | Buccal dosage form |
| DE3838431A1 (de) | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
| US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5002771A (en) | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
| GB8909793D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| US5102666A (en) | 1990-09-11 | 1992-04-07 | Oramed, Inc. | Calcium polycarbophil controlled release composition and method |
| US5468504A (en) * | 1990-12-21 | 1995-11-21 | Laboratoires Glaxo S.A. | Effervescent pharmaceutical compositions |
| CA2108455C (en) * | 1991-04-15 | 1999-01-19 | Peter J. Edwards | Pharmaceutical compositions against gastric disorders |
| TW212139B (no) * | 1991-04-15 | 1993-09-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| IT1251114B (it) | 1991-07-26 | 1995-05-04 | Farcon Ag | Forme farmaceutiche antivirali per applicazione vaginale |
| DE4139883A1 (de) | 1991-11-29 | 1993-06-03 | Michael Prof Dr Dittgen | Verfahren zur herstellung bioadhaesiver arzneimittel |
| IT1253711B (it) | 1991-12-17 | 1995-08-23 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali |
| JP3069458B2 (ja) | 1992-01-29 | 2000-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法 |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
| US5851553A (en) | 1993-09-10 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies, Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| AU676430B2 (en) * | 1994-03-07 | 1997-03-06 | Theratech, Inc. | Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device |
| WO1995025504A1 (en) * | 1994-03-18 | 1995-09-28 | Pharmavene, Inc. | Emulsified drug delivery systems |
| EP0755244A1 (en) * | 1994-04-13 | 1997-01-29 | Novartis AG | Temporally controlled drug delivery systems |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| GB9417524D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5550861A (en) * | 1994-09-27 | 1996-08-27 | Novalink Technologies, Inc. | Modular PCMCIA modem and pager |
| CA2160423A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-03 | Hemant N. Joshi | Salts of nefazodone having improved dissolution rates |
| FR2729858B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-04-18 | Mission Soc Civ | Composition effervescente a base de polyvinylpyrrolidone iodee et utilisation pour la desinfection |
| FR2732217B1 (fr) | 1995-03-29 | 1997-06-06 | Hesnard Xavier | Forme d'administration solide a usage oral |
| US5656284A (en) * | 1995-04-24 | 1997-08-12 | Balkin; Michael S. | Oral transmucosal delivery tablet and method of making it |
| GB9510830D0 (en) | 1995-05-27 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Proteins |
| US5607697A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| CA2218370C (en) | 1995-07-31 | 2006-10-03 | Gerhard Gergely | Chewable tablet with effervescent action |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| AU707646B2 (en) * | 1995-11-06 | 1999-07-15 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| GB9523136D0 (en) * | 1995-11-11 | 1996-01-10 | Procter & Gamble | Silicone-containing powders |
| GB2307857B (en) | 1995-12-04 | 1999-01-27 | Euro Celtique Sa | An effervescent formulation |
| US5958455A (en) * | 1996-02-09 | 1999-09-28 | Quadrant Holdings Cambridge Ltd | Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof |
| DE19606151C2 (de) | 1996-02-20 | 1999-05-12 | Losan Pharma Gmbh | Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| DE19618543C2 (de) * | 1996-05-08 | 1998-07-02 | Ivoclar Ag | Polymerisationsgerät |
| JP2000511178A (ja) | 1996-05-17 | 2000-08-29 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 発泡性ビスホスホネート製剤 |
| US5853759A (en) | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
| US6649186B1 (en) | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
| US6071539A (en) * | 1996-09-20 | 2000-06-06 | Ethypharm, Sa | Effervescent granules and methods for their preparation |
| US6488961B1 (en) | 1996-09-20 | 2002-12-03 | Ethypharm, Inc. | Effervescent granules and methods for their preparation |
| US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
| ATE372277T1 (de) | 1997-04-01 | 2007-09-15 | Cima Labs Inc | Blisterverpackung für tabletten |
| US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
| FR2766089B1 (fr) * | 1997-07-21 | 2000-06-02 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide |
| DE59706616D1 (de) | 1997-10-27 | 2002-04-18 | Gergely Gerhard | Brausezubereitung mit Pflanzenextrakt |
| CN1160079C (zh) | 1998-03-11 | 2004-08-04 | 格勒兰制药株式会社 | 发泡性肠溶制剂 |
| US6576250B1 (en) | 1998-03-27 | 2003-06-10 | Cima Labs Inc. | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
| US20030118645A1 (en) | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| DE19814257A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| US6368625B1 (en) * | 1998-08-12 | 2002-04-09 | Cima Labs Inc. | Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | Composition for the treatment of acute pain |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6680071B1 (en) * | 1999-03-03 | 2004-01-20 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
