KR102231289B1

KR102231289B1 - 고함량 콘드로이틴설페이트 약학 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102231289B1
Application number: KR1020180169938A
Authority: KR
Inventors: 안태환; 남대식; 성호제; 김윤태; 강민희; 조재민; 오준교
Original assignee: (주)휴온스
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2021-03-23
Also published as: KR20200080062A

Abstract

본 발명의 약학 제제는 기존 시판되는 콘드로이틴설페이트 단일제제 와 비교하여 흡습 안정성이 향상된 고함량의 정제이며, 균일한 방출 효과를 지니고 일정한 약효를 기대할 수 있는 복용편의성이 현저히 향상된 고함량의 콘드로이틴설페이트 제제이다.

Description

고함량 콘드로이틴설페이트 약학 제제 및 이의 제조방법{High Content Chondroitin Sulfate Pharmaceutical Formulation and Manufacturing Method Thereof}

본 발명은 소량의 부형제 사용만으로 균등한 용출 특성을 갖고 안정성이 향상된 고?t랑 콘드로이틴설페이트 약학 제제에 관한 것이다. 더 상세하게는 유효성분으로서 콘드로이틴설페이트를 고함량으로 포함함에도 불구하고 균등한 용출특성 및 주성분의 흡습성의 관한 안정성을 갖는 가장 바람직한 부형제를 사용하는 제제에 관한 것이다.

관졀염의 예방과 치료에 도움을 주기 위한 물질은 글루코사민과 콘드로이틴설페이트가 있다. 글루코사민이 연골의 망상조직 안에 있는 프로테오글라이칸의 형성을 돕는다면, 콘드로이틴설페이트는 체액을 끌어당기는 자화액(Liquid magnet) 역할을 한다. 우리 몸의 관절연골은 피를 공급받지 못하기 때문에 관절에 압력이 가해지고 이완될 때 들어오고 나가는 수분으로부터 모든 영양분과 윤활액을 공급받는다. 따라서 이 체액이 없다면 연골로의 양분 공급이 줄어들어 건조해지고 얇아지며 약해지는 것이다. 콘드로이틴은 프로테오글라이칸 분자 안으로 체액을 끌어 당기고, 이 체액은 충격을 흡수하는 스펀지와 같은 작용을 하며, 연골 안으로 영양분을 공급한다. 콘드로이틴은 연골 파괴효소의 작용을 막아 기존의 연골이 일찍 파괴되는 것을 방지하고, 연골로 가는 양분의 이동 통로를 끊으려는 다른 효소들의 작용을 억제한다. 또한 새로운 연골을 만드는데 필요한 프로테오글라이칸, 글라이코스아미노글라이칸(Glycosaminoglycan, GAGs), 그리고 콜라겐의 생성을 촉진시키며, 글루코사민과 함께 상승작용을 한다.

몸으로 투여된 인공적인 콘드로이틴설페이트는 연골에서 자연적으로 생성된 콘드로이틴설페이트와 매우 유사하게 작용하여 오래된 연골이 일찍 파괴되는 것을 막고 새로운 연골의 생성을 촉진시킨다.

콘드로이틴설페이트염 중에서 콘드로이틴설페이트나트륨은 475.379g/mol의 분자량을 가지며, 물에 대한 용해성이 매우 높고 경구투여 하였을 시 생체이용률은 15~24%로 알려져있다.

콘드로이틴설페이트나트륨(Chondroitin Sulfate Sodium)은 하기 화학식의 구조를 갖는 물질로 광범위한 임상적 증거에 기초하여 무릎, 둔부 및 손의 관절염의 치료에서 관절염의 증상의 진행을 낮추는 약물로서 추천된다.

콘드로이틴설페이트나트륨은 흡습성이 매우 높고 고함량으로 조성물을 제조할수록 정제가 물에서 불균등한 용출 특성을 갖는 문제를 야기한다. 또한 과습 조건에 노출되면 흡습성으로 인해 정제가 부풀어 오르는 현상을 야기한다.

한국 공개특허공보 제10-2015-0013565호

본 발명자들은 현재 시판되고 있는 콘드로이틴설페이트 조성물에서 단일제제 최대량보다 고?t량으로 조성물을 제조할 시 나타날 수 있는 문제점을 개선하기 위하여 연구 노력하였고, 그 결과 고함량 콘드로이틴설페이트 정제의 타정 공정 문제와 불균일한 용출 특성 문제를 개선하고 흡습 안정성을 유지하는 발명을 완성하게 되었다. 주성분인 콘드로이틴설페이트의 물리ㆍ화학적 특성으로 인하여, 고함량 정제 개발을 위한 타정 공정 시 목표 중량까지 충진이 되지 않고, 흐름성도 부족하여 균일한 중량을 유지하지 못하는 문제가 있으며, 또한 정제가 붕해 및 용출 시험 내에서 일정한 용출양상을 가지지 못하는 개발의 어려움이 있었다.

따라서 본 발명의 목적은 콘드로이틴설페이트나트륨의 고함량 개발 시 개선된 공정과 조성물의 선택적인 비율과 구성으로 용출과 붕해 시험에서 제제가 불균등한 용출특성을 갖는 현상을 최대한으로 억제하여 균일한 용출률과 품질로 생산 가능한 고함량의 콘드로이틴설페이트 약학 제제를 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 하나의 관점은 유효성분으로 콘드로이틴설페이트 또는 그의 염 200 mg 내지 1200 mg; 및 부형제를 포함하는 약학 제제로서, 상기 유효성분을 제제의 총 중량 대비 70 중량% 이상 포함하고, 상기 부형제는 무수인산수소칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제를 제공하는 것이다.

콘드로이틴설페이트 제제를 복용의 편의성과 상품성 개선을 위한 고함량을 개발할 시 정제 사이즈나 불균일한 용출 특성문제로 인해 개발하기 어려운 단점이 있다. 기존에 이 문제를 해결하고자 하는 기술이 제공된 바가 없어, 본 발명은 고함량 콘드로이틴설페이트 제제 개발을 위한 기술적 특징 및 제조방법을 명시하고자 한다.

본 발명의 고함량 콘드로이틴설페이트 제제는 유효성분을 200 mg 이상, 바람직하게는 300 mg 이상, 400 mg 이상, 500 mg 이상, 600 mg이상, 700 mg 이상, 800 mg 이상, 900 mg 이상, 1000 mg 이상, 또는 1100 mg 이상을 포함하는 것일 수 있다.

상기 유효성분인 콘드로이틴설페이트는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 염이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 콘드로이틴설페이트의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 말하며, 적합한 산 추가 염들은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 펜토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산, 말레산염, 겐티스네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모네이트 염들을 포함하고, 적합한 염기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 유효성분은 바람직하게는 콘드로이틴설페이트나트륨일 수 있다.

본 발명의 제제는 유효성분을 제제의 총 중량 대비 70 중량% 이상 포함하고, 부형제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는데, 여기서 상기 유효성분 대비 무수인산수소칼슘의 중량비는 1: 0.15 내지 0.35, 바람직하게는 1: 0.25 내지 0.35 (유효성분: 무수인산수소칼슘)일 수 있다.

또한 본 발명의 제제는 상기 유효성분 70 내지 90 중량% 및 부형제 10 내지 30 중량%를 포함할 수도 있고, 부형제로서 규산칼슘을 더 포함하는 것일 수도 있는데, 이 경우 상기 유효성분 대비 규산칼슘의 중량비는 1: 0.04 내지 0.08, 바람직하게는 0.05 내지 0.07 (유효성분: 규산칼슘)일 수 있다.

바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 제제는 콘드로이틴설페이트나트륨, 무수인산수소칼슘 및 규산칼슘을 포함하는 것일 수 있는데, 이 경우 상기 콘드로이틴설페이트나트륨 비율 1에 대한 무수인산수소칼슘의 비율은 0.15 내지 0.35이고, 상기 콘드로이틴설페이트나트륨 비율 1에 대한 규산칼슘의 비율은 0.05 내지 0.07일 수 있다.

본 발명의 제제는 콘드로이틴설페이트와 이를 해당하는 염을 주성분으로 하는 약제학적 제제를 포함하는 정제로서 건식과립 공정에 의하여 제조된 것일 수 있다.

본 발명의 제제는 일반적으로 사용될 수 있는 약제학적 부형제로서 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제 또는 희석제, 하나 이상의 윤활제(lubricant), 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 활택제(glidant) 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 추가로 포함할 수 있다.

상세하게는, 본 발명의 약학 제제는 하나 이상의 충전제(예: 무수인산수소칼슘, 규산칼슘), 윤활제(예: 스테아르산마그네슘), 붕해제(예: 전분글리콘산나트륨) 및 유동촉진제(예: 콜로이드성이산화규소)를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적 부형제는 충전제로서 무수인산수소칼슘, 규산칼슘, 윤활제로서 스테아르산마그네슘, 붕해제로서 전분글리콘산나트륨, 유동촉진제로서 콜로이드성이산화규소 등과 같은 것을 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 유효성분 대비 무수인산수소칼슘의 중량비는 1: 0.15 내지 0.35, 바람직하게는 1: 0.25 내지 0.35이고, 상기 유효성분 대비 규산칼슘의 중량비는 1: 0.04 내지 0.08, 바람직하게는 0.05 내지 0.07 (유효성분: 규산칼슘)일 수 있다. 또한, 상기 유효성분 1에 대한 스테아르산마그네슘의 비는 0.005내지 0.01이며, 바람직하게는 0.006 내지 0.008, 상기 유효성분 1에 대한 전분글리콘산나트륨의 비는 0.005내지 0.02이고, 바람직하게는 0.008 내지 0.015, 그리고 상기 유효성분 1에 대한 콜로이드성이산화규소의 비는 0.005내지 0.01이며, 바람직하게는 0.006 내지 0.008일 수 있다.

본 발명의 따른 약학 제제는 연골 파괴효소의 작용을 막아 기존의 연골이 일찍 파괴되는 것을 방지하고, 연골로 가는 양분의 이동 통로를 끊으려는 다른 효소들의 작용을 억제할 수 있으며, 본 명세서에 기재된 부형제와 함께 안정된 제제를 구성한다. 추가적으로, 당해 제제는 관절염을 치료하는데 사용될 수 있고, 관절통, 신경통, 요통, 오십견, 신경성 난청, 음향외상성(소음성) 난청, 피로 회복의 증상의 효능ㆍ효과를 가질 수 있다.

본 발명의 약학 제제는 주성분인 콘드로이틴설페이트의 물리ㆍ화학적 특성으로 인하여, 부형제로서 부피밀도가 약0.4g/cm³ 이상인 것을 사용할 수 있는데, 예컨대 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 만니톨, 규산칼슘, 폴리에틸렌글리콜 등이 선택될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학 제제에 포함될 수 있는 부형제의 부피밀도는 미결정셀룰로오스 0.34g/cm³, 무수인산수소칼슘 2.89g/cm³, 만니톨, 0.43g/cm³, 규산칼슘 2.1g/cm³, 폴리에틸렌글리콜 1.1g/cm³ 이다.

본 발명의 약학 제제는 주성분이 수분에 강한 흡습성을 보이기 때문에, 부형제로서 주성분을 흡습 안정화하는데 적합할 수 있는 것들, 예컨대 만니톨, 규산칼슘, 콜로이드성이산화규소, 이산화규소 등을 사용할 수 있으며, 이들의 사용으로 흡습성이 강한 상기 주성분과 유사한 화학적 약물에 대해 흡습, 인습에 대한 보호가 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 제제에는, 상술한 성분 외에도, 계면활성제, 흡착제, 등 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington 6 edition 및 이전 판들]을 참조하며, 이들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

본 발명에서 사용 가능한 계면활성제는 지방 알콜 술페이트의 나트륨염, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 술포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트, 다가 알콜의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 폴리히드록시에틸렌소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트, 폴리히드록시에틸렌 지방 알콜 에테르, 폴리히드록시에틸렌 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (플루로닉(Pluronic)®) 또는 에톡실화 트리글리세리드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용가능한 흡착제로는, 실리카, 콜로이드성 실리카(예를 들어, 경질무수규산(에어로실(Aerosil 200)), 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 칼슘실리케이트, 탈크 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 제제는 경구투여 제형으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 경질캡슐, 과립, 펠렛, 산제 등일 수 있으며, 바람직하게는 경구투여용 정제일 수 있다. 바람직하게, 정제로 제형화하기 위해서 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 건식 과립화 공정 및/또는 회전 타정 공정을 이용할 수 있다.

본 발명의 유효성분인 콘드로이틴설페이트는 이를 고함량으로 제제화시 용출특성이 불균일한 물리 화학적 특성을 가지로 있어, 이러한 용출특성을 개선하기 위한 다양한 부형제를 사용하는 경우 부형제 양의 증가로 인해 정제의 중량 또는 부피가 증가하게 되는 문제점이 있었다.

그럼에도 불구하고, 본 발명에 따른 제제는 유효성분을 고함량으로 포함함과 동시에 소형화되어 있는 것을 특징으로 한다. 상기 '소형화'는 시판제제 대비 상대적으로 크기가 작은 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 정제의 크기는 유효성분의 총 중량이 700±50 mg일때, 장축이 1 cm 내지 1.7 cm일 수 있다.

전술한 바와 같은 본 발명의 약학 제제는 (i) 유효성분으로 콘드로이틴설페이트 또는 그의 염 200 mg 내지 1200 mg; 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 부형제를 혼합하는 단계(여기서 상기 유효성분의 함량이 최종 제제의 총 중량 대비 70 중량% 이상이 되도록, 상기 부형제의 함량을 조절함); (ii) 건식과립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계; 및 (iii) 회전 타정기로 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며 당업계 공지된 통상의 방법에 따라 제제화될 수 있다

제조방법에 있어서, 유효성분인 콘드로이틴설페이트를 저함량으로 포함하는 경우에는 과립 형성 방법에 특별한 제한이 없으나, 고함량 콘드로이틴설페이트 제제를 제조하기 위해서는, 과립형성 단계에서 건식방법을 이용하는 것이 바람직하고, 건식이 아닌 방식으로 그래뉼을 형성시키는 경우 콘드로이틴설페이트의 물리 화학적 특성 상 차후 정제의 타정이 어렵게 되는 문제가 발생한다.

또한, 유효성분인 콘드로이틴설페이트를 저함량으로 포함하는 경우에는 타정 방법에도 특별한 제한이 없으나, 고함량 콘드로이틴설페이트 제제를 제조하기 위해서는, 회전타정법 이용하는 것이 바람직하고, 직접타정법으로 제조하는 경우 콘드로이틴설페이트의 물리 화학적 특성상 혼합물의 입자 형성이 부족하고 흐름성(flowability)이 원활하지 않아 질량편차가 발생하고, 혼합물의 타정기 내 충진도 어렵게 되는 문제가 발생한다.

이와 같이 본 발명의 약학 제제는 유효성분인 콘드로이틴설페이트나트륨을 고함량으로 포함하면서도 우수한 붕해시간 및 균등한 용출특성을 갖는 것을 특징으로 하며, 일 구현예에서 대한약전 일반시험법의 붕해시험법에 따라 물을 사용하여 37±2℃에서 시험하였을 때 45분 이하의 붕해시간을 만족할 수 있다.

또한, 본 발명의 경구투여 제제는 USP(미국약전) 용출시험법 중 패들법에 따라 37±0.5℃, 물 900mL에서 75rpm의 회전 속도로 1시간 동안 회전시켰을 때, 유효 성분이 75% 이상 용해되는 용출 특성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 약학 제제는 기존 시판되는 콘드로이틴설페이트 단일제제 유효성분 제제 제제와 비교하여 흡습 안정성이 향상된 고함량의 제제이며, 균일한 방출 효과를 지니고 일정한 약효를 기대할 수 있는 복용편의성이 현저히 향상된 고함량의 콘드로이틴설페이트 제제이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

콘드로이틴설페이트나트륨 제제의 제조

제제 1

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 폴리에틸렌글리콜6000 30mg, 미결정셀룰로오스 24mg, 규산칼슘 6mg, 콜로이드성이산화규소 4mg, 스테아르산마그네슘 6mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 붕해제 크로스포비돈 30mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 2

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 콜로이드성이산화규소 6mg, 스테아르산마그네슘 6mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 무수인산수소칼슘 100mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 3

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 콜로이드성이산화규소 6mg, 스테아르산마그네슘 6mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 만니톨 100mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 4

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 무수인산수소칼슘 100mg, 콜로이드성이산화규소 4mg, 스테아르산마그네슘 4mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 전분글리콘산나트륨 6mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 5

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 무수인산수소칼슘 100mg, 규산칼슘 6mg, 콜로이드성이산화규소 4mg, 스테아르산마그네슘 4mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 전분글리콘산나트륨 6mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 6

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 무수인산수소칼슘 100mg, 규산칼슘 34mg, 콜로이드성이산화규소 4mg, 스테아르산마그네슘 4mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 전분글리콘산나트륨 6mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 7

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg, 폴리에틸렌글리콜6000 10mg, 만니톨94mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서 내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 콜로이드성이산화규소 3mg 및 스테아르산마그네슘 3mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 8

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 미결정셀룰로오스 20mg, 규산칼슘 20mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 10mg, 콜로이드성이산화규소 4mg, 스테아르산마그네슘 6mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 크로스포비돈 60mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

제제 9

주성분인 콘드로이틴설페이트나트륨 520mg 및 미결정셀룰로오스 24mg, 규산칼슘 6mg, 폴리에틸렌글리콜6000 30mg, 콜로이드성이산화규소 4mg, 스테아르산마그네슘 6mg을 메쉬 크기 1.0mm의 체로 체질한 후 적합한 믹서내에서 블렌딩하여 균일화 시켰다. 건식과립기에서 압축하여 하나 이상의 판상(sheet)를 생성하고, 판상들을 오실레이팅 그래뉼레이터(oscillating granulator)를 사용하여 메쉬 크기 1.0mm의 체로 밀링(milling)하여 과립을 형성하였다. 크로스포비돈 30mg을 과립물 내로 첨가하였다. 이어서 믹서 내에서 블렌딩한 후에, 회전 타정기를 사용하여 최종 정제로 압축하였다.

콘드로이틴설페이트나트륨 제제 붕해시험

상기 제제 1~9와 같이 제조한 압축 정제를 대한민국약전 일반시험법의 붕해시험법에 따라 물을 써서 37±2℃, 붕해시험을 육안으로 확인하여 결과를 하기 표 1, 표 2 및 표3에 나타내었다.

	제제 1	제제 2	제제 3
콘드로이틴설페이트나트륨	520	520	520
폴리에틸렌글리콜6000	30
무수인산수소칼슘(A-Tab)		100
만니톨			100
미결정셀룰로오스(M101)	24
규산칼슘	6
크로스포비돈(CL)	30
콜로이드성이산화규소	4	6	6
스테아르산마그네슘	6	6	6
합계(mg)	620	632	632
경도(kp)	10	10	10
붕해(min)	60	28	25

시험결과, 제제 1~3의 압축정제에서는 만니톨(제제 3)과 무수인산수소칼슘(제제 2)을 부형제로 사용한 제제가 폴리에틸렌글리콜6000, 미결정셀룰로오스, 규산칼슘을 사용한 경우(제제 1)에 비해 콘드로이틴설페이트나트륨 고함량 정제가 일정하게 붕해되는 것으로 개선되어 붕해시간이 비교예에 비해서 빠르게 개선됨을 확인되었다.

	제제 4	제제 5	제제 6
콘드로이틴설페이트나트륨	520	520	520
무수인산수소칼슘(A-Tab)	100	100	100
규산칼슘		6	34
미결정셀룰로오스
전분글리콜산나트륨	6	6	6
콜로이드성이산화규소	4	4	4
스테아르산마그네슘	4	4	4
합계(mg)	634	640	668
경도(kp)	10	10	10
붕해(min)	28	35	36

제제 4~6에서 규산칼슘의 비율이 0, 1, 5%로 투입이 되어 있으며 규산칼슘의 사용량에 따른 붕해 및 흡습 안정성의 시험결과를 도출하였다. 시험결과, 규산칼슘의 비율이 높아질수록 콘드로이틴설페이트나트륨 고함량 정제의 붕해시간도 지연됨을 알 수 있었다.

	제제 7	제제 8	제제 9
콘드로이틴설페이트나트륨	520	520	520
폴리에틸렌글리콜6000	10		30
무수인산수소칼슘(A-Tab)
만니톨	94
미결정셀룰로오스(M101)		20	24
규산칼슘		20	6
크로스포비돈(CL)		60	30
저치환도히드록시프로필셀룰로오스		10
콜로이드성이산화규소	3	4	4
스테아르산마그네슘	3	6	6
합계(mg)	630	640	620
경도(kp)	10	10	10
붕해(min)	70	65	60

제제 7은 일반적인 직접타정법으로 실시하였으며 시험결과, 혼합물의 입자 형성이 부족하고 흐름성(flowability)이 원활하지 않아 타정기의 호퍼(hopper)에서 다이롤 부분까지 내려오지 않는 문제로 질량편차가 발생하였으며, 혼합물의 타정기 내 충진도 어려워 타정 공정이 원활하게 이루어지지 못하기 때문에, 제제 7은 콘드로이틴설페이트나트륨 고함량 제제의 제조법에 적합하지 않은 것으로 확인되었다.

제제 7~9의 압축정제는 선택된 부형제 중 무수인산수소칼슘이 함유되지 않아 붕해능력에서 정제간의 편차가 크게 발생됨을 확인하였고 최종적으로 제제 7~9 모두 1시간 이상의 붕해시간을 보였다.

상기 결과로, 균일한 붕해양상과 이를 통해 신속한 방출 효과를 지니고 일정한 약효를 기대하기 위해선 무수인산수소칼슘과 유사한 부형제를 선택해야 한다.

콘드로이틴설페이트나트륨 제제 안정성시험

상기 제제 4~6에서 제조한 압축 정제를 HDPE병에 투입하여 콘드로이틴설페이트나트륨이 규산칼슘의 함량에 따라 흡습성에 안정함을 평가하기 위해 4주간 가속조건(40℃, 75%)하에 시험을 진행하고 압축 정제의 장축, 단축, 두께 및 무게를 측정하여 표 4에 나타내었다.

규산칼슘의 함량에 따라 가속시험을 진행한 결과 규산칼슘의 비율이 0%, 1% 인 제제 4~5에 비해 규산칼슘 5%를 투입한 제제6의 압축정제가 흡습 안정성을 상대적으로 높게 유지 하는 것을 확인하였다.

콘드로이틴설페이트나트륨 제제 정제 용출시험

상기 제제 4~6 및 8~9에서 제조된 정제의 약물용출 경향을 USP에 기술된 콘드로이틴설페이트나트륨 정제항의 용출시험법(패들법)에 따라 관찰하였다. 각 정제 6정씩을 물 900mL 중에서 75rpm, 37±0.5℃의 조건에서 시험을 시행하여 시험개시 1 시간 후에 용출액 10 mL씩을 취하고 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 여액에 적정액을 투입하여 검액이 탁해지는 종말점을 광전극으로 측정하여 용출률을 산출하고 그 결과를 표 5 에 나타내었다.

기준	제제 4	제제 5	제제 6	제제 8	제제 9
75% 이상	100.2±0.6%	103.8±0.6%	107.1±0.4%	77.2±8.6%	81.6±7.2%

시험결과, 제제 8~9에서 용출률이 모두 기준에 적합하나 표준편차가 커서 개개용출률에선 부적합한 결과를 보였다. 상기 결과의 원인은 콘드로이틴설페이트나트륨 고함량 정제의 붕해시간이 많이 지연된 점을 들 수 있고, 이 근거로 용출시험 시 베셀 안에서 붕해하는 패턴이 균일하지 않기 때문에 정제 각각의 편차가 큰 것으로 볼 수 있다. 그러므로 고함량 제조 시, 일반적인 직타공정과 제제 8~9의 구성은 부적합한 것으로 판단하였다.

반면에, 제제 4~6에서는 용출률이 모두 기준에 적합한 결과를 보였으며, 특히 제제 6의 표준편차가 가장 작아서 붕해 패턴이 일정하고 균일한 것으로 확인되었다. 규산칼슘 투입량이 증가될 시 붕해시간도 증가하나 용출기준 시간이 1시간으로 길게 때문에 수용성인 콘드로이틴설페이트나트륨이 제제 4~6 에서 모두 용출됨을 확인할 수 있었다.

Claims

단일 유효성분으로 콘드로이틴설페이트 또는 그의 염 200 mg 내지 1200 mg; 및 부형제를 포함하는 정제(tablet)로서,
상기 유효성분을 정제의 총 중량 대비 70 중량% 이상 포함하고, 상기 부형제는 무수인산수소칼슘을 포함하고,
상기 유효성분 대비 무수인산수소칼슘의 중량비는 1: 0.15 내지 0.35 (유효성분: 무수인산수소칼슘)인 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 상기 부형제는 규산칼슘을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 상기 유효성분 70 내지 90 중량% 및 상기 부형제 10 내지 30 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 상기 정제는 건식과립 공정으로 제조된 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 상기 유효성분은 콘드로이틴설페이트나트륨인 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 상기 유효성분 대비 무수인산수소칼슘의 중량비는 1: 0.25 내지 0.35 (유효성분: 무수인산수소칼슘)인 것을 특징으로 하는 정제.
제2항에 있어서, 상기 유효성분 대비 규산칼슘의 중량비는 1: 0.04 내지 0.08 (유효성분: 규산칼슘)인 것을 특징으로 하는 정제.
제1항에 있어서, 상기 부형제는 결합제, 희석제, 윤활제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 1 항에 있어서, 상기 부형제는 무수인산수소칼슘, 규산칼슘, 스테아르산마그네슘, 전분글리콘산나트륨 및 콜로이드성이산화규소를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
제9항에 있어서,
상기 유효성분 대비 무수인산수소칼슘의 중량비는 1: 0.15 내지 0.35 (유효성분: 무수인산수소칼슘)이고,
상기 유효성분 대비 규산칼슘의 중량비는 1: 0.04 내지 0.08 (유효성분: 규산칼슘)이고,
상기 유효성분 대비 스테아르산마그네슘의 중량비는 1:0.005 내지 1:0.01 (유효성분: 스테아르산마그네슘)이고,
상기 유효성분 대비 전분글리콘산나트륨의 중량비는 1:0.005내지 1:0.02 (유효성분: 전분글리콘산나트륨)이며,
상기 유효성분 대비 콜로이드성이산화규소의 중량비는 1:0.005내지 1:0.01 (유효성분: 콜로이드성이산화규소)인 것을 특징으로 하는 정제.
제 1 항에 있어서, 상기 정제는 대한약전 일반시험법의 붕해시험법에 따라 물을 사용하여 37±2℃에서 시험하였을 때 45분 이하의 붕해시간을 만족하는 것을 특징으로 하는 정제.
제 1 항에 있어서, 상기 정제는 USP(미국약전) 용출시험법 중 패들법에 따라 37±0.5℃, 물 900 mL에서 75 rpm의 회전 속도로 1시간 동안 회전시켰을 때, 유효 성분이 75% 이상 용해되는 것을 특징으로 하는 정제.
(i) 단일 유효성분으로 콘드로이틴설페이트 또는 그의 염 200 mg 내지 1200 mg; 및 무수인산수소칼슘을 포함하는 부형제를 혼합하는 단계, 여기서 상기 유효성분의 함량이 최종 정제의 총 중량 대비 70 중량% 이상이 되도록, 상기 부형제의 함량을 조절한다;
(ii) 건식과립기를 사용하여 과립을 형성하는 단계; 및
(iii) 회전 타정기로 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 고함량 콘드로이틴설페이트 정제를 제조하는 방법으로서,
상기 유효성분 대비 무수인산수소칼슘의 중량비는 1: 0.15 내지 0.35 (유효성분: 무수인산수소칼슘)인 것을 특징으로 하는 방법.