BRPI0418228B1 - forma de dosagem, e, método de preparação de um tablete para administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil - Google Patents

Abstract

"forma de dosagem, e, métodos de tratamento de dor e de episódios de dor incidente de câncer, e de preparação de um tablete para administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil". formas de dosagem contendo fentanil e métodos usando as mesmas são descritos. estas formas de dosagem incluem substancialmente menos fentanil em peso do que a formulação oral conhecida e possuem vantagens em termos de custo e de efeitos colaterais. estas formas de dosagem são intencionadas para administração oral de fentanil através da mucosa oral.

Description

“FORMA DE DOSAGEM, E, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM TABLETE PARA ADMINISTRAÇÃO BUCAL, GENGIVAL OU SUBLINGUAL DE FENTANIL” FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[0001] Fentanil (Número de Registro no CA.S; 437-38-7) N-fenil-N-[l-(2-fenil-etir)-4-piperidiniJ]-propanamida e seus sais, em particular seu sal de citrato (Número de Registro no CAS: 990-73-8) são opiatos, substâncias controladas, e analgésicos narcóticos extremamente potentes. Fentanil e seu sal de citrato são correntemente comercializados por numerosas companhias em numerosos formatos de liberação. Citrato de fentanil a, por exemplo, está disponível como um injetável e um losango oral sobre um bastão, o último vendido sob o nome comercial ACTIQ. Três patentes são identificadas na publicação da FDA Approved Drug Products With Therapeutk Equivalence Evafuatkms (daqui em diante "o Livro Laranja”) como relacionadas com ACTIQ; Patentes U.S. Nos. 4.Ó7L953, 4,863.737 e 5.785.989. Uma segunda forma de ACTIQ também pode estar disponível. Esta forma pode ser um tablete comprimido sobre um bastão. Como o losango de ACTIQ original, é crido que esta segunda forma exibe as mesmas velocidade de desintegração, T11u,x, Crm* e AUC que a do losango original. Consequente mente, serão discutidas colctívamcntc, exceto onde expressamente enunciado de outro modo ou como o contexto ditar.

[0002] Uma revisão da informação inserida em embalagem para ACTIQ vendido por Ccphalon, Inc., 145 Brandy Wínc Parkway West, Chester, PA 19380, disponível na Physidcufs Desk Reference, 5 71,1 ed, 2003 na página 1184, traz perspectiva instantânea sobre a seriedade das aflições dos pacientes que o ingerem. De acordo com seu rótulo, ACTIQ "é indicado apenas para o manejo de dor de câncer incidente em pacientes com malignidades que já estão recebendo e são tolerantes à terapia de opiato para sua dor de câncer persistente subjacente." (M, ênfase no original), O texto do rótulo de ACTIQ é aqui incorporado como referência, [0003] Em testes clínicos ACTIQ, dor incidente de câncer foi definida como uma intensificação transiente de dor modeiada-a-severa ocorrendo em pacientes cancerosos experimentando dor de câncer persistente sob outros aspectos controlada com doses de manutenção de medicações de opiato, incluindo pelo menos 60 mg de morfína/dia, 50 microgramas de fentanil transdermal/hora ou dose equianalgésica de outro opiato por uma semana ou mais. Assim pacientes recebendo ACTIQ são pacientes com dor repentinamente intolerável, que aumenta cada vez mais a despeito do tratamento analgésico crônico contínuo. Provisão de alívio de dor de tal dor incidente está inexoravelmente ligada à qualidade de vida imediata do paciente. E para tais pacientes, a provisão de alívio de dor incidente pode ser a única coisa que a ciência médica pode oferecer.

[0004] Como com muitas coisas em medicina, sempre há espaço para melhoria. Fentanil é uma droga cara, custando aos fabricantes tanto quanto $100/grama ou mais. Embora de modo algum seja o custo uma questão prioritária, o custo de medicação é uma questão a ser considerada, Uma formulação que permite uma redução na quantidade de fentanil poderia reduzir o custo total dc um cuidado do paciente.

[0005] Muito mais importante, uma redução na dose de um tal opiato potente ainda alcançando manejo benéfico de dor incidente em pacientes com câncer, possui consequências muito desejáveis c dc longo alcance cm termos de cuidado total do paciente, Agonistas de receptor-mu de opiato, incluindo fentanil, produzem depressão respiratória dependente de dose. Depressão respiratória séria ou fatal pode ocorrer, até mesmo nas doses recomendadas, em indivíduos vulneráveis, Como com outros opiatos potentes, fentanil tem estado associado com casos de depressão respiratória séria e fatal em indivíduos não-tolerantes a opiato. Assim, a dose inicial de ACTIQ usada para tratar episódios de pacientes com câncer intenso deve ser de 200 microgramas e cada paciente deve ser individualmente titulado para proporcionar a analgesia adequada ao mesmo tempo minimizando os efeitos colaterais. E os efeitos colaterais, até mesmo aqueles que não são ameaçadores para a vida, podem ser significativos.

[0006] Em adição, fentanil, como um agonista de opiato-mu pode produzir tolerância à droga e dependência da droga. Dependência da droga em si e de si própria não é necessariamente um problema com certos tipos de pacientes cancerosos. Mas, fentanil também pode ser usado no tratamento de outros tipos de dor. Em tais protocolos de tratamento, dependência e tolerância podem ser questões significativas. Ainda mais, pacientes cancerosos são em geral submetidos à medicação pesada. Quanto mais demoradamente puder ser proporcionada uma menor dose de medicação, melhor.

[0007] Patente U.S. 6.200.604, que foi publicada aos 13 de março de 2001 por CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, exemplifica duas formulações de fentanil cada uma contendo 36% de agentes efervescentes e 1,57 miligramas de citrato de fentanila. Veja exemplo I da mesma, col. 5, linha 60 até col. 6, linha 30. A patente '604 descreve o uso de, dentre outras coisas, de agente efervescente como um intensificador de penetração para influenciar a absorção oral da droga. Veja também Patentes U.S. Nos. 6.759.059 e 6.680.071. Veja também Brendenberg, S., 2003 "New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System", Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaríes of Uppsala Dissettations frorn the Faculty of Pharmacy, 287, 83 pp. Uppsala ISBN 91-554-5600-6.

[0008] Se puderem ser alcançadas doses menores de fentanil que não obstante proporcionam alívio de dor semelhante, pacientes poderíam obter benefício comparável com menos droga em custo menor e com um risco reduzido de efeitos colaterais. Assim, melhoria na administração de fentanil ainda é desejável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oralmente desintegrável/dissolvível, aos métodos de preparação de tais formas de dosagem, aos métodos de uso de tais formas de dosagem, na qual fentanil, ou um ou mais de seus sais farmaceuticamente aceitáveis (onde "fentanil" for aqui citado, deve ser assumido que inclui todos os sais farmaceuticamente aceitáveis a não ser que o contexto sugira de outro modo) são administrados oralmente em doses contendo pelo menos cerca de 45% menos de fentanil quando comparadas com as formulações de pirulito não efervescentes (tanto losango quanto tabletes prensados) correntemente disponíveis. A despeito da dose menor, estas formas de dosagem oralmente desintegráveis da invenção devem possuir uma Cmax que é comparável com a das outras formas de dosagem contendo muito mais, por exemplo, cerca de o dobro de droga. "Comparável" neste contexto significa que a Cmax de uma forma de dosagem da presente invenção é pelo menos cerca de 75% daquela de ACTIQ possuindo cerca de o dobro de fentanil. Assim, se um tablete de 400 microgramas de acordo com a presente invenção for comparado com um pirulito de ACTIQ de 400 miligramas, e ambos forem comparados com um pirulito de ACTIQ de 800 microgramas, o tablete de acordo com a presente invenção teria uma Cmax que é pelo menos cerca de 75% a cerca de 125% da Cmax da formulação de ACTIQ de 800 microgramas. A formulação de ACTIQ de 400 microgramas possuirá uma Cmax muito menor. Isto é verdadeiro para as doses de até cerca de 800 microgramas baseado no peso de fentanil na forma livre. Observar que "cerca de" neste contexto (doses) significa ± 10%.

Assim, cerca de 100 μ§ a cerca de 800 μ§ é 90 μ§ a 880 μ§. Mais preferivelmente, "comparável" no contexto da invenção também pode significar que a Cmax de uma forma de dosagem da presente invenção está entre cerca de 80% e cerca de 120% daquela de ACTIQ possuindo cerca de o dobro de fentanil em peso. Isto também pode ser referido como sendo "elevadamente comparável". Ainda mais preferivelmente, "comparável" no contexto da invenção também pode significar que a Cmax de uma forma de dosagem da presente invenção está entre cerca de 85% e cerca de 115% de ACTIQ possuindo cerca de o dobre de fentanil em peso. Isto também pode ser referido como sendo "muito elevadamente comparável".

[00010] "Forma de dosagem oral" no contexto da invenção preferivelmente exclui losangos semelhantes a pirulito como ACTIQ® e em vez disso inclui tabletes, cápsulas, caplets, geles, cremes, filmes e semelhantes oralmente desintegráveis dissolvíveis. Preferivelmente, estas formas de dosagem são tabletes efervescentes. Em adição, podem incluir uma substância ajustadora de pH e um desintegrante. Em geral, estas formas de dosagem são aplicadas sobre ou colocadas dentro de um local específico dentro da cavidade oral e permanecem lá enquanto se desintegram e/ou dissolvem, em geral em um período de cerca de 10 minutos a 30 minutos.

[00011] Em outro aspecto preferido da presente invenção, é proporcionada uma forma de dosagem efervescente oralmente desintegrável planejada para a administração de fentanil e/ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis através da cavidade oral tal como por meio de rotas de administração bucal, gengival ou sublingual, em vez de ser engolida. Esta formulação preferivelmente na incluirá um bastão ou outro tal dispositivo permitindo que ela seja facilmente segurada com a mão de um paciente ou removida da boca uma vez a forma de dosagem tenha sido umedecida dentro da boca. Em adição, a forma de dosagem incluirá pelo menos cerca de 45% menos de fentanil (baseado em seu peso calculado como um material de base livre) e com maior preferência entre cerca de 45% e cerca de 55% menos de fentanil quando comparada com o produto ACTIQ® correspondente. Ainda serão comparáveis, preferivelmente elevadamente comparáveis e ainda mais preferivelmente muito elevadamente comparáveis em termos de Cmax, bem como geralmente igualmente eficazes.

[00012] Assim, se 1600 microgramas de fentanil forem proporcionados em uma formulação de ACTIQ®, a forma de dosagem correspondente de acordo com a presente invenção incluirá aproximadamente 880 microgramas de fentanil ou menos. Com maior preferência, incluirá cerca de 800 microgramas de fentanil. Ainda a despeito de uma tal redução dramática na quantidade de droga, pelo menos uma ou mais das propriedades farmacocinéticas tradicionais medidas para várias drogas, tal como Cmax, será semelhante, se não superior. Por exemplo, de acordo com a presente invenção, formulações podem possuir um Tmax mais curto, o tempo no qual a concentração máxima é alcançada e/ou uma Cmax comparável, se não superior, a concentração observada mais alta no sangue de um paciente após a administração, quando comparada com o produto ACTIQ® correspondente contendo pelo menos 80% mais de fentanil em peso. AUC ou áreas sob a curva em geral será linear para as formas de dosagem de conteúdo de fentanil crescente sobre as faixas de dosagem contempladas.

[00013] Em um aspecto particularmente preferido da presente invenção, tem sido descoberto que as formulações podem ser produzidas possuindo uma relação aproximadamente linear entre a dose de fentanil (medida em peso como uma base livre) e Cmax, especificamente, sobre faixas de dosagem de cerca de 100-800 microgramas por dose. "Linear" deve ser entendido com o significado de que não haverá diferença significativa na Cmax dose-normalizada de 90 microgramas a 880 microgramas (com maior preferência 100-810 μg) usando ANOVA dentro de um p de 0,15 (p menor do que ou igual a 0,15) quando formulado como parte de uma série de pelo menos três formas de dosagem com doses variadas entre 90 microgramas e 880 microgramas de fentanil. Este é o modo preferido de determinar a linearidade de acordo com a invenção. Enunciado de outra maneira, a inclinação de ln (Cmax) versus ln (dose) deve ser de 1±15% (0,85-1,15). Como observado em estudos aqui discutidos, doses de 200 pg, 500 pg e 810 pg foram "lineares" de acordo com a presente invenção. Doses de 1080 pg, embora vastamente superior à técnica anterior, não foram "lineares" como aqui definido em termos de Cmax para dose comparada com as outras doses.

[00014] A razão de Cmax para dose nesta faixa de dosagem está entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 picogramas/mL/micrograma. Isto é picogramas de base de fentanil por mL de soro ou uma quantidade proporcional se determinada no sangue ou outro fluido, normalizada por micrograma da dose. "Entre" de acordo com a presente invenção inclui os pontos de extremidade. Mais preferivelmente, a razão é cerca de 2,5 a cerca de 3,5 e ainda com maior preferência está entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma. Estas faixas são baseadas em dados médios calculados para pelo menos 10 pacientes em um teste clínico apropriado. Em contraste, teste tem estabelecido que ACTIQ proporciona uma razão de cerca de 1,4 picogramas/mL/micrograma. Assim para formas de dosagem contendo a mesma quantidade de fentanil, a presente invenção pode proporcionar cerca de o dobro de Cmax, se não mais, até doses de 880 microgramas, por exemplo, cerca de 800 microgramas usando a invenção. Em outra modalidade, estas formas de dosagem também proporcionariam uma relação linear entre a dose e Cmax quando formuladas sobre uma faixa de cerca de 100 microgramas a cerca de 800 microgramas de fentanil (base livre) ou uma quantidade proporcional de sal. Claro que para uma concentração de dose única, isto significa que a razão de dose e Cmax para aquela dose terá uma relação linear com uma série produzida por mera variação da mesma formulação para incluir mais ou menos fentanil sobre a faixa descrita.

[00015] Também preferidas como um aspecto de acordo com a presente invenção são formas de dosagem efervescentes de fentanil planejadas para serem administradas vocal, gengival ou sublingualmente contendo 880 microgramas ou menos de fentanil, em peso, baseado no peso de material de base livre e tendo um Tmax menor do que cerca de 1,5 horas e mais preferivelmente menor do que cerca de 1 hora. Ainda estas formas de dosagem possuirão uma Cmax desejável como discutido acima de entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 picogramas/mL/micrograma. Métodos de administração destas formas de dosagem para tratar dor são também contemplados.

[00016] Em uma modalidade particularmente preferida de acordo com a presente invenção, estas formulações incluem agente de efervescência para atuar como um intensificador de penetração com ou sem, mas preferivelmente com uma substância ajustadora de pH. Mais preferivelmente, a substância ajustadora de pH é algo diferente dos componentes, compostos ou moléculas usados para gerar efervescência. Formas de dosagem particularmente preferidas também incluem um desintegrante que permite a redução de dose, linearidade e/ou razão de Cmax e dose aqui descrito. Um exemplo particularmente preferido de um desintegrante é um amido-glicolato. Também são preferidas formas de dosagem incluindo uma carga que facilita o mesmo desempenho que o dos desintegrantes justamente descritos. Mais preferivelmente a carga é manitol.

[00017] Em uma modalidade particularmente preferida de acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma de dosagem oral adequada para administração bucal, sublingual ou gengival contendo até um miligrama, e com maior preferência 100, 200, 300, 400, 600 ou 800 microgramas de fentanil por peso medida como a base livre e adicionalmente incluindo pelo menos um par efervescente, pelo menos uma substância ajustadora de pH e excipientes adequados. Preferivelmente uma formulação será capaz de proporcionar um Tmax de 1,5 horas ou menor e/ou uma Cmax entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 picogramas/mL/micrograma. Enunciado de outro modo, as Cmax das formas de dosagem da presente invenção são comparáveis com a Cmax de um formulação ACTIQ® contendo pelo menos cerca de 80 por cento mais fentanil em peso. Em outra modalidade preferida, estas formas de dosagem possuirão uma Cmax que está dentro de cerca de 25% daquela de ACTIQ® possuindo pelo menos cerca de 80% ou mais de base livre de fentanil em peso, preferivelmente dentro de cerca de 20% e ainda com maior preferência dentro de cerca de 15% da mesma.

[00018] Em outra modalidade particularmente preferida de acordo com a presente invenção, é proporcionado um tablete oralmente desintegrável adequado para administração bucal, sublingual ou gengival contendo cerca de 100, 200, 300, 400, 600 ou 800 microgramas de Fentanil, medido como uma base livre, pelo menos um par efervescente, e pelo menos uma substância ajustadora de pH, bem como excipientes adequados, a citada forma de dosagem sendo capaz de proporcionar um Tmax de cerca de 1,5 horas ou menor e/ou uma Cmax de entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma.

[00019] Em ainda outra modalidade de acordo com a presente invenção, qualquer uma das formulações previamente aqui mencionadas pode consistir essencialmente de fentanil, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 800 microgramas ou menos (i.e., até 880 pg), um par efervescente, pelo menos uma substância ajustadora de pH e excipientes adequados que são capazes de proporcionar uma Cmax de entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 picogramas/mL/micrograma, com maior preferência entre cerca de 2,5 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma, e mais preferivelmente entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma e contendo pelo menos cerca de 45% menos de fentanil do que uma forma de dosagem de ACTIQ® proporcionando Cmax comparável. No presente contexto, "consistindo essencialmente de", significa a exclusão de qualquer excipiente ou combinação de excipientes ou, conforme apropriado, qualquer quantidade de qualquer excipiente ou combinação de excipientes, bem como qualquer substância ajustadora de pH ou qualquer quantidade de substância ajustadora de pH que alteraria as características básicas ou novas da invenção. Assim, um excipiente específico ou mistura de excipientes que aumentaria o Tmax para 2,5 horas ou mais seria excluído. Semelhantemente, e de novo apenas para propósitos exemplares, uma combinação de excipientes proporcionada em uma quantidade específica que alteraria Cmax para um nível não contemplado seria excluída. Uma quantidade pequena de PVP reticulado e/ou de mono-hidrato de lactose, embora geralmente indesejável, que não alteraria significativamente o Tmax ou a Cmax das formas de dosagem da invenção ainda podería ser usada. Contudo, se usados juntos e em níveis de 5% e 20% respectivamente, podem alterar as propriedades de modo adverso. Assim, estas quantidades destes excipientes, em combinação, seriam excluídas.

[00020] Em uma modalidade particularmente preferida deste aspecto da presente invenção, são proporcionadas formas de dosagem consistindo essencialmente de: entre 90 e 880 microgramas de fentanil, calculado como base livre de fentanil, ou um seu sal, amido-glicolato de sódio, manitol, pelo menos uma substância ajustadora de pH e pelo menos um par efervescente. Preferivelmente, estas formas de dosagem proporcionam um Tmax de cerca de 1,5 horas ou menos, uma razão de Cmax para dose de entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 picogramas/mL/micrograma, uma Cmax linear com dose, e/ou Cmax que é comparável como aqui definido, a forma de dosagem sendo adequada para administração bucal, sublingual ou gengival. Mais preferivelmente, a quantidade de fentanil medida como uma base livre é 100-800 microgramas.

[00021] Também são contemplados como outro aspecto da invenção métodos de administração de fentanil a pacientes experimentando dor em geral incluindo mas não limitada a: dor dorsal, dor dorsal inferior, dor de articulação, qualquer forma de dor artrítica, dor de trauma ou de acidentes, dor neuropática, dor cirúrgica ou pós-operatória, dor de uma doença ou condição diferente de câncer, dor de câncer e em particular, dor incidente como um resultado de câncer. Um método preferido inclui as etapas de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um tablete efervescente oralmente desintegrável aqui descrito para administração bucal, gengival ou sublingual, que inclui uma dose de fentanil de entre cerca de 100-800 microgramas (medida como a base livre), e reter a forma de dosagem dentro da boca do paciente por um tempo suficiente para permitir o transporte da citada dose (ou uma porção terapeuticamente significativa e/ou efetiva da mesma) da cavidade oral para a corrente sanguínea. Preferivelmente, o paciente é instruído, treinado ou advertido para garantir que a dose não seja engolida e em vez disso na extensão praticável, o fentanil entre no corpo através de uma ou mais superfícies dentro da boca e da cavidade oral. O método também inclui preferivelmente a etapa de manter a forma de dosagem dentro da boca, substancialmente sem movê-la dentro da cavidade oral. Em outro aspecto preferido, a dose se dissolve/desintegra ou tem um tempo de residência médio de entre 5 minutos e 30 minutos.

[00022] Um tal método é um método de tratar episódios de dor incidente de câncer compreendendo as etapas de proporcionar uma dose inicial de cerca de 100 microgramas de fentanil calculada como uma base livre de fentanil ou uma quantidade equivalente de um seu sal, em uma forma de dosagem compreendendo um par efervescente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 85% em peso da forma de dosagem, uma substância ajustadora de pH em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 25% em peso da forma de dosagem, e um amido-glicolato na quantidade de cerca de 0,25% a cerca de 20% em peso da forma de dosagem . A forma de dosagem é adequada para liberação de citado fentanil através da mucosa oral de um paciente. Proporcionar significa que está incluída a remoção de uma forma de dosagem de uma embalagem ou alguma distribuição ou dispensação de uma tal forma de dosagem. O método também inclui colocar a forma de dosagem dentro da boca do paciente entre a bochecha e a gengiva inferior ou superior, por um tempo suficiente para liberar uma quantidade terapeuticamente efetiva de citado fentanil através da citada mucosa oral. O mesmo método pode ser empregado para tratar outros tipos de dor incluindo qualquer tipo de dor dorsal, dor cirúrgica ou pós-operatória e dor neuropática.

[00023] Não teria sido esperado que seria possível produzir um tablete oralmente desintegrável planejado para administração de fentanil na cavidade oral que fosse capaz de proporcionar Tmax de 1,5 horas ou menos contendo 880 microgramas de fentanil ou menos, medido como base livre, preferivelmente possuindo uma Cmax desejável. Embora alguma literatura para o losango de ACTIQ sugere um Tmax de cerca de 45 minutos, teste tem mostrado que este é mais provavelmente duas horas.

[00024] Não foi esperado que seria possível produzir uma forma de dosagem oralmente desintegrável planejada para administração de fentanil dentro da cavidade oral através da rota de administração bucal, sublingual ou gengival que contivesse pelo menos cerca de 45% menos de fentanil do que a forma de dosagem ACTIQ® que proporcionasse dados de Cmax comparáveis.

[00025] Também não foi esperado que seria possível produzir uma forma de dosagem oralmente desintegrável e usá-la para tratar dor, e em particular a dor incidente experimentada por pacientes cancerosos na qual uma quantidade terapeuticamente efetiva (uma quantidade que pode proporcionar alguma medida de alívio do paciente), em geral mais do que 75%, com maior preferência mais do que 80% e mais preferivelmente 90% ou mais da dose de fentanil é absorvido para dentro da corrente sanguínea a partir da cavidade oral através da mucosa oral.

[00026] Também não foi esperado que a Cmax das formas de dosagem possuindo muito menos droga ativa comparada com os produtos correntemente comercializados seria linear em termos de Cmax para dose, por exemplo, ± 15% de intervalo de confiança sobre uma faixa de cerca de 100 pg a cerca de 800 pg (90-880 pg).

[00027] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de preparar uma forma de dosagem de fentanil efervescente, bucal, gengival ou sublingual capaz de proporcionar uma ou mais de: uma relação linear entre dose e Cmax sobre uma faixa de cerca de 100 microgramas a cerca de 800 microgramas; uma Cmax comparável em uma dose de pelo menos cerca de 45% menor de fentanil quando comparada com uma formulação não efervescente tal como ACTIQ na mesma dose; e uma razão de Cmax para dose de 2,0 a 4,0 picogramas/mL/micrograma. Isto é realizado pela misturação de uma quantidade de fentanil (baseada no peso da base livre) de entre cerca de 100 microgramas e 800 microgramas por forma de dosagem com uma quantidade efetiva de um par efervescente, uma quantidade efetiva de uma substância ajustadora de pH capaz de produzir uma mudança no pH localizado no microambiente na área de contato de superfície da mucosa oral e a forma de dosagem uma vez colocada dentro da boca de um paciente ("pH localizado"), conforme medido como aqui descrito, de pelo menos 0,5 unidade de pH quando comparado com uma formulação idêntica sem a substância ajustadora de pH, e um desintegrante que permite a redução de dose, linearidade e razão de Cmax e dose como descrito acima. São comprimidos em um tablete ou diferentemente transformados em uma forma de dosagem usando técnicas convencionais. Preferivelmente este processo é realizado sem granulação, embora os materiais individuais usados possam ser granulados antes da misturação. Assim, um açúcar granulado a úmido podería ser usado como uma carga em um processo de compressão direto e sob outros aspectos seco.

[00028] Mais preferivelmente, o método é usado para preparar uma forma de dosagem, preferivelmente um tablete, que produz uma relação linear entre a dose e Cmax sobre uma faixa de cerca de 100 microgramas a cerca de 800 microgramas, uma Cmax elevadamente comparável em uma dose pelo menos cerca de 50% menor de fentanil quando comparada com ACTIQ na mesma dose e/ou uma razão de Cmax para dose de entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma. Isto é realizado por misturação de uma quantidade de fentanil ou de um seu sal apropriada para proporcionar um número predeterminado de formas de dosagem cada uma possuindo entre cerca de 100 microgramas e cerca de 800 microgramas de fentanil, um par efervescente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 85% em peso das formas de dosagem acabadas (p/p), uma substância ajustadora de pH em uma quantidade de entre cerca de 0,5% e cerca de 25% p/p, um amido-glicolato em uma quantidade entre cerca de 0,25% e cerca de 20% p/p com ou sem manitol, e compressão da mesma em um tablete em um estado seco. Preferivelmente, a substância ajustadora de pH proporcionará uma mudança em pH localizado de pelo menos 1 unidade de pH quando comparada com uma formulação idêntica sem a mesma.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00029] Em todo o inteiro relatório descritivo, incluindo as reivindicações, a palavra "compreender" e variações da palavra, tais como "compreendendo", "compreende", bem como "ter", "tendo", "incluir", "inclui" e "incluindo", e suas variações, significa que as etapas, elementos, ou materiais nomeados aos quais ela se refere são essenciais, porém outras etapas, elementos ou materiais podem ser adicionados e ainda formarem um construto com o escopo da reivindicação ou descrição. Quando citada na descrição da invenção e em uma reivindicação, significa que a invenção e o que é reivindicado é considerado ao que segue e potencialmente mais. Estes termos, particularmente quando aplicados às reivindicações são inclusivos ou de intervalo aberto e não excluem etapas métodos ou elementos adicionais, não citados.

[00030] Para propósitos da presente invenção, a não ser que seja diferentemente definido com respeito a uma propriedade, característica ou variável específica, o termo "substancialmente" como aplicado em quaisquer critérios, tal como uma propriedade, característica ou variável, significa atender aos critérios enunciados em tal medida de tal modo que uma pessoa experiente na técnica entenderá que o benefício a ser alcançado, ou a condição ou valor de propriedade desejado é atendido.

[00031] A presente invenção inclui, em um aspecto, uma forma de dosagem compreendendo entre cerca de 100 pg e cerca de 800 pg (micrograma) de fentanil, calculado como base livre de fentanil, ou um seu sal, adequado para administração bucal, sublingual ou gengival. A forma de dosagem, quando apropriadamente administrada pelo seu contato com a mucosa oral por um tempo suficiente, é capaz de proporcionar um Tmax de 1,5 horas ou menos. Em adição, ou como substituto, a razão de Cmax para dose de entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0, com maior preferência de entre cerca de 2,3 e cerca de 3,5 e mais preferivelmente entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma será realizada. Mais preferivelmente, a relação entre a dose e Cmax é linear para dose de entre cerca de 100 microgramas e cerca de 800 microgramas comparada com outras doses sob outros aspectos formuladas na mesma maneira.

[00032] A forma de dosagem preferivelmente compreende adicionalmente pelo menos uma substância ajustadora de pH e pelo menos um par efervescente. Estes são cada um proporcionados em uma quantidade que é suficiente para proporcionar o Tmax e/ou a Cmax desejados. A forma de dosagem também preferivelmente compreende pelo menos um excipiente que é selecionado e proporcionado em uma quantidade que, em combinação com a pelo menos uma substância ajustadora de pH e o pelo menos um par efervescente, proporciona o Tmax e/ou a Cmax desejados.

[00033] Um método de administrar fentanil a um paciente experimentando dor é outro aspecto da invenção. Este método pode compreender as etapas de contatar a mucosa oral de um paciente em necessidade da mesma com uma forma de dosagem, oralmente desintegrável. A forma de dosagem inclui uma dose de fentanil de entre cerca de 100 e 800 (90 e 880) microgramas (medida como a base livre) , por forma de dosagem, ou de um seu sal. A forma de dosagem é capaz de proporcionar um Tmax de 1,5 horas ou menos, e/ou uma Cmax para dose de entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0, com maior preferência de entre cerca de 2,3 e cerca de 3,5 e mais preferivelmente de entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma e/ou uma relação linear entre Cmax e dose, preferivelmente para uma forma de dosagem que inclui pelo menos 45% menos de fentanil do que de outro modo seria prescrito usando os formados de liberação comercialmente conhecidos. Forma de dosagem é mantida em contato com a mucosa oral do paciente por um tempo suficiente para permitir o transporte de uma porção terapeuticamente significativa ou efetiva de fentanil, preferivelmente maior do que 75%, com maior preferência maior do que 80% e mais preferivelmente 90% ou mais da dose, a partir da cavidade oral para a corrente sanguínea através da mucosa oral.

[00034] Outro aspecto da invenção proporciona uma forma de dosagem compreendendo: entre cerca de 100 microgramas e cerca de 800 microgramas de fentanil por forma de dosagem, calculado como base livre de fentanil. Um sal de fentanil, quando usado, é utilizado em uma quantidade proporcionando uma quantidade equivalente de base livre de fentanil em peso. A forma de dosagem é adequada para administração bucal, sublingual ou gengival. A forma de dosagem, quando apropriadamente administrada por seu contato com a mucosa oral por um tempo suficiente, é capaz de proporcionar uma Cmax que é pelo menos cerca de 75% a cerca de 125%, com maior preferência está entre cerca de 80% e cerca de 120%, e mais preferivelmente está entre cerca de 85% e cerca de 115% daquela de uma formulação ACTIQ® sendo que a última inclui pelo menos 80% mais de fentanil em peso.

Preferivelmente, esta forma de dosagem também inclui pelo menos uma substância ajustadora de pH e pelo menos um par efervescente em uma quantidade que é suficiente para proporcionar a Cmax enunciada. Ainda mais preferivelmente, a forma de dosagem compreende adicionalmente pelo menos um excipiente em uma quantidade que, em combinação com a pelo menos uma substância ajustadora de pH e/ou o pelo menos um par efervescente é suficiente para proporcionar a Cmax desejada.

[00035] Também é contemplado um método de administrar fentanil a um paciente experimentando dor compreendendo as etapas de contatar a mucosa oral do paciente em necessidade da mesma com uma forma de dosagem, oralmente desintegrável que inclui uma dose de fentanil de entre cerca de 100 microgramas e 800 microgramas (medida como uma base livre) por forma de dosagem, ou uma quantidade equivalente de um seu sal. A forma de dosagem exibe uma Cmax que é pelo menos cerca de 75% a cerca de 125%, com maior preferência está entre cerca de 80% e cerca de 120%, e mais preferivelmente está entre cerca de 85% e cerca de 115% daquela de uma formulação ACTIQ® incluindo pelo menos 80% mais de fentanil em peso. A forma de dosagem é mantida em contato com a mucosa oral do paciente por um tempo suficiente para permitir o transporte de uma porção terapeuticamente significativa ou efetiva de fentanil, preferivelmente maior do que 75%, com maior preferência maior do que 80% e mais preferivelmente 90% ou mais da dose, a partir da cavidade oral para a corrente sanguínea através da mucosa oral.

[00036] Agora tem sido descoberto que o uso de agente efervescente e uma substância ajustadora de pH, particularmente quando combinados com um amido-glicolato, pode proporcionar vantagens significativas específicas em termos da quantidade de fentanil que é requerida para dosagem. Também tem sido verificado que certos excipientes em combinação com pares efervescentes e substâncias ajustadoras de pH podem proporcionar resultados até melhores, e muito surpreendentes.

[00037] Para determinar se uma formulação específica é ou não capaz de alcançar os resultados aqui descritos, precisa-se apenas de realizar um estudo clínico rotineiro em humano daquela formulação em pelo menos 10 pacientes, O estudo clínico apropriado usaria qualquer um dos modelos tradicionais. Exemplos de estudos apropriados são os seguintes: Condução e Planejamento de Estudo Clínico [00038] Este estudo e Formulários de Consentimento Informado (ICF) foram aprovados pela Equipe de Revisão Institucional (IRB). Todos os indivíduos leram e assinaram um ICF aprovado por IRB antes da instalação do estudo. ICFs testemunhados e assinados estão arquivados.

[00039] Para os primeiros dois períodos o estudo utilizou um planejamento cruzado bivariado, de droga conhecida, aleatório, de dose única, dos produtos de referência e de teste planejados, e os indivíduos foram escolhidos aleatoriamente para receberem uma das três formulações de teste adicionais durante o Período 3. Todos os indivíduos foram escolhidos aleatoriamente e estavam em um estado jeju ado após um jejum noturno de 10 horas. Houve um intervalo de lavagem de 7 dias entre as três administrações de dose. Os indivíduos foram confinados na clínica durante 36 horas após a administração de fentaniL

[00040] Os indivíduos foram selecionados dentro de 21 dias antes do engajamento no estudo. O processo de seleção incluiu história médica, exame médico (altura, peso, envergadura, sinais vitais, e ECG), e testes de laboratório clínico (hematologia, química do soro, análise de urina, triagem de anticorpo contra HIV, triagem de antígeno de superfície de hepatite B, triagem de anticorpo contra hepatite C, gravidez sérica [apenas fêmeas]), e uma triagem de canabinóides e opióides.

[00041] Todos os indivíduos arrolados no estudo satisfizeram, os critérios de ínclusão/exclusão como listados no protocolo. Um total de 42 indivíduos. 17 machos e 25 fêmeas, foram arrolados no estudo, e 39 indivíduos, 17 machos e 22 fêmeas, completaram o estudo.

[00042] Indivíduos se reportaram ao médico clínico na manhã antes de cada dosagem e receberam almoço 19 horas antes da dosagem, jantar 14 horas antes da dosagem, e uma refeição leve 11 horas da dosagem. Os indivíduos então observaram um jejum noturno de 10 horas. No Dia 1, um horário de refeições padronizado foi iniciado com almoço a 4,5 horas após a dosagem, jantar a 9,5 horas após a dosagem, e uma refeição leve a 13 horas após a dosagem. No Dia 2, café da manhã foi servido a 24,5 horas após a dosagem, almoço a 28,5 horas após a dosagem, e jantar a 33 horas após a dosagem.

[00043] Os indivíduos não consumiram quaisquer alimentos ou bebidas contendo álcool, brócolis, cítrico, cafeína, ou xantina por 48 horas antes do e durante cada período de confinamento. Indivíduos eram para estarem livres de nicotina e de tabaco por pelo menos 6 meses antes do arrolamento no estudo. Em adição, medicações sem receita foram proibidas 7 dias antes da dosagem e durante o estudo. Medicações de prescrição não foram permitidas 14 dias antes da dosagem e durante o estudo (excluindo os contraceptivos hormonais para as fêmeas).

[00044] Durante o estudo, os indivíduos permaneceram sentados por 4 horas após a administração do citrato de fentanila. Água foi restringida da Hora 0 ate 4 horas após a dosagem. Alimento foi restringido 10 horas antes da dose até 4 horas após a dose. Durante o estudo, os indivíduos não foram permitidos participarem em qualquer atividade estrênua.

[00045] Indivíduos receberam naltrexona em cada período como detalhado abaixo: Adm 1: ReVia® 50 mg (tabletes de cloridrato de naltrexona) Fabricado por Bristol-Myers Squibb Company Número do Lote: 5C269A Data de Validade: Abril 2004 Número do Lote: TB 1798 Data de Validade: Março 2005 [00046] Indivíduos designados para os Tratamentos A, B, C, e D receberam uma dose oral de um tablete de naltrexona de 50 mg tomada com 240 mL de água a 15 horas e 3 horas antes da e 12 horas depois da dose de fentanil.

[00047] Indivíduos designados para o Tratamento E receberam uma dose oral de um tablete de naltrexona de 50 mg tomada com 240 mL de água a 15 horas e 3 horas antes da dose de fentanil.

[00048] Indivíduos receberam um dos seguintes tratamentos de fentanil em cada um de 3 períodos: [00049] A: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 1080 μg (como base de fentanil) Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote: 930502 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para o Tratamento A receberam uma dose oral única de um tablete de fentanil de 1080 μg colocado entre a gengiva superior e a bochecha acima de um dente molar e permitido desintegrar por 10 minutos. Observar que "OraVescent®" indica uma formulação e forma de dosagem de acordo com a invenção. B: Actiq® (citrato de fentanila transmucosal oral) equivalente a 1600 pg Fabricado por Cephalon, Inc. ou Anesta Número do Lote: 02 689 W3 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para o Tratamento B receberam uma dose oral única de uma unidade de Actiq® de 1600 pg colocada entre a bochecha e a gengiva inferior. A unidade era para ser movida de um lado para o outro usando a mão e permitida dissolver por 15 minutos. C: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 1300 pg (como base de fentanil) Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote: 930503 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para o Tratamento C receberam uma dose oral única de um tablete de fentanil de 1300 pg colocado entre a gengiva superior e a bochecha acima de um dente molar e permitido desintegrar por 10 minutos. D: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 810 μg (como base de fentanil) Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote: 930501 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para o Tratamento D receberam uma dose oral única de um tablete de fentanil de 810 μg colocado entre a gengiva superior e a bochecha acima de um dente molar e permitido desintegrar por 10 minutos. E: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 270 pg (como base de fentanil) Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote: 930500 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para o Tratamento E receberam uma dose oral única de um tablete de fentanil de 270 pg colocado entre a gengiva superior e a bochecha acima de um dente molar e permitido desintegrar por 10 minutos. A composição de cada um destes tabletes de Citrato de Fentanila é descrita nos Exemplos 1-4.

Sinais vitais de indivíduo sentado (pressão sanguínea, pulso, e respiração) foram avaliados cada manhã antes da dosagem (Hora 0) e a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24, e 36 horas após a dosagem. Oximetria de pulso contínua foi conduzida nas primeiras 8 horas após a dosagem. Um eletrocardiograma de 12 eletrodos, uma avaliação em laboratório clínico (hematologia, química do soro, e análise de urina), e um exame físico com sinais vitais completos foram realizados na completitude do estudo. Avaliações de irritação oral foram conduzidas 4 horas após a dose. Indivíduos foram instruídos para informarem o médico e/ou as enfermeiras de estudo sobre quaisquer eventos adversos que ocorreram durante o estudo.

Amostras de sangue (7 mL) foram coletadas nos seguintes tempos para os indivíduos designados para os Tratamentos A-D: pré-dose (Hora 0), e 10, 20, 30, e 45 minutos; e 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, e 36 horas após a dose. Amostras de sangue (7 mL) foram coletadas nos seguintes tempos para indivíduos designados para o Tratamento E: pré-dose (Hora 0), e 10, 20, 30, e 45 minutos; e 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20, e 24 horas após a dose. Um total de 54 amostras de sangue (378 mL) foi retirado durante o estudo para análise de droga. Amostras foram coletadas e processadas na temperatura ambiente sob iluminação fluorescente. Amostras de soro foram permitidas coagularem, separadas por centrifugação, congeladas a -20°C, e mantidas congeladas até serem ensaiadas. Métodos Analíticos [00050] Um LC-MS/MS (cromatografia líquida - espectrometria de massa / espectrometria de massa) de fentanila em soro de humano. Métodos Estatísticos e Farmacocinéticos [00051] A análise estatística e farmacocinética foi baseada em Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), "Guidance for Industry" publicado em janeiro de 2001e intitulado "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence," e "Guidance for Industry" publicado em Março de 2003 e intitulado "Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.N

[00052] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos nâo-compai1imentais foram computados para os dados de concentração de fentanil - tempo para cada tratamento usando WinNonlin Standard Edition versíon 2.1. Tempos de amostragem reais (em vez de nominais) foram usados na análise, AUC (0-t) Área sob a curva de concentração de fentanil - tempo calculada usando a soma trapezoidal linear desde o tempo zero até o tempo t, onde t é o tempo da última concentração mensurável (Ct). AUC (0-inf) Área sob a curva de concentração de fentanil - tempo calculada usando a soma trapezoidal linear desde o tempo zero até o infinito, AUC (0-inf) = AUC (0-t) + Ct/Kel, onde Kel é a constante de velocidade de eliminação terminal. AUC (0-t)/ AUC (0-inf) Razão de AUC (0-t) para AUC (0-inf). Também referida como AUCR. AUC (0-TraM) A área parcial desde o tempo 0 até o Tmi„ médio da formulação de referência, calculada usando a soma trapezoidal linear.

Kel Constante de velocidade de eliminação terminal calculada por regressão linear da porção linear terminal da curva de log concentração versus tempo, onde Kel = - inclinação. A porção linear terminal foi determinada por inspeção visual T i/2 Meia-vida dc eliminação calculada como ]n(2)/Kel CmiK Concentração máxima observada de fentanil Τ,,ωχ Tempo da concentração máxima de fentanil (obtido sem ínterpolaçao) [00053] Este estudo foi um estudo cruzado, bivariado, de droga conhecida, aleatório, de dose única dos produtos de referência e de teste designados. (Tratamento A e Tratamento B, Períodos 1 e 2) com indivíduos escolhidos aleatoriamente para receberem uma de três formulações de teste adicionais (Tratamento C, Tratamento D, ou Tratamento E) durante o Período 3. Devido ao grande número de indivíduos, o estudo foi realizado em dois grupos. A comparação primária neste estudo foi Tratamento A versus Tratamento B. Para a análise de variância comparando estes dois tratamentos, apenas duas seqüências (AB, BA), dois períodos (1, 2), e dois tratamentos (A, B) foram considerados.

[00054] Um modelo linear geral paramétrico (teoria-normal) foi aplicado aos valores de Cmax, AUC (0-t), e AUC (0-inf) log-transformados dos Tratamentos A e B.5'7 A análise total do modelo de variância (ANOVA) considerou o grupo no modelo e incluiu os seguintes fatores: grupo, período dentro do grupo, tratamento, seqüência, seqüência por grupo, indivíduo dentro da seqüência por grupo, e tratamento por grupo. Visto que a interação de tratamento por grupo não foi significativa, o modelo foi reduzido para seqüência, indivíduo dentro do grupo, período, e tratamento. O efeito de seqüência foi testado usando o indivíduo dentro do quadrado médio da seqüência e todos os outros efeitos principais foram testados usando o erro residual (quadrado médio de erro). As duas hipóteses uni-variadas foram testadas em nível de 5% para AUC (0-t), AUC (0-inf), e Cmax pela construção de intervalos de confiança de 90% para a razão das médias de teste e de referência (Tratamento A versus Tratamento B).

[00055] Diferenças em Tmax para Tratamento A e Tratamento B foram avaliadas usando o Wilcoxon Signed Ranks Test (a = 0,05).

[00056] Concentração de fentanil em soro e parâmetros farmacocinéticos também foram determinados após Tratamento C, Tratamento D, e Tratamento Ε (1300 μ§, 810 μg, e 270 μ§ de tablete de Citrato de Fentanila GraVescent®, respec t i va me nte). Com o propósito de avaliar a proporcionalidade de dose da formulação de Citrato de Fentanila OraVescent®, um modelo linear misto foi aplicado aos parâmetros AUC e CmiK dose-normalizados dos Tratamentos A, C, D, e E. 5-7 O modelo total considerou grupo c incluiu os seguintes termos: grupo, período dentro do grupo, tratamento, seqUência, sequência por grupo, indivíduo dentro de sequência por grupo, e tratamento por grupo, O tratamento por interação de grupo não foi significativo para 2 dos 3 parâmetros [CniLIS e AUC (0-t)] e o modelo foi reduzido para uma ANOVA uni-variada com o fator de tratamento. Se foi verificado um efeito de tratamento total, comparações duplas foram conduzidas usando o Tratamento A como a referência.

[00057] Os valores de tempo de residência (duração de tempo na qual a formulação estava presente dentro da cavidade oral) foram calculados pela subtração do tempo de administração de tratamento do tempo de desaparecimento percebido e documentado da formulação. Estes valores foram tabulados e estatística sumariada foi apresentada.

RESULTADOS

Demografia e Disposição dos Indivíduos [00058] Um total de 42 indivíduos, 17 machos e 25 fêmeas, foi arrolado no estudo, e 39 indivíduos, 17 machos e 22 fêmeas, completaram o estudo.

[00059] Três indivíduos foram descontinuados/removidos do estudo. Um indivíduo foi retirado antes do Período 2 porque o indivíduo não quis continuar no estudo. Um segundo indivíduo foi redrado do estudo antes do Período 3 porque o indivíduo não quis continuar no estudo. Um terceiro indivíduo foi retirado antes do Período 2 porque o indivíduo tomou um antibiótico.

[00060] A idade média dos indivíduos era de 27 anos (faixa de 19-55 anos), a altura média dos indivíduos era de 1,72 metros (faixa de 1,57-1,87 metros), e o peso médio dos indivíduos era de 69,0 quilogramas (faixa de 49,4-89,4 quilogramas).

Desvios de Protocolo e Eventos Adversos [00061 ] Os seguintes desvios de protocolo ocorreram durante a condução do estudo.

[00062] De acordo com o protocolo, os indivíduos tiveram respirações tomadas no instante de tempo de sinais vitais de 3,5 hora. Respirações nâo foram tomadas no instante de tempo de 3,5 hora para um indivíduo no Período 2. Rechecagem de sinais vitais não foi realizada no instante de tempo de 3,5 hora do Período 2 para dois indivíduos. Rechecagem de sinais vitais não foi realizada no instante de tempo de 2,25 hora do Período 3 para um indivíduo. As amostras de sangue para estes dois indivíduos nâo foram apropriadamente rotuladas no instante de tempo de 0,33 hora do Período 1 (Tratamento A). Estas amostras não foram analisadas. De acordo com o protocolo, indivíduos tiveram o pulso tomado no instante de tempo de sinais vitais de 3,5 hora durante o Período 1. Nenhum dos indivíduos foi exposto a mais do que um dos desvios precedentes, Não foram relatados eventos adversos.

[00063] Um total de 15 batei adas foi requerido para processar as amostras clínicas deste estudo. Destas 15 bateladas, 14 foram aceitáveis. Concentrações padrão retro-calculadas para as 14 bateladas aceitáveis para soro de humano usado neste estudo cobriram uma faixa de 50,0 a 5.000,0 pg/mL (picograma/mL) com o limite de quantificação de 50,0 pg/mL. Amostras de controle de qualidade analisadas com cada baldada aceitável tiveram coeficientes de variação menores do que ou iguais a 7,89%.

Tempo de residência [00064] Os dados de tempo de residência são sumariados na tabela abaixo.

Sumário do tempo de residência de Tablete/Losango Tratamento A = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 1080 pg : teste Tratamento B = 1 x Citrato de Fentanila Transmucosal Oral de 1600 pg (Actiq): referência Tratamento C = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 1300 pg : teste Tratamento D = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 810 pg : teste Tratamento E = U Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 270 pg i teste SD = desvio padrão; CV = coeficiente de varilneia; SEM = erro padrão da média; N = número (de observações) [00065] Um indivíduo relatou irritação oral suave (2 em uma escala de 1 a 10) que ocorreu após o Tratamento C. A irritação foi no lado direito da boca após a administração de produto de teste durante o Período 3. Houve um relato de vermelhidão sob inspeção visual da área pelo pessoal do estudo que ocorreu após o Tratamento E. A vermelhidão foi na bochecha superior direita após a administração de produto de teste durante o Período 3.

[00066] Dos 42 indivíduos arrolados, 40 indivíduos completaram os Períodos 1 e 2 e foram incluídos na estatística sumária, análise ANOVA, e números médios para os Tratamentos A and B. Trinta e move indivíduos completaram os Períodos 1, 2, e 3 e foram incluídos na análise estatística para a proporcionalidade de dose, [00067] As médias aritméticas e os desvios padrão dos parâmetros farmacocinéticos de fentanil e as comparações estatísticas após o Tratamento A e o Tratamento B são sumariados na tabela seguinte, [00068] Sumário dos parâmetros farmacocinéticos de fentanil de soro para Tratamentos A e B

Fentaníl de soro * = Baseado em média de I.S da Tabela 13.

Tratamcnto A = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVcsccnt de 1080 pg: teste Tratamento B = 1 x Citrato de Fentanila Transmucosal Oral de 1600 μg (Aetiq): referência [000691 Resultados do Wilcoxon Sígned Rank Test mostraram que o TH1;1X médio para Tratamento A (0,998 hora) foi significativamente mais cedo (p < 0,0001) comparado com o Tratamento B (1,999 horas).

[00070] Os parâmetros farmacoeinéticos de fentanil em soro individuais e médios para os Tratamentos C, D, e E foram calculados.

Houve 5 indivíduos no Tratamento E para os quais Kel não pode ser calculada. Assim, AUC (0-iní), AUCR, e T1/2 não puderam ser calculados nestes casos.

[00071] A média aritmética e os desvios padrão dos parâmetros farmacoeinéticos de fentanil de soro após os Tratamentos C, D, e E estão sumariados na tabela seguinte.

[00072] Sumário dos parâmetros farmacoeinéticos de fentaníl de soro para Tratamentos €, D, e E

Fentaníl de soro 100073J A avaliação de proporcionalidade de dose incluindo os valores-p para os Tratamentos A, C, D, e E é sumariada na seguinte tabela.

1000741 Sumário dos parâmetros dose-normalizados de fentanil de soro para Tratamentos A, C, D e E

Fentanil de soro [00075J Os intervalos de tempo sobre valores de Kel foram determinados. [00076] O objetivo primário deste estudo foi avaliar a bioequivalência de uma dose de 1080 pg de tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de CIMA LABS INC (Tratamento A, teste) comparado com um citrato de fentanila transmucosal oral de 1600 pg comercializado, Actiq® (Tratamento B, referência) sob condições jejuadas. O estudo foi um planejamento cruzado bivariado, de droga conhecida, aleatório,, de dose única para Períodos 1 e 2, Todos os indivíduos também retornaram no Período 3 para administração de um de três formulações de teste de Citrato de Fentanila OraVescent®: 1300 pg (Tratamento C), 810 pg (Tratamento D), ou 270 pg (Tratamento E), Proporcionalidade de dose da formulação de tablete de Citrato de fentanila OraVescent® (Tratamentos A, C, D, e E) foi avaliada. 100077] Um total de 42 indivíduos saudáveis foi inicialmente arrolado no estudo. 39 Indivíduos completaram todos os três períodos do estudo, e 40 indivíduos completaram ambos os Tratamentos A e B (Períodos 1 e 2). Dados de 40 indivíduos completando os Tratamentos A e B foram incluídos na análise estatística e farmacocinética.

[00078] As razões das médias geométricas de mínimos quadrados (teste/referência) para Cmax de fentanil, AUC (0-t), e AUC (0-inf) foram 123,4%, 101,4%, e 101,1%, respectivamente, para Tratamento A versus Tratamento B. Estes dados indicam que a exposição média a fentanil foi semelhante mas a exposição de pico foi maior para o Tratamento A comparado com Tratamento B. O Tmax para Tratamento A (0,998 hora) ocorreu uma hora mais cedo do que para Tratamento B (2,00 hora) e Cmax foi 23% maior, indicando que a taxa de absorção de fentanil foi significativamente mais rápida para Tratamento A comparado com Tratamento B.

[00079] Os intervalos de confiança de 90% para Cmax a 111,82%-136,20%, AUC (0-t) a 94,42%-108,86%, e AUC (0-inf) a 93,60%-109,23% indicaram que Tratamento A e Tratamento B atenderam aos requerimentos para bioequivalência com respeito a AUC mas não com respeito a Cmax. De fato, a Cmax de Tratamento A indica que uma dose cerca de 30-35% menor de fentanil em peso dada usando a formulação de OraVescent® exemplificada no Exemplo 1 proporcionou uma Cmax estatisticamente significativamente mais alta quando comparada com uma formulação de Actiq® de 1600 microgramas. Para obter resultados bioequivalentes em termos de Cmax, na verdade para obter resultados comparáveis, teria que ser usada uma formulação de fentanil OraVescent® incluindo pelo menos cerca de 45%, com maior preferência cerca de 47,5% e ainda mais preferivelmente cerca de 50% menos de fentanil (calculado como fentanil livre em peso) do que o verificado no tablete Actiq® de comparação. Neste caso, aproximadamente 800-900 microgramas foram comparáveis com um ACTIQ de 1.600 microgramas.

[00080] Assim foi descoberto que, usando a presente invenção e para as formas de dosagem de 1 miligrama ou menos, podería ser obtida Cmax comparável com até menos fentanil do que inicialmente considerado. Tmax rápido também foi realizado. Isto permitiu uma redução adicional nas doses contempladas com as vantagens aqui previamente descritas que provêm de uma redução de dose que não está ligada a uma redução em eficácia.

[00081] AUC de fentanil aumentou proporcionalmente (linearmente como aqui definido) para a dose na faixa de 270 pg a 1300 pg após a administração da formulação de tablete de Citrato de Fentanila OraVescent®. Não houve diferenças significativas em AUC (0-t) ou AUC (0-inf) dose-normalizadas dentre as 4 doses de OraVescent®. Um efeito de tratamento total significativo foi verificado para a comparação da Cmax dose-normalizada. Comparações duplas foram realizadas usando Tratamento A como a referência porque todos os indivíduos receberam Tratamento A. Nenhum padrão foi observado com as comparações duplas. Uma diferença significativa entre Tratamento D (810 pg) e Tratamento A (1080 pg) foi verificada.

[00082] O tempo de residência médio do tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® (21 minutos) foi 13 minutos mais curto do que para Actiq® (34 minutos). Tempos de residência médios para as outras 3 doses da formulação de tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® (19, 25, e 22 minutos) foram semelhantes para a formulação de OraVescent® de 1080 pg.

[00083] Um indivíduo relatou irritação menor na mucosa oral, e um indivíduo experimentou vermelhidão após o tablete de Citrato de Fentanila OraVescent®. Não houve irritação ou vermelhidão relatada após Actiq®.

[00084] Comparação de farmacocinética de fentanil de soro após a administração de tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de 1080 pg e citrato de fentanila transmucosal oral de 1600 pg (Actiq®) mostrou que a exposição média a fentanil foi semelhante mas a taxa de absorção foi diferente entre os dois produtos. As razões de médias geométricas de mínimos quadrados ("LS") para AUC (0-t) e AUC (0-inf) foram próximas de 100%, e intervalos de confiança de 90% estiveram dentro de 80% a 125%. Média geométrica de LS de Cmax foi 23% maior para Citrato de Fentanil OraVescent® de 1080 pg , e o limite superior do intervalo de confiança de 90% para a razão de tratamento/referência foi maior do que 125%, indicando que os critérios de bioequivalência não foram atendidos para este parâmetro. Assim redução ainda maior de dose pôde ser realizada. O Tmax foi significativamente mais cedo (1 hora mais cedo) para o tablete de Citrato de Fentanila OraVescent®.

[00085] AUC de fentanil aumentou proporcionalmente à dose, mas não completamente linearmente sobre a faixa de dose inteira dentro da faixa de 270 pg a 1300 pg para a formulação de Citrato de Fentanila OraVescent®.

[00086] O tempo de residência médio para o tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de 1080 pg (21 minutos) foi 13 minutos mais curto do que o tempo de residência média para Actiq® (34 minutos). "Tempo de residência" de acordo com a invenção é a quantidade de tempo entre o início de uso da forma de dosagem (inserção dentro da boca) e o desaparecimento de toda a forma de dosagem visualmente identificável.

[00087] Não houve eventos adversos sérios ou inesperados durante o estudo. Ambas as formulações foram bem toleradas pela mucosa oral.

REFERÊNCIAS 1. Physician's Desk Reference. 56a ed. Montvale, NJ: Medicai Economics Company, Inc.; 2002. Actiq®; p. 405-409. 2. Fentanyl. Micromedex [online] Vol. 107: Health Series Integrated Index; 2002 [Data Avaliada: 2003/Jun/371]. http://www.tomescps.com 3. Streisand YB, et al. "Dose Proportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Citrate." Anesthesiology 88:305-309, 1998. 4. Naltrexone. Micromedex [online] Vol. 107: Health Series Integrated Index; 2002 [Avaliado Data: 2003/Jun 16]. http://www.tomescps.com 5. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6. 4a ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 6. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6, 4a ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 7. SAS Institute, Inc., SAS® Procedures guide, Ver. 6, 3rd. Cary, NC: SAS Institute; 1989.

[00088] Também foi realizado um segundo estudo. Este estudo demonstrou uma relação geralmente linear entre a dose e Cmax sobre a faixa de dose de 100-800 microgramas.

[00089] Este estudo foi conduzido para avaliar a extensão na qual existe a proporcionalidade de dose (AUC e Cmax) para citrato de fentanila formulado em tabletes de acordo com a invenção (aqui referidos como tabletes OraVescent®) sobre a faixa que pode ser usada terapeuticamente, e para confirmar que as observações de Cmax do estudo a pouco discutido.

[00090] Uma Equipe de Revisão Institucional (IRB) aprovou o protocolo e o Formulário de Consentimento Informado. Todo os indivíduos leram e assinaram um ICF aprovado por IRB antes da iniciação do estudo. Este estudo teve um planejamento cruzado de 4 períodos, 4 tratamentos, de droga conhecida, aleatório, de dose única.

[00091] Os indivíduos foram selecionados dentro de 21 dias antes do engajamento no estudo. O processo de seleção incluiu história médica, exame médico (altura, peso, envergadura, sinais vitais, e eletrocardiograma [ECG]), e testes de laboratório clínico (hematologia, química do soro, análise de urina, triagem de anticorpo contra HIV, triagem de antígeno de superfície de hepatite B, triagem de anticorpo contra hepatite C, gravidez sérica [apenas fêmeas]), e uma triagem de canabinóides e opiatos.

[00092] Todos os indivíduos arrolados no estudo satisfizeram os critérios de inclusão/exclusão como listados no protocolo e o Investigador Principal reviu as histórias médicas, as avaliações de laboratório clínico, e os exames físicos realizados antes de os indivíduos serem arrolados no estudo. Um total de 28 indivíduos, 16 machos e 12 fêmeas, foram arrolados no estudo, e 25 indivíduos, 14 machos e 11 fêmeas, completaram o estudo.

[00093] Indivíduos se reportaram ao médico clínico na tarde antes de cada dosagem e receberam almoço às 14:00 horas, jantar às 19:00 horas, e uma refeição leve ás 22:00 horas da dosagem. Os indivíduos então observaram um jejum noturno de 10 horas. No Dia 1, um horário de refeições padronizado foi iniciado com almoço às 13:30 horas, jantar às 18:30 horas, e uma refeição leve às 22:00 horas. No Dia 2 foi iniciado um horário de refeição padrão (incluindo café da manhã).

[00094] Os indivíduos não consumiram quaisquer alimentos ou bebidas contendo álcool, brócolis, cítrico, cafeína, ou xantina por 48 horas antes do e durante cada período de confinamento. Toronja foi restringida 10 dias antes da dosagem e durante todo o estudo. Indivíduos eram para estarem livres de nicotina e de tabaco por pelo menos 6 meses antes do arrolamento no estudo. Em adição, medicações sem receita (incluindo suplementos herbais) foram proibidas 7 dias antes da dosagem e durante o estudo. Medicações de prescrição (incluindo MAO) não foram permitidas 14 dias antes da dosagem e durante o estudo.

[00095] Durante o estudo, os indivíduos permaneceram sentados por 4 horas após a administração do citrato de fentanila. Água foi restringida do tempo de dosagem até 4 horas após a dosagem. Alimento foi restringido 10 horas antes da dose até 4 horas após a dose. Durante o estudo, os indivíduos não foram permitidos participarem em qualquer atividade estrênua.

[00096] Os indivíduos foram escolhidos aleatoriamente para receberem os seguintes tratamentos: Adm 1: ReVia® (tabletes de cloridrato de naltrexona) de 50 mg Fabricado por Duramed Pharmaceuticals, Inc. Número do Lote.: 402753001T Data de Validade: Junho 2006 Indivíduos receberam uma dose oral de um tablete ReVia® de 50 mg tomada com 240 mL de água 15 horas e 3 horas antes da dosagem para Tratamento A.

[00097] Indivíduos receberam uma dose oral de um tablete ReVia® de 50 mg tomada com 240 ml. de água 15 horas e 3 horas antes da dosagem, e 12,17 horas após a dosagem para Tratamentos B, C, e D.

[00098] A: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 200 μg Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote.: 930859 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para Tratamento A receberam uma dose oral única de um Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de 200 pg colocado entre a gengiva superior e a bochecha, acima de um dente molar, e permitido desintegrar por 10 minutos.

[00099] B: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 500 pg Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote.: 930860 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para Tratamento B receberam uma dose oral única de um Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de 500 pg colocado entre a gengiva superior e a bochecha, acima de um dente molar, e permitido desintegrar por 10 minutos.

[00100] C: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 810 pg Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote.: 930501 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para Tratamento B receberam uma dose oral única de um Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de 810 pg colocado entre a gengiva superior e a bochecha, acima de um dente molar, e permitido desintegrar por 10 minutos.

[00101 j D: Tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent® de 1080 μg Fabricado por CIMA LABS INC Número do Lote.: 930502 Indivíduos aleatoriamente escolhidos para Tratamento B receberam uma dose oral única de um Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent® de 1080 pg colocado entre a gengiva superior e a bochecha, acima de um dente molar, e permitido desintegrar por 10 minutos.

[00102J Sinais vitais de indivíduo sentado (pressão sanguínea, batimento cardíaco, e freqüência respiratória) foram cada um avaliados de manhã antes da dosagem e a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, ó, 8, 10, 24, e 36 horas após a dosagem. Oximetria de pulso contínua foi conduzida nas primeiras 8 horas após a dosagem e sempre que o indivíduo tentava dormir durante as primeiras 12 horas após a dosagem. Um ECG de 12 eletrodos, uma avaliação em laboratório clínico (hematologia, química do soro, e análise de urina), e um exame físico com sinais vitais completos foram realizados na completitude do estudo. Em cada checagem, a cavidade oral foi examinada para garantir que os indivíduos não tinham afias na área de aplicação da droga. Indivíduos foram instruídos para informarem o médico ou as enfermeiras de estudo sobre quaisquer eventos adversos que ocorreram durante o estudo.

[00103] Amostras de sangue (7 niL) foram coletadas nos seguintes tempos dos indivíduos designados para o Tratamento A: Pré-dose (Hora 0), 10, 20, 30, e 45 minutos; e l, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20, e 24 horas após a dose. Amostras de sangue (7 mL) foram coletadas nos seguintes tempos dos indivíduos designados para os Tratamentos B, C c D: Pré-dosc (Hora 0), 10, 20, 30, e 45 minutos; e 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, e 36 horas após a dose.

[00104] Amostras de soro de humano foram analisadas paia concentrações de fentanil por um procedimento de LC/MS/MS específico e sensível.

[00105] Os seguintes parâmetros farmacocinéticos não-compartimentais foram computados para os dados de concentração de fentanil - tempo para cada tratamento usando WinNonlin Standard Edition version 2.1. Tempos de amostragem reais (em vez de nominais) foram usados na análise. AUC (0-t) Área sob a curva de concentração de fentanil - tempo calculada usando a soma trapezoidal linear desde o tempo zero até o tempo t, onde t é o tempo da última concentração mensurável (Ct). AUC (0-inf) Área sob a curva de concentração de fentanil - tempo calculada usando a soma trapezoidal linear desde o tempo zero até o infinito, AUC (0-inf) = AUC (0-t) + Ct/Kel, onde Kel é a constante de velocidade de eliminação terminal. AUC (0-t)/ AUC (0-inf) Razão de AUC (0-t) para AUC (0-inf). Também referida como AUCR. AUC (0 -Tmax) A area parcial desde o tempo 0 ate o Tmax medio da formulação de referência, calculada usando a soma trapezoidal linear.

Kel Constante de velocidade de eliminação terminal calculada por regressão linear da porção linear terminal da curva de log concentração versus tempo, onde Kel = - inclinação. A porção linear terminal foi determinada por inspeção visual.

Ti/2 Meia-vida de eliminação calculada como ln(2)/Kel Cmax Concentração máxima observada de fentanil Tmax Tempo da concentração máxima de fentanil (obtido sem interpolação) [00106] Valores de concentração plásmica para fentanil foram listados e sumariados por tratamento e instante de tempo com estatística descritiva (média, desvio padrão [SD], coeficiente de variação [CV], erro padrão da média [SEM], tamanho da amostra, mínimo, máximo, e média). 911. Valores abaixo do limite inferior de quantificação (LOQ) foram ajustados para zero. Plotagens de concentração individual e média - tempo foram apresentadas. Parâmetros farmacocinéticos e parâmetros farmacocinéticos dose-normalizados de fentanil foram tabulados por tratamento e estatística sumária foi calculada.

[00107] Proporcionalidade de dose de 200 qg a 1080 μg foi avaliada usando a metodologia descrita por Smith et al. 8 Primeiro, parâmetros log-transformados foram analisados usando um modelo de efeito misto incluindo a log-transformação de dose bem como efeitos fixos e aleatórios para intercepção. Este modelo foi ajustado usando SAS Proc Mixed. 911 [00108] Um intervalo de confiança (Cl) de 90% ao redor do efeito fixo para inclinação (βι) foi calculado e comparado com a faixa (0,8677, 1,1323), que é a faixa crítica apropriada dada a faixa de doses investigada neste estudo.

[00109] Conclusões foram baseadas no seguinte: 1) Se o Cl de 90% para βι estivesse inteiramente contido dentro da faixa (0,8677, 1,1323), a proporcionalidade de dose era para ser concluída. 2) Se o Cl de 90% para βι estivesse completamente fora desta faixa, falta de proporcionalidade de dose era para ser concluída. 3) Se Cl de 90% para βι estivesse parcialmente dentro e parcialmente fora desta faixa, os resultados seriam considerados "inconclusivos". Neste caso, o valor de βι como a melhor estimativa do desvio da proporcionalidade ideal, e os limites inferior e superior de Cl de 90% pode ser considerado dentro do contexto de dados de efeito farmacológico, de eficácia ou de segurança de droga.8 [00110] No caso da observação de resultados inconclusivos, foram calculadas a razão de dose máxima tal que Cl de 90% para βι fique inteiramente dentro da faixa crítica e a razão de dose tal que Cl de 90% para βι caia inteiramente fora da faixa crítica. Estas taxas de dose são referidas por Smith et al., como pi e P2, respectivamente.

Pi = Oh* [1/max (1-L, U-l)], onde Oh = 1,25, L = o limite inferior do Cl de 90%, U = o limite superior do Cl de 90%. p2 = Oh* [1/max (1-L, U-l)], com Oh, L, e U como definidos acima.

[00111] Uma análise secundária para examinar a diferença em Cmax dose-normalizada entre os 3 níveis de dose mais baixos (200 pg, 500 pg, e 810 pg) foi realizada. Um GLM (teoria-normal) paramétrico foi aplicado nos valores de Cmax dose-normalizada dos Tratamentos A, B, e C após log-transformação. A análise de modelo de variância (ANOVA) incluiu os seguintes fatores: tratamento, seqüência, indivíduo dentro da seqüência e período. Um valor de p menor do que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

[00112] Os valores de tempo de residência (duração de tempo que a formulação permaneceu presente dentro da cavidade oral) foram calculados pela subtração do tempo de administração da medicação do tempo de desaparecimento de formulação percebido e documentado. Estes valores foram tabulados e estatística sumária foi apresentada.

[00113] Três indivíduos foram descontinuados/removidos do estudo. Dois foram removidos antes do Período 3 porque não quiseram continuar no estudo. Um indivíduo foi retirado após a dosagem no Período 2 por causa de eventos adversos. A idade média dos indivíduos foi de 33 anos (faixa de 1955 anos), a altura média dos indivíduos foi de 1,74 metros (faixa de 1,52-1,93 metros), e o peso médio dos indivíduos foi de 73,0 quilogramas (faixa de 49,9-97,5 quilogramas).

[00114] Os seguintes desvios de protocolo ocorreram durante a condução do estudo. Uma rechecagem de sinais vitais não foi realizada na Hora 0,5 de Período 2 para um indivíduo. Uma rechecagem de sinais vitais não foi realizada na Hora 2,5 de Período 3 para um indivíduo. Um indivíduo não teve seu resultado de teste de gravidez de soro disponível antes da dosagem de naltrexona de -15 Hora no Período 3. O resultado foi tomado disponível antes da dose de naltrexona de -3 hora. O ECG não teve procedimentos de terminação precoce completados. Este indivíduo é considerado perdido para prosseguir. E, para iodos os indivíduos durante o Período 3, uma avaliação de irritação oral teve que ser conduzida a 3,83 horas após a dosagem. A enfermeira responsável para o evento solicitou a repetição repetida das avaliações mas enunciou que as formas de avaliação de irritação oral não foram completadas no momento do evento. Portanto, a informação de avaliação não pode ser verificada e deve ser considerada como feita. Γ00115] Os dados de tempo de residência são sumariados na tabela abaixo.

Tratamento A = 200 pg Tratamento B = 500 pg Tratamento C = 810 pg Tratamento D = 1080 pg [00116j Durante as avaliações de cavidade oral de checagem foi observado que um indivíduo teve uma afta sobre a bochecha interna direita inferior no início do Período 4, contudo, a administração de produto de teste durante o Período 3 ocorreu sobre a bochecha direita superior. O Investigador Principal identificou esta afta não como uma úlcera de afta e aprovou o indivíduo para a dose durante o Período 4, 100117J Dois indivíduos relataram irritação oral suave (2 e 3 em uma escala de 1 a 10) que ocorreu após o Tratamento A. A irritação foi sobre o lado esquerdo da boca após a administração de produto de teste durante o Período 2 para ambos os indivíduos; um destes indivíduos também exibiu vermelhidão sob inspeção visual da área pelo pessoal do estudo. Um indivíduo adicional relatou dor na área bucal esquerda superior na linha da gengiva 11 minutos após o Tratamento C. Eleitos adversos sérios ou inesperados não foram relatados, 100118] De 28 indivíduos arrolados, 25 indivíduos completaram o Tratamento A, 26 indivíduos completaram o Tratamento B, e 27 indivíduos completaram os Tratamentos € e D, Análise estatística foi realizada sobre os dados farmacocinéticos para todos os indivíduos. A constante de velocidade de eliminação não pôde ser calculada em um indivíduo no Tratamento A porque houve pontos de dados limitados na fase terminal. Assim AUC (0-inf), AUCR, e TI/2 não puderam ser calculados para este indivíduo, 100119] A média aritmética e os desvios padrão dos parâmetros farmacocinéticos de fentanil de soro após todos os tratamentos são sumariados na seguinte tabela, 100120] Sumário dos parâmetros farmacocinéticos de fentanil de soro Fentanil de soro Tratamento A Tratamento B ^Média e min-máx são relatados para Tmax.

Tratamento A = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 200 pg Tratamento B = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 500 pg Tratamento C = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 810 μg Tratamento D = 1 x Tablete de Citrato de Fentanila OraVescent de 1080 pg [00121] As inclinações de In [AUC (0-t)J versus In (dose) e de 1η IAUC (0-inf)] versus In (dose), a 1,0574 e 0,9983, respectivamente, foram próximas de 1, e o Cl de 90%· para cara parâmetro esteve completamente contido dentro da faixa crítica requerida para a proporcionalidade de dose de 200 pg a 1080 pg. A inclinação de In (Cmílx) versus Iti (dose), 0,8746, foi menor do que 1 c o Cl de 90%· (0,8145-0,9347) não esteve completamente contido dentro da faixa crítica requerida para a conclusão da proporcionalidade de dose, A razão de dose máxima tal que a Cl de 90*% para βι fique inteiramente dentro da faixa crítica foi de 3,33. A razão de dose máxima tal que a Cl de 90%; para β] caia inteiramente fora da faixa crítica foi de 30,48. Os resultados de ANOVA da Cmax dose-normalizada para Tratamentos A, B, e C indicaram que não houve diferença estatisticamente significativa em CiniSX dosc-normalizada na faixa de dose de 200 pg a 810 pg (p = 0,13).

[00122] O objetivo primário deste estudo foi avaliar a extensão na qual hã proporcionalidade de dose para AUC e C,niiX de fentanil após doses de fentanil de 200 pg (Tratamento A), 500 pg (Tratamento B), 810 pg (Tratamento C), e 1080 pg (Tratamento D) como tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent®. Em adição, este estudo foi conduzido para confirmar as observações prévias relacionadas com Cmax após a administração de doses de 810 pg e de 1080 pg de tabletes de Citrato de Fentanila OraVescent®. Este estudo foi um planejamento cruzado de 4 períodos, de droga conhecida, aleatório, de dose única.

[00123] Dos 28 indivíduos arrolados, 25 indivíduos completaram o Tratamento A, 26 indivíduos completaram o Tratamento B, e 27 indivíduos completaram os Tratamentos C e D. Análise estatística foi realizada sobre os dados farmacocinéticos para todos os indivíduos.

[00124] As inclinações de ln [AUC (0-t)] versus ln (dose) e de ln [AUC (0-inf)] versus ln (dose), a 1,0574 e 0,9983, respectivamente, foram próximas de 1, e o Cl de 90% para cara parâmetro esteve completamente contido dentro da faixa crítica requerida para a proporcionalidade de dose. Estes resultados indicam que a AUC de fentanil aumentou proporcionalmente com cada nível de dose crescente de tabletes de Citrato de Fentanil OraVescent® entre as doses de estudo de 200 pg e 1080 pg.

[00125] A inclinação de ln (Cmax) versus ln (dose), 0,8746, foi menor do que 1, indicando que a Cmax de fentanil aumentou menos do que proporcionalmente à dose. O Cl de 90% (0,8145-0,9347) não esteve completamente contido dentro da faixa crítica. O aumento menos do que proporcional foi observado na dose mais alta (1080 pg) e, em uma extensão menor (± 11% de intervalo de confiança), na segunda mais alta dose (810 pg). Cmax aumentou proporcionalmente de 200 pg para 500 pg. O valor para pi (razão de dose máxima tal que o Cl de 90% para βι caia inteiramente dentro da faixa crítica) foi 3,33, enquanto que a razão de 810 pg : 200 pg é 4,05. Isto indica que a formulação é linear de acordo com a invenção, até cerca de 800 microgramas em dose.

[00126] Uma análise secundária ANOVA para comparar Cmax dose-normalizada das doses de 200 pg. 500 pg, e 810 pg indicou nenhuma diferença estatisticamente significativa (p = 0,13) entre estes níveis de dose.

As médias dos LS para ln (Cmax/dose) foram 1,06 (200 pg), 1,06 (500 pg), e 0,94 (810 pg), mostrando nenhuma diferença entre as doses de 200 pg e 500 pg e uma diferença mínima (menor do que 15%) na dose de 810 pg comparada com as doses menores. A falta de resultado significativo da ANOVA conjuntamente com a magnitude pequena na diferença entre a dose de 810 pg e as 2 doses menores indica que não há um desvio clinicamente importante na proporcionalidade (linearidade) de dose em Cmax de 200 pg a 810 pg. Assim, são "lineares" como aqui definido.

[00127] Os tempos de residência médio para os tabletes de Citrato de Fentanil OraVescent® de 200 pg, 500 pg, 810 pg, e 1080 pg foram semelhantes, a 14 minutos, 14 minutos, 17 minutos, e 15 minutos, respectivamente.

[00128] Houve 2 indivíduos que relataram irritação menor na mucosa oral e 1 indivíduo que experimentou vermelhidão após o tablete de Citrato de Fentanil OraVescent®.

[00129] AUC de fentanil aumentou proporcionalmente com dose crescente dentro da faixa de 200 pg a 1080 pg. Cmax de fentanil aumentou menos do que proporcionalmente à dose nos dois níveis de dose mais elevados. O aumento foi, contudo, linear como aqui definido em todas menos a dose maior do que 1 miligrama, ln (Cmax/dose) médio para a dose de 810 pg foi 10% a 11% menor do que o das doses de 200 pg e de 500 pg. ln (Cmax/dose) médio para a dose de 1080 pg foi 20 a 21% menor do que o das doses de 200 pg e de 500 pg. Não houve um desvio clinicamente importante na proporcionalidade de dose em Cmax de 200 pg a 810 pg. Os tempos de residência médios para os tabletes de Citrato de Fentanil OraVescent® de 200 pg, 500 pg, 810 pg, e 1080 pg foram semelhantes, a 14 minutos, 14 minutos, 17 minutos, e 15 minutos, respectivamente.

[00130] Não houve eventos adversos sérios ou inesperados durante o estudo. Cada formulação OraVescent® foi bem tolerada pela mucosa oral.

REFERÊNCIAS 8. Smith BP, et al. Confidence Interval Critería for Assessment of Dose Proportionality. Pharmaceutical Research 17:1278-1283, 2000. 9. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6. 4a ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 10. SAS Institute, Inc., SAS®/STAT Users guide, Ver. 6, 4a ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989. 11. SAS Institute, Inc., SAS® Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990. 12. Summary Basis of Approval NDA 20-747 (Actiq®).

Approval date November 4, 1998, Clinicai Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.

[00131] Qualquer formulação que contém material efervescente e substância ajustadora de pH suficientes, preferivelmente com um desintegrante adequado, que é capaz de proporcionar uma forma de dosagem útil em administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil em níveis de dose que são aqui contemplados e proporciona as reduções de dose e/ou as relações de dose para Cmax aqui descritas pode ser usada. Mais preferivelmente, para formas de dosagem contendo cerca de 100-800 mg de fentanil (calculado como a base livre) pode ser usado qualquer par efervescente e/ou substância ajustadora de pH que pode ser proporcionado em uma quantidade que produz uma forma de dosagem possuindo um Tmax de 1,5 horas ou menor e/ou proporciona uma Cmax para dose entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 picogramas/mL/micrograma, com maior preferência entre cerca de 2,5 e cerca de 3,5, e ainda mais preferivelmente entre cerca de 2,7 e cerca de 3,5 picogramas/mL/micrograma. Preferivelmente, as formas de dosagem também exibirão uma relação linear entre Cmax e a dose como aqui descrita. Isto significa que a razão de Cmax para dose cairá ao longo da linha (p< 0,15) gerada por uma série de pelo menos três doses diferentes entre 100 microgramas e 800 microgramas de fentanil da invenção possuindo a mesma composição se não fosse para a quantidade de fentanil.

[00132] Semelhantemente, qualquer quantidade de par efervescente e substância ajustadora de pH que proporciona uma forma de dosagem possuindo Cmax comparável quando comparada com uma formulação ACTIQ possuindo pelo menos cerca de 80% mais de fentanil é contemplada. Isto é ela possui uma Cmax de pelo menos 75% a 125% da Cmax de uma tal formulação ACTIQ, com maior preferência entre cerca de 80% e cerca de 125% (p menor ou igual a 0,15) e mais preferivelmente entre cerca de 85% e cerca de 115% de uma formulação ACTIQ, a despeito de ter pelo menos 45% menos de fentanil (calculado como uma base livre). Em uma modalidade particularmente preferida, estas formulações não incluirão uma quantidade significativa de qualquer desintegrante ou excipiente ou combinação de excipientes que interferirão com tais características de desempenho. Manitol seco por pulverização é uma carga preferida. Outro excipiente preferido é um desintegrante que é amido-glicolato e em particular amido-glicolato de sódio. O primeiro é tipicamente caracterizado como uma carga e o último como um desintegrante. Contudo, tais características não são controladas.

[00133] É crido que as formulações na patente '604 que incluíram mono-hidrato de lactose em uma quantidade maior do que 20% e/ou celulose microcristalina em uma quantidade de pelo menos cerca de 20% e PVP reticulada em uma quantidade de 5% ou maior são incapazes de proporcionarem formulações possuindo o comportamento linear desejável de dose e de Cmax dos níveis aqui discutidos, a despeito da presença de uma substância ajustadora de pH e um par efervescente. As formulações na patente '604 também possuem mais do que 880 μg de fentanil.

[00134] Uma forma de dosagem oralmente desintegrável, efervescente, preferida de acordo com a presente invenção é uma que inclui, baseado no peso de material de base livre, entre cerca de 100 microgramas e 800 microgramas de fentanil (90 a 880), ou um peso apropriado de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em adição, estes números significam a inclusão de variabilidades de processamento normal tal como uniformidade de conteúdo etc. Doses particularmente preferidas são cerca de 100 microgramas, cerca de 200 microgramas, cerca de 300 microgramas, cerca de 400 microgramas, cerca de 600 microgramas e cerca de 800 microgramas, respectivamente.

[00135] É preferido que o tamanho de partícula médio de fentanil, conforme determinado por uma técnica de diffação de laser, usado na presente formulação varie entre cerca de 0,2 e cerca de 150 micrômetros, com maior preferência entre 0,5 e cerca de 100 e mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 20 micrômetros.

[00136] Como um agente efervescente ou par efervescente, qualquer combinação conhecida pode ser usada. Estes incluem aqueles descritos na Patente U.S. 5.178.878, na Patente U.S. 5.503.846, cujos textos são aqui incorporados como referências na medida em que discutem vários pares efervescentes e construções dos mesmos. Pares efervescentes em geral são materiais ativados por água ou saliva normalmente mantidos em um estado anidro com pouca ou nenhuma umidade absorvida ou em uma forma hidratada estável. Tipicamente estes pares são feitos de uma fonte de ácido e uma fonte de uma base reativa, normalmente um carbonato ou bicarbonato. Ambos podem ser quaisquer que sejam seguros para consumo humano.

[00137] Os ácidos em geral incluem ácidos de alimento, anidridos de ácido e sais ácidos. Ácidos de alimento incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido ascórbico e ácido succínico. Anidridos de ácido ou sais destes ácidos podem ser usados. Sais neste contexto podem incluir qualquer sal conhecido mas em particular, di-hidrogeno-fosfato de sódio, mono-hidrogeno-fosfato de dissódio, sais de citrato ácido e sulfato ácido de sódio. Bases úteis de acordo com a invenção tipicamente incluem bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e semelhantes. Carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio e semelhantes também podem ser utilizados na medida em que sejam úteis como parte de um par efervescente. Contudo, são mais preferivelmente usados como uma substância ajustadora de pH. Preferivelmente, quantidades estequiometricamente equivalentes de ácido e de base são empregadas. É possível, contudo, que algum excesso de ácido ou de base seja usado. Entretanto, cuidado deve ser exercido quando se formula uma formulação, particularmente em vista do efeito de ajuste de pH total, se houver. Um excesso podería afetar a absorção.