| US6262062B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-07-17 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
| AU2002241611A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-18 | Sepracor, Inc. | Orally-bioavailable formulations of fentanyl and congeners thereof |
| US20030068356A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
| FR2832311B1 (fr) * | 2001-11-21 | 2004-04-16 | Besins Int Belgique | Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| US6713470B2 (en) * | 2002-01-22 | 2004-03-30 | Ml Laboratories Plc | Method of treatment |
| PL211224B1 (pl) | 2003-01-31 | 2012-04-30 | Orexo Ab | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych zaburzeń przez podjęzykowe lub donosowe podawanie oraz jej zastosowanie |
| US20050042281A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Singh Nikhilesh N. | Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa |
| US20070036853A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-02-15 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
| EA010826B1 (ru) | 2003-12-31 | 2008-12-30 | Сайма Лэбс Инк. | Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения |
| JP5244318B2 (ja) | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
| WO2005065317A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
| TWI387466B (zh) | 2004-10-04 | 2013-03-01 | Cima Labs Inc | 一般線型起泡的口服吩坦尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ）劑型及投藥方法 |
-
2004
- 2004-12-30 EA EA200601253A patent/EA010826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-30 NZ NZ548216A patent/NZ548216A/en active IP Right Revival
- 2004-12-30 CN CN2011100059711A patent/CN102078310B/zh active Active
- 2004-12-30 AU AU2004311880A patent/AU2004311880B2/en active Active
- 2004-12-30 KR KR1020067015392A patent/KR101184138B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-30 DE DE602004031462T patent/DE602004031462D1/de active Active
- 2004-12-30 WO PCT/US2004/043703 patent/WO2005065319A2/en active Application Filing
- 2004-12-30 ME MEP-2011-87A patent/ME01300B/me unknown
- 2004-12-30 US US11/026,327 patent/US20050142197A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-30 AT AT04815716T patent/ATE498395T1/de active
- 2004-12-30 US US11/026,132 patent/US7862832B2/en active Active
- 2004-12-30 EP EP04815716A patent/EP1708686B1/en active Active
- 2004-12-30 PT PT04815716T patent/PT1708686E/pt unknown
- 2004-12-30 CA CA2548915A patent/CA2548915C/en active Active
- 2004-12-30 BR BRPI0418228A patent/BRPI0418228B8/pt active IP Right Grant
- 2004-12-30 RS RS20110186A patent/RS51713B/en unknown
- 2004-12-30 JP JP2006547499A patent/JP2007517054A/ja not_active Withdrawn
- 2004-12-30 DK DK04815716.8T patent/DK1708686T3/da active
- 2004-12-30 PL PL04815716T patent/PL1708686T3/pl unknown
-
2006
- 2006-06-20 IL IL176449A patent/IL176449A/en active IP Right Grant
- 2006-07-25 NO NO20063430A patent/NO338714B1/no unknown
-
2007
- 2007-05-29 HK HK07105659.4A patent/HK1100480A1/xx unknown
-
2010
- 2010-11-29 US US12/955,229 patent/US8092832B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-06 HR HR20110336T patent/HRP20110336T1/hr unknown
- 2011-05-16 CY CY20111100466T patent/CY1111458T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-07 JP JP2013022495A patent/JP5685610B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6200604B1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| WO2000059423A1 (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STANLEY ET AL. "Novel delivery systems: Oral transmucosal and intranasal transmucosal", JOURNAL OF PAIN AND SYMPTOM MANAGEMENT, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US, vol. 7, no. 3, April 1992, Side 163-171, Dated: 01.01.0001 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO20171457A1 (no) * | 2016-12-20 | 2018-06-21 | X Ing As | Effervesent sugetablett |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO338714B1 (no) | Generelt lineær, brusende, oral fentanyl doseringsform som er egnet for administrering av fentanyl over en pasients orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval administrering, og fremgangsmåter for fremstilling derav. | |
| US8119158B2 (en) | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl | |
| KR101212437B1 (ko) | 발포성 경구 오피에이트 투약 제형 | |
| US20070036853A1 (en) | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering | |
| EP2061448B1 (en) | Sustained release formulation of naltrexone | |
| TWI387466B (zh) | 一般線型起泡的口服吩坦尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ）劑型及投藥方法 | |
| ES2359979T3 (es) | Forma farmacéutica de fentanillo generalmente lineal, efervescente y oral, y métodos de administración. | |
| US20080090874A1 (en) | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain | |
| MXPA06007449A (en) | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |