CN105407925A - 用于泡腾剂型的制造工艺 - Google Patents

Abstract

制造泡腾剂型的方法。公开了使用干燥的、直接的压缩工艺制造泡腾片剂的方法。所述方法不导致待被制片的混合物在生产期间粘附至冲压机。

Description

用于泡腾剂型的制造工艺

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/790,213号的较早提交日期的在35U.S.C.§119(e)下的权益。

发明背景

用于泡腾片剂的多种制剂已经在US5,178,878；US6,200,604；US8,119,158；US6,974,590；US5,223,264；US5,458,879；EP1,814,831；US2011/0281008；US5,171,571；US5,817,337；EP2,515,857；US6,066,355；US5,707,654；以及US5,888,544中被公开，这些专利据此通过引用以其整体被并入。然而，这些教导在制片之前，将泡腾对的酸部分和碱部分与其他赋形剂一起直接混合。EP1,945,190教导酸和活性物与二氧化硅的湿法制粒。我们发现，使用多种这些方法导致混合物粘附至片剂冲压机，这导致在运行过程中活性效力的损失。可选择地，US3,577,490(其据此通过引用以其整体被并入)表明为了得到可以以商业上可行的制片率被制造的片剂，必须避免使用硬脂酸镁和其他非水溶性润滑剂。

发明概述

本发明包括使用不导致待被制片的混合物粘附至冲压机的干燥的、直接压缩工艺制造泡腾片剂的方法。

发明详述

最初，共混压缩工艺被评估且被确定是不可接受的，这是由于最终共混物的差的压缩特性，特别地粘附。在改进加工特性的努力中，利用在压缩之前的一系列共混和碾磨步骤进行实验。将泡腾剂(碳酸氢钠/碳酸钠和柠檬酸)与助流剂(二氧化硅)单独地共混的工艺、随后的碾磨工艺、以及通过共混和碾磨步骤并入填充剂(甘露醇)和崩解剂(羧基乙酸淀粉钠)产生具有可接受的流动性、密度和制片特性的共混物。本发明的工艺和制剂导致在所有正常操作条件中的良好片剂，包括在20-60％相对湿度的较高湿度范围内。同样地，本发明提供配制对传统上破坏性的变量例如湿度是有弹性的固体剂型的强健的方法。

用助流剂包覆酸组分和/或碱组分的工艺保护这些剂免受环境水分以及免受彼此相互作用。当任一事件发生时，在被制片的工艺中的混合物，变得粘性的且胶粘的。此处例示的制剂使用胶体二氧化硅作为包衣剂。然而，具有足够小的粒度的任何中性的非吸湿性材料将以相同的方式发挥作用以均匀地包覆并且保护酸组分和/或碱组分免受与水和/或泡腾对的互补的一半的外来反应。此的明显的实例包括二氧化硅、滑石、以及淀粉。其他实例可以包括：稀释剂，例如纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素，淀粉衍生物，例如适度交联的淀粉；丙烯酸聚合物，例如卡波姆和其衍生物(聚卡泊菲(Polycarbophyl)、卡波普^TM等)，或微晶纤维素，例如Avicel。

还应注意，在酸组分或碱组分不是非常吸湿的情况下，那么该组分的包衣不是必需的。见例如以下实例中的某些，其中酒石酸可以被使用而没有包衣。

片剂组合物自身是非常简单的。合适的配制方法对本领域技术人员是熟知的：见，例如PharmaceuticalDosageForm:Tablets.第1卷，第二版，LiebermanHA等人；编辑；MarcelDekker.NewYorkandBasel1989，第354-356页，以及其中引用的文献，这些据此通过引用被并入。其中引用的合适的添加剂包括另外的载体剂、防腐剂、润滑剂、助滑剂(glidingagent)、崩解剂、调味剂、以及染料。

除了活性剂和助流剂，可以使用其他赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、润湿剂、崩解剂、碱性剂、酸性剂、增甜剂以及类似物。

粘合剂可以选自但不限于包括以下的组：乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、镁铝硅酸盐、甲基纤维素、以及聚维酮。

润滑剂可以选自但不限于包括以下的组：硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、PEG600、聚乙烯醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、以及亮氨酸。

润湿剂可以选自但不限于包括以下的组：无水硫酸钠、硅胶、以及碳酸钾。

崩解剂可以选自但不限于包括以下的组：羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、镁铝硅酸盐、淀粉、以及其组合。

稀释剂可以选自但不限于包括以下的组：碳酸钙、硫酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式硫酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、氯化钠、山梨醇、淀粉、木糖醇、以及其组合。