[00138] A quantidade de material ou par efervescente útil de acordo com a presente invenção é uma quantidade efetiva e é determinada baseado em propriedades diferentes daquelas que seriam necessárias para se obter a desintegração do tablete dentro da boca. Em vez disso, efervescência é usada como uma base para intensificar a transmissão de opiato através das membranas mucosais via administração bucal, gengival ou sublingual dentro da cavidade oral. Conseqüentemente, a quantidade de par efervescente deve variar de entre cerca de 5 por cento e cerca de 85 por cento, com maior preferência entre cerca de 15 por cento e cerca de 60 por cento, com preferência ainda maior entre cerca de 30 por cento e cerca de 40 por cento, e mais preferivelmente entre cerca de 35 por cento e cerca de 40 por cento, baseado no peso de formulação total. Claro que a proporção relativa de ácido e base dependerá dos ingredientes específicos (por exemplo, é o ácido monoprótico, diprótico ou triprótico), em relação aos pesos moleculares relativos, etc. Contudo, preferivelmente, uma quantidade estequiométrica de cada é proporcionada embora, claro que, excessos sejam aceitáveis.

[00139] Preferivelmente, as formulações de acordo com a presente invenção incluem uma substância ajustadora de pH. Sem desejar se ligar a qualquer teoria específica de operação, isto garante que uma droga que é suscetível às mudanças no estado de ionização pode ser administrada pela garantia das condições apropriadas para sua dissolução bem como para sua transmissão através de uma ou mais das membranas ou dos tecidos dentro da cavidade oral. Se as condições ideais para a transmissão forem básicas, a adição de um excesso suficiente de ácido adequadamente forte como parte da manufatura de um par efervescente ou como uma substância ajustadora de pH pode não ser indicado. A seleção de outra substância ajustadora de pH tal como, por exemplo, carbonato de sódio anidro que opera separado e aparte dos agentes efervescentes, é apropriada e preferida.

[00140] Substâncias ajustadoras de pH de acordo com a presente invenção podem ser usadas para proporcionarem intensificação de permeação adicional. A seleção de substância ajustadora de pH apropriada dependerá da droga a ser administrada e em particular do pH no qual ela é ionizada ou não ionizada, e de se a forma ionizada ou não ionizada facilita a transmissão através da mucosa oral. Com relação a fentanil e seus sais, uma substância básica é preferida para a liberação de fentanil. Substâncias ajustadoras de pH de acordo com a presente invenção podem incluir, sem limitação, qualquer substância capaz de ajustar o pH localizado para promover o transporte através das membranas dentro da cavidade oral em quantidades que resultarão em PH's em geral variando de entre cerca de 3 e 10 e com maior preferência entre cerca de 4 e cerca de 9. O pH é o "pH localizado" no microambiente dentro da boca de um paciente na área de contato de superfície da mucosa oral e da forma de dosagem ou qualquer porção da mesma (tal como quando se desintegra). Para propósito desta invenção, o pH localizado pode ser determinado como segue: para caracterizar as mudanças dinâmicas de pH exibidas pelos tabletes em questão, uma medição in vitro de pH foi usada. O método consiste do emprego de 0,5-10 mL de solução salina tamponada com fosfato em um tubo de ensaio de tamanho apropriado ou vaso semelhante. A quantidade de meio é dependente do tamanho e da dosagem do tablete. Por exemplo, quando se mede o perfil de pH para tabletes de fentanil, um volume de 1 mL foi usado para tabletes que pesaram 100 mg. Imediatamente durante o contato do tablete com o meio, o perfil de pH da solução é monitorado como uma função do tempo, usando uma microcombinação de eletrodo de pH. Preferivelmente, os materiais que podem ser utilizados como substâncias ajustadoras de pH de acordo com a presente invenção incluem carbonatos tais como carbonato de sódio, de potássio ou de cálcio ou um fosfato tal como fosfato de sódio ou de cálcio. Mais preferido é carbonato de sódio. A quantidade de substância ajustadora de pH útil de acordo com a presente invenção pode variar com o tipo de substância ajustadora de pH usada, a quantidade de qualquer excesso de ácido ou de base do par efervescente, a natureza dos ingredientes restantes e, claro, a droga que, neste caso, é fentanil.

[00141] Mais preferivelmente a quantidade de substância ajustadora de pH variará de entre cerca de 0,5 e cerca de 25 por cento, com maior preferência de entre cerca de 2 e cerca de 20 por cento, com preferência ainda maior de entre cerca de 5 e cerca de 15 por cento e mais preferivelmente de entre cerca de 7 e cerca de 12 por cento em peso baseado no peso da formulação total. A substância ajustadora de pH mais preferida é um carbonato, bicarbonato ou fosfato. Também são preferidas aquelas substâncias ajustadoras de pH que, quando proporcionadas em uma quantidade adequada, podem proporcionar uma mudança no pH localizado de pelo menos cerca de 0,5 unidade de pH, com maior preferência de cerca de 1,0 unidade de pH e mais preferivelmente de cerca de 2,0 unidades de pH quando comparadas com uma formulação sob outros aspectos idêntica sem a substância ajustadora de pH.

[00142] Qualquer carga ou qualquer quantidade de uma carga pode ser usada desde que as formas de dosagem resultantes alcancem os resultados aqui descritos. Dentre as cargas mais preferidas encontram-se açúcar e alcoóis de açúcar e estes podem incluir cargas de compressão não-direta e de compressão direta. Cargas de compressão não-direta em geral, pelo menos quando formuladas, possuem características de fluxo e/ou de compressão que as tomam impraticáveis para uso em processo de formação de tabletes de velocidade alta sem algum tipo de aumento ou de ajuste. Por exemplo, uma formulação pode não fluir suficientemente bem e portanto, a adição de um agente deslizante tal como, por exemplo, dióxido de silício pode ser necessária. Tipicamente, também estes materiais podem ser granulados ou secos por pulverização para melhorar suas propriedades.

[00143] Cargas de compressão direta, em contraste, não requerem concessões semelhantes. Em geral possuem características de compressibilidade e de escoabilidade que permitem que sejam usadas diretamente. É observado que, dependendo do método pelo qual as formulações são feitas, cargas de compressão não-direta podem ser conferidas com propriedades de cargas de compressão direta. O inverso também é verdadeiro. Como um caso geral, cargas de compressão não-direta tendem a possuir um tamanho de partícula relativamente menor quando comparadas com as cargas de compressão direta. Contudo, certas cargas tais como manitol seco por pulverização possuem tamanhos de partícula relativamente pequenos e ainda são muitas vezes diretamente compressíveis, dependendo de como são adicionalmente processadas. Também há cargas de compressão não-direta relativamente grandes. Misturas de cargas de compressão não-direta e direta também são contempladas.

[00144] Cargas que são preferidas de acordo com a presente invenção incluem manitol, lactose, sorbitol, dextrose, sacarose, xilitol e glicose, na medida em que seu uso possa proporcionar os resultados aqui descritos. Mais preferivelmente de acordo com a presente invenção, a carga não é mono-hidrato de lactose usado em uma quantidade de 20% ou mais baseada no peso da formulação e mais preferivelmente não é utilizado mono-hidrato de lactose. Mais preferido de acordo com a presente invenção, é usado manitol seco por pulverização. A quantidade de carga pode variar de cerca de 10% a cerca de 80% e com maior preferência de 25% a 80%, mais preferivelmente de 35% a cerca de 60% em peso da forma de dosagem ou formulação.

[00145] Desintegrantes também podem ser usados de acordo com a presente invenção desde que possam permitir e até mesmo facilitar as reduções de dose, a linearidade e/ou a razão de Cmax e dose como aqui descritos. Também podem incluir aglutinantes que possuem propriedades desintegrantes. Desintegrantes de acordo com a presente invenção podem incluir celulose microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL), amido-glicolato de sódio, croscarmelose de sódio, hidróxi-propil-celulose reticulada e semelhantes. Claro que a seleção desintegrante depende de se, em um dado sistema, os resultados aqui descritos podem ser obtidos. Mais preferivelmente, a formulação estará livre de mais do que cerca de 20% de celulose microcristalina e polivinilpirrolidona reticulada em uma quantidade de cerca de 5% ou maior, especialmente em uma formulação que inclui em adicional 20% de mono-hidrato de lactose. Mais preferido para uso como um desintegrante é um amido-glicolato e em particular. De fato, tem sido verificado que a presente invenção pode proporcionar melhoria significativa no grau de redução de dose, ao mesmo tempo ainda proporcionando uma Cmax comparável, quando comparada com formulações efervescentes que incluem substâncias ajustadoras de pH e outros desintegrantes. Um amido-glicolato de sódio particularmente útil é GLYCOLYS® (grau padrão) disponível na Roquette of Lestrem, França. De fato, é ainda mais preferido que a formulação não incluem celulose microcristalina nem PVP reticulada.

[00146] A quantidade de desintegrante variará com fatores conhecidos tais como o tamanho da forma de dosagem, a natureza e as quantidades dos outros ingredientes usados, etc. Contudo, em geral a quantidade deve variar de entre cerca de 0,25% e cerca de 20% em peso da formulação final, com maior preferência entre cerca de 0,5% e cerca de 15% p/p, com maior preferência entre 0,5% e 10% p/p, e ainda mais preferivelmente entre cerca de um e cerca de oito por cento em peso. Isto é de novo baseado no peso da formulação acabada.

[00147] Também é útil de acordo com a presente invenção um lubrificante de ejeção ou de fabricação de tablete. O lubrificante conhecido mais comum é estearato de magnésio e o uso de estearato de magnésio é preferido. Em geral, a sabedoria convencional atrás dos lubrificantes de fabricação de tabletes é de quanto menos melhor. É preferido na maioria das circunstâncias que menos do que um por cento de um lubrificante de fabricação de tabletes seja usado. Tipicamente, a quantidade deve ser a metade de um por cento ou menor. Contudo, a quantidade de estearato de magnésio usada pode ser maior do que 1,0%. De fato, é preferivelmente maior do que 1,5% e mais preferivelmente está entre cerca de 1,5% e cerca de 3%. Mais preferido é o uso de cerca de 2% estearato de magnésio. Outros lubrificantes de fabricação de tablete tais como, por exemplo, ácido esteárico, estearato de cálcio e semelhantes também podem ser usados no lugar de um pouco do ou de todo o estearato de magnésio.

[00148] Tabletes efervescentes de acordo com a presente invenção podem ser relativamente macios ou robustos. Podem ser, por exemplo, fabricados de acordo com os métodos descritos na Patente U.S. 5.178.878 e possuirão uma dureza geralmente menor do que 15 Newtons. Diferente das formulações descritas na patente '878, o ingrediente ativo aqui não necessariamente estará revestido com um material protetor. De fato, preferivelmente, o agente ativo opiato não estará revestido. Quando tabletes tão macios e maleáveis / friáveis quanto estes forem produzidos, poderão ser vantajosamente embalados em uma embalagem de bolhas tal como descrito na Patente U.S. 6.155.423. Também podem ser robustos com uma dureza maior do que 15 Newtons e uma dureza de friabilidade de 2% ou menor, fabricados de acordo com os procedimentos descritos na Patente U.S. 6.024.981. Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem da invenção são proporcionadas em uma embalagem de bolhas que é resistente a crianças. Veja por exemplo Patente U.S. 6.155.423 de Katzner et al., publicada aos 5 de dezembro de 2000 e cedida a CIMA LABS INC., cujo texto é aqui incorporado como referência. Mais preferivelmente, a embalagem atende aos padrões descritos em 16 U.S.C. § 1700.15 e .20 (2003). Embalagens também preferidas incluem aquelas comumente referidas na indústria como as denominadas embalagens "Fl" e "F2". Embalagens "Fl" são as mais preferidas.

[00149] Tabletes de acordo com a presente invenção podem ser planejados ligeiramente diferentes para administração bucal, gengival ou sublingual. Em cada caso, contudo, o tempo de desintegração dentro da boca (tempo de residência) alcançado pelas formulações é preferivelmente menor do que 30 minutos, e mais preferivelmente, cerca de 20 minutos ou menor. É normalmente maior do que cinco minutos, mais freqüentemente 10 minutos ou maior. Esta é uma determinação subjetiva baseada na reposta do paciente.

[00150] De acordo com uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, é proporcionado um tablete efervescente oralmente desintegrável planejado para administração bucal, sublingual ou gengival de fentanil, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo entre cerca de 100 microgramas e 800 microgramas de fentanil (em peso baseado no peso de base livre), uma quantidade efetiva de um par efervescente e uma quantidade efetiva de uma substância ajustadora de pH e um amido-glicolato. A formulação pode incluir adicionalmente manitol.

[00151] Em um aspecto particularmente preferido desta modalidade da presente invenção, as formulações descritas acima incluem uma quantidade de mono-hidrato de lactose e/ou de PVP reticulada que a toma incapaz de obter uma redução de dose relativa a ACTIQ® de pelo menos cerca de 45% de fentanil em peso. Em particular, é preferido que não mais do que cerca de 10% em peso da formulação seja mono-hidrato de lactose ou celulose microcristalina e não mais do que cerca de 4% de PVP reticulada. Mais preferivelmente, a formulação está livre de todas exceto quantidades incidentais destes excipientes. Mais preferidos de acordo com a presente invenção é o uso de amido-glicolato de sódio como um desintegrante e manitol como uma carga. Carga mais preferida inclui manitol seco por pulverização.

[00152] As formulações de acordo com a presente invenção podem incluir outros excipientes convencionais em quantidades geralmente conhecidas na medida em que eles não reduzam as vantagens realizadas. Estes podem incluir sem limitação aglutinantes, edulcorantes, componentes colorantes, aromatizantes, agentes deslizantes, lubrificantes, conservantes, desintegrantes, e semelhantes.

[00153] Tabletes, uma forma de dosagem preferida de acordo com a presente invenção, podem ser preparados por qualquer técnica de fabricação de tabletes conhecida. Contudo, preferivelmente, os materiais usados são misturados secos e diretamente comprimidos. Embora os tabletes possam resultar de granulação, esta não é preferida. Claro que excipientes e materiais específicos usados em formulações de acordo com a presente invenção podem ser granulados secos ou úmidos. Por exemplo, manitol granulado podería ser usado com uma carga. Também pode ser desejável granular ou pré-misturar alguma porção da formulação antes da misturação e compressão finais. Os materiais em questão são pré-selecionados para proporcionarem a dose certa e a uniformidade de conteúdo e a redução de dose, a Cmax/dose e/ou a linearidade de dose aqui descritas. Assim, uma quantidade apropriada de um par efervescente, de uma substância ajustadora de pH adequada e apropriada e de um desintegrante apropriado é selecionada, desde que em quantidades predeterminadas e formuladas para formas de dosagem, preferivelmente tabletes.