泡腾对的碱性组分可以是任何合适的碱性泡腾化合物，并且典型地其是对人类消耗安全并且在与水和酸化合物接触之后提供有效且迅速的泡腾崩解的无机碱(比如，碱金属碳酸盐)。碱性泡腾化合物可以选自由碳酸盐、碳酸氢盐、及其混合物组成的组。在某些实施方案中，碱性化合物是碳酸氢钠、无水碳酸钠、碳酸钾、和碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、碳酸钙、L-赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、及其组合。在某些实施方案中，碱性泡腾化合物是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或其混合物。

泡腾对的酸组分可以是用于泡腾组合物的任何合适的酸。典型地，酸是对于消耗安全的且在与水和碱性泡腾化合物接触之后提供有效且迅速的泡腾崩解的有机酸或矿物酸。酸可以选自由以下组成的组：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、肥酸、琥珀酸、酸酐、相关的有机酸、及其混合物。在某些实施方案中，酸是柠檬酸，并且尤其有用的是无水柠檬酸或酒石酸。

组合物的酸盐可以是任何合适的酸盐或合适的盐的任何混合物。这样的合适的酸盐的实例包括焦磷酸二氢二钠、酸柠檬酸盐(包括柠檬酸一钠)、以及相关有机酸的其他盐。其组合是可能的。在某些实施方案中，酸盐是柠檬酸或酒石酸的盐，并且尤其有用的是柠檬酸一钠或酒石酸一钠。

本发明可以被用于配制广泛种类的活性药物成分(API)。例如，API的以下非限制性类别可以采用本发明的方法和剂型来配制：抗酸药、镇痛药(包括阿片类和类阿片类)、抗炎药、抗生素、抗微生物剂、泻药、减食欲药、止喘药、退烧药、抗利尿药、抗高血压药、抗气胀药、抗偏头痛剂、解痉药、镇静剂、抗极度活跃药(antihyperactive)、镇定剂、抗组胺药、减充血剂、β-阻断剂、以及其组合。措辞“活性药物成分”还包括在Mantelle，美国专利第5,234,957号，在第18至21列(其据此通过引用被并入)中描述的药物和药物活性成分。在本发明的制剂中存在的API的浓度可以在广泛的范围内并且可以根据情况被确定。当然，浓度将取决于药物的功效和效力，以及被治疗的患者的期望的生理作用和细节。

API可以作为药学上可接受的盐存在。组合物的药学上可接受的盐可以是任何合适的酸盐或合适的盐的任何混合物。这样的合适的酸盐的实例包括焦磷酸二氢二钠、酸柠檬酸盐(包括柠檬酸一钠)、以及相关有机酸的其他盐。其组合是可能的。在某些实施方案中，酸盐是柠檬酸或酒石酸的盐，并且尤其有用的是柠檬酸一钠或酒石酸一钠。

本发明对于配制阿片类芬太尼是特别有用的。芬太尼(CAS注册号437-38-7；N-苯基-N(1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基)丙酰胺)和其盐，特别是其柠檬酸盐(CAS注册号990-73-8)是阿片类受控制的物质，并且是极其强效的麻醉性镇痛药。芬太尼在治疗疼痛并且特别地在癌症患者中的爆发性疼痛中是有效的。由于其效力，芬太尼被递送的剂量必须被仔细地监测。芬太尼通常以范围从约100微克至1200微克的剂量被递送，且约200微克至约800微克是特别地有用的剂量范围。芬太尼的这些剂量可以采用本发明的方法和制剂以泡腾剂型被配制。

以下阐明可以根据本发明被使用的一个工艺。

步骤1：将碱性组分(比如，碳酸氢钠和碳酸钠)与二氧化硅混合并且然后碾磨。如果需要，包含活性成分、填充剂、以及其他赋形剂(除了酸性组分)的混合物被共混、碾磨并且与第一碾磨的材料组合。

步骤2：将酸性组分单独地与共混并且碾磨。此步骤是任选的。

步骤3：将包含碱性组分的碾磨的混合物与酸性组分和润滑剂共混。将获得的混合物压缩成片剂。

实施例1

初始开发研究使用安慰剂共混物进行。基于在文献中发现的信息，泡腾剂型被制造以评估片剂物理性质，例如硬度、厚度、脆性和崩解时间。这些共混/压缩实验呈现具有3.5kp的最大硬度的边缘压缩性，导致这些制剂的大于1％的片剂脆性。此外，粘附在压缩过程期间被观察到。喷雾干燥的甘露醇呈现比颗粒级别的甘露醇略微更好的压缩性和更少的粘附。表1中总结了这些实验。

表1:安慰剂泡腾剂型实验

实施例2

在最小化观察到的粘附的努力中，一系列的实验被进行以在压缩之前利用一系列共混和碾磨步骤改进泡腾剂型的加工特性。表2中总结了实验。观察到的是，在碳酸钠/碳酸氢钠的存在下，柠檬酸在压缩期间导致材料形成膜/粘附至冲压机面。通过将碳酸钠/碳酸氢钠与二氧化硅(Syloid)预共混并且使其穿过磨机并且在碾磨之前将柠檬酸与二氧化硅预共混，粘附在压缩工艺期间被消除。

表2:包含柠檬酸的泡腾剂型共混/碾磨实验

实施例3

此外，可选择的酸被评估，总结在表3中。确定的是，酒石酸比柠檬酸水溶性略低，呈现较少的成膜/粘附特性。可能的是通过筛选仅碳酸钠/碳酸氢钠/二氧化硅(SYLOID)预混物消除粘附。不需要将酒石酸与二氧化硅共混。

表3:包含酒石酸的泡腾剂型共混/碾磨实验

实施例4

进行研究以评估山梨醇代替甘露醇。确定的是呈现的山梨醇制剂增加片剂硬度。表4是实验的总结。

表4:包含山梨醇或甘露醇的泡腾剂型实验

制剂103A1和100A1呈现可接受的效力、含量均匀性、以及溶解测定，并且被选择用于进一步开发。

表5公开了可以被用于制剂103A1和100A1m(Table4)的赋形剂的％范围：

表5.

Claims (22)

1.一种配制泡腾剂型的方法，所述方法包括：

a)将泡腾对的酸组分和碱组分单独地与中性非吸湿性材料共混以形成预共混酸组分混合物和预共混碱组分混合物；

b)将来自步骤(a)的所述预共混混合物与包含活性药物剂和任选地一种或更多种赋形剂的混合物组合以形成最终共混物；以及

c)将来自步骤(b)的所述最终共混物形成为所述泡腾剂型。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述中性非吸湿性材料是助流剂。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述助流剂选自由二氧化硅、滑石、和淀粉组成的组。

4.如权利要求1所述的方法，还包括在步骤(a)中共混之后且在步骤(b)中与所述活性药物剂组合之前，碾磨所述预共混碱性组分混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其中任选的一种或更多种赋形剂选自由以下组成的组：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、着色剂、调味剂、或其混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述中性非吸湿性材料选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、适度交联的淀粉、丙烯酸聚合物、以及微晶纤维素。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述活性药物成分是芬太尼。

8.如权利要求5所述的方法，其中所述其中所述稀释剂选自由以下组成的组：碳酸钙、硫酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式硫酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、氯化钠、山梨醇、淀粉、木糖醇、以及其组合。

9.如权利要求5所述的方法，其中所述崩解剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、镁铝硅酸盐、淀粉、以及其组合。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述酸组分选自由有机酸和矿物酸组成的组。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述酸组分选自由以下组成的组：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、肥酸、琥珀酸、酸酐、相关的有机酸、及其混合物。

12.如权利要求1所述的方法，其中所述碱组分选自由碳酸盐、碳酸氢盐、及其混合物组成的组。

13.如权利要求1所述的方法，其中使用压缩将所述最终共混物形成为所述剂型。

14.一种制备泡腾剂型的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将泡腾对的碱组分与第一非吸湿性材料混合以形成预共混碱组分混合物；

b)碾磨所述预共混碱组分混合物以形成碾磨的碱组分混合物；

c)将所述泡腾对的酸组分与第二非吸湿性材料混合以形成预共混酸组分混合物；

d)碾磨所述预共混酸组分混合物以形成碾磨的酸组分混合物；

e)将来自(b)的所述碾磨的碱组分混合物与包含活性药物剂的混合物组合以形成中间体混合物；

(d)将所述中间体混合物与来自步骤(d)的所述碾磨的酸组分混合物组合以形成最终混合物；以及

d)将来自步骤(c)的所述最终混合物形成为所述泡腾剂型。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述第二非吸湿性材料与步骤(a)中的所述第一非吸湿性材料相同。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述非吸湿性材料选自由二氧化硅、滑石、和淀粉组成的组。

17.一种制备泡腾剂型的方法，所述方法包括：

a)将泡腾对的碱组分与非吸湿性材料混合以形成预共混碱组分混合物。

18.如权利要求17所述的方法，还包括：

b)将来自(a)的所述预共混碱组分混合物与包含活性药物剂的混合物组合以形成中间体混合物；

c)任选地，将所述中间体混合物与所述泡腾对的酸组分组合以形成最终混合物；以及

d)将来自(c)的所述最终混合物形成为所述剂型。

19.一种制备泡腾剂型的方法，所述方法包括：

a)将泡腾对的酸组分与非吸湿性材料混合以形成预共混酸组分混合物。

20.如权利要求19所述的方法，还包括：

b)将来自(a)的所述预共混酸组分混合物与包含活性药物剂的混合物组合以形成中间体混合物；

c)任选地，将所述中间体混合物与所述泡腾对的碱组分混合以形成最终混合物；以及

d)将来自(c)的所述最终混合物形成为所述剂型。

21.一种通过权利要求1所述的方法制备的泡腾剂型。

22.一种通过权利要求17所述的方法制备的泡腾剂型。