[00154] As substâncias ajustadoras de pH preferidas são carbonatos, bicarbonatos, ou fosfatos, o desintegrante preferido é um amido-glicolato. As quantidades usadas de cada são descritas aqui alhures. Contudo, preferivelmente, o desintegrante é selecionado e proporcionado em uma quantidade que pode proporcionar uma redução de dose adicional na quantidade de fentanil utilizada quando comparado com uma formulação sob outros aspectos idêntica contendo um par efervescente e uma substância ajustadora de pH sem o desintegrante. A substância ajustadora de pH preferivelmente é selecionada e proporcionada em uma quantidade suficiente que é capaz de proporcionar uma mudança em pH localizado de pelo menos 0,5 unidade de pH, com maior preferência de 1,0 unidade de pH e mais preferivelmente de cerca de 2,0 unidade de pH. Embora os tabletes possam ser comprimidos para qualquer dureza e/ou friabilidade, o mesmo tem que ser realizado sem afetar adversamente os tempos de residência e as liberação e transmissão da droga através da mucosa oral. Onde possível, é desejável proporcionar formas de dosagem de fentanila como tabletes comprimidos possuindo uma dureza de entre cerca de 5 e cerca de 100 Newtons, com maior preferência entre cerca de 10 e cerca de 50 Newtons.

[00155] As formas de dosagem de acordo com a presente invenção podem ser usadas para tratar qualquer tipo de dor e em particular de dor para a qual opiatos são comumente prescritos. Como com todos os opiatos, produtos de fentanil e particularmente aqueles da presente invenção sempre devem ser tomados em consulta a um médico e sob uma supervisão e um cuidado estrito do médico. As orientações gerais para uso do produto ACTIQ como verificadas no rótulo previamente mencionado verificado em Physician's Desk Reference e nas advertências e contra-indicações do mesmo são amplamente aplicáveis para o uso de formas de dosagem de acordo com a presente invenção. Isto inclui a titulação geral dos pacientes com doses menores antes do aumento da dose.

[00156] As formas de dosagem de acordo com a presente invenção são administradas pela colocação delas dentro da boca de um paciente, preferivelmente sob a língua ou entre a bochecha e a gengiva, onde permanecem até a sua dissolução / desintegração substancialmente completa e a cessação de seu reconhecimento como uma forma de dosagem. Preferivelmente, a deglutição é minimizada para ajudar na facilitação da transferência máxima de fentanil através da mucosa oral adjacente.

[00157] Doses adicionais são tomadas conforme a necessidade. Como previamente observado, uma dose única tal como, por exemplo, 800 microgramas de fentanil, pode ser tomada em uma forma de dosagem unitária de acordo com a presente invenção ou pode ser tomada em uma pluralidade de formas de dosagem tal como, por exemplo, duas formas de dosagem da presente invenção cada uma contendo 400 microgramas de fentanil ou quatro formas de dosagem de acordo com a presente invenção cada uma contendo aproximadamente 200 microgramas de fentanil. Preferivelmente tal dosagem múltipla de forma de dosagem envolverá todas as formas de dosagem sendo administradas dentro de uma hora, com maior preferência aproximadamente contemporaneamente se não simultaneamente.

[00158] Em particular, um método de preparar um tablete de acordo com a presente invenção útil para administração bucal, gengival ou sublingual compreende proporcionar fentanil ou um seu sal em uma quantidade de entre cerca de 100 microgramas e 800 microgramas por dose (medida como base de fentanil), ou uma quantidade equivalente de seu sal. Também são proporcionados um par efervescente em uma quantidade de 5% a cerca de 85% em peso da forma de dosagem, pelo menos uma substância ajustadora de pH em uma quantidade de entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso da forma de dosagem e pelo menos um desintegrante, preferivelmente um amido-glicolato, desde que em uma quantidade entre cerca de 0,25% e cerca de 20% em peso da forma de dosagem. Estes são misturados e comprimidos em tabletes. Em uma modalidade preferida, a carga também é usada. Em uma modalidade preferida específica, uma porção da carga pode ser pré-misturada com o fentanil ou outro excipiente tal como, por exemplo, um agente colorante.

[00159] Em adição, um dos excipientes muitas vezes usados de acordo com a presente invenção é um lubrificante tal como estearato de magnésio. Em geral este é adicionado no final do período de misturação. Misturação é muitas vezes interrompida e então estearato de magnésio é adicionado antes de a misturação continuar por poucos minutos adicionais.

[00160] Em uma modalidade preferida, uma embalagem de bolhas contendo uma forma de dosagem e de acordo com a presente invenção deve ser aberta imediatamente antes do uso do produto. O paciente deve colocar a forma de dosagem em sua boca, preferivelmente entre a bochecha e a gengiva inferior ou superior. A forma de dosagem não deve ser chupada ou mastigada. Fentanil, como com muitos opiatos, é preferivelmente titulado com a dose inicial sendo uma dose relativamente baixa. A dose inicial para formas de dosagem para formulações de fentanil de acordo com a presente invenção, especialmente aquelas usadas para tratar episódios de dor incidente de câncer, deve ser de 100 microgramas. O paciente deve ser proporcionado com um fornecimento de titulação inicial limitada de formas de dosagem de 100 microgramas, limitando assim o número de unidades em casa durante a titulação. Depois, as doses podem ser escalonadas sob um cuidado médico.

EXEMPLOS Método de manufatura [00161] Em cada caso para os exemplos 1-7 e 9-11, materiais foram peneirados antes do uso, adicionados em um misturador-V, ou podem ser misturados em qualquer outro misturador de cisalhamento baixo apropriado, e misturados por um tempo adequado. Após a descarga do misturador, os materiais foram comprimidos em uma prensa de tablete rotativa padrão para uma dureza de tablete de 13 Newtons e um peso de tablete de 100 mg ou de 200 mg como descrito em cada exemplo.

EXEMPLO 1 - Forma A

[00162] Tablete de 7,94 mm, de 1080 pg de Fentanil, Vermelho, OraVescent® !i:seco por pulverização (Mannogein EZ por SPI PharmaJ EXAMPLO 2 - Forma C

[00163] Tablete de 7,94 mm, de 1300 pg de Fentanil, OraVescent®, Vermelho *set’o por pulverização EXEMPLO 3 - Forma D

[00164] Tablete de 7,94 mm, de 810 pg de Fentanil, OraVescent®, Amarelo *seco por pulverização EXEMPLO 4 - Forma E

[001651 Tablete de 7,94 mm, de 270 μ§ de Fentanil, OraVescent®, Branco *seco por pulverização EXEMPLO 5 [00166] Tablete de 7,94 mm, de 500 μ§ de Fentanil, OraVescent®, Laranja *scco por pulverização EXEMPLO 6 [00167] Tablete de 7,94 mm, de 200 μg de Fentanil, OraVescent®, Branco *seco por pulverização EXEMPLO 7 [00168] Tablete de 6,35 mm, de 100 μg de Fentanil, OraVescent® Fentanil, Branco *seco por pulverização EXEMPLO 8 [00169] Os materiais podem ser peneirados antes do uso, adicionados em um misturador-V ou outro misturador de cisalhamento baixo adequado, e misturados por um tempo apropriado. Após a descarga do misturador, os materiais podem ser comprimidos em uma prensa de tabletes rotativa padrão para uma dureza de tablete de 13 Newtons e um peso de tablete de 200 mg/tablete.

[00170] Tablete de 7,94 mm, de 300 pg de Fentanil, OraVescent®, Amarelo Claro *seco por pulverização EXEMPLO 9 [00171J Tablete de 7,94 mm, de 400 μ» de Fentanil, OraVescent®, Rosa *scco por pulverização EXEMPLO 10 [00172] Tablete de 7,94 mm, de 600 μ§ de Fentanil, OraVescent®, Laranja *seco por pulverização EXEMPLO 11 [00173] Tablete de 7,94 mm, de 800 μg de Fentanil, OraVescent®, Amarelo *seco por pulverização EXEMPLO 12 [00174] Os seguintes materiais são pesados e peneirados.

[00175] Transferir Manitol EZ (2a.) e Oxido de Ferro Amarelo 10 para o misturador-V e misturar por 30 minutos. Descarregar e moer a pré-mi st ura. Adicionar a quantidade total de pré-mistura, citrato de fentanila, bicarbonato de sódio, ácido cítrico, carbonato de sódio e amido-glicolato de sódio no misturador-V e misturar por 30 minutos. Adicionar Manitol (2b) no misturador-V e misturar por 13 minutos. Adicionar estearato de magnésio no misturador-V e misturar por 5 minutos. Comprimir os tabletes desta mistura final Estes tabletes são redondos de 6,35 mm, de face plana, brancos com borda chanfrada. São comprimidos em uma dureza média de 13 Ncwtons em uma prensa de tabletes Fette de 36 estações totalmente instrumentada.

REIVINDICAÇÕES

Claims (22)

1. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de compreender: 100 microgramas a 800 microgramas de fentanil, calculado como base livre de fentanil ou uma quantidade equivalente de um seu sal, um par efervescente em uma quantidade de 5%· a 85%· em peso da forma de dosagem, urna substância ajustadora de pH em uma quantidade de 0,5% a 25% em peso da forma de dosagem, manitol em uma quantidade de 10% a 80% em peso da forma de dosagem e um ainído-glicolato em uma quantidade de 0,25%? a 20%; em peso da forma de dosagem, a citada forma de dosagem sendo adequada para liberação de citado fentanil através da mucosa oral de um paciente por administração bucal, gengiva] ou sublíngual.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a citada substância ajustadora de pH é selecionada e proporcionada em uma quantidade capaz de proporcionar uma mudança em pH localizado de pelo menos 0,5 unidade de pH.

3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a citada substância ajustadora de pH é um carbonato ou bicarbonato.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser um tablete comprimido.

5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender uma Cmax que é comparável com aquela de uma forma de dosagem de citrato de fentanila disponível como um losango oral sobre um bastão ou como tablete comprimido sobre um bastão possuindo 80% mais de fentanil.

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de compreender uma Crre„ que é elevadamente comparável com aquela de uma forma de dosagem citrato de fentanila disponível como um losango oral sobre um bastão ou como tablete comprimido sobre um bastão possuindo 80% mais de fentanil.

7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de compreender uma Cmax que é muito elevadamente comparável com aquela de uma forma de dosagem de citrato de fentanila disponível como um losango oral sobre um bastão ou como tablete comprimido sobre um bastão possuindo 80% mais de fentanil.

8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de possuir uma relação linear entre dose e Cmax-

9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de Cmax para dose está entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/micrograma.

10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a razão de Cmax para dose está entre 2,5 e 3,5 picogramas/mL/micrograma.

11. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a razão de Cmax para dose está entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma.

12. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de compreender: 100 microgramas a 800 microgramas de fentanil, calculado como base livre de fentanil ou uma quantidade equivalente de um seu sal, um par efervescente, presente em uma quantidade de 5% a 85% em peso da forma de dosagem uma substância ajustadora de pH, presente em uma quantidade de 0,5% a 25% em peso da forma de dosagem a citada substância ajustadora selecionada e proporcionada em uma quantidade capaz de proporcionar uma mudança em pH localizado de pelo menos 0,5 unidade de pH, um amido-glicolato, presente em uma quantidade de 0,25% a 20% em peso da forma de dosagem e uma carga, a citada carga sendo manitol, em uma quantidade de 10% a 80% em peso da forma de dosagem, a citada forma de dosagem sendo adequada para liberação de citado fentanil através da mucosa oral de um paciente por administração bucal, gengival ou sublingual e proporcionar uma razão de Cmax para dose que está entre 2,0 e 4,0 picogramas/mL/grama, uma relação linear entre dose e Cmax, ou uma Cmax que é comparável com aquela de uma forma de dosagem de citrato de fentanila disponível como um losango oral sobre um bastão ou como tablete comprimido sobre um bastão possuindo 80% mais de fentanil.

13. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de proporcionar uma razão de Cmax para dose que está entre 2,7 e 3,5 picogramas/mL/micrograma.

14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de adicionalmente proporcionar uma relação linear entre dose de Cmax.

15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de proporcionar uma Cmax que é comparável com aquela de uma forma de dosagem de citrato de fentanila disponível como um losango oral sobre um bastão ou como tablete comprimido sobre um bastão possuindo 80% mais de fentanil.

16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de adicionalmente proporcionar uma relação linear entre dose e Cmax-

17. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o citado par efervescente está presente em uma quantidade de 15% a 60% em peso da citada forma de dosagem, a citada substância ajustadora de pH está presente em uma quantidade de 2% a 20% em peso da citada forma de dosagem, e o citado amido-glicolato está presente em uma quantidade de 0,5% a 15% em peso da forma de dosagem.

18. Forma de dosagem de acordo com as reivindicações 1 ou 12, caracterizada pelo fato de ser embalada em uma embalagem Fl.

19. Método de preparação de uma forma de dosagem, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, na forma de um tablete para administração bucal, gengival ou sublingual de fentanil, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: (i) misturar fentanil ou um seu sal em uma quantidade entre 100 microgramas e 800 microgramas por dose medida como base de fentanil, ou uma quantidade equivalente de um seu sal, proporcionar um par efervescente em uma quantidade de 5% a 85% em peso da forma de dosagem, uma substância ajustadora de pH em uma quantidade de 0,5% a 25% em peso da forma de dosagem, e um amido-glicolato em uma quantidade de 0,25% e 20% em peso da forma de dosagem; (ii) misturar a mistura da etapa (i) com manitol em uma quantidade de 10 a 80% em peso da forma de dosagem; e (iii) e comprimir a mistura resultante da etapa (ii) em pelo menos um tablete.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o citado manitol da etapa (ii) é manitol seco por pulverização.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender a etapa (iia) de misturar a mistura da etapa (ii) com um lubrificante, antes da etapa (iii)

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender a etapa (iv) de embalar o citado tablete em uma embalagem Fl